用於製備經取代n－芳基－n′－′3－(1h－吡唑－5－基)苯基脲及其中間體的方法

2023-10-21 09:08:42

專利名稱：用於製備經取代n－芳基－n′－′3－(1h－吡唑－5－基)苯基脲及其中間體的方法
技術領域：
本發明涉及製備可用於治療疾病的5-HT2A血清素受體調節劑的經取代苯基吡唑脲的方法。
背景技術：
G蛋白耦合受體具有共同的結構基序。所有此等受體皆具有7個含22至24個疏水胺基酸的序列，它們形成7個α螺旋，皆跨越細胞膜。所述跨膜螺旋在膜外側通過在介於第4和第5透膜螺旋之間具有一較大環的胺基酸鏈而聯合。主要由親水胺基酸組成的另一較大環在細胞膜內側與跨膜螺旋五和六連接。所述受體的羧基末端位於細胞內，其氨基末端位於細胞外間隙中。據認為，所述與螺旋五和六連接的環以及所述羧基末端與G蛋白相互作用。目前，Gq、Gs、Gi和Go是已經鑑定的G蛋白。
在生理條件下，G蛋白耦合受體在細胞膜中在以下兩種不同狀態或構象之間均衡存在「不活動」狀態及「活動」狀態。一處於不活動狀態的受體不能連接至細胞內轉導通道以引起一生物學反應。將受體構象改變為活動狀態容許連接至轉導途徑並產生一生物學反應。
藉助內源配體或外源激動劑配體，一受體在活動狀態下可以是穩定的。近期研究(例如，包括但不限於，對受體胺基酸序列的修飾)提供了除配體之外的穩定所述活動狀態構象的方式。此等方式通過模擬與所述受體結合的配體的效果可有效的穩定所述受體。藉助此等不依賴配體的方式的穩定作用稱為「組成性受體激活」。
血清素受體(5-羥色胺，5-HT)是一類重要的G蛋白耦合受體。據認為，血清素在與學習及記憶、睡眠、體溫調節、情緒、運動活動、疼痛、性行為及攻擊行為、食慾、神經變性調節及生物學規律有關的過程中起重要作用。並不令人驚訝的是，血清素與諸如焦慮、抑鬱、強迫症、精神分裂症、自殺、孤獨症、偏頭痛、嘔吐、酒精中毒及神經變性疾病等病理生理學狀況有關。關於抗精神病治療，方法集中在血清素受體上，此等類型的治療劑可大體分成兩類，「典型的」和「非典型的」。兩者皆具有抗精神病效果，但所述典型治療劑亦包括伴發性與運動神經相關的副作用(錐體束外症候群，例如唇動、舌急動、移動動作等等)。據認為，此等副反應同與其它受體(例如黑質紋狀體路徑中的人類多巴胺D2受體)相互作用的化合物有聯繫。因此，非典型治療較佳。據認為，氟派啶醇是一種典型抗精神病藥，且據認為，氯扎平是一種非典型抗精神病藥。
血清素受體分為7個亞類，分別稱為5-HT1至5-HT7。此等亞類進一步分成多個亞型。例如，5-HT2亞類分為三種受體亞型5-HT2A、5-HT2B及5-HT2C。人類5-HT2C受體在1987年首次被發現及克隆，而人類5-HT2A受體在1990年首次被發現及克隆。此兩種受體被認為是致幻覺藥的作用部位。另外，5-HT2A及5-HT2C受體的拮抗劑據認為可用於治療抑鬱、焦慮、精神病及進食障礙。
編碼完全人類5-HT1C受體(現在已知為5-HT2C受體)及完全人類5-HT2A受體的功能性cDNA克隆的分離、鑑定及表達分別闡述於美國專利第4,985,352號及第5,661,012號中。已經報告，大鼠5-HT2A及大鼠5-HT2c受體的內源形式的突變可引起此等受體的結構活化(5-HT2ACasey，C.等人(1996)Society for Neuroscience Abstracts，22699.10，5-HT2CHerrick-Davis，K.，及Teitler，M.(1996)Society for NeuroscienceAbstracts，22699.18，；及Herrick-Davis，K．等人(1997)J.Neurochemistry 69(3)1138)。
血清素受體的小分子調節劑已經顯示具有多種治療應用，例如用於治療上文所列示的任一疾病。因此，目前需要製備可調節血清素受體的化合物。所述方法及中間體即涉及此需要及其它需要。

發明內容
本發明提供製備式(I)化合物 —其中組成成員按本文定義—的方法，所述方法包括a)使式(II)化合物 與式(III)化合物
—其中Z為異氰酸基(-NCO)或異氰酸基等效物—在適合形成所述式(I)化合物的條件下反應一段時間；或b)使式(II)化合物與產生異氰酸基的試劑在適合形成式(IIa)化合物 —其中Y為異氰酸基或異氰酸基等效物—的條件下反應一段時間；及使所述式(IIa)化合物與式(IIIa)化合物 在適合形成所述式(I)化合物的條件下反應一段時間。
本發明進一步提供製備式(II)化合物的方法，所述方法包括使式(IV)化合物 —其中Pr為氨基保護基團；且RN為H；或Pr及RN連同它們所連接的N原子形成環氨基保護基團—與去保護試劑在適合形成所述式(II)化合物的條件下反應—段時間。
本發明進一步提供製備式(IV)化合物的方法，所述方法包括使式(V)化合物
與滷化試劑在適合產生所述式(IV)化合物的條件下反應一段時間。
本發明進一步提供製備式(V)化合物的方法，所述方法包括使式(VI)化合物 —其中R2a及R2b各自獨立為C1-4烷基—與具有式NH2NH-R2的烷基肼在適合產生式(V)化合物的條件下反應一段時間。
本發明進一步提供製備式(VI)化合物的方法，所述方法包括使式(VII)化合物 與具式(VIII)的縮醛 —其中R及R′各自獨立為C1-6烷基、芳烷基或烷基芳基，或R及R′連同它們所連接的O原子及插入的CH基形成5-或6-元雜環烷基—在適合產生所述式(VI)化合物的條件下反應一段時間。
本發明進一步提供式(II)、(IV)、(V)及(VI)的製程中間體
