4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽的製備方法
2023-10-18 05:55:24 2
專利名稱：4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種醫藥中間體的製備方法，尤其是一種頭孢替坦側鏈化合物4-羧 基_3-羥基-5巰基-異噻唑鹽的製備方法。
背景技術：
頭孢替坦是日本山之內公司與AstraZeneca公司聯合開發的第二代頭孢類抗生
素，在臨床中有較廣泛的應用，其具有如下化學結構
HOOC、/S、 ？CH3 A
CONR
H2NOC S
formula see original document page 3 臨床中使用的是頭孢替坦酸的二鈉鹽，主要對多種革蘭氏陰性需氧及厭氧菌有強 大的抗菌作用，對革蘭氏陽性菌作用較弱。對產生P-內醯胺酶菌株也有很強的抗菌作 用。本品注射後具有較高和持續較長時間的血藥濃度，本品主要用於治療敏感菌引起的敗 血症、燒傷、和手術切口等淺表性繼發感染、扁桃體炎、呼吸系統感染、濃胸、膽道感染、腹膜 炎、尿路感染、婦科感染等。生產該藥需要使用兩種側鏈，一種是甲巰四氮唑，在國內已有許 多廠家生產。另一種是7位側鏈4-羧基_3-羥基_5巰基_異噻唑鹽，其結構如下
formula see original document page 3
SR2
R3 = H且R1
Na或K，或R1 = R2 = Na或K 其中R1
且R3 = H。 4-羧基-3-羥基-5巰基_異噻唑鹽是生產頭孢替坦的專用側鏈，現國內生產廠家 較少且工藝繁瑣，產品質量差。在已公開的文獻資料US3230229中報導了從二氰基-U-乙 烯基硫醇鹽經30 %雙氧水氧化環合製得3-羥基-5-巰基_4-異噻唑甲腈鹽的方法，此步產 物在後處理提取過程中需蒸發含有過氧化物的溶液至幹，操作較危險，且產物需反覆重結 晶精製較繁瑣。 EP1258482A1中報導了從3-羥基-5-巰基_4_異噻唑甲腈鹽經鹼回流水解最後再
經酸化製得4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽，此反應用時過長，需16小時以上，且必須
製得中間體3-羥基-5-巰基-4-異噻唑甲腈鹽的結晶體，再進一步合成。 文獻資料頭孢替坦側鏈(精細與專用化學品2003 — 24， P25-26)中參照上述專
利，介紹了從初始原料丙二腈和二硫化碳經三步合成4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽
的方法，其每一步中間體都需要精製純化，增加了生產周期及成本。
發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種適於工業化生產的成本較低的頭孢替坦側
鏈生產方法。為解決上述技術問題，本發明所採取的技術方案如下，該方法步驟為 (1) 、二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成由丙二腈和二硫化碳在乙醇和鹼存在下反
應得到二氰基-u-乙烯基硫醇鹽，該步反應式如下
95%CH^CH OH> R、 /CN
CS^ +(CN)7CH9
222 NaOH/KOH RS' 、CN 其中R二Na或K (2) 、4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鹽的合成二氰基-U-乙烯基硫醇鹽在雙
氧水氧化下環合，再在鹼作用下回流反應，然後用酸調節ra值，析出4-羧基-3-羥基-5-巰
基-異噻唑鹽。該步反應式如下
formula see original document page 4 其中R二Na或K 優選的，步驟(1)中所述的鹼為Na0H或K0H ;所述乙醇的質量濃度為95% 。
優選的，步驟(2)所述雙氧水的質量濃度為10 50% ;所述的鹼為Na0H或K0H ;所述的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、異辛酸或甲酸，回流溫度100 130°C ;回流時間2 8小時，終點PH控制7. 5 8. 5。 優選的，所述步驟(2)析出的4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鹽用冷水或水-溶媒混合體系洗滌；所述的溶媒為乙醇、丙酮、異丙醇、乙腈或四氫呋喃；水-溶媒混合體系的體積配比為水溶媒=1 : 1 5。
