取代的雜環、其作為藥物的用途以及包含它們的藥物製劑的製作方法

2023-10-10 09:28:44 2

專利名稱：取代的雜環、其作為藥物的用途以及包含它們的藥物製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及式I化合物及其藥學上可接受的鹽和三氟乙酸鹽，
其中各含義為 R1苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，其中這些芳基中的每個為未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺醯基、CF3、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺醯基、乙醯基和甲基磺醯基氨基； R2苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，其中這些芳基中的每個為未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺醯基、CF3、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺醯基、乙醯基和甲基磺醯基氨基； R3 CpH2p-R7； p 0、1、2、3、4或5； R7 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基， 其中苯基和吡啶基是未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基； R4氫或具有1、2或3個碳原子的烷基； R5氫或具有1、2或3個碳原子的烷基； R6氫、F、Cl、CF3或具有1、2或3個碳原子的烷基； X CH或N。
特別優選的式I化合物是其中各含義如下的那些及其藥學上可接受的鹽和三氟乙酸鹽 R1苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基， 其中這些芳基中的每個為未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺醯基、CF3、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺醯基、乙醯基和甲基磺醯基氨基； R2苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基， 其中這些芳基中的每個為未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺醯基、CF3、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺醯基、乙醯基和甲基磺醯基氨基； R3 CpH2p-R； p 0、1、2、3、4或5； R7 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基， 其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基； R4氫或具有1、2或3個碳原子的烷基； R5氫或具有1、2或3個碳原子的烷基； R6氫、F、Cl、CF3或具有1、2或3個碳原子的烷基； X CH或N。
在一個實施方案中優選的式I化合物是其中各含義如下的那些及其藥學上可接受的鹽和三氟乙酸鹽 R1苯基， 其為未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺醯基、CF3、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺醯基、乙醯基和甲基磺醯基氨基； R2苯基， 其為未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺醯基、CF3、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺醯基、乙醯基和甲基磺醯基氨基； R3 CpH2p-R7； p 0、1、2、3、4或5； R7 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基， 其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基； R4氫； R5氫； R6氫、F或具有1、2或3個碳原子的烷基； X CH或N。
在一個實施方案中特別優選的式I化合物是其中各含義如下的那些及其藥學上可接受的鹽和三氟乙酸鹽 R1苯基， 其為未取代的或被1個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN和具有1或2個碳原子的烷氧基； R2苯基， 其為未取代的或被1個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN和具有1或2個碳原子的烷氧基； R3 CpH2p-R7； p 0、1、2、3； R7 CH3、具有3或4個碳原子的環烷基或苯基， 其中苯基為未取代的或被1或2個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1或2個碳原子的烷基和具有1或2個碳原子的烷氧基； R4氫； R5氫； R6氫、F或具有1或2個碳原子的烷基； X CH或N。
在一個實施方案中非常特別優選的式I化合物是其中各含義如下的那些及其藥學上可接受的鹽和三氟乙酸鹽 R1苯基， 其為未取代的或被1個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN和具有1或2個碳原子的烷氧基； R2苯基， 其為未取代的或被1個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN和具有1或2個碳原子的烷氧基； R3 CpH2p-R7； p 0、1、2或3； R7 CH3、具有3或4個碳原子的環烷基或苯基， 其中苯基為未取代的或被1或2個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、CN、具有1或2個碳原子的烷基和具有1或2個碳原子的烷氧基； R4氫； R5氫； R6氫、F或具有1或2個碳原子的烷基； X N。