—其中組成成員由本文提供。
具體實施例方式
本發明涉及用於製備經取代苯基吡唑脲的方法及中間體，其中所述經取代苯基吡唑脲可用作5-HT2A血清素受體調節劑用於治療由5-HT2A血清素受體表達及/或活性介導的病症，例如中樞神經系統病症(如痴呆、行為病症、精神病、吉利得拉妥瑞氏症候群(Gilles de la Tourette′s syndrome)、躁狂性精神病、精神分裂症及諸如此類)、心血管病症(如冠脈疾病、心肌梗塞、短暫性缺血發作、心絞痛、中風、心房纖維性顫動及諸如此類)、睡眠障礙及其它病症。
下文在反應圖Ia及Ib中提供本發明實例方法及中間體，其中本發明所繪示化合物的組成成員按下文定義。
反應圖Ia 反應圖Ib 在本發明第一方面中提供包括式(I)、(II)、(IIa)、(IIc)、(IId)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)及(VIII)或其鹽形式的製法，如由反應圖Ia及Ib(上文)及Ic及Id(下文)所例示。
R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、視情況經—或多個R6取代的碳環基或視情況經—或多個R6取代的雜環基；或R1a及R1b、R1b及R1c、R1d及R1d或R1d及R1e連同它們所連接的碳原子形成一個C5-7環烷基或稠合C5-7雜環烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經—或多個C1-6醯基、C1-6醯氧基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、羧醯胺、C1-6烷基羧醯胺、C2-8二烷基羧醯胺、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、C3-7環烷基、滷素、C1-6滷代烷氧基、C1-6滷代硫代烷氧基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷基亞磺醯基、C1-6滷代烷基磺醯基、羥基、疏基或硝基取代；R2為C1-4烷基；R3為F、Cl、Br或I；R4為滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；R5每次獨立出現時為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代。
R6為滷素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4滷代烷基、C1-4烷氧基、C1-4滷代烷氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、羧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4醯基、C1-4醯氧基、氨基羰基、(C1-4烷基)氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基；R7及R11各自獨立為H、C1-8烷基、C1-8滷代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基或(5至7元雜環烷基)烷基；R8及R12各自獨立為H、C1-8烷基、C1-8滷代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5-7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基、(5至7元雜環烷基)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；R9及R10各自獨立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基、(5至7元雜環烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8滷代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8滷代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺醯基、(C1-4滷代烷基)磺醯基或芳基磺醯基；或R9及R10連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環烷基；R13及R14各自獨立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基、(5至7元雜環烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8滷代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8滷代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺醯基、(C1-4滷代烷基)磺醯基或芳基磺醯基；或R13及R14連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環烷基；Pr為一氨基保護基團；RN為H；或Pr及RN連同它們所連接的N原子形成一環氨基保護基團；R2a及R2b各自獨立為C1-4烷基；R及R′各自獨立為C1-6烷基、芳烷基或烷基芳基或R及R′連同它們所連接的氧原子及插入的CH基形成一5-或6-元雜環烷基；Y為異氰酸基(-NCO)或異氰酸基等效物；且Z為異氰酸基(-NCO)或異氰酸基等效物。
