醋酸去氨加壓素舌下含片及其製備方法
2023-10-21 01:05:22
醋酸去氨加壓素舌下含片及其製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種醋酸去氨加壓素舌下含片及其製備方法。每片醋酸去氨加壓素舌下含片由醋酸去氨加壓素、填充劑、pH調節劑、崩解劑、潤滑劑和粘合劑組成。首先將醋酸去氨加壓素用pH調節劑稀釋；將填充劑和60%崩解劑過篩混合均勻，將粘合劑加水製成糊狀；將糊狀粘合劑與混合均勻的填充劑、崩解劑物料混合，製成軟材，將軟材制粒、乾燥，乾燥後整粒製成空白顆粒；最後將稀釋後的醋酸去氨加壓素和剩餘的崩解劑、潤滑劑和空白顆粒混勻、壓片，得到醋酸去氨加壓素舌下含片。本發明醋酸去氨加壓素舌下含片，採用舌下含服，起效快，吸收效率高，同時利於兒童服藥，可大大降低生產成本，利於工業化大生產。
【專利說明】醋酸去氨加壓素舌下含片及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於藥物化學【技術領域】，具體涉及一種醋酸去氨加壓素舌下含片及其製備方法。
【背景技術】
[0002]醋酸去氨加壓素(英文名為Desmopressin Acetate)為天然精氨鹽加壓素的結構類似物，系對天然激素的化學結構進行兩處改動而得，即1-半胱氨酸脫去氨基和以8-D-精氨酸取代8-L-精氨酸。醋酸去氨加壓素主要用於治療中樞性尿崩症、夜間遺尿及血友病等，也用於腎尿液濃縮功能的測試，也可用作術後止血。
[0003]醋酸去氨加壓素能使臨床侵入性治療或診斷性手術時過長的出血時間縮短或正常化，或使因尿毒症、肝硬化、先天性或藥源性血小板功能不良，以及未知病因的出血時間過長患者的血現象得到控制。醋酸去氨加壓素可用於試驗劑量呈陽性反應的輕度甲型血友病患者及血管血友病患者進行小型手術時出血的控制或預防。對特殊病例，甚至可用於治療和預防中度病情患者。尿崩症:成人20~40ug/d ;兒童10~20ug/d，分I~3次服用。遺尿症:10~40ug/d,睡前用。腎濃縮功能試驗:成人40ug, I歲以上兒童10~20ug。治療性控制出血或手術前預防出血:靜注0.3ug/kg。
[0004]目前，文獻報導的醋酸去氨加壓素的合成主要有兩種。第一種是液相合成，在鹼性條件下一個胺基酸一個胺基酸地偶聯，每偶聯一個胺基酸都需要進行一步純化，最後將樣品溶液PH值調為6.5-7.0，加氧化劑氰化鉀氧化形成二硫鍵得到去氨加壓素粗肽。液相合成的方法耗時，操作相當麻煩，收率很低，不利於產業化生產。第二種方法是通過固相合成的方法，用Fmoc-Gly-OH和合適替代度的Sieber Amide樹脂,採用胺基酸逐一偶聯的方式得到線性去氨加壓素樹脂，用碘作氧化劑，固相氧化二硫鍵成環得到去氨加壓素的樹脂，最後通過裂解的方法將去氨加壓素從樹脂上切割下來，得到去氨加壓素的粗肽，然後經過HPLC純化，採用陰離子交換法得到醋酸去氨加壓素。但是，這種固相合成樹脂的替代度不能太高，氧化過程不好控制，操作上雖然顯得比較簡單，但氧化收率低，副反應比較多。純化比較困難，產品質量不高。
【發明內容】
[0005]本發明要解決的技術問題是提供一種醋酸去氨加壓素舌下含片及其製備方法。採用本發明技術方案製得的醋酸去氨加壓素舌下含片，採用舌下含服，起效快，吸收效率高，同時利於兒童服藥，可大大降低生產成本，利於工業化大生產。
[0006]為了解決上述問題，本發明採用的技術方案為:
本發明提供一種醋酸去氨加壓素舌下含片，以每片50mg的規格為基準，每片醋酸去氨加壓素舌下含片由醋酸去氨加壓素0.1~0.2mg,填充劑30~40mg, pH調節劑5~20mg,崩解劑I~2.5mg,潤滑劑I~2.5mg和粘合劑0.5~5mg組成。
[0007]根據上述的醋酸去 氨加壓素舌下含片，所述填充劑為乳糖、葡萄糖、麥芽糖、果糖或甘露醇；所述PH調節劑為蘋果酸或富馬酸；所述崩解劑為交聯聚維酮；所述潤滑劑為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000 ;所述粘合劑為澱粉或糊精。
[0008]一種醋酸去氨加壓素舌下含片的製備方法，所述製備方法包括以下步驟:
(1)首先按照上述每片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料配比比例配製各種原料，將配製的醋酸去氨加壓素用PH調節劑遞倍稀釋25~200倍，得到稀釋後的醋酸去氨加壓素；
(2)製備空白顆粒:
①將配製的填充劑與60%崩解劑過100目篩，混合均勻，備用；
②將配製的粘合劑加入水製成糊狀粘合劑；
③將步驟②製成的糊狀粘合劑與步驟①混合均勻的物料進行混合均勻，製成軟材；
④將步驟③製成的軟材用20目篩制粒，裝盤；
⑤將步驟④製成的溼粒置於50~60°C烘箱中乾燥，每隔20min翻盤，乾燥後控制水分含量為3~5% ；