特別優選的式I化合物選自下組化合物及其藥學上可接受的鹽和三氟乙酸鹽 1R』，2R』-1-(2-環丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮， 1R』，2S』-1-[2-環丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，1-(2-環丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-5-氟-1H-吡啶-2-酮， 2-[2-(4-氯苯基)-2-環丙基甲氧基-1-苯基乙基]-2H-噠嗪-3-酮， 1R』，2R』-5-氟-1-(2-對氰基苯氧基-1，2-二-對氟苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮， 1-[2-環丙氧基-1，2-二(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1H-吡啶-2-酮， 1-[2-(4-氯苯基)-2-環丙基甲氧基-1-苯基乙基]-1H-吡啶-2-酮， 1R』，2R』-1-[2-環丙基甲氧基-1，2-二(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮， 1R』，2S』-1-[2-環丙基甲氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮， 1-[2-(4-溴苯基)-2-環丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮， 4-[1-環丙基甲氧基-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)乙基]苄腈， 1R』，2R』-1-(2-環丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-5-氟-1H-吡啶-2-酮， 1R』，2R』-1-[1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苄氧基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮， 1-[2-環丙基甲氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮， 4-[1-(4-氯苯基)-2-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-苯基乙氧基甲基]苄腈， 1-[2-環丙基甲氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1H-吡啶-2-酮， 1R』，2R』-1-[2-環丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮和 1R』，2S』-1-[1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苄氧基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮。
一個實施方案描述了式I化合物，其中R1為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基，特別是苯基，其中這些芳基中的每個為未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺醯基、CF3、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺醯基、乙醯基和甲基磺醯基氨基，優選選自下組基團F、Cl、Br、I、CN和具有1或2個碳原子的烷氧基，例如F、Cl、Br、CN或甲氧基。
又一個實施方案描述了式I化合物，其中R2為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基，特別是苯基，其中這些芳基中的每個為未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺醯基、CF3、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺醯基、乙醯基和甲基磺醯基氨基，優選選自下組基團F、Cl、Br、I、CN、CF3和具有1或2個碳原子的烷氧基，例如F。
又一個實施方案描述了式I化合物，其中R3為CpH2p-R7，其中p為0、1、2或3，特別是0或1，例如1，且R7為CH3、具有3或4個碳原子的環烷基或苯基，例如環丙基或苯基，其中苯基為未取代的或被1或2個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、CN、具有1或2個碳原子的烷基和具有1或2個碳原子的烷氧基，例如選自甲氧基和CN。
又一個實施方案描述了式I化合物，其中R4為氫或甲基，例如氫。
又一個實施方案描述了式I化合物，其中R5為氫或甲基，例如氫。
又一個實施方案描述了式I化合物，其中R6為氫、F或具有1或2個碳原子的烷基，例如氫或氟。
又一個實施方案描述了式I化合物，其中X為CH。
又一個實施方案描述了式I化合物，其中X為N。
式I化合物可以以立體異構體形式存在。存在的不對稱中心可彼此獨立地具有S構型或R構型。本發明包括所有可能的立體異構體，例如對映體或非對映體，以及任意比例的兩種或多種立體異構體形式、例如對映體和/或非對映體的混合物。因此，本發明包括例如以下形式的對映體對映體純的形式、左旋體和右旋體均可、不同比例的兩種對映體的混合物形式或外消旋物形式。根據需要，通過常規方法或例如通過立體選擇性合成可對混合物進行分級而製備單一的立體異構體。
如果存在可移動的氫，則本發明也包括式I化合物的所有互變異構形式。
本發明還包括式I化合物的衍生物，例如溶劑合物，如水合物和醇加成物、酯、前藥和其它生理上可接受的式I化合物的衍生物以及式I化合物的活性代謝物。同樣，本發明包括式I化合物的所有晶型。
烷基和亞烷基可為直鏈或支鏈的。這也適用於式CpH2p的亞烷基。如果烷基和亞烷基被取代或存在於其它基團中，例如在烷氧基或在氟代烷基中，其也可為直鏈或支鏈的。烷基的實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。衍生自這些基團的二價基團、例如亞甲基、1，1-亞乙基、1，2-亞乙基、1，1-亞丙基、1，2-亞丙基、2，2-亞丙基、1，3-亞丙基、1，1-亞丁基、1，4-亞丁基等是亞烷基的實例。烷基或亞烷基的一個或多個、例如1、2、3、4、5、6、7、8或9個氫原子可被氟原子替代。取代的烷基可在任何位置被取代。