在某些實施例中，R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、視情況經一或多個R6取代的碳環基或視情況經一或多個R6取代的雜環基。
應了解，當存在一個以上R6時，其可為相同基團或不同基團。
在某些實施例中，R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7或視情況經一或多個R6取代的碳環基。
在某些實施例中，R1a、R1b、R1c、RId及R1e各自獨立為H、滷素、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷基或C1-6滷代烷基。
在某些實施例中，R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、F、Cl、Br或I。
在某些實施例中，R1a為H或滷素，R1b為H，R1c為滷素，R1d為H，且R1e為H。
在某些實施例中，R1a為滷素，R1b為H，R1c為滷素，R1d為H，且R1e為H。
在某些實施例中R1a為F，R1b為H，R1c為F，R1d為H，且R1e為H；R1a為H，R1b為H，R1c為Cl，R1d為H，且R1e為H；R1a為H，R1b為H，R1c為F，R1d為H，且RIe為H；或R1a為H，R1b為H，R1c為Cl，R1d為H，且R1e為H。
在某些實施例中，R2為甲基或乙基。
在某些實施例中，R2為甲基。
在某些實施例中，R3為Cl或Br。
在某些實施例中，R3為Br。
在某些實施例中，R4為滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代。
在某些實施例中，R4為視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代的C1-6烷氧基。
在某些實施例中，R4為C1-6烷氧基。
在某些實施例中，R4為C1-3烷氧基。
在某些實施例中，R4為甲氧基或乙氧基。
在某些實施例中，R4為甲氧基。
在某些實施例中，R5每次獨立出現時為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
在某些實施例中，R5每次獨立出現時為H或滷素。
在某些實施例中，R5每次出現時為H。
在某些實施例中，R及R′皆為C1-4烷基。
在某些實施例中，R及R′皆為甲基。
在某些實施例中，R2a及R2b皆為甲基。
在某些實施例中，Pr為醯基。
在某些實施例中，Pr為-C(O)(C1-4烷基)。
在某些實施例中，Pr為-C(O)Me。
在某些實施例中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、視情況經一或多個R6取代的碳環基或視情況經一或多個R6取代的雜環基；R3為F、Cl、Br或I；R4為滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；且R5每次獨立出現時為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
在某些實施例中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、滷素、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷基或C1-6滷代烷基；R3為F、Cl、Br或I；R4為視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代的C1-6烷氧基；且R5每次出現時為H。
在某些實施例中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、F、Cl、Br或I；R2為甲基或乙基；R3為F、Cl、Br或I；R4為C1-6烷氧基；且R5每次出現時為H。
在某些實施例中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、F或Cl；R2為甲基；R3為Cl或Br；R4為甲氧基；且R5每次出現時為H。
在某些實施例中R1a為F；R1b為H；R1c為F；R1d為H；R1e為H；
R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；且R5每次出現時為H。
在某些實施例中R1a為H；R1b為H；R1c為Cl；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；且R5每次出現時為H。
在某些實施例中R1a為H；R1b為H；R1d為F；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；且R5每次出現時為H。
在某些實施例中R1a為H；R1b為H；R1c為Cl；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Cl；R4為甲氧基；且R5每次出現時為H。
在某些實施例中，Z為-NCO。
在某些實施例中，Y為-NCO。