採用上述技術方案所產生的有益效果在於(1)、本發明把原三步合成改為兩步合
成，減少了生產周期，提高了收率，降低了生產成本，更適於工業化生產。 (2)、本發明回流反應時間由原來的16小時以上縮短到8小時以下，具有顯著的經
濟效益。 (3)、本發明工藝簡單，操作安全，產品質量好，所用溶媒均可以回收套用，避免了環境汙染，利於環保。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步詳細的說明。
實施例1 : (1) 、二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成1000L搪玻璃反應釜中加入質量濃度95%乙醇500kg，52kg工業氫氧化鈉，攪拌溶解澄清，用鹽水降溫至0°C -l(TC，緩慢加入丙二腈40kg，攪拌30分鐘，得到淺綠色透明液體。控溫10 15°C ，滴加二硫化碳46kg，有大量的淺黃色固體析出。升溫至20°C ，保溫反應2小時，得到黃白色粘稠物，過濾，甩幹得到淺黃色固體。將上述淺黃色固體溶於120kg純化水中，溶清後向水中滴加乙醇600kg，加完後，降溫0 5t:，養晶2小時。過濾，無水乙醇洗滌，甩幹，得淺黃色固體，真空烘乾得到產品二氰基-U-乙烯基硫醇鹽約92kg(折幹)。 (2) 、 4-羧基-3-羥基-5-巰基_異噻唑鹽的合成1000L搪瓷反應釜中加水3001^，二氰基^-乙烯基硫醇鹽92kg(折幹)，攪拌溶解後滴加質量濃度為30%雙氧水82kg，加完後，升溫至2(TC，攪拌反應半小時，加入氫氧化鈉100kg，攪拌1小時，轉料至500L不鏽鋼帶回流反應釜中，蒸汽升溫至回流，水解反應，回流溫度11(TC，回流6小時，反應完成後，轉料至500L搪瓷釜中降溫加水300kg，滴加濃鹽酸調節ra值8. 0 8. 5。降溫(TC左右，養晶2小時，過濾，甩幹，冷水淋洗除鹽，小於45t:真空乾燥，約得到95kg 4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鈉鹽，類白色針狀晶體，HPLC > 99%，水份《20% (重量)，單質《0.5% (重量)，色級《0. 05Abs Units。
實施例2 : (1) 、二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成同實施例1。 (2) 、 4-羧基-3-羥基-5-巰基_異噻唑鹽的合成1000L搪瓷反應釜中加水300kg， 二氰基-U-乙烯基硫醇鹽92kg(折幹)，攪拌溶解後，滴加質量濃度30 %雙氧水82kg，加完後，升溫至20°C ，攪拌反應1小時，加入氫氧化鈉110kg，攪拌1小時，轉料至500L不鏽鋼帶回流反應釜中，蒸汽升溫至回流，水解反應，回流溫度115°C，回流4小時，反應完成後，轉料至500L搪瓷釜中降溫加水300kg，控溫5 l(TC ，滴加異辛酸調節ffl值7. 8 8.2。降溫ot:左右，養晶2小時，過濾，甩幹，丙酮-水漿洗(丙酮-水的體積比為水丙酮=1 : 1)，甩幹，小於45t:真空乾燥，約得到92kg 4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鈉鹽，類白色針狀晶體，HPLC > 99%，水份《20% (重量)，單質《0.5% (重量)，色級《0. 05Abs Units。
實施例3: (1) 、二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成1000L搪玻璃反應釜中加入質量濃度95%乙醇500kg，73kg工業氫氧化鉀，攪拌溶解澄清，用鹽水降溫至0°C -l(TC，緩慢加入丙二腈40kg，攪拌30分鐘，得到淺綠色透明液體。控溫10 15t:，滴加二硫化碳46kg，有大量的淺黃色固體析出。升溫至20°C ，保溫反應2小時，得到黃白色粘稠物，過濾，甩幹得到淺黃色固體。將上述淺黃色固體溶於120kg純化水中，溶清後向水中滴加乙醇600kg，加完後，降溫0 5t:，養晶2小時。過濾，無水乙醇洗滌，甩幹，得淺黃色固體，真空烘乾得到產品二氰基-U-乙烯基硫醇鹽約90kg(折幹)。 (2) 、 4-羧基-3-羥基-5-巰基_異噻唑鹽的合成1000L搪瓷反應釜中加水300kg， 二氰基-U-乙烯基硫醇鹽90kg(折幹)，攪拌溶解後，滴加質量濃度10 %雙氧水210kg，加完後，升溫至2(TC，攪拌反應1小時，加入氫氧化鉀154kg，攪拌1小時，轉料至500L不鏽鋼帶回流反應釜中，蒸汽升溫至回流，水解反應，回流溫度13(TC，回流2小時，反