同樣，環烷基可為分支的。具有3到7個C原子的環烷基的實例是環丙基、環丁基、1-甲基環丙基、2-甲基環丙基、環戊基、2-甲基環丁基、3-甲基環丁基、環戊基、環己基、2-甲基環己基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、環庚基等。環烷基中的一個或多個、例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個氫原子可被氟原子替代。取代的環烷基可在任何位置被取代。環烷基也可為烷基環烷基或環烷基烷基的分支形式，例如甲基環己基或環己基甲基。
苯基可為未取代的或被相同或不同的基團取代一次或多次，例如一次、兩次或三次。如果苯基被取代，則其優選具有一個或兩個相同或不同的取代基。單取代的苯基可在位置2、3或4取代，二取代的苯基在位置2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-取代，三取代的苯基在位置2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，5-、2，4，6-或3，4，5-取代。相應的陳述也類似地適用於含N雜芳族系統，如吡啶基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基、萘基和噻吩基，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基。
如果基團是二或三取代的，則取代基可為相同或不同。
如果式I化合物包含一個或多個鹼性基團或一個或多個鹼性雜環，本發明還包括相應的生理上、藥學上或毒理上可接受的鹽，尤其是藥學上可接受的鹽，還有三氟乙酸鹽。因此，具有一個或多個鹼性即可質子化基團或包含一個或多個鹼性雜環的式I化合物也可以以其生理上可耐受的與無機或有機酸的酸加成鹽的形式使用，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、葡萄糖酸鹽等。鹽可通過常規方法從式I化合物獲得，例如與酸在溶劑中或分散劑中合併或通過與其它鹽進行陰離子交換。式I化合物也可在酸性基團上脫質子化並例如作為鹼金屬鹽、優選鈉或鉀鹽或銨鹽、例如與氨或有機胺或胺基酸形成的鹽使用。
本發明還涉及製備式I化合物的方法。
式I化合物可通過各種化學方法製備，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X具有與式I化合物中相同的含義。
例如根據方案1進行製備，用式II的2-溴代酮N-烷基化式III的R6取代的2-羥基吡啶或3-羥基吡嗪，隨後還原酮官能團，得到式Va化合物。然後通過標準方法使式Va化合物與式VI化合物反應，得到相應的式Ia化合物，其中X1具有合適離去基團的含義，例如滷化物如氯化物、溴化物或碘化物或甲苯磺酸酯。

方案1 又一製備方法描述於方案2且涉及使用合適的鹼將合適的式IX化合物加成至式VIII的醛或酮，隨後使所得式V的醇官能團與式VI化合物反應，得到式Ib化合物，其中X1具有上述含義。

方案2 製備式I化合物的又一方法描述於以下方案3。該方法利用合適的式XII化合物經鹼催化將R1和R2取代的式XI環氧化物開環作為關鍵步驟，相比其他方法，提供非對映異構純形式的產物。隨後使所得式Vb的醇與式VI化合物反應，得到式Ic化合物，其中X1具有上述含義。

方案3 在合成方法中描述的起始化合物如式II、III、VI、VIa、VIII、IX、X和XII的化合物可購買到或可通過或類似於文獻所述且技術人員已知的方法製備。
產物和/或中間體的處理以及如果需要時的純化通過常規方法如萃取、色譜或結晶和常規乾燥進行。
要求保護式I化合物及其藥學上可接受的鹽作為藥物的用途。
因此，本發明的式I化合物及其藥學上可接受的鹽可以以其自身、以彼此的混合物或以藥物製劑的形式作為藥物用於動物、優選用於哺乳動物且特別用於人。
本發明還涉及用於治療和預防前述疾病的式I化合物及其藥學上可接受的鹽，以及它們在製備用於前述疾病的藥物和具有K+通道阻斷作用的藥物中的用途。
還要求保護藥物製劑，其包含單獨或與其它藥物活性成分或藥物組合的有效量的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體和添加劑。藥物製劑通常包含0.1～90％重量的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽。藥物製劑可以以本身已知的方式製備。為此，將式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽與一種或多種固體或液體藥物載體和/或賦形劑一起以及需要時與其它藥物活性成分組合轉化成合適的劑型，其可在人體醫學和獸醫中用作藥物。
而且，包含式I化合物和/或其藥學上可接受鹽的藥物可例如經口、胃腸外、靜脈內、直腸、經皮、局部或經吸入施用，且優選的施用方法取決於個體情況，例如疾病的特定表現。另外，式I化合物可單獨或與藥物賦形劑一起使用，特別是在獸醫和人體醫學中。藥物包含式I活性成分和/或其藥學上可接受鹽的量通常為0.01mg到1g每劑量單位。
技術人員基於其專業知識熟悉何種賦形劑適於所需的藥物製劑。除了溶劑、凝膠形成劑、栓劑基質、片劑賦形劑和其它活性物質載體外，可使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、掩味劑、防腐劑、增溶劑、獲得貯庫效應的試劑、緩衝物質或著色劑。
對於口服使用形式，活性化合物與適於此目的的添加劑如載體、穩定劑或惰性稀釋劑混合，並通過常規方法轉化成合適的製劑如片劑、包衣片、雙片膠囊(two-piece capsule)、水性、醇性或油性溶液。可使用的惰性載體的實例是阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉，特別是玉米澱粉。可以以幹和溼的顆粒進行製備。適合作為油性載體或溶劑的例如為植物或動物油如葵花油或魚肝油。用於水性或醇性溶液的合適的溶劑例如為水、乙醇或糖溶液或其混合物。也用於其它施用形式的其他賦形劑的實例為聚乙二醇和聚丙二醇。
對於皮下、肌肉或靜脈內施用，如果需要，將活性化合物用常用於此目的的物質如增溶劑、乳化劑或其它賦形劑轉化成溶液、混懸液或乳液。也可將式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽凍幹並使用所得凍乾物，例如用於製備注射或輸注產品。合適的溶劑的實例是水、生理鹽水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油以及糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或各種所提及溶劑的混合物。