在某些實施例中R3為F、Cl、Br或I；R4為滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；且R5為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
在某些實施例中R3為F、Cl、Br或I；R4為視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代的C1-6烷氧基；且R5每次出現時為H。
在某些實施例中R2為甲基或乙基；R3為F、Cl、Br或I；R4為C1-6烷氧基；且R5每次出現時為H。
在某些實施例中R2為甲基；R3為Cl或Br；R4為甲氧基；且R5每次出現時為H。
在某些實施例中，對於式(II)化合物而言，R2為甲基；R3為Cl或Br；R4為甲氧基；且R5每次出現時為H。
在某些實施例中，對於式(II)化合物而言，R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；且R5每次出現時為H。
在某些實施例中，對於式(II)化合物而言，R2為甲基；R3為Cl；R4為甲氧基；且R5每次出現時為H。
在某些實施例中，對於式(IV)化合物而言，R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；R5每次出現時為H；且Pr為-C(O)Me。
在某些實施例中，對於式(IV)化合物而言，R2為甲基；R3為Cl；R4為甲氧基；R5每次出現時為H；且Pr為-C(O)Me。
在某些實施例中，對於式(V)化合物而言，R2為甲基；R4為甲氧基；R5每次出現時為H；且Pr為-C(O)Me。
在某些實施例中，對於式(VI)化合物而言，R2a為甲基；R2b為甲基；R4為甲氧基；R5每次出現時為H；且Pr為-C(O)Me。
在下面反應圖Ic及Id中提供本發明其它實例方法及中間體，其中本文所繪示化合物的組成成員在本揭示內容中於上文及下文中進行定義。
反應圖Ic 本發明某些實施例提供例如由反應圖Ic及Id所例示的涉及式(Ia)、(IIc)、(IId)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(Vb)、(VIa)、(VIIa)及(VIII)化合物或其鹽形式的製程，其中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、視情況經一或多個R6取代的碳環基或視情況經一或多個R6取代的雜環基；或R1a及R1b、R1b及R1c、R1c及R1d或R1d及R1e連同它們所連接的碳原子形成稠合C5-7環烷基或稠合C5-7雜環烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經一或多個C1-6醯基、C1-6醯氧基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、羧醯胺、C1-6烷基羧醯胺、C2-8二烷基羧醯胺、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、C3-7環烷基、滷素、C1-6滷代烷氧基、C1-6滷代硫代烷氧基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷基亞磺醯基、C1-6滷代烷基磺醯基、羥基、巰基或硝基取代；R2為C1-4烷基；R3為F、Cl、Br或I；R4為滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；R5為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；R6為滷素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4滷代烷基、C1-4烷氧基、C1-4滷代烷氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、羧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4醯基、C1-4醯氧基、氨基羰基、(C1-4烷基)氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基；R7及R11各自獨立為H、C1-8烷基、C1-8滷代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基或(5至7元雜環烷基)烷基；R8及R12各自獨立為H、C1-8烷基、C1-8滷代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基、(5至7元雜環烷基)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；R9及R10各自獨立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基、(5至7元雜環烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8滷代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8滷代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺醯基、(C1-4滷代烷基)磺醯基或芳基磺醯基；
