N,n-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺製備工藝的製作方法

2023-10-18 08:53:14

專利名稱：N,n-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺製備工藝的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥和化工技術領域，涉及N，N-二甲基-1-苯基 -3-(1-萘氧基)丙胺製備工藝。
背景技術：
N， N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺是一種選擇性5-羥色 胺再攝取抑制劑(SSR工)——達泊西汀(dapoxetine)的原料藥，該 藥物廣泛用於治療抑鬱和相關的情感障礙。目前正在用於治療男 性早洩的臨床研究。
關於N，N-二甲基-l-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺的製備，己有方 法報導如下
已知資料
歐洲專利Ep0288188;中國專利CN88102018A
1.採用3-苯丙醇為原料，經氯化亞碸氯化、與1-萘酚醚化、
NBS溴化、二甲胺胺解得到目的產物或經疊氮化鈉反應後再氫化得
到目的產物；formula see original document page 42.採用2-萘氧基乙基氯為原料，與苯乙酸縮合、經疊氮化重
排、酸化、甲基化得到目的產物； OCH2CH2CI ^^CHsCOOH
formula see original document page 53.採用苯甲醛為原料，經與乙二酸、乙酸銨縮合得到3-苯基-}基化、酯化、紅鋁還原、與1-氟萘縮合得到目
3.採用苯甲醛為原料，經上
e-胺基酸、再經甲基化、酯化
的產物；
formula see original document page 5美國專利US5292962;中國專利1821212 1.採用3-氯-卜苯丙醇為原料，與1-萘酚醚化，最後與二甲 胺反應生成得到目的產物；
J. Org Chem and J.Am Chem文摘
l.採用肉桂醇為原料，經環氧化、紅鋁還原、酯化、胺解得 到目的產物。Nucl Med Bio文摘
1.以1-苯基1，3-丙二醇為原料，與對甲苯磺醯氯反應、1-萘酚醚化、甲磺醯氯反應、甲胺化、甲基化得到目的產物。formula see original document page 6J. Label Compd Radiopharm文摘
在這些路線中，所採用的合成路線較長，並存在原料劇毒、 易爆、來源或副產物難以控制等問題，不是一種最理想的合成方 法，有待進一步改進。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在於克服上述不足，研究設計更 為有利於工業化生產的N，N-二甲基-l-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺 製備方法，本工藝具有合成路線短，原料不存在劇毒、易爆等優 點。
本發明的目的可通過下列技術方案來實現N，N-二甲基-l-
苯基-3-(l-萘氧基)丙胺製備工藝，其特徵在於，本工藝選用3-
N…
H
N…-:
氯-l-苯丙酮、1-萘酚為原料，經醚化、胺化、還原、甲基化反應 得到目的產物，具體步驟包括
(1) 將3-氯-卜苯丙酮與l-萘酚在KOH作用下，在N，N-二甲 基甲醯胺(DMF)溶液中反應10h得到3-(1-萘氧基)-l-苯丙酮；
(2) 將3-(l-萘氧基)-l-苯丙酮加入到甲醇甲胺溶液中，反 應5h，加入NaBHo反應lh得到N -甲基-l-苯基-3-(l-萘氧基) 丙胺；
(3) 將N -甲基-1-苯基-3-(卜萘氧基)丙胺與甲醇、甲醛在 NaBH3CN作用下反應lh，經處理得到N， N-二甲基-1-苯基-3-(l-萘氧基)丙胺。
反應式如下
在上述的N，N-二甲基-l-苯基-3_(1-萘氧基)丙胺製備工藝 中，所述的3-(l-萘氧基)l-苯基-l-丙酮與甲胺甲醇溶液經胺化、 還原反應得到氨基物N-甲基-l-苯基-3-(l-萘氧基)丙胺。
在上述的N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺製備工藝 中，所述的步聚(2)在甲胺甲醇溶液中回流反應5h，再在-5 — 5。C 下經NaBH4還原得到氨基物N-甲基-l-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺。