適合以氣霧劑或噴霧劑形式施用的藥物製劑例如為式I的活性成分和/或其藥學上可接受的鹽在藥學可接受的溶劑如尤其是乙醇或水或這類溶劑的混合物中的溶液、混懸液或乳液。如果需要，製劑也可包含其它藥學賦形劑如表面活性劑、乳化劑和穩定劑以及拋射氣體。這類製劑包含通常濃度為約0.1到10％重量、特別是約0.3到3％重量的活性成分。
待施用活性成分的劑量或其藥學上可接受鹽的劑量取決於個體病例並應當根據個體病例的情況而調整以達到最佳效果。因此，其自然取決於施用頻率和用於治療或預防的具體化合物的效力以及作用持續時間，而且還取決於待處理疾病的類型和嚴重程度、待治療人或動物的性別、年齡、重量和個體反應以及所述治療是急性的還是預防性的。
對於重約75kg的患者，式I化合物和/或其藥學上可接受鹽的每日劑量通常為至少0.001mg/kg到100mg/kg體重、優選0.01mg/kg到20mg/kg。甚至更高劑量也可能需要用於疾病的急性發作，例如重症監護病房。可能有必要達到800mg每日，尤其是靜脈內使用時，例如對於重症監護病房的梗塞患者而言。劑量可為單劑量的形式或分成多個、例如兩個、三個或四個單劑量。通過注射或輸注的胃腸外施用、例如連續靜脈內輸注可能是有利的，特別是在治療心臟心率不齊的急性病例中，例如在重症監護病房中。
式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽也可與其它藥學活性成分組合以達到有利的治療效果。因此，在心血管病症的治療中，與作用於心血管系統的物質的有利組合是可能的。有利於心血管病症的這類組合夥伴的合適實例是其它的抗心率失常藥，例如I型、II型或III型抗心率失常藥，如IKr通道阻斷劑，例如多非利特，或另外的降低血壓的物質如ACE抑制劑(例如依那普利、卡託普利、雷米普利)、血管緊張素拮抗劑、K+通道活化劑和α-以及β-受體阻斷劑，還有擬交感和腎上腺素能化合物，以及Na+/H+交換抑制劑、鈣通道拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑和其它具有正性肌力(positive inotropic)作用的物質如毛地黃糖苷或利尿劑。特別地，與β受體阻斷劑或IKr通道阻斷劑的組合尤其有利。
縮寫列表 tert-BuLi叔丁基鋰 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞碸 TMEDAN，N，N』，N』-四甲基乙二胺 式I化合物可通過各種方法製備。用於製備實施例的製備方法描述如下，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X具有如式I化合物中同樣的含義。
方法A
將1當量式II的溴代酮與1.5至2當量式II的R6取代的2-羥基吡啶或3-羥基噠嗪在研缽中密切混合，隨後使混合物的溫度為100-120℃。2-6小時後，將混合物溶於有機溶劑如乙酸乙酯或CH2Cl2，通過色譜方法純化。將所得式IV化合物還原，通常用過量NaBH4在甲醇中還原，得到式Va化合物，為兩種非對映體。通常在此階段可容易地通過常規色譜方法分離異構體，例如使用庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑經矽膠分離，儘管這常常是可能的，只是在後階段有困難。
通過此方法得到的式Va化合物可如下烷基化為式Ia化合物 a)將式Va化合物溶於偶極非質子性溶劑如DMSO或DMF，加入1-20摩爾當量的鹼如粉狀NaOH或NaH。在室溫加入3-5摩爾當量式VI化合物，例如環丙基甲基溴或4-CN-氟苯，其中X1定義為例如滷素如氟、氯、溴或碘，特別是氟或溴。將混合物在室溫攪拌1-10小時直到轉化完全，酌情再加入若干當量式VI化合物(變體Aa)。處理時，通常將反應混合物以水稀釋，並在產物不作為晶體分離出的情況下以乙酸乙酯萃取並酌情通過色譜法純化。
b)在式VI化合物是芳基化劑的情況下，將式Va化合物首先進行矽烷化可能是有利的，例如通過與各1.1當量氯化三甲基矽烷和吡啶在二氯甲烷中反應，然後與其中X1定義為例如滷素如氟、氯、溴或碘的式VIa的芳基化劑在消除甲矽烷基的試劑如四丁基氟化銨存在下、在合適的溶劑如DMF中、於20-120℃的溫度反應。該方法對於鹼不穩定的式Id化合物而言特別有利(變體Ab)。產物的處理類似於變體Aa。
方法B
將7.5當量式VIII化合物加上5當量式IX化合物與5.5當量N，N，N』，N』-四甲基乙二胺溶於10ml無水THF並冷卻至-70℃，加入5.6當量叔丁基鋰。常規處理後，例如加入飽和氯化銨溶液並以乙酸乙酯萃取，式V非對映異構化合物的混合物可通過色譜方法純化，並在某些情況下也可分離為其單個組分。
將通過此方法得到的式V中間體如下轉化成式Ib化合物 a)將1當量式V化合物溶於偶極非質子性溶劑如DMSO或DMF，加入1-20摩爾當量鹼如粉狀NaOH或NaH。在室溫加入3-5摩爾當量式VI化合物，例如環丙基甲基溴或4-CN-氟苯，其中X1定義為例如滷素如氟、氯、溴或碘，特別是氟或溴。將混合物在室溫下攪拌1-10小時直到轉化完全，酌情再加入若干當量式VI化合物(變體Ba)。處理時，通常將反應混合物以水稀釋並在產物不作為晶體分離出的情況下以乙酸乙酯萃取並酌情通過色譜法純化。
b)在式VI化合物是芳基化劑的情況下，將式Va化合物首先進行矽烷化可能是有利的，例如與各1.1當量氯化三甲基矽烷和吡啶在二氯甲烷中反應，然後與其中X1定義為例如滷素如氟、氯、溴或碘、特別是氟或溴的式VIa的芳基化劑在消除甲矽烷基的試劑如四丁基氟化銨存在下、在合適的溶劑如DMF中、於20-120℃的溫度反應。該方法對於式Ie的鹼不穩定化合物而言特別有利(變體Bb)。產物的處理類似於變體Ba進行。變體C
將式XI的R1和R2取代的順式茋氧化物溶於二甲基甲醯胺並與20-50％過量的式XII化合物和強鹼如氫化鈉在80-100℃攪拌數小時。所得式Vb的醇通常是立體上均一的，並且作為已知的鹼性條件下環氧化物開環的幾何學結果，表現出氧和氮取代基的反式排列。
將通過此方法得到的式Vb中間體如下轉化成式Ic化合物 a)將1當量式Vb化合物溶於偶極非質子性溶劑如DMSO或DMF，加入1-20摩爾當量鹼如粉狀NaOH或NaH。在室溫加入3-5摩爾當量式VI化合物，例如環丙基甲基溴或4-CN-氟苯，其中X1定義為例如滷素如氟、氯、溴或碘，特別是氟或溴。將混合物在室溫攪拌1-10小時直到轉化完全，酌情再加入若干當量式VI化合物(變體Ca)。處理時，通常將反應混合物以水稀釋並在產物不作為晶體分離出的情況下以乙酸乙酯萃取，並酌情通過色譜純化。
b)在式VI化合物是芳基化劑的情況下，將式Va化合物首先進行矽烷化可能是有利的，例如與各1.1當量氯化三甲基矽烷和吡啶在二氯甲烷中反應，然後與其中X1定義為例如滷素如氟、氯、溴或碘、特別是氟或溴的式VIa的芳基化劑在消除甲矽烷基的試劑如四丁基氟化銨存在下、在合適的溶劑如DMF中、於20-120℃的溫度反應。該方法對於式If的鹼不穩定化合物而言特別有利(變體Cb)。產物的處理類似於變體Ca進行。
