製備1-茚滿醇和1-茚滿胺的方法與流程

2023-10-20 07:21:57 7

式(I)的1-茚滿醇和1-茚滿胺——其中Y為取代的羥基或氨基——構成了許多農學活性物質的重要結構元素，例如WO 2004/069814 A1和WO 2007/112834 A1中所公開的。

J.A.Pincock等人：「The Photochemistry of Conformationally Rigid Benzylic Esters:2,2-Dimethyl-1-indanyl Acetates and Pivalates」,The Journal of Organic Chemistry 1995,13,4067，記載了通過還原相應的1-茚滿酮來製備1-茚滿醇的方法。

Hui Fang等人：「Rapid Catalyst Screening by a Continuous-Flow Microreactor lnterfaced with Ultra-High-Pressure Liquid Chromatography」,The Journal of Organic Chemistry 2010,16,5619，記載了由相應的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙腈出發或由醯基縮醛胺(acylaminal)前體出發來合成茚滿胺的方法。

由C.Pierre,O.Baudoin,Org.Lett.2011,13,1816和N.Martin,C.Pierre,M.Davi,R.Jazzar,O.Baudoin,O.Chem.–Eur.J.2012,18,4480可知2-滷代酮(IIa)或2-滷代化合物(IIb)的鈀(0)催化的芳基化。在兩種情況下，起始化合物(IIa)和(IIb)均為這樣的化合物：其中相對於苯環上的滷素原子，在2位上的碳原子不帶有氫原子(式IIa中的C＝O，式IIb中的CRY，其中R和Y各自均不為氫)：

然而，這些文獻中指出的用於製備1-茚滿醇和1-茚滿胺的方法均局限於在實驗室規模上進行，原因在於它們存在許多缺點且因此不適於工業生產。經由2-滷代化合物的鈀催化芳基化的已知現有技術方法的另一非常顯著的缺點在於：迄今為止它們僅被記載用於起始化合物(IIa)和(IIb)——其中相對於苯環上的滷素原子，在2位上的碳原子不帶有氫原子——並因此導致其中R不為氫的1-茚滿醇和1-茚滿胺(Ia)的形成。

然而，對於製備上述農學活性物質而言，式(I)的1-茚滿醇和1-茚滿胺仍是人們感興趣的中間體，即，其中被基團Y取代的碳原子仍帶有氫原子的那些。

本發明的目的是提供用於製備1-茚滿醇和1-茚滿胺的方法，其克服了現有技術中已知方法的缺點。

現已發現，1-茚滿醇和1-茚滿胺可通過1-(2-滷代苯基)烷-1-醇或1-(2-滷代苯基)烷-1-胺的鈀催化的芳基化而高收率地製備。

因此，本發明提供用於製備通式(I)的1-茚滿醇和1-茚滿胺的方法，其包括在膦配體、鹼和溶劑的存在下，在鈀催化下，在高溫下使1-(2-滷代苯基)烷-1-醇或1-(2-滷代苯基)烷-1-胺(II)反應，

且其中基團、符號和下標定義如下：

Y為NR1R2或OR3，

R1為氫或COR4，

R2為COR4，

或者R1和R2一起形成基團COCH2CH2CO或CO-亞苯基-CO，

R3為Si(R5)3或新戊醯基(2,2-二甲基丙醯基)，

R4為(C1-C6)-烷基或苯基，

R5為(C1-C6)-烷基或苯基，

Hal為氯、溴或碘，

R為氟、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基，

X1為氫或(C1-C6)-烷基，

X2為氫或(C1-C6)-烷基，

X3為氫或(C1-C6)-烷基，

X4為氫或(C1-C6)-烷基，

或者

X1和X2，或

X3和X4，或

X1和X3與它們所連接的碳原子一起在每種情況下形成3至7元飽和環，

或者

Y和X1與它們所連接的碳原子一起形成5至7元飽和環，

m為0、1、2或3。

合適的鈀催化劑為例如Pd(OAc)2、Pd2dba3(三(二亞苄基丙酮)二鈀(0))、PdCl2和PdBr2，其中優選為Pd(OAc)2。通常鈀催化劑的用量為0.1至10mol％，優選為1至10mol％，更優選為1至5mol％，基於化合物(II)計。