5應完成後，轉料至500L搪瓷釜中降溫加水300kg，控溫5 10°C ，滴加濃硫酸調節ffl值7. 5 8. 0。降溫Ot:左右，養晶2小時，過濾，甩幹，乙醇-水漿洗(乙醇-水的體積比為水乙醇=1 : 5)，甩幹，小於45t:真空乾燥，約得到91kg 4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鈉鹽，類白色針狀晶體，HPLC^99X，水份《20% (重量)，單質《0. 5% (HPLC)，色級《0. 05Abs Units。
實施例4 : (1) 、二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成同實施例1 。 (2) 、 4-羧基-3-羥基-5-巰基_異噻唑鹽的合成1000L搪瓷反應釜中加水300kg， 二氰基-U-乙烯基硫醇鹽92kg(折幹)，攪拌溶解後，滴加質量濃度50 %雙氧水55kg，加完後，升溫至20°C ，攪拌反應1小時，加入氫氧化鉀154kg，攪拌1小時，轉料至500L不鏽鋼帶回流反應釜中，蒸汽升溫至回流，水解反應，回流溫度10(TC，回流8小時，反應完成後，轉料至500L搪瓷釜中降溫加水300kg，控溫5 l(TC ，滴加質量分數85 %磷酸調節PH值7.5 8.0。降溫0"左右，養晶2小時，過濾，甩幹，乙醇-水漿洗(乙醇-水的體積比為水乙醇=1 : 4)，甩幹，小於45t:真空乾燥，約得到90kg 4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鈉鹽，類白色針狀晶體，HPLC^99X，水份《20% (重量)，單質《0. 5% (HPLC)，色級《0. 05Abs Units。
實施例5 : (1) 、二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成同實施例3。 (2) 、 4-羧基-3-羥基-5-巰基_異噻唑鹽的合成1000L搪瓷反應釜中加水300kg， 二氰基-U-乙烯基硫醇鹽90kg(折幹)，攪拌溶解後，滴加質量濃度20 %雙氧水98kg，加完後，升溫至20°C ，攪拌反應1小時，加入氫氧化鉀154kg，攪拌1小時，轉料至500L不鏽鋼帶回流反應釜中，蒸汽升溫至回流，水解反應，回流溫度120°C ，回流5小時，反應完成後，轉料至500L搪瓷釜中降溫加水300kg，控溫5 l(TC，滴加質量分數99%醋酸調節ra值8. 0 8. 5。降溫0t:左右，養晶2小時，過濾，甩幹，異丙醇-水漿洗(異丙醇-水的體積比為水異丙醇=1 : 3)，甩幹，小於45t:真空乾燥，約得到92kg 4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鈉鹽，類白色針狀晶體，HPLC > 99%，水份《20% (重量)，單質《0. 5% (HPLC)，色級《0. 05Abs Units。
實施例6 : (1) 、二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成同實施例3。 (2) 、 4-羧基-3-羥基-5-巰基_異噻唑鹽的合成1000L搪瓷反應釜中加水300kg， 二氰基-U-乙烯基硫醇鹽90kg(折幹)，攪拌溶解後，滴加質量濃度20 %雙氧水98kg，加完後，升溫至20°C ，攪拌反應1小時，加入氫氧化鉀154kg，攪拌1小時，轉料至500L不鏽鋼帶回流反應釜中，蒸汽升溫至回流，水解反應，回流溫度120°C，回流5小時，反應完成後，轉料至500L搪瓷釜中降溫加水300kg，控溫5 l(TC ，滴加質量分數85%甲酸調節PH值7. 6 8. 2。降溫0t:左右，養晶2小時，過濾，甩幹，乙腈-水漿洗(乙腈-水的體積比為水乙腈=1 : 4)，甩幹，小於45t:真空乾燥，約得到90kg 4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鈉鹽，類白色針狀晶體，HPLO99^，水份《20X (重量)，單質《0. 5% (HPLC)，色級《0. 05Abs Units。
實施例7 :