或R9及R10連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環烷基；R13及R14各自獨立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基、(5至7元雜環烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8滷代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8滷代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺醯基、(C1-4滷代烷基)磺醯基或芳基磺醯基；或R13及R14連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環烷基；Pr為一氨基保護基團；RN為H；或Pr及RN連同它們所連接的N原子形成-環氨基保護基團；R2a及R2b各自獨立為C1-4烷基；R及R′各自獨立為C1-6烷基、芳烷基或烷基芳基或R及R′連同它們所連接的氧原子及插入的CH基形成5-或6-元雜環烷基；Y為異氰酸基(-NCO)或異氰酸基等效物；且Z為異氰酸基(-NCO)或異氰酸基等效物。
在某些實施例中，R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、視情況經一或多個R6取代的碳環基或視情況經一或多個R6取代的雜環基。
在某些實施例中，R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7或視情況經一或多個R6取代的碳環基。
在某些實施例中，R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、滷素、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷基或C1-6滷代烷基。
在某些實施例中，R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、F、Cl、Br或I。
在某些實施例中，R1a為H或滷素，R1b為H，R1c為滷素，R1d為H，且R1e為H。
在某些實施例中，R1a為滷素，R1b為H，R1c為滷素，R1d為H，且R1e為H。
在某些實施例中R1a為F，R1b為H，R1c為F，R1d為H，且R1e為H；R1a為H，R1b為H，R1c為Cl，R1d為H，且Rle為H；R1a為H，R1b為H，R1c為F，R1d為H，且R1e為H；或R1a為H，R1b為H，R1c為Cl，R1d為H，且R1e為H。
在某些實施例中，R2為甲基或乙基。
在某些實施例中，R2為甲基。
在某些實施例中，R3為Cl或Br。
在某些實施例中，R3為Br。
在某些實施例中，R4為滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代。
在某些實施例中，R4為視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代的C1-6烷氧基。
在某些實施例中，R4為C1-6烷氧基。
在某些實施例中，R4為C1-3烷氧基。
在某些實施例中，R4為甲氧基或乙氧基。
在某些實施例中，R4為甲氧基。
在某些實施例中，R5為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
在某些實施例中，R5為H。
在某些實施例中，R及R′皆為C1-4烷基。
在某些實施例中，R及R′皆為甲基。
在某些實施例中，R2a及R2b皆為甲基。
在某些實施例中，Pr為醯基。
在某些實施例中，Pr為-C(O)(C1-4烷基)。
在某些實施例中，Pr為-C(O)Me。
在某些實施例中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、視情況經一或多個R6取代的碳環基或視情況經一或多個R6取代的雜環基；R3為F、Cl、Br或I；R4為滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；且R5為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
在某些實施例中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、滷素、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷基或C1-6滷代烷基；R3為F、Cl、Br或I；R4為視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代的C1-6烷氧基；且R5為H。
在某些實施例中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、F、Cl、Br或I；R2為甲基或乙基；R3為F、Cl、Br或I；R4為C1-6烷氧基；且R5為H。
在某些實施例中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、F或Cl；R2為甲基；R3為Cl或Br；R4為甲氧基；且R5為H。
在某些實施例中R1a為F；R1b為H；R1c為F；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；且