合成方法中描述的起始化合物如式II、III、VI、VIa、VIII、IX、XI和XII的化合物可購買到或可通過或類似於文獻中描述和技術人員已知的方法進行製備。
產物和/或中間體的處理和必要時的純化通過常規方法如萃取、色譜或結晶和常規的乾燥進行。
使用通用合成方法的實施例 實施例11R』，2R』-1-(2-環丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮
a)將外消旋的順式茋氧化物(100mg，0.51mmol)溶於無水DMF，加入18.36mg氫化鈉懸液(90％在油中)和72.75mg 2-羥基吡啶，將混合物在80℃、氬氣下攪拌4小時。將混合物以水/乙酸乙酯處理，並以乙酸乙酯/正庚烷1∶1進行矽膠色譜處理。首先得到1-(2-羥基-1，2-二苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮，42mg，28％，為立體均一化合物，基於已知的鹼性條件下環氧化物開環的立體過程，其被指定為羥基和吡啶環的反式排列，對應於中心1和2的相對1R』，2R』構型
b)將50mg(0.171mmol)步驟a)得到的化合物溶於1ml DMSO，加入51mg粉狀NaOH和58.44mg環丙基甲基溴(0.433mmol)。在室溫攪拌2小時後，將混合物以水稀釋，抽吸過濾沉澱的結晶，空氣中乾燥後，與正庚烷攪拌。得到30mg(51％)所需產物1R』，2R』-1-(2-環丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮。
實施例21R』，2S』-1-[2-環丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮
a)將1.015g(5mmol)1-(4-氟苄基)-1H-吡啶-2-酮加上1.016g對甲氧基苯甲醛和0.638g(5.5mmol)N，N，N』，N』-四甲基乙二胺溶於10ml四氫呋喃並在丙酮/乾冰浴中冷卻至-60℃。歷經30分鐘滴加1.7摩爾叔丁基鋰在正庚烷(3.8ml，5.5mmol)中的溶液。使混合物歷經1小時達到室溫，以飽和氯化銨溶液酸化。常規處理後，對反應混合物進行矽膠(50g)色譜處理，以正庚烷/乙酸乙酯洗脫。得到294mg遷移更快的非對映異構的順式醇
以及352mg順式/反式醇的1∶1混合物。
b)隨後將198mg步驟a)得到的順式醇溶於2ml DMSO並與200mg粉狀NaOH和200mg溴甲基環丙烷在室溫攪拌20分鐘。進行常規水處理和以正庚烷/乙酸乙酯2∶1洗脫的矽膠色譜，得到51mg所需終產物1R』，2S』-1-[2-環丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮。
實施例31-(2-環丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-5-氟-1H-吡啶-2-酮
a)將1.2g(4.36mmol)2-溴-1，2-二苯基乙酮和740mg(6.54mmol)5-氟-2-羥基吡啶在研缽中細細研磨，隨後將混合物在120℃加熱2小時。將仍然熱的油性團塊溶於乙酸乙酯。冷卻，得到晶體形式的5-氟-1-(2-氧代-1，2-二苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮，1.01g(75％)，將其立即溶於15ml甲醇。加入340mg(9.03mmol)硼氫化鈉後，將混合物置於室溫1小時，然後以水稀釋。將所得晶體塊以抽吸過濾。產物包含約1∶2比例的非對映異構吡啶-2-酮醇且未經進一步分級。

b)將250mg步驟a)中得到的非對映異構醇混合物溶於2.5ml DMSO並與242mg粉狀NaOH和273mg溴甲基環丙烷在室溫攪拌3小時。常規水處理後，進行正庚烷/乙酸乙酯1∶1的矽膠色譜處理。得到所需終產物1-(2-環丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-5-氟-1H-吡啶-2-酮，產率90mg(31％)。
實施例42-[2-(4-氯苯基)-2-環丙基甲氧基-1-苯基乙基]-2H-噠嗪-3-酮
a)使1g(3.22mmol)2-溴-1-(4-氯苯基)-2-苯基乙酮與0.7g(7.28mmol)噠嗪-3-酮在120℃一起熔融3小時。將黑色殘餘物溶於熱CH2Cl2並以50g矽膠進行色譜處理。得到80mg奶油色結晶2-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-2H-噠嗪-3-酮。
b)將步驟a)中得到的中間體溶於0.5ml甲醇並以硼氫化鈉(50mg)處理1小時。進行常規處理，得到非對映異構醇的混合物
c)使步驟b)中得到的中間體與溴甲基環丙烷在實施例3所述條件下反應，得到所需終產物。應用10g矽膠進行色譜純化，得到16mg 2-[2-(4-氯苯基)-2-環丙基甲氧基-1-苯基乙基]-2H-噠嗪-3-酮。
實施例51R』，2R』-5-氟-1-(2-對氰基苯氧基-1，2-二-對氟苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮
a)將通過通用方法A從2-溴-1，2-二(4-氟苯基)乙酮和5-氟-2-羥基吡啶得到的345mg(1mmol)6-氟-1-(2-羥基-1，2-二-對-氟苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮的非對映異構混合物溶於3.5ml二氯甲烷，加入79mg吡啶(1mmol)和120mg(1.1mmol)氯化三甲基矽烷。將混合物置於室溫5小時後，將其不經處理在氬氣下加到50g矽膠柱上並以洗脫劑庚烷/乙酸乙酯進行色譜處理。得到150mg遷移更快的甲矽烷醇的非對映異構混合物和220mg純的具有以下立體化學的非對映異構甲矽烷醇，即在中心1和2的相對構型為1R』，2R』
b)將步驟a)中得到的170mg(0.41mmol)甲矽烷基化的醇與170mg(1.4mmol)對-CN-氟苯和220mg(0.84mmol)四丁基氟化銨在室溫置於2.5ml無水DMF中過夜。以乙酸乙酯和水處理後，對殘餘物進行矽膠色譜處理。以庚烷/乙酸乙酯2∶1洗脫，得到100mg(55％)所需終產物1R』，2R』-5-氟-1-(2-對氰基苯氧基-1，2-二-對氟苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮。
實施例61-[2-環丙氧基-1，2-二(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1H-吡啶-2-酮