合適的膦配體為例如三烷基膦、三環烷基膦(例如三環己基膦)、三芳基膦(例如三苯基膦)、三鄰甲苯基膦、三(4-二甲基氨基苯基)膦和烷基二芳基膦(例如丁基二苯基膦)，其中特別優選為三苯基膦。膦也可以鹽形式使用，例如與HBF4的鹽。通常膦配體的用量為0.1至10mol％，優選為1至10mol％，更優選為1至5mol％，基於化合物(II)計。

鈀催化劑和膦配體可作為單獨的化合物使用或有利地以預製配合物的形式使用——例如，作為四(三苯基膦)鈀使用，其是特別優選的。

合適的鹼為例如鹼金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、醇鹽及羧酸鹽，例如，Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、K3PO4、K2HPO4、NaOMe、NaOEt、NaOiPr、NaOtBu、KOMe、KOEt、KOiPr、KOtBu、NaOAc、KOAc、NaOPiv(新戊酸鈉)、KOPiv、NaOCOPh及KOCOPh或這些鹼的混合物。優選碳酸鹽和羧酸鹽的混合物。特別優選K2CO3和KOPiv的混合物。鹼通常以1至5摩爾比使用，基於化合物(II)計。

合適的溶劑為例如芳族化合物，如甲苯、二甲苯、氯苯及苯甲醚；醚，如二丁醚、二苯醚及聚乙二醇醚；酯，如乙酸丁酯和乙酸異丙酯；醯胺，如二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及二丁基甲醯胺，或其混合物。特別優選為芳族溶劑，例如二甲苯。

本發明的製備方法通常在高於100℃至最高達所述溶劑的沸點的高溫下進行。優選的範圍為120至150℃。如果所述溶劑的沸點低於此，則在超大氣壓力下進行是有利的。

所述方法優選用於上述式的化合物，其中所述基團、符號和下標定義如下：

Y為NR1R2或OR3，

R1為氫或COR4，

R2為COR4，

R3為Si(R5)3或2,2-二甲基丙醯基，

R4為叔丁基，

R5為異丙基，

Hal為溴或碘，

R為氟、甲基或甲氧基，

X1為氫或甲基，

X2為氫或甲基，

X3為氫或甲基，

X4為氫或甲基，

或者

X1和X2，或

X3和X4，或

X1和X3與它們所連接的碳原子一起在每種情況下形成3至7元飽和環，

或者

Y和X1與它們所連接的碳原子一起形成5至7元飽和環，

m為0、1、2或3。

在式(I)和以下所有式中，具有多於兩個碳原子的烷基可為直鏈或支鏈的。烷基為例如甲基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或2-丁基、戊基及己基(例如，正己基、異己基和1,3-二甲基丁基)。

以下實施例說明本發明。

本文所用的縮寫為：

Ac 乙酸鹽 Cy 環己基 Cyp 環戊基

Me 甲基 Ph 苯基 Piv 新戊酸鹽

TiPs 三異丙基甲矽烷基

一般說明：

在惰性氣體下，引入鈀催化劑(0.015mmol,5mol％)、任選的膦配體(0.03mmol,10mol％)及鹼(例如新戊酸鉀(0.030mmol,10mol％)和K2CO3(0.3mmol,1.0當量)，並加入溶劑(3mL的二甲苯)和式(II)的化合物(0.3mmol,1.0當量)。然後將混合物在室溫下攪拌10分鐘，隨後加熱至140℃並在此溫度下攪拌16小時。在將混合物冷卻至室溫後，將其過濾，除去溶劑，並將殘餘物通過色譜法進行純化。

實施例1：由[1-(2-溴苯基)-2,2-二甲基丙氧基](三異丙基)矽烷製備2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)三異丙基矽烷

根據一般說明進行該反應，使用5mol％的Pd(PPh3)4，且得到89％的收率。

1H NMR(300MHz,CDCl3,293K)δ1.01(s,3H),1.06-1.25(m,24H),2.60(d,J＝15.2Hz,1H),2.75(d,J＝15.2Hz,1H),4.93(s,1H),7.11-7.22(m,3H),7.29-7.38(m,1H)。