R5為H。
在某些實施例中R1a為H；R1b為H；R1c為Cl；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；且R5為H。
在某些實施例中R1a為H；R1b為H；R1c為F；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；且R5為H。
在某些實施例中R1a為H；R1b為H；R1c為Cl；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Cl；R4為甲氧基；且R5為H。
在某些實施例中，Z為-NCO。
在某些實施例中R3為F、Cl、Br或I；R4為滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；且R5為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
在某些實施例中R3為F、Cl、Br或I；R4為視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代的C1-6烷氧基；且R5為H。
在某些實施例中R2為甲基或乙基；R3為F、Cl、Br或I；R4為C1-6烷氧基；且R5為H。
在某些實施例中R2為甲基；R3為Cl或Br；R4為甲氧基；且R5為H。
在某些實施例中，對於式(IIc)化合物而言，R2為甲基；R3為Cl或Br；R4為甲氧基；且R5為H。
在某些實施例中，對於式(IVa)化合物而言，R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；R5為H；且Pr為-C(O)Me。
在某些實施例中，對於式(IVa)化合物而言，R2為甲基；R3為Cl；R4為甲氧基；R5為H；且Pr為-C(O)Me。
在某些實施例中，對於式(Vb)化合物而言，R2為甲基；R4為甲氧基；R5為H；且Pr為-C(O)Me。
在某些實施例中，對於式(VIa)化合物而言，R2a為甲基；R2b為甲基；R4為甲氧基；R5為H；且Pr為-C(O)Me。
脲形成步驟可產生式(I)化合物並形成脲鍵的化學反應可通過業內已知多種方法中的任一種實施。本發明實例性脲形成過程繪示於反應圖Ia及Ic中。
因此，下式化合物(I) —其中組成成員按本文定義—可通過使(II)化合物 與一式(III)化合物 —其中Z為異氰酸基(-NCO)或異氰酸基等效物—在適合形成式(I)化合物的條件下反應一段時間；或使式(II)化合物與產生異氰酸基的試劑在適合形成式(IIa)化合物 —其中Y為異氰酸基或異氰酸基等效物—的條件下反應一段時間；及使式(IIa)化合物與式(IIIa)化合物
在適合形成式(I)化合物的條件下反應一段時間。
在某些實施例中，反應物具有式(II)及式(III)。
在某些實施例中，於反應圖Ic中對本發明脲形成過程進行繪示，以得到式(Ia)化合物。因此，在某些實施例中，式(Ia)化合物 —其中組成成員按本文所定義—可通過下述進行製備使式(IIc)化合物 與式(III)化合物 —其中Z為異氰酸基(-NCO)或異氰酸基等效物—在適合形成式(Ia)化合物的條件下反應一段時間；或使式(IIc)化合物與產生異氰酸基的試劑在適合形成式(IId)化合物
—其中Y為異氰酸基或異氰酸基等效物—的條件下反應一段時間；及使式(IIa)化合物與式(IIIa)化合物 在適合形成式(Ia)化合物的條件下反應一段時間。
在某些實施例中，反應物具有式(IIc)及式(III)。
在某些實施例中，相對於苯胺(例如式(II)或(IIIa)化合物)的量過量提供帶有異氰酸基或異氰酸基等效基團的反應物(例如式(IIa)或(III)化合物)。例如，式(II)化合物與式(III)化合物的摩爾比，或式(IIIa)化合物與式(IIa)化合物的摩爾比，可為約1∶1至約1∶1.5或約1∶1至約1∶1.2。在其它實施例中，可將具有異氰酸基或異氰酸基等效物部分的化合物添加至包含所述苯胺的溶液中。舉例而言，所述添加可以逐份方式實施。
在某些實施例中，相對於苯胺(例如式(IIc)或(IIIa)化合物)的量過量提供帶有異氰酸基或異氰酸基等效基團的反應物(例如式(IId)或(III)化合物)。例如，式(IIc)化合物與式(III)化合物的摩爾比，或式(IIIa)化合物與式(IId)化合物的摩爾比，可為約1∶1至約1∶1.5或約1∶1至約1∶1.2。在其它實施例中，可將具有異氰酸基或異氰酸基等效物部分的化合物添加至包含所述苯胺的溶液中。舉例而言，所述添加可以逐份方式實施。
所述脲形成步驟可視情況在有機溶劑(例如芳族溶劑(如苯、甲苯等)、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、甲基亞碸、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、其混合物及諸如此類)存在下實施。在某些實施例中，所述反應溶劑包含甲苯。
所述脲形成反應可在任何溫度下實施。例如，適合的溫度可為約0至約60℃或約10至約45℃。在某些實施例中，所述反應在諸如約10至約20℃的低溫下實施。在某些實施例中，脲形成是在惰性氣氛下實施。