a)將通過通用方法A從2-溴-1，2-二(4-氟苯基)乙酮和5-氟-2-羥基吡啶得到的6-氟-1-(2-羥基-1，2-二-對-氟苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮的非對映異構混合物102mg(0.3mmol)溶於1.5ml THF，加入0.5ml丁基乙烯基醚。按所述順序加入以下物質20mg 3，7-二苯基-鄰-菲咯啉(0.06mmol)、20mg雙三氟乙酸鈀(0.06mmol)以及36mg三乙胺(0.35mmol)。將混合物攪拌同時在80℃、氬氣下加熱2小時。然後以水和乙酸乙酯處理，並在蒸發溶劑後將殘餘物在20g矽膠上以2∶1比例的正庚烷-乙酸乙酯進行色譜處理。得到41mg 1-[2-乙烯氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1-吡啶-2-酮。
b)將42mg步驟a)中得到的中間體溶於2ml無水二氯甲烷，加入0.54ml二乙基鋅(1.1摩爾在甲苯中)溶液，然後加入0.1ml二碘甲烷，將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取兩次。以水洗滌乙酸乙酯相直到中性，經硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物在20g矽膠上以洗脫劑庚烷/乙酸乙酯2∶1進行色譜處理。得到產量35mg的所需終產物1-[2-環丙氧基-1，2-二(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1H-吡啶-2-酮。
類似於上述合成方法製備以下實施例




具有聲明的絕對立體化學的化合物作為所描述結構的純對映體獲得。聲明的以兩個對映體的形式的化合物以作為兩個所描述結構的外消旋混合物的形式獲得。立體化學未聲明的結構代表可能的非對映異構體的外消旋混合物。
藥理學研究 對Kv1.5通道活性的測定 在非洲爪蟾屬卵母細胞中表達人Kv1.5通道。為此目的，首先將卵母細胞從非洲爪蟾(Xenopus laevis)分離並除去濾泡膜(defolliculated)。然後將在體外合成的編碼Kv1.5的RNA注入這些卵母細胞中。Kv1.5蛋白表達1-7天後，使用雙微電極電壓鉗技術測量卵母細胞的Kv1.5電流。在此情況下，通常將Kv1.5通道以持續500ms的電壓跳變激活至0mV和40mV。使以下組成的溶液流經所述浴液NaCl 96mM、KCl 2mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1mM、HEPES 5mM(以NaOH滴定到pH7.4)。這些實驗在室溫進行。使用以下儀器進行數據獲得和分析Geneclamp放大器(AxonInstruments，Foster City，USA)和MacLab D/A轉換器以及軟體(ADInstruments，Castle Hill，Australia)。通過將本發明物質以不同濃度加至所述浴液中而對其進行測定。所述物質的效應以當未將物質加至溶液中時獲得的Kv1.5對照電流的抑制百分數計算。然後使用Hill方程將數據外推，以確定各個物質的抑制濃度IC50。
對TASK-1通道活性的測定 在非洲爪蟾屬卵母細胞中表達人TASK-1通道。為此目的，首先將卵母細胞從非洲爪蟾分離並除去濾泡膜。然後將在體外合成的編碼TASK-1的RNA注入這些卵母細胞中。TASK-1蛋白表達2天後，使用雙微電極電壓鉗技術測量卵母細胞的TASK-1電流。在此情況下，通常將TASK-1通道以持續250ms的電壓跳變激活至40mV。使以下組成的溶液流經所述浴液NaCl 96mM、KCl 2mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1mM、HEPES 5mM(以NaOH滴定到pH7.4)。這些實驗在室溫進行。使用以下儀器進行數據獲得和分析Geneclamp放大器(Axon Instruments，Foster City，USA)和MacLab D/A轉換器以及軟體(ADInstruments，Castle Hill，Australia)。通過將本發明物質以不同濃度加至所述浴液中而對其進行測定。所述物質的效應以當未將物質加至溶液中時獲得的TASK-1對照電流的抑制百分數計算。然後使用Hill方程將數據外推，以確定各個物質的半數最大抑制濃度(IC50)。
對KACh通道活性的測定 通過微穿刺技術研究了所述物質對離體豚鼠心房的乙醯膽鹼活化的鉀通道的效應。通過頸椎脫位並斷離脊柱而處死後，移除心臟，並用微細剪刀將左心房分離並固定在測量室內。使改良的Krebs-Henseleit溶液(以mmol/l計136 NaCl、1.0 KCl、1.2 KH2PO4、1.1 MgSO4、1.0 CaCl2、5葡萄糖、10 HEPES，pH＝7.4)連續流過該組織。測量室內的溫度為37℃。以頻率1Hz的持續1至3毫秒的1至4伏方波脈衝刺激心房。使用填充有3mol/l KCl的玻璃微電極記錄動作電位。通過放大器(309型微電極放大器，Hugo Sachs，March-Hugstetten，德國)採集電信號並在計算機中存儲和分析。實驗概述30分鐘的平衡時間後，加入1μmol/l的氨甲醯膽鹼以通過刺激毒蕈鹼受體而活化KACh離子通道。這導致動作電位時程明顯縮短，90％復極化(APD90)約150ms(沒有氨甲醯膽鹼)至加入氨甲醯膽鹼後的50ms(Gertjegerdes W.，Ravens U.，Zeigler A.(1979)「在烏本苷、鈣和刺激速率影響下豚鼠心房中氨甲醯膽鹼誘發的響應時程」J.Cardiovasc.Pharmacol.1235-243)。在所有進一步的測定中，氨甲醯膽鹼均存在於浴液中。30分鐘後，加入3μmol/l待測物質，再30分鐘後，記錄動作電位。對KACh通道的阻斷導致APD90延長。再30分鐘後，將物質濃度升高到10μmol/l，並在30分鐘的暴露時間後進行測定。計算由氨甲醯膽鹼導致的縮短APD90的延長百分數作為物質的效應，由氨甲醯膽鹼所致的縮短設定為等於100％。使用計算的測量值以logistic函數進行曲線擬合 F(x)＝yo+axn/(cn+xn)，其中c為IC50且n為Hill係數。
以下IC50值是對以下式I化合物測定而得
權利要求
1.式I化合物及其藥學上可接受的鹽和三氟乙酸鹽，
其中各含義為
R1苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，其中這些芳基中的每個為未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺醯基、CF3、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺醯基、乙醯基和甲基磺醯基氨基；