(1) 、二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成同實施例1。 (2) 、 4-羧基-3-羥基-5-巰基_異噻唑鹽的合成1000L搪瓷反應釜中加水300kg， 二氰基-U-乙烯基硫醇鹽92kg(折幹)，攪拌溶解後，滴加質量濃度40 %雙氧水51kg，加完後，升溫至20°C ，攪拌反應1小時，加入氫氧化鉀154kg，攪拌1小時，轉料至500L不鏽鋼帶回流反應釜中，蒸汽升溫至回流，水解反應，回流溫度125°C ，回流4. 5小時，反應完成後，轉料至500L搪瓷釜中降溫加水300kg，控溫5 l(TC ，滴加濃鹽酸調節PH值7. 8 8.3。降溫ot:左右，養晶2小時，過濾，甩幹，四氫呋喃-水漿洗(四氫呋喃-水的體積比為水乙腈=1 : 1)，甩幹，小於45t:真空乾燥，約得到89kg 4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鈉鹽，類白色針狀晶體，HPLC^99X，水份《20% (重量)，單質《0. 5% (HPLC)，色級《0. 05Abs Units。 上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式並不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的實施方式，都包含在本發明的保護範圍之內。
權利要求
一種4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽的製備方法，其特徵在於該方法步驟為(1)、二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成由丙二腈和二硫化碳在乙醇和鹼存在下反應得到二氰基-U-乙烯基硫醇鹽，(2)、4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鹽的合成二氰基-U-乙烯基硫醇鹽在雙氧水氧化下環合，再在鹼作用下回流反應，然後用酸調節PH值，析出4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鹽。
2. 根據權利要求1所述的4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽的製備方法，其特徵在 於步驟(1)中所述的鹼為NaOH或KOH ;所述乙醇的質量濃度為95% 。
3. 根據權利要求1所述的4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽的製備方法，其特徵在 於步驟(2)所述雙氧水的質量濃度為10 50% ;所述的鹼為NaOH或KOH ;所述的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、異辛酸或甲酸，回流溫度ioo i30°c ;回流時間2 8小時，終點ra控制7. 5 8. 5。
4. 根據權利要求1所述的4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽的製備方法，其特徵在 於所述步驟(2)析出的4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鹽用冷水或水_溶媒混合體 系洗滌；所述的溶媒為乙醇、丙酮、異丙醇、乙腈或四氫呋喃；水-溶媒混合體系的體積配比 為水溶媒為1 : 1 5。
全文摘要
本發明公開了一種4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽的製備方法，該方法步驟為(1)二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成由丙二腈和二硫化碳在乙醇和鹼存在下反應得到二氰基-U-乙烯基硫醇鹽，(2)4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鹽的合成二氰基-U-乙烯基硫醇鹽在雙氧水氧化下環合，再在鹼作用下回流反應，然後用酸調節PH值，析出4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鹽。本方法把原三步合成改為兩步合成，減少了生產周期，提高了收率，降低了生產成本，更適於工業化生產。
文檔編號C07D275/00GK101696194SQ20091007581
公開日2010年4月21日 申請日期2009年10月30日 優先權日2009年10月30日
發明者於樹嶺, 李志剛, 牛志剛, 白松明 申請人:滄州那瑞化學科技有限公司;