在某些實施例中，可在所述反應前將苯胺起始材料(例如式(II)或(IIIa)化合物)溶解於芳族溶劑中，形成一溶液。在可至少部分地去除視情況存在於所述溶液中的殘餘水的條件下使芳族溶劑回流一段時間。據認為，去除水可減少形成不需要的副產物並增加產率。在某些實施例中，回流後存在於所述溶液中的水按體積計小於約5％、小於約3％、小於約1％、小於約0.1％、小於約0.03％或小於約0.01％。
在某些實施例中，可在所述反應前將苯胺起始材料(例如式(IIc)或(IIIa)化合物)溶解於芳族溶劑中，形成一溶液。在可至少部分地去除視情況存在於所述溶液中的殘餘水的條件下使芳族溶劑回流一段時間。據認為，去除水可減少形成不需要的副產物並增加產率。在某些實施例中，回流後存在於所述溶液中的水按體積計小於約5％、小於約3％、小於約1％、小於約0.1％、小於約0.03％或小於約0.01％。
在某些實施例中，式(I)化合物通過使式(II)化合物與式(III)化合物反應而製備。在替代實施例中，式(I)化合物通過使式(IIa)化合物與式(IIIa)化合物反應而製備。
在某些實施例中，式(Ia)化合物通過式(IIc)化合物與式(III)化合物反應而製備。在替代實施例中，式(Ia)化合物通過使式(IId)化合物與式(IIIa)化合物反應而製備。
帶有異氰酸基和異氰酸基等效物部分的起始材料為業內所熟知者且可購得。此等物質亦可以常規方式自相應的苯胺通過與產生異氰酸基的試劑反應而製備，所述試劑包括可與苯胺的氨基反應而形成異氰酸基等效基團的物質。例如，帶有異氰酸基的化合物可通過使相應的苯胺與產生異氰酸基的試劑(例如光氣(即Cl2C＝O)或三光氣[即碳酸雙-三氯甲基酯，Cl3COC(O)OCCl3])反應以產生異氰酸基衍生物(隨後可視情況對其實施分離)而容易地進行製備。另一製備異腈酸根的製程包括以如上述類似方式使用產生異氰酸基的試劑三碳酸二-叔丁基酯來自苯胺產生異腈酸基。此製程一實例由Peerlings等人報告於Tetrahedron Lett.1999，40，1021-1024中，其揭示內容以引用的方式全部併入本文中.此等製程及業內已知其它製程可如以下反應圖IIa、IIb及IIc中所闡釋生成異氰酸基。
異氰酸基等效物包括一除異氰酸基外的部分，所述部分能夠藉助與苯胺(例如式(II)、(IIc)及(IIIa)化合物)反應形成一脲鍵。異氰酸基等效物可自相應的苯胺通過產生異氰酸基的試劑-1)羰基二咪唑及2)存在於THF及乙腈中的碘甲烷—分別依次作用而製備，如(例如)由Batey等人於Tetrahedron Lett.1998，39，6267-6270中所闡述，其揭示內容以引用的方式全部併入本文中。此製程可生成如在下文反應圖IIIa、IIIb及IIIc中所闡釋的異氰酸基等效物。
其它異氰酸基等效物可通過使相應的苯胺與產生異氰酸基的試劑(例如下式經取代的氯甲酸烷基酯
—其中RA為C1-8烷基且RB為離去基團)在適合形成所述異氰酸基等效物的條件下反應一段時間而產生。在某些實施例中，RA為甲基。在其它實施例中，RB為Cl、Br、I、甲磺酸根、甲苯磺酸根或諸如此類。在另外的實施例中，RB為Cl、Br或I；且在另外的實施例中，RB為Cl。
在下面反應圖IVa、IVb及IVc中對使用經取代氯甲酸烷基酯來生成異氰酸基等效物進行了闡述。
反應圖IVa 反應圖IVb 反應圖IVc 苯胺(例如式(II)、(IIc)及(IIIa)化合物)(例如)根據反應圖IVa、IVb及IVc與產生異氰酸基的試劑—經取代氯甲酸烷基酯—的反應可視情況在有機鹼存在下實施。適合的有機鹼包括(例如)吡啶、二甲胺基吡啶、六氫吡啶、嗎啉、其混合物及諸如此類。在某些實施例中，所述有機鹼為吡啶。所述有機鹼在某些情況下可替代離去基團RB以形成有機鹼衍生物。在某些實施例中，吡啶可替代離去基團RB以形成吡啶衍生物。
苯胺(例如式(II)、(IIc)及(IIIa)化合物)與經取代氯甲酸烷基酯的反應可視情況在一溶劑中實施。適合的溶劑包括(例如)極性溶劑，如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷及諸如此類。
一般而言，苯胺(例如式(II)、(IIc)或(IIIa)化合物)與經取代氯甲酸烷基酯的摩爾比可為約1∶1至約1∶2。在某些實施例中，所述比例為約1∶1至約1∶1.5。此等反應可在在任何適合的溫度下實施，例如約0至約60℃或約10至約45℃。
人們一般了解，儘管所述異氰酸基或異氰酸基等效物可以是分離的，但其亦可現場生成並直接用於完成所述脲生成反應。因此，在某些實施例中，所述異氰酸基或異氰酸基等效物於現場生成且未經分離則直接與適合的苯胺反應。
去保護作用根據本發明另一方面，式(II)化合物可通過包括下述反應的方法製備使式(IV)化合物 —其中組成成員於本文中提供—與去保護試劑在適合形成式(II)化合物的條件反應一段時間。
在某些實施例中，式(IIc)化合物可通過包括下述反應的方法製備使式(IVa)化合物 —其中組成成員於本文中提供—與去保護試劑在適合形成式(IIc)化合物的條件下反應一段時間。
已知很多適合的去保護劑可選擇性地去除氨基保護基團。舉例而言，保護基團的化學資料可參見Green和Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，編輯，WileySons，1999)，該文獻以引用的方式全部併入本文中。在某些實施例中，通過水解作用選擇性地去除了所述氨基保護基團(Pr)。在其它實施例中，所述去保護劑為鹼，例如無機鹼。一實例性去保護試劑為包含氫氧化物的鹼，例如鹼金屬氫氧化物，包括氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀及諸如此類。在某些實施例中，所述去保護劑為氫氧化鈉。
去保護作用可視情況在有機溶劑中實施。在某些實施例中，所述有機溶劑包括醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、其混合物或諸如此類。在某些實施例中，所述有機溶劑包括甲醇。
去保護作用可在任何適合的溫度下實施。在某些實施例中，去保護作用以室溫或高於室溫的溫度實施。在某些實施例中，去保護作用在約0至約100、約20至約100、約30至約100、約40至約100、約50至約100或約70至約90℃下實施。在其它實施例中，去保護作用在回流溫度下實施。
在某些實施例中，所述去保護試劑可以相對於式(IV)化合物摩爾過量的量提供。在其中所述去保護試劑為鹼金屬氫氧化物的實施例中，鹼金屬氫氧化物與式(IV)化合物的摩爾比為約1∶1至約1∶100、約1∶1至約1∶10、約1∶3至約1∶8或約1∶4至約1∶6。
在某些實施例中，所述去保護試劑可以相對於式(IVa)化合物摩爾過量的量提供。在其中所述去保護試劑為鹼金屬氫氧化物的實施例中，鹼金屬氫氧化物與式(IVa)化合物的摩爾比為約1∶1至約1∶100、約1∶1至約1∶10、約1∶3至約1∶8或約1∶4至約1∶6。
式(IV)化合物的去保護作用可視情況在式(V)化合物存在下實施 其可因許多原因存在於多批式(IV)化合物中，該等原因包括(例如)在處理、分離或其它操作期間式(V)化合物的不完全滷化作用或式(IV)化合物的脫滷作用。
式(IV)起始材料組合物可視情況以任一摩爾％包含式(V)化合物，例如小於約10、小於約8、小於約5、小於約4、小於約3、小於約2或小於約1摩爾％。式(V)化合物的去保護作用可導致形成相應的未經滷化的(即缺少R3)式(IIb)游離胺 因此，去保護反應的產物可能包含一些式(IIb)化合物。在某些實施例中，去保護反應的產物包含小於約10、小於約8、小於約5、小於約4、小於約3、小於約2或小於約1摩爾％的式(IIb)化合物。
在某些實施例中，式(IVa)化合物的去保護作用可視情況在式(Vb)化合物存在下實施 其可因許多原因存在於多批式(IVa)化合物中，該等原因包括(例如)在處理、分離或其它操作期間式(Vb)化合物的不完全滷化作用或式(IVa)化合物的脫滷作用。式(IVa)起始材料組合物可視情況以任一摩爾％包含式(Vb)化合物，例如小於約10、小於約8、小於約5、小於約4、小於約3、小於約2或小於約1摩爾％。式(Vb)化合物的去保護作用可導致形成相應的未經滷化的(即缺少R3)式(IIe)游離胺 因此，去保護反應的產物可能包含一些式(IIe)化合物。在某些實施例中，去保護反應的產物包含小於約10、小於約8、小於約5、小於約4、小於約3、小於約2或小於約1摩爾％的式(IIe)化合物。
滷化作用在本發明其它方面中，式(IV)化合物可通過包括下述反應的方法製備使式(V)化合物 與滷化試劑在適合產生式(IV)化合物的條件下反應一段時間。
在本發明某些實施例中，式(IVa)化合物可通過包括下述反應的方法製備使式(Vb)化合物
與滷化試劑在適合產生式(IVa)化合物的條件下反應一段時間。
可使用許多種業內已知的滷化試劑。在某些實施例中，所述滷化試劑為溴化或氯化試劑。某些實例性溴化試劑包括(例如)Br2、N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)、1，3-二溴-5，5-二甲基乙內醯脲、三溴吡啶化(pyrHBr3)及諸如此類。一實例性氯化試劑為N-氯代琥珀醯亞胺。在某些實施例中，所述滷化試劑為N-溴代琥珀醯亞胺。
視情況可使用任何適合的有機溶劑實施所述滷化反應。在某些實施例中，所述有機溶劑包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、其混合物及諸如此類。在某些實施例中，所述有機溶劑為甲醇。在其它實施例中，所述有機溶劑包括二甲基甲醯胺或四氫呋喃。
所述滷化反應的適宜溫度可有變化。舉例而言，反應溫度可為約室溫或低於約室溫，例如自約0至約25℃。
滷化試劑與式(V)化合物的摩爾比可由熟練的技術工人以常規方式進行選擇或最優化以使二滷代副產物最少並使單滷代產物的產率最大。在某些實施例中，所述摩爾比為約1∶0.8至約1∶1∶2、自約1∶0.9至約1∶1.1、自約1∶0.95至約1∶1.05或約1∶1。
滷化試劑與式(Vb)化合物的摩爾比可由熟練的技術工人以常規方式進行選擇或最優化以使二滷代副產物最少並使單滷代產物的產率最大。在某些實施例中，所述摩爾比為約1∶0.8至約1∶1∶2、自約1∶0.9至約1∶1.1、自約1∶0.95至約1∶1.05或約1∶1。
環化作用在本發明再一方面中，式(V)化合物可通過包括下述反應的方法製備使式(VI)化合物 與一具有式NH2NH-R2的烷基肼在適合形成式(V)化合物的條件下反應一段時間。
在某些實施例中，式(Vb)化合物可通過包括下述反應的方法製備使式(VIa)化合物
與一具有式NH2NH-R2的烷基肼在適合形成式(Vb)化合物的條件下反應一段時間。
在某些實施例中，所述烷基肼為甲肼(NH2NH-Me)。
所述環化反應可視情況在有機溶劑存在下實施。在某些實施例中，所述溶劑包括醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、其混合物及諸如此類。在某些實施例中，所述有機溶劑包括甲醇。在某些實施例中，所述有機溶劑包括乙醇。在其他實施例中，可將過量烷基肼用作