R2苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，其中這些芳基中的每個為未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺醯基、CF3、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺醯基、乙醯基和甲基磺醯基氨基；
R3 CpH2p-R7；
p 0、1、2、3、4或5；
R7 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基，
其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；
R4氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；
R5氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；
R6氫、F、Cl、CF3或具有1、2或3個碳原子的烷基；
X CH或N。
2.權利要求1所述的式I化合物及其藥學上可接受的鹽和三氟乙酸鹽，其中各含義為
R1苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基，
其中這些芳基中的每個為未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺醯基、CF3、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺醯基、乙醯基和甲基磺醯基氨基；
R2苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基，
其中這些芳基中的每個為未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺醯基、CF3、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺醯基、乙醯基和甲基磺醯基氨基；
R3 CpH2p-R7；
p 0、1、2、3、4或5；
R7 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基，
其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；
R4氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；
R5氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；
R6氫、F、Cl、CF3或具有1、2或3個碳原子的烷基；
X CH或N。
3.權利要求1或2所述的式I化合物及其藥學上可接受的鹽和三氟乙酸鹽，其中各含義為
R1苯基，
其為未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺醯基、CF3、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺醯基、乙醯基和甲基磺醯基氨基；
R2苯基，
其為未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺醯基、CF3、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺醯基、乙醯基和甲基磺醯基氨基；
R3 CpH2p-R7；
p 0、1、2、3、4或5；
R7 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基，
其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；
R4氫；
R5氫；
R6氫、F或具有1、2或3個碳原子的烷基；
X CH或N。
4.權利要求1至3中一項或多項所述的式I化合物及其藥學上可接受的鹽和三氟乙酸鹽，其中各含義為
R1苯基，
其為未取代的或被1個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN和具有1或2個碳原子的烷氧基；
R2苯基，
其為未取代的或被1個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN和具有1或2個碳原子的烷氧基；
R3 CpH2p-R7；
p 0、1、2、3；
R7 CH3、具有3或4個碳原子的環烷基或苯基，
其中苯基為未取代的或被1或2個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1或2個碳原子的烷基和具有1或2個碳原子的烷氧基；
R4氫；
R5氫；
R6氫、F或具有1或2個碳原子的烷基；
X CH或N。
5.權利要求1-4所述的式I化合物及其藥學上可接受的鹽和三氟乙酸鹽，其中各含義為
R1苯基，
其為未取代的或被1個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN和具有1或2個碳原子的烷氧基；
R2苯基，
其為未取代的或被1個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN和具有1或2個碳原子的烷氧基；
R3 CpH2p-R7；
p 0、1、2或3；
R7 CH3、具有3或4個碳原子的環烷基或苯基，
其中苯基為未取代的或被1或2個選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、CN、具有1或2個碳原子的烷基和具有1或2個碳原子的烷氧基；
R4氫；
R5氫；
R6氫、F或具有1或2個碳原子的烷基；
X N。
6.權利要求1至5中一項或多項所述的式I化合物及其藥學上可接受的鹽和三氟乙酸鹽，選自
1R』，2R』-1-(2-環丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮，
1R』，2S』-1-[2-環丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
1-(2-環丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-5-氟-1H-吡啶-2-酮，
2-[2-(4-氯苯基)-2-環丙基甲氧基-1-苯基乙基]-2H-噠嗪-3-酮，
