包含二氫吡啶類鈣通道拮抗劑的改進的藥物組合物及其製備方法
2023-10-10 05:08:39
包含二氫吡啶類鈣通道拮抗劑的改進的藥物組合物及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及固體劑型的製劑，包括與用於提高生物利用度和改善溶解度的膠體二氧化矽例如AerosilTM相組合的治療有效量的二氫吡啶類鈣通道拮抗劑例如樂卡地平或其鹽，還涉及通過溼法造粒來製備所述固體劑型製劑的方法。
【專利說明】包含二氫吡啶類鈣通道拮抗劑的改進的藥物組合物及其製備方法
[0001]本分案申請是基於申請號為200880100075.X，申請日為2008年7月23日，發明名稱為「包含二氫吡啶類鈣通道拮抗劑的改進的藥物組合物及其製備方法」的原始中國專利申請的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發明涉及改進的劑型，例如片劑和膠囊，並且特別地涉及包括治療有效量的二氫吡啶類鈣通道拮抗劑的具有增強的生物利用度的用於口服給藥的製劑，所述二氫吡啶類鈣通道拮抗劑更具體地為樂卡地平或其鹽、衍生物和多晶型物，以及涉及所述劑型的製備方法。 [0003]發明背景
[0004]已知二氫吡唳類鈣通道拮抗劑化合物，例如氨氯地平(amlopidipine)、硝苯地平、拉西地平和樂卡地平，尤其是用於治療高血壓和冠心病的極其有用的化合物。
[0005]樂卡地平(甲基1，1-N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)氨基乙基1，4_ 二氫_6_ 二甲基(3-硝基苯基)吡啶-3，5-二甲酸酯)是具有長作用時間和高血管選擇性的高度親脂性的二氫吡啶類鈣拮抗劑。其通常以每天一次10mg-20mg的劑量使用(在義大利作為Zanedip?銷售)，最大劑量為每天約30mg。樂卡地平在口服給藥後迅速吸收，在劑量給藥後的1.5-3小時出現峰血漿水平，但是其經歷嚴重的首過代謝。
[0006]二氫吡啶類鈣通道拮抗劑具有低的水溶解度，並且導致活性成分具有低的生物利用度。
[0007]在水中溶解度低(意味著在20°C時的水中溶解度低於0.1重量％ )的藥物由於它們在包括胃腸液在內的含水介質中的差的溶解速率和程度而引起另外的製劑問題，導致在口服攝取之後被吸收到系統循環中的量低。
[0008]為了製備能夠從胃腸道進行最大吸收的包含這種藥物的組合物，需要為組合物結合增加藥物溶解度的特徵，使其能夠溶解於胃腸液中。
[0009]已知有各種方法用於工業上製備包括二氫吡啶類鈣通道拮抗劑作為活性成分的口服劑型，由於其有用的治療性質，所述二氫吡啶類鈣通道拮抗劑特別地是樂卡地平或其可藥用鹽。然而，由於所述活性成分的差的溶解度，本領域中在生產具有合乎需要的生物利用度的口服固體劑型時遇到了重大的困難。
[0010]眾所周知，無定形形式的活性化合物通常具有比相應的晶態活性化合物更高的生物利用度。DE-A-3 024 858公開了包括以其無定形形式使用的尼卡地平(一種微溶的二氫吡啶類)的劑型，以便增加溶解和吸收。無定形的活性成分通常應該小心地配製，是由於無定形的活性成分具有再結晶的傾向而導致在一定的儲存時間後由於降解產物引起生物利用度不可重現或降低。
[0011]EPO 385 582公開了粒徑小於100微米的硝苯地平組合物。儘管通過將材料加工為具有大比表面積實現了對硝苯地平溶解的控制，但是小的活性成分晶體傾向於聚結並重組為較大的粒徑。
[0012]EPO 557 244公開了包含硝苯地平以及親水性的形成凝膠的聚合物的組合物，所述硝苯地平已經微粒化為小晶體以增加溶解度，所述親水性的形成凝膠的聚合物用於降低和控制溶解和吸收的速率。然而，可以使用常規設備微粒化的硝苯地平的最小尺寸為約I微米，這個粒徑仍沒有小到足以使硝苯地平完全溶解和吸收的程度。[0013]此外，除非小心地控制每批片劑時的晶體大小都是相同的，否則釋放特徵可能隨批料的不同而不同。