在上述的N，N-二甲基-1-苯基-3-(l-萘氧基)丙胺製備工藝 中，所述的步驟(2)反應中所述還原劑是NaBH4。
在上述的N，N-二甲基-1-苯基-3-(l-萘氧基)丙胺製備工藝 中，所述的所述步驟(3)反應中所述還原劑是NaBH3CN。
與現有技術相比，本發明N，N-二甲基-l-苯基-3-(1-萘氧基) 丙胺製備工藝具有以下優點本工藝具有合成路線短，原料不存在 劇毒、易爆等優點。
具體實施方式
實施例1
3-(l-萘氧基)-l-苯丙酮
將10g(0. 178mol)氫氧化鉀溶於150min， N-二甲基甲醯胺(DMF) 中，加入25g(0. 174mol)l-萘酚，室溫反應lh，再分批加入 25g(0. 148mol) 3-氯-1-苯丙酮，回流反應10h，加水，經乙酸乙酯 提取、濃縮得到棕色油狀物31.9g(未提純，粗品收率78. 1%)。
實施例2
N-甲基-l-苯基-3-(l-萘氧基)丙胺 依次加入60ml甲醇、60ml 40。％甲胺甲醇溶液和 5g(0.018mo1)3-(l-萘氧基)-l-苯丙酮粗品，回流反應5h。濃縮， 加水100ml， 二氯甲烷提取，濃縮，將濃縮物溶於300ml甲醇中，在 0。C加入lg(0. 027mol)NaBH4，反應lh，濃縮，加水，用二氯甲烷提 取，蒸除溶劑得深色粘稠物4. 3g(未提純，粗品收率82. 1%)。 實施例3
N， N-二甲基-1-苯基-3-(l-萘氧基)丙胺
在0。C分別加入4ml (0. 067mol)冰乙酸、4. 3g(0. 015mol)N-甲基 -1-苯基-3-(l-萘氧基)丙胺粗品、60ml甲醇、7ml(0.086mol)37% 甲醛、1. 5g(0. 024mol)NaBH3CN，室溫反應lh。濃縮，加水，二氯 甲烷提取，蒸除溶劑得黃色粘稠物化(收率88.6%)。
權利要求
1.N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺製備工藝，其特徵在於，本工藝以3-氯-1-苯丙酮、1-萘酚為原料，經醚化、胺化、還原、甲基化反應得到N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺，具體包括(1)將3-(1-萘氧基)1-苯基-1-丙酮與甲胺甲醇溶液經胺化、還原反應得到氨基物N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺；(2)將步驟(1)的氨基物與37％HCHO甲基化反應得到N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺。反應式
2、 根據權利要求1所述的N， N-二甲基-1-苯基-3-(卜萘氧基) 丙胺製備工藝，其特徵在於，將3-(1-萘氧基)l-苯基-l-丙酮與 甲胺甲醇溶液經胺化、還原反應得到氨基物N-甲基-l-苯基 -3-(1-萘氧基)丙胺。
3、 根據權利要求1所述的N， N-二甲基-l-苯基-3-(l-萘氧基) 丙胺製備工藝，其特徵在於，在甲胺甲醇溶液中回流反應5h，再 在-5 — 5。C下經NaB^還原得到氨基物N-甲基-l-苯基-3-(1-萘氧 基)丙胺。
4、 根據權利要求1所述的N， N-二甲基-1-苯基-3-(l-萘氧基) 丙胺製備工藝，其特徵在於其中所述步驟(2)反應中所述還原劑是NaBH4。
5、根據權利要求1所述的一種N，N-二甲基-1-苯基-3-(l-萘 氧基)丙胺的合成新工藝，其特徵在於，所述步驟(3)反應中所述 還原劑是NaBH3CN。
全文摘要
本發明提供了N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺製備工藝，屬於醫藥和化工技術領域。它解決了現有合成路線較長，並存在原料劇毒、易爆，來源或副產物難以控制等問題。本N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺製備工藝，以3-氯-1-苯丙酮為起始原料，與1-萘酚縮合，經胺化、還原、甲基化反應得到。本N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺製備工藝縮短了合成路線，降低了成本。
文檔編號C07C215/00GK101367739SQ200810121279
公開日2009年2月18日 申請日期2008年9月24日 優先權日2008年9月24日
發明者蔣軍榮 申請人:台州職業技術學院