實施例2：由[1-(2-溴苯基)-環丙基乙氧基](三異丙基)矽烷製備((2』,3』-二氫螺[環丙烷-1,1』-茚]-3』-基)氧基)三異丙基矽烷

根據一般說明進行該反應，使用5mol％的Pd(PPh3)4，且得到69％的收率。

1H NMR(300MHz,CDCl3,293K)δ0.70-0.82(m,1H),0.85-0.96(m,1H),1.00-1.27(m,23H),2.31(d,J＝7.2Hz,2H),5.60(t,J＝7.2Hz,1H),6.67-6.76(m,1H),7.17-7.27(m,2H),7.39-7.46(m,1H)。

實施例3：由[1-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙氧基](三叔丁基)矽烷製備((5,6-二甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)三異丙基矽烷

根據一般說明進行該反應，使用5mol％的Pd(PPh3)4，且得到84％的收率。

1H NMR(300MHz,CDCl3,293K)δ1.02(s,3H),1.06-1.25(m,24H),2.53(d,J＝15.0Hz,1H),2.69(d,J＝15.0Hz,1H),3.85(s,6H),4.86(s,1H),6.69(s,1H),6.89(s,1H)。

實施例4：由[1-(2-溴-5-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙氧基](三叔丁基)矽烷製備((6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)三異丙基矽烷

根據一般說明進行該反應，使用5mol％的Pd(PPh3)4，且得到81％的收率。

1H NMR(300MHz,CDCl3,293K)δ0.98(s,3H),1.05-1.28(m,24H),2.54(d,J＝14.8Hz,1H),2.65(d,J＝14.8Hz,1H),3.79(s,3H),4.90(s,1H),6.73(dd,J＝2.5,8.1Hz,1H),6.89(d,J＝2.5Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H)。

實施例5：由[1-(2-溴-5-氟苯基)-2,2-二甲基丙氧基](三叔丁基)矽烷製備((6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)三異丙基矽烷

根據一般說明進行該反應，使用5mol％的Pd(PPh3)4，且得到84％的收率。

1H NMR(300MHz,CDCl3,293K)δ1.00(s,3H),1.06-1.26(m,24H),2.55(d,J＝15.0Hz,1H),2.68(d,J＝15.0Hz,1H),4.90(s,1H),6.87(ddd,J＝2.5,8.1,9.2Hz,1H),7.00(dd,J＝2.5,8.7Hz,1H),7.07(dd,J＝5.2,8.1Hz,1H)。

實施例6：由1-(2-溴苯基)-2,2-二甲基丙基2,2-二甲基丙酸酯製備2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基2,2-二甲基丙酸酯

根據一般說明進行該反應，使用5mol％的Pd(PPh3)4，且得到95％的收率。

1H NMR(300MHz,CDCl3,293K)δ1.09(s,3H),1.16(s,3H),1.21(s,9H),2.69(d,J＝15.3Hz,1H),2.87(d,J＝15.3Hz,1H),5.81(s,1H),7.09-7.29(m,4H)。

實施例7：由1-(2-溴-5-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙基2,2-二甲基丙酸酯製備6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基2,2-二甲基丙酸酯

根據一般說明進行該反應，使用5mol％的Pd(PPh3)4，且得到88％的收率。

1H NMR(300MHz,CDCl3,293K)δ1.09(s,3H),1.16(s,3H),1.22(s,9H),2.63(d,J＝15.3Hz,1H),2.80(d,J＝15.3Hz,1H),3.77(s,3H),5.79(s,1H),6.77-6.84(m,2H),7.05-7.12(m,1H)。

實施例8：由1-(2-溴-5-氟苯基)-2,2-二甲基丙基2,2-二甲基丙酸酯製備6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基2,2-二甲基丙酸酯

根據一般說明進行該反應，使用5mol％的Pd(PPh3)4，且得到76％的收率。

1H NMR(300MHz,CDCl3,293K)δ1.08(s,3H),1.16(s,3H),1.22(s,9H),2.65(d,J＝15.4Hz,1H),2.81(d,J＝15.4Hz,1H),5.76(s,1H),6.87-6.99(m,2H),7.08-7.15(m,1H)。