⑥將步驟⑤乾燥後的顆粒過18目篩進行整粒，製成空白顆粒；
(3)將步驟(1)稀釋後的醋酸去氨加壓素和剩餘的40%崩解劑、潤滑劑和製成的空白顆粒混合均勻，按照常規方法進行壓片，得到醋酸去氨加壓素舌下含片；
(4)取樣檢測,合格後包裝。
[0009]根據上述的醋酸去氨加壓素舌下含片的製備方法，步驟(2)中所述將配製的粘合劑加入水製成糊狀粘合劑，其 水的加入量為粘合劑質量的8~10倍。
[0010]本發明的積極有益效果:
1、採用本發明技術方案製得的醋酸去氨加壓素舌下含片，採用舌下含服，起效快，吸收效率高，同時利於兒童服藥，可大大降低生產成本，利於工業化大生產。
[0011]2、利用本發明技術方案製得的醋酸去氨加壓素舌下含片，服用時採用舌下黏膜吸收進行醋酸去氨加壓素的給藥，使得醋酸去氨加壓素透過舌下黏膜快速進入血液循環，起效比口服更快。採用舌下給藥，比口服片劑，吸收效率更高，使得片劑規格減小，大大降低成本。並且，採用舌下給藥，比注射給藥更利於兒童接受。
[0012]3、本發明醋酸去氨加壓素舌下含片藥物配方中填充劑採用乳糖、葡萄糖、麥芽糖或果糖等，使得藥品口感好，PH調節劑確保藥品崩解後的酸性環境，提高藥品透過舌下黏膜吸收效率，同時改善口感。配方中崩解劑在製備過程中採用內外添加的方式，從而確保藥品在舌下快速崩解。
[0013]4、本發明醋酸去氨加壓素舌下含片整個生產工序簡單，利於工業化大生產。
[0014]【專利附圖】
【附圖說明】:
圖1本發明實施例1所得三批不同樣品在PH6.8條件下的體外溶出度。
[0015]註明:舌下含片主要在舌下崩解，所處環境主要為唾液。人體唾液正常pH值為
6.6~7.1。因此，本發明以pH6.8為溶劑進行醋酸去氨加壓素舌下含片的體外溶出試驗。
[0016]【具體實施方式】:
實施例1:
本發明醋酸去氨加壓素舌下含片，以每片50mg的規格為基準，每片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.1mg,乳糖37.4mg,蘋果酸8.5mg,交聯聚維酮
1.5mg,聚乙二醇 4000 1.5mg 和澱粉 Img。[0017]本實施例按照上述每片50mg規格為基準的原料組成，生產2000片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.2g，乳糖74.Sg，蘋果酸17g，交聯聚維酮3g，聚乙二醇4000 3g和澱粉2g。
[0018]本發明實施例1所得三批不同樣品在pH6.8條件下的體外溶出度，詳見附圖1。
[0019]實施例2:
本發明醋酸去氨加壓素舌下含片，以每片50mg的規格為基準，每片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.1mg,葡萄糖34.9mg,蘋果酸9mg,交聯聚維酮2mg,聚乙二醇6000 1.5mg和澱粉2.5mg。
[0020]本實施例按照上述每片50mg規格為基準的原料組成，生產2000片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.2g，葡萄糖69.Sg,蘋果酸18g，交聯聚維酮4g，聚乙二醇6000 3g和澱粉5g。
[0021]實施例3:
本發明醋酸去氨加壓素舌下含片，以每片50mg的規格為基準，每片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.1mg,麥芽糖34.4mg,富馬酸9mg，交聯聚維酮
2.5mg,聚乙二醇 8000 1.5mg 和糊精 2.5mg。
[0022]本實施例按照上 述每片50mg規格為基準的原料組成，生產2000片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.2g，麥芽糖68.Sg,富馬酸18g，交聯聚維酮5g，聚乙二醇8000 3g和糊精5g。
[0023]實施例4:
本發明醋酸去氨加壓素舌下含片，以每片50mg的規格為基準，每片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.2mg,乳糖35.3mg,蘋果酸8.5mg,交聯聚維酮2mg,聚乙二醇6000 1.5mg和澱粉2.5mg。
[0024]本實施例按照上述每片50mg規格為基準的原料組成，生產2000片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.4g，乳糖70.6g，蘋果酸17g，交聯聚維酮4g，聚乙二醇6000 3g和澱粉5g。
[0025]實施例5:
本發明醋酸去氨加壓素舌下含片，以每片50mg的規格為基準，每片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.2mg,甘露醇35.8mg,富馬酸8.5mg,交聯聚維酮