1R』，2R』-5-氟-1-(2-對氰基苯氧基-1，2-二-對氟苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮，
1-[2-環丙氧基-1，2-二(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1H-吡啶-2-酮，
1-[2-(4-氯苯基)-2-環丙基甲氧基-1-苯基乙基]-1H-吡啶-2-酮，
1R』，2R』-1-[2-環丙基甲氧基-1，2-二(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
1R』，2S』-1-[2-環丙基甲氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
1-[2-(4-溴苯基)-2-環丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
4-[1-環丙基甲氧基-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)乙基]苄腈，
1R』，2R』-1-(2-環丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-5-氟-1H-吡啶-2-酮，
1R』，2R』-1-[1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苄氧基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
1-[2-環丙基甲氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
4-[1-(4-氯苯基)-2-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-苯基乙氧基甲基]苄腈，
1-[2-環丙基甲氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1H-吡啶-2-酮，
1R』，2R』-1-[2-環丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮和
1R』，2S』-1-[1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苄氧基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮。
7.用作藥物的權利要求1至6中一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽。
8.藥物製劑，包含有效量的至少一種權利要求1至6中一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽作為活性劑，以及藥學上可接受的載體和添加劑。
9.藥物製劑，包含有效量的至少一種權利要求1至6中一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽作為活性劑，以及藥學上可接受的載體和添加劑和一種或多種其它藥理學活性成分或藥物。
10.權利要求1至6中一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽在製備具有K+通道阻斷效應、用於治療和預防K+通道介導的疾病的藥物中的用途。
11.權利要求1至6中一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療或預防可通過延長動作電位而消除的心臟心率失常的藥物中的用途。
12.權利要求1至6中一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療或預防折返性心率失常的藥物中的用途。
13.權利要求1至6中一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療或預防室上性心率失常的藥物中的用途。
14.權利要求1至6中一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療或預防心房纖維性顫動或心房撲動的藥物中的用途。
15.權利要求1至6中一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療或預防呼吸障礙、神經退行性障礙和癌症的藥物中的用途。
16.權利要求1至6中一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療或預防以下疾病的藥物中的用途睡眠相關的呼吸障礙、中樞性和阻塞性睡眠呼吸暫停、潮式呼吸、打鼾、中樞呼吸驅動削弱、嬰幼兒猝死、術後缺氧和呼吸暫停、肌肉相關的呼吸障礙、長期通氣後的呼吸障礙、與海拔適應相關的呼吸障礙、伴有缺氧和血碳酸過多的急性和慢性肺部障礙、神經退行性障礙、痴呆、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、癌症、乳腺癌、肺癌、結腸癌和前列腺癌。
17.權利要求1至6中一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療或預防心力衰竭，尤其是心臟舒張功能衰竭和用於增加心房收縮性的藥物中的用途。
18.藥物製劑，包含有效量的至少一種權利要求1至4中一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽和β阻斷劑作為活性成分，以及藥學上可接受的載體和添加劑。
19.藥物製劑，包含有效量的至少一種權利要求1至4中一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽和IKs通道阻斷劑作為活性成分，以及藥學上可接受的載體和添加劑。
全文摘要
本發明涉及式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X具有權利要求中指出的含義。所述化合物特別適合作為抗心律失常活性成分，特別是用於治療和預防心房心率失常，例如心房纖維性顫動(AF)和心房撲動。
文檔編號C07D213/64GK101203493SQ200680022542
公開日2008年6月18日 申請日期2006年6月10日 優先權日2005年6月22日
發明者J·布倫德爾, H·C·英格勒特, K·維爾特, M·華格納, J-M·盧克賽, F·皮洛奇 申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司