實施例9：由5-(2-溴苯基)-4,4-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮製備(3aR*,8bS*)-3a-甲基-3,3a,4,8b-四氫-2H-茚並[1,2-b]呋喃-2-酮

根據一般說明進行該反應，使用5mol％的Pd(PPh3)4，且得到88％的收率。

1H NMR(300MHz,CDCl3,293K)δ1.34(s,3H),2.45(d,J＝17.8Hz,1H),2.51(d,J＝17.8Hz,1H),2.87(d,J＝16.4Hz,1H),3.00(d,J＝16.4Hz,1H),5.32(s,1H),7.13-7.29(m,3H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H)。

實施例10：由2-[1-(2-溴苯基)-2-甲基丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮製備2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮

根據一般說明進行該反應，使用5mol％的Pd(PPh3)4，且得到收率為54％的反式異構體。

1H NMR(300MHz,CDCl3,293K)δ1.27(d,J＝6.8Hz,3H),2.65(dd,J＝8.6,15.6Hz,1H),3.00-3.18(m,1H),3.37(dd,J＝8.2,15.6Hz,1H),5.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.19(m,1H),7.20-7.30(m,2H),7.70-7.79(m,2H),7.82-7.91(m,2H)。

實施例11：由2-[1-(2-溴苯基)-2,2-二甲基丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮製備2-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮

根據一般說明進行該反應，使用5mol％的Pd(PPh3)4，且得到86％的收率。

1H NMR(300MHz,CDCl3,293K)δ0.64(s,3H),0.83(s,3H),2.34(d,J＝15.6Hz,1H),2.87(d,J＝15.6Hz,1H),4.9(s,1H),6.66-6.77(m,2H),6.80-6.89(m,2H),7.16-7.33(m,3H),7.42-7.49(m,1H)。

實施例12：由2-[1-(2-溴-5-甲基苯基)-2-甲基丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮經2-[(1R,2S)-2,6-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮來製備(1R,2S)-2,6-二甲基茚滿-1-胺

首先根據一般說明進行該反應，使用5mol％的Pd(PPh3)4，且得到收率為55％的初級產物。

1H NMR(300MHz,CDCl3,293K)δ1.24(d,J＝7.0Hz,3H),2.25(s,3H),2.58(dd,J＝8.0,15.7Hz,1H),2.97-3.15(m,1H),3.32(dd,J＝8.2,15.7Hz,1H),5.37(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(s,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.70-7.78(m,2H),7.80-7.90(m,2H)。

然後在0℃下，將0.17mmol的2-(2,6-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮在1mL甲醇和1mL THF中的溶液與1.7mmol的水合肼混合。然後將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物過濾並濃縮。將殘餘物在DCM和水之間分配，並將有機相分離並使用飽和NaHCO3洗滌。經MgSO4乾燥並濃縮後，獲得收率為98％的固體產物。

1H NMR(300MHz,CDCl3,293K)δ1.25(d,J＝6.7Hz,3H),1.68(s,2H),1.90-2.08(m,1H),2.35(s,3H),2.44(dd,J＝9.5,15.3Hz,1H),2.99(dd,J＝7.7,15.3Hz,1H),3.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(s,1H)。

實施例13：由[1-(2-溴苯基)-2-甲基丙氧基](三異丙基)矽烷製備三異丙基((2-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)矽烷

使用不同的鈀催化劑、膦配體和不同量的鹼進行該反應。這些在不同條件下所完成的實驗的結果列於下表中：

順式異構體：1H NMR(300MHz,CDCl3,293K)δ0.99(d,J＝6.9Hz,3H),1.08-1.25(m,21H),2.56-2.68(m,2H),2.92(dd,J＝7.1,15.7Hz,1H),5.29(d,J＝5.8Hz,1H),7.17-7.25(m,3H),7.35-7.43(m,1H)。

反式異構體：1H NMR(300MHz,CDCl3,293K)δ1.05-1.31(m,24H),2.34-2.57(m,2H),3.10-3.33(m,1H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),7.19-7.28(m,3H),7.37-7.46(m,1H)。