[0014]GBl 456 618公開了通過在表面活性劑的存在下製備硝苯地平在聚乙二醇中的固體溶液來改進硝苯地平的溶解和吸收。
[0015]EPO 448 091公開了具有表面活性劑的二氫吡啶類，但是大量的表面活性劑通常導致刺激患者的胃。
[0016]另外，使用表面活性劑、增溶劑、和具有特定表面的某些賦形劑經常導致其中產品不期望地大的給藥形式。為了促進吞咽，這種片劑或膠囊經常被轉化為特定的形式，諸如例如，橢球體或長條形狀，但是在產品重量超過400mg時，這樣做不再產生令人滿意的結果。以更大頻率服用較小的產品也不是令人滿意的解決方案。
[0017]儘管上述專利文件中的每一個都代表了克服與包括二氫吡啶類鈣通道拮抗劑的藥物組合物有關的不穩定性問題的嘗試，但是仍需要改進這種活性成分的生物利用度，特別是賦予它們不依賴於空腹/進食狀態的生物利用度。
【發明內容】
[0018]因此，本發明的目的是提供包含二氫吡啶類鈣通道拮抗劑作為活性成分的用於口服給藥的改進的固體劑型，所述二氫吡啶類鈣通道拮抗劑特別是樂卡地平或其鹽，所述劑型克服了現有技術的不足，增強活性成分的生物利用度且使其與空腹/進食狀態無關。
[0019]本發明的另一個方面提供包含二氫吡啶類鈣通道拮抗劑作為活性成分的用於口服給藥的固體劑型，所述二氫吡啶類鈣通道拮抗劑特別是樂卡地平或其鹽，所述劑型是生物可利用的和有效的，具有充分的儲存期，良好的藥學性質(增強患者順從性且減少可能的副作用)。
[0020]此外，本發明的另一個方面提供包含二氫吡啶類鈣通道拮抗劑作為活性成分的用於口服給藥的固體劑型，所述二氫吡啶類鈣通道拮抗劑特別是樂卡地平或其鹽，通過按比例調節賦形劑和活性成分的量，所述劑型可以製備為具有不同濃度的劑型，從而提供藥學上的線性度，而不影響活性成分的溶解特徵和生物利用度。
[0021]本發明的另一個方面提供製備包含二氫吡啶類鈣通道拮抗劑作為活性成分的用於口服給藥的穩定的固體劑型的方法，從而增強活性成分的生物利用度，長時間穩定且改進組合物的藥學特徵，所述二氫吡啶類鈣通道拮抗劑特別是樂卡地平或其鹽。
[0022]根據本發明的上述目的，提供了用於口服給藥的藥物組合物，其包括二氫吡啶類鈣通道拮抗劑作為活性成分以及有效量的膠體二氧化矽例如AeiOsil作為用於增強生物利用度的試劑，其中所述二氫吡啶類鈣通道拮抗劑特別是樂卡地平或其可藥用鹽、衍生物和多晶型物。
[0023]特別地，本發明的優選目的以用於口服給藥的藥物組合物來代表，所述藥物組合物包括樂卡地平或其可藥用鹽、衍生物和多晶型物以及5重量％ -25重量％、優選7重量％ -20重量％的膠體二氧化矽。
[0024]從描述和實施例顯而易見，本發明的組合物提供的活性成分生物利用度比目前市場上可得到的組合物所實現的生物利用度高大約15-25%，因此，在樂卡地平的具體情況，使用約8mg和16mg的量的樂卡地平HCl有可能獲得分別與Zanedip⑧IOmg和Zaned i p? 20mg相等的生物利用度。此外，本發明的組合物降低或消除了生物利用度對空腹/進食狀態的依賴性。
[0025]因此，本發明的其它實施方案是本發明的組合物的用途，用於增加樂卡地平HCl的生物利用度(優選增加約15-25% )和/或用於降低和/或消除對在空腹還是進食狀態下對患者給藥該組合物的依賴性。
[0026]根據本發明的另一個實施方案，提供了製備用於包含二氫吡啶類鈣通道拮抗劑作為活性成分的用於口服給藥的固體劑型的方法，所述劑型為例如片劑、膠囊和藥袋，所述二氫吡啶類鈣通道拮抗劑特別是樂卡地平或其可藥用鹽、衍生物、和多晶型物，所述方法包括:
[0027]-將所述活性成分的總量、用於增強生物利用度的膠體二氧化矽總量的一部分和任選的粘結劑溶解於水/EtOH溶劑中；
[0028]-向所形成的溶液加入其餘部分的膠體二氧化矽和任選的賦形劑，例如稀釋劑、粘結劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑，且溼法造粒(wet granulating)；
[0029]-將潤溼劑溶解在少量的水/EtOH溶劑中並與第一個溶液捏合；
[0030]-將潤溼過的物質乾燥；
[0031]-將經過乾燥的物質過篩並向過篩的混合物加入至少一種任選的賦形劑的總量，所述賦形劑例如粘結劑、潤溼劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和/或助流劑，並且混合，直到均勻，和
[0032]-通過壓縮為期望的片劑形式或者通過填充在膠囊或藥袋中將得到的混合物配製為固體劑型。
[0033]本發明的另外的優選實施方案在從屬權利要求2-16中限定。
[0034]對於本領域技術人員來說，在考慮了隨後的發明詳述之後，其它目的和優點會變得顯而易見。
[0035]附圖簡述
[0036]圖1和2顯示了本發明的實施例1的組合物的平均血漿值。
[0037]圖3和4顯示了本發明的實施例3的組合物的平均血漿值。
[0038]圖5、6和7顯示了無定形樂卡地平HC1、實施例3的組合物的安慰劑、本發明的實施例3的組合物的X-RD譜。
[0039]圖8顯示了無定形的樂卡地平HCl的SEM。
[0040]圖9顯示了本發明的無定形樂卡地平HCl和膠體二氧化矽的微細分散體的SEM。
[0041]圖?ο顯示了與ZanedIP⑧(包含20mg的樂卡地平hci)相比較的實施例4的組合物(包含16mg的樂卡地平HCl)的溶出特徵。
[0042]圖1i顯示了與Zanedip? (包含IOmg的樂卡地平hci)相比較的實施例5的組合物(包含8mg的樂卡地平HCl)的溶出特徵。
[0043]圖12和13分別顯示了實施例4和5的組合物的XRD譜。
[0044]圖14和15分別顯示了實施例4的組合物和Zanedip? 20mg在模擬的空腹/進
食狀態下的溶出特徵。
[0045]發明詳述
[0046]對於本發明的目的，如果難溶性的活性成分比其自身和/或在已知的藥物組合物中的降解更少或更慢，則認為包括難溶性的活性成分(二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，例如樂卡地平或其可藥用鹽)的藥物組合物是「穩定的」。此外，在活性成分具有與將其給予空腹還是進食狀態的患者無關的基本上相同的生物利用度時，則認為活性成分被賦予了與空腹/進食狀態無關的生物利用度。
[0047]如果在劑型中給藥的活性成分從劑型釋放、被吸收、且隨後達到比包含相同量的相同活性成分且設計用於相同用途的市售產品更高的血漿濃度水平，則認為劑型中所含的活性成分(二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，特別是樂卡地平或其可藥用鹽)具有「增強的生物利 用度」。
[0048]儘管藥物組合物可能是不同的形式，但是優選的固體形式是片劑、膠囊、和膠囊型片劑。
[0049]已經令人驚訝地發現，通過使用膠體二氧化矽(例如Aerosil?)以增強活性成分的生物利用度，實現了本發明的目的。
[0050]如已經提及的，二氫吡啶類鈣通道拮抗劑例如樂卡地平HCl具有非常差的溶解度，並因此反映為活性物質的生物利用度差。
[0051]膠體二氧化矽是粒徑為約15nm的亞顯微的蒸氣沉積二氧化矽。它是輕質的、疏鬆的、具有帶藍色的白色、無臭無味的不含砂(nongritty)的無定形粉末。膠體二氧化娃廣泛用於藥物。其小的粒徑和大的比表面積使其具有適合的流動特性，被用於改善乾粉的流動特性。
[0052]在將膠體二氧化矽併入到本發明的藥物組合物中時，形成活性成分的無定形粒子在膠體二氧化矽表面上的微細分散體，產生單相系統。所述單相系統改善活性成分的溶解度。
[0053]將活性成分(二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，例如樂卡地平或其鹽、衍生物和多晶型物)和適量的的膠體二氧化矽(例如Aerosil?)溶解於溶劑中，以便形成微細的分散體，隨後混入粘結劑。將其餘部分的膠體二氧化矽和任選的賦形劑加入到溶液中並溼法造粒。在將潤溼的物質乾燥並將經過乾燥的物質過篩之後，加入任何任選的附加賦形劑。然後將組合物混合到均勻。然後可以壓縮得到的組合物。
[0054]此外，可以任選地向上述組合物加入任何賦形劑(條件是它們與組合物的活性成分相容)，用於克服這些物質的與流動性差和不利的藥學特徵有關的問題，以及用於提高藥物的穩定性和藥物產品的儲存期，並提供具有優異生物利用度的產品。
[0055]本發明可用於片劑、膠囊、膠囊型片劑、藥袋或其它固體劑型的配製中，用於將具有溶解度和生物利用度問題的活性成分經口或舌下給藥。
[0056]此外，有可能使用適當量的相同組合物製備不同強度的劑型，從而限制生產成本和使管理當局批准產品所需要的臨床研究數最小化(並由此使臨床研究成本最小化)。[0057]與任何其它常規方法相比，用於本發明的製備物的生產方法更簡單且更便宜。
[0058]因此，在第一實施方案中，本發明提供藥物組合物，包括約0.5重量％ -30重量％的樂卡地平或其鹽，以及約3重量％ -30重量％的膠體二氧化矽。樂卡地平或其鹽與膠體二氧化矽的重量比優選為10:1到1:60。
[0059]更優選地，本發明的藥物組合物包括大約3重量％ -30重量％，更優選5重量％ -25重量％，最優選7重量％ -20重量％的膠體二氧化矽，例如Aerosil?。
[0060]這種優選的組合物包括3重量％ -25重量％的樂卡地平或其可藥用鹽、衍生物、和多晶型物，優選5重量％ -10重量％,更優選約8重量％。
[0061]如果存在，粘結劑的量通常可以為5重量％ -20重量％，優選最多為約15重量％，如果存在，潤溼劑的量通常可以為最多約5重量％，優選為約2.5重量％。
[0062]本發明的藥物組合物通常包含稀釋劑，稀釋劑可以以40重量％ -65重量％、優選45重量％ -60重量％的量存在。這種組合物還可以包含崩解劑，崩解劑優選以5重量％ -15重量％、更優選約10重量％的量存在。
[0063]根據另一個實施方案，本發明的藥物組合物包括內部相和外部相；根據優選實施方案，所述外部相包括硬脂酸鎂，並優選由硬脂酸鎂組成。
[0064]優選的藥物組合物為用於經口或舌下給藥的固體劑型形式，例如片劑、膠囊、膠囊型片劑、刻痕片、(軟 )錠劑、丸劑、錠劑等，可以為任何形狀和大小，可以是包衣的或未包衣的。
[0065]本文中所述的所有的百分比都是基於總組合物重量的重量百分數，除非另有說明。
[0066]本發明的另一個實施方案是溼法造粒工藝用於製備包含樂卡地平或其鹽、衍生物和多晶型物的口服用固體劑型(例如，片劑、膠囊和藥袋)的用途。所述溼法造粒工藝包括:
[0067]-將作為活性成分的二氫吡啶類鈣通道拮抗劑(特別是樂卡地平或其可藥用鹽)的總量、用於增強生物利用度的膠體二氧化矽的總量的一部分(優選總重量的40-60%)以及任選的粘結劑溶解在水/EtOH溶劑中；
[0068]-向所形成的溶液加入其餘部分的膠體二氧化矽和任選的賦形劑(例如，稀釋劑、粘結劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑)，且溼法造粒(wet granulating)；
[0069]-將潤溼劑溶解在少量的水/EtOH溶劑中並與第一個溶液捏合；
[0070]-將潤溼的物質乾燥；
[0071]-將經過乾燥的物質過篩並向過篩後的混合物加入至少一種任選的賦形劑的總量，所述賦形劑例如粘結劑、潤溼劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和/或助流劑，並且混合直到均勻，和
[0072]-通過壓縮為期望的片劑形式或者通過填充在膠囊或藥袋中而將得到的混合物配製為固體劑型。
[0073]本發明的藥物組合物還可以包含選自各種賦形劑的一種或多種另外的製劑成分。根據期望的組合物性質，有多種成分(單獨的或組合的)可以選擇，所述選擇是基於在製備固體劑型組合物中的已知應用來進行的。
[0074]這種成分包括但不限於稀釋劑、粘結劑、壓縮助劑、崩解劑、表面活性劑、潤溼劑、抗氧化劑、助流劑、潤滑劑、調味劑、水清除劑、著色劑、甜味劑、包衣劑和防腐劑。
[0075]任選的賦形劑必須與二氫吡啶類鈣通道拮抗劑或其鹽相容，使得其不妨礙組合物中的二氫吡啶類鈣通道拮抗劑或其鹽。
[0076]稀釋劑可以是例如碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、微晶的矽化纖維素、粉末纖維素、葡萄糖結合劑(dextrates)、右旋糖、果糖、拉克替醇、無水乳糖、乳糖一水合物、乳糖二水合物、乳糖三水合物、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉、預膠凝澱粉、蔗糖、滑石、木糖醇、麥芽糖、麥芽糖糊精、麥芽糖醇。
[0077]粘結劑可以是例如阿拉伯膠漿、海藻酸、卡波姆、羧甲纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉末纖維素、乙基纖維素、明膠、液狀葡萄糖、胍爾豆膠、羥乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚糊精、聚環氧乙烷、聚維酮、海藻酸鈉、澱粉糊、預膠凝澱粉、鹿糖。
[0078]崩解劑可以是例如海藻酸、二氧化碳、羧甲纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉末纖維素、croscarmelose sodium、交聚維酮、多庫酯鈉、胍爾豆膠、羥基丙基纖維素、甲基纖維素、波拉克林鉀、泊洛沙姆、聚維酮、海藻酸鈉、甘氨酸碳酸鈉、月桂基硫酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、澱粉、預膠凝澱粉。 [0079]潤溼劑可以是聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物和嵌段共聚物(可作為Pluronic?或泊洛沙姆(Poloxamer)?購得)、乙氧基化的膽固醇(可作為Solulan?購得)、維生素衍生物(例如，維生素E衍生物，例如生育酚聚丁二酸乙二醇酯(TPGS))、十二烷基磺酸鈉或月桂基硫酸鈉；膽汁酸或其鹽(例如膽酸)，羥基乙酸或鹽。
[0080]助流劑可以是例如矽酸鈣、粉末纖維素、澱粉、滑石、膠體二氧化矽。
[0081]潤滑劑可以是例如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、月桂基硫酸鈉、澱粉、滑石、硬脂酸鎂、甘油基山嵛酸酯、氫化蓖麻油、硬脂酸、棕櫚醯基硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂醯富馬酸鈉。
[0082]根據另一個實施方案，本發明的藥物組合物為固體劑型，且每個劑型包含7_9mg或14-18mg的鹽酸樂卡地平，優選約8mg或約16mg的鹽酸樂卡地平。特別地，根據特別優選的實施方案，每個劑型可以包含:
[0083].約16mg的鹽酸樂卡地平，約80mg的乳糖一水合物，約16mg的微晶纖維素，約20mg的羥基乙酸澱粉鈉，約30mg的聚乙烯吡咯燒酮,約31mg的膠體二氧化娃,約5mg的聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物，約2mg的硬脂酸鎂；或
[0084]?約8mg的鹽酸樂卡地平，約45mg的乳糖一水合物，約8mg的微晶纖維素，約IOmg的羥基乙酸澱粉鈉，約IOmg的聚乙烯吡咯燒酮,約15.50mg的膠體二氧化娃,約2.50mg的聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物，約Img的硬脂酸鎂。
[0085]以下實施例舉例說明本發明的優選實施方案，而不限制本發明的範圍或主旨。實施例
[0086]實施例1:20mg樂卡地平的片劑(組合物I)
【權利要求】
1.用於口服給藥的固體劑型的藥物組合物，包括 樂卡地平或其可藥用鹽、衍生物和多晶型物作為活性成分，和用於提高生物利用度和/或改善溶解度的5重量％ -25重量％的膠體二氧化矽，其中樂卡地平或其可藥用鹽、衍生物和多晶型物與膠體二氧化矽的重量比為10/1到1/60，其通過以下方法獲得，所述方法包括， -將所述活性成分的總量、所述膠體二氧化矽總量的一部分和粘結劑溶解於水/EtOH溶劑中； -向所形成的溶液加入其餘部分的膠體二氧化矽和任選的賦形劑，且溼法造粒，所述賦形劑選自稀釋劑、粘結劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑； -將潤溼劑溶解在少量的水/EtOH溶劑中並與第一個溶液捏合； -將潤溼的物質乾燥； -將經過乾燥的物質過篩並向過篩過的混合物加入至少一種任選的賦形劑的總量，所述賦形劑選自粘結劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和/或助流劑，並且混合直到均勻，和 -通過壓制為期望的片劑形式或者通過填充在膠囊或藥袋中而將得到的混合物配製為固體劑型。
2.權利要求1的藥物組合物，其特徵在於所述膠體二氧化矽是Aerosil?和/或所述潤溼劑是泊洛沙姆。
3.權利要求1的藥物組合物，其特徵在於，包括7重量％-20重量％的膠體二氧化矽。
4.權利要求1的藥物組合物，其特徵在於，包括3重量％-25重量％的樂卡地平或其可藥用鹽、衍生物和多晶型物。
5.權利要求1的藥物組合物，其特徵在於，包括5重量％-10重量％的樂卡地平或其可藥用鹽、衍生物和多晶型物。
6.權利要求1的藥物組合物，其特徵在於，包括8重量％的樂卡地平或其可藥用鹽、衍生物和多晶型物。
7.權利要求1的藥物組合物，其特徵在於，包括粘結劑，所述粘結劑以5重量％-20重量％的量存在。
8.權利要求7的藥物組合物，其特徵在於所述粘結劑為聚乙烯吡咯烷酮，最多為15重量％。
9.權利要求1的藥物組合物，其特徵在於，包括崩解劑，所述崩解劑以5重量％-15重量％的量存在。
10.權利要求9的藥物組合物，其特徵在於所述崩解劑為羥基乙酸澱粉鈉，為10重量％。
11.權利要求1的藥物組合物，其特徵在於，包括潤溼劑，所述潤溼劑以最多5重量％的量存在。
12.權利要求11的藥物組合物，其特徵在於所述潤溼劑為聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，為2.5重量％。
13.權利要求1的藥物組合物，其特徵在於，包括稀釋劑，所述稀釋劑以40重量％-65重量％的量存在。
14.權利要求13的藥物組合物，其特徵在於所述稀釋劑為任選一水合物形式的微晶纖維素和/或乳糖，以45重量％ -60重量％存在。
15.權利要求1的藥物組合物，其特徵在於，包括內部相和外部相。
16.權利要求15的藥物組合物，其特徵在於，所述外部相包括硬脂酸鎂。
17.權利要求15的藥物組合物，其特徵在於，所述外部相由硬脂酸鎂組成。
18.權利要求1的藥物組合物，其特徵在於，樂卡地平以鹽酸鹽形式存在。
19.權利要求18的藥物組合物，其特徵在於，樂卡地平為晶態。
20.權利要求1的藥物組合物，其特徵在於，包含鹽酸樂卡地平、乳糖一水合物、微晶纖維素、羥基乙酸澱粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、膠體二氧化矽、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和硬脂酸鎂。
21.權利要求1的藥物組合物，其特徵在於，為固體劑型。
22.權利要求21的藥物組合物，其特徵在於，所述固體劑型為片劑、膠囊或藥袋。
23.權利要求21的藥物組合物，其特徵在於，每個固體劑型包含7-9mg或14-18mg的鹽酸樂卡地平。
24.權利要求23的藥物組合物，其特徵在於每個固體劑型包含8mg或16mg的鹽酸樂卡地平。
25.權利要求1的藥物組合物，其特徵在於，包含16mg的鹽酸樂卡地平，80mg的乳糖一水合物，16mg的微晶纖維素,20mg的羥基乙酸澱粉鈉,30mg的聚乙烯吡咯燒酮,31mg的膠體二氧化矽，5mg的聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物，2mg的硬脂酸鎂。
26.權利要求1的藥物組合物，其特徵在於，包含8mg的鹽酸樂卡地平，45mg的乳糖一水合物，8mg的微晶纖維素，IOmg的羥基乙酸澱粉鈉，IOmg的聚乙烯吡咯燒酮，15.50mg的膠體二氧化矽，2.50mg的聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物，Img的硬脂酸鎂。
27.前述權利要求1~26中任一項的製劑用於提高樂卡地平的生物利用度的用途。
28.權利要求27的用途，所述樂卡地平的生物利用度提高15-25%，所述樂卡地平為鹽酸樂卡地平。
29.製備用於口服給藥的包含作為活性成分的樂卡地平或其可藥用鹽和用於提高生物利用度的5重量~25重量％的膠體二氧化娃的如權利要求1~26任一項固體劑型的藥物組合物的方法，所述方法包括: -將所述活性成分的總量、所述膠體二氧化矽總量的一部分和粘結劑溶解於水/EtOH溶劑中； -向所形成的溶液加入其餘部分的膠體二氧化矽和任選的賦形劑，且溼法造粒，所述賦形劑選自稀釋劑、粘結劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑； -將潤溼劑溶解在少量的水/EtOH溶劑中並與第一個溶液捏合； -將潤溼的物質乾燥； -將經過乾燥的物質過篩並向過篩過的混合物加入至少一種任選的賦形劑的總量，所述賦形劑選自粘結劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和/或助流劑，並且混合直到均勻，和 -通過壓制為期望的片劑形式或者通過填充在膠囊或藥袋中而將得到的混合物配製為固體劑型。
30.權利要求29的方法，其特徵在於所述膠體二氧化矽是Aerosil?，所述固體劑型是片劑、膠囊或藥袋和/或所述潤溼劑是泊洛沙姆。
【文檔編號】A61P9/10GK103976968SQ201410243247
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2008年7月23日 優先權日:2007年7月23日
【發明者】E·卡拉瓦斯, M·庫特瑞斯, V·薩馬拉, C·馬特新高, A·伊利奧泊羅 申請人:雅典娜製藥股份有限公司, 雷康達蒂愛爾蘭有限公司