2.5mg,聚乙二醇 8000 1.5mg 和澱粉 1.5mg。
[0026]本實施例按照上述每片50mg規格為基準的原料組成，生產2000片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.4g，甘露醇71.6g，富馬酸17g，交聯聚維酮5g，聚乙二醇8000 3g和澱粉3g。
[0027]實施例6:
本發明醋酸去氨加壓素舌下含片，以每片50mg的規格為基準，每片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.2mg,果糖34.3mg,蘋果酸8.5mg,交聯聚維酮
2.5mg,聚乙二醇 4000 2mg 和糊精 2.5mg。
[0028]本實施例按照上述每片50mg規格為基準的原料組成，生產2000片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.4g，果糖68.6g，蘋果酸17g，交聯聚維酮5g，聚乙二醇4000 4g和糊精5g。[0029]實施例7:
上述實施例1~6醋酸去氨加壓素舌下含片的製備方法:
(O首先按照實施例1-6中任一實施例所述的每片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料配比比例配製各種原料，將配製的醋酸去氨加壓素用PH調節劑遞倍稀釋25~200倍，得到稀釋後的醋酸去氨加壓素；
(2)製備空白顆粒:
①將配製的填充劑與60%崩解劑過100目篩，混合均勻，備用；
②將配製的粘合劑加入水製成糊狀粘合劑；其水的加入量為粘合劑質量的8~10倍；
③將步驟②製成的糊狀粘合劑與步驟①混合均勻的物料進行混合均勻，製成軟材；
④將步驟③製成的軟材用20目篩制粒，裝盤；
⑤將步驟④製成的溼粒置於50~60°C烘箱中乾燥，每隔20min翻盤，乾燥後控制水分含量為3~5% ；
⑥將步驟⑤乾燥後的顆粒過18目篩進行整粒，製成空白顆粒；
(3)將步驟(1)稀釋後的醋酸去氨加壓素和剩餘的40%崩解劑、潤滑劑和製成的空白顆粒混合均勻，按照常規方法進行壓片，得到醋酸去氨加壓素舌下含片；
(4)取樣檢測,合格後包裝。
[0030]實施例8:本發明產品醋酸去氨加壓素舌下含片崩解時間測定及結果
取IOml試管I支(直徑1.5cm)，加入蒸餾水2ml，試管傾斜45°角，小心將本發明產品醋酸去氨加壓素舌下含片投入試管內，記錄藥片崩解時間。測定結果詳見表1。
【權利要求】
1.一種醋酸去氨加壓素舌下含片，其特徵在於，以每片50mg的規格為基準，每片醋酸去氨加壓素舌下含片由醋酸去氨加壓素0.1~0.2mg,填充劑30~40mg, pH調節劑5~20mg,崩解劑I~2.5mg,潤滑劑I~2.5mg和粘合劑0.5~5mg組成。
2.根據權利要求1所述的醋酸去氨加壓素舌下含片，其特徵在於:所述填充劑為乳糖、葡萄糖、麥芽糖、果糖或甘露醇；所述PH調節劑為蘋果酸或富馬酸；所述崩解劑為交聯聚維酮；所述潤滑劑為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000 ;所述粘合劑為澱粉或糊不目。
3.—種權利要求1所述醋酸去氨加壓素舌下含片的製備方法，其特徵在於，所述製備方法包括以下步驟: (1)首先按照權利要求1所述每片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料配比比例配製各種原料，將配製的醋酸去氨加壓素用PH調節劑遞倍稀釋25~200倍，得到稀釋後的醋酸去氨加壓素； (2)製備空白顆粒: ①將配製的填充劑與60%崩解劑過100目篩，混合均勻，備用； ②將配製的粘合劑加入水製成糊狀粘合劑； ③將步驟②製成的糊狀粘合劑與步驟①混合均勻的物料進行混合均勻，製成軟材； ④將步驟③製成的軟材用20目篩制粒，裝盤； ⑤將步驟④製成的溼粒置於50~60°C烘箱中乾燥，每隔20min翻盤，乾燥後控制水分含量為3~5% ； ⑥將步驟⑤乾燥後的顆粒過18目篩進行整粒，製成空白顆粒； (3)將步驟(1)稀釋後的醋酸去氨加壓素和剩餘的40%崩解劑、潤滑劑和製成的空白顆粒混合均勻，按照常規方法進行壓片，得到醋酸去氨加壓素舌下含片； (4)取樣檢測,合格後包裝。
4.根據權利要求3所述的醋酸去氨加壓素舌下含片的製備方法，其特徵在於:水的加入量為粘合劑質量的8~10倍。
【文檔編號】A61K38/11GK103690497SQ201310673460
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年12月12日 優先權日:2013年12月12日
【發明者】劉誌慶, 王翠俠, 賈曉璐, 朱贊梅, 苗海敏, 張亞惠 申請人:鄭州大明藥物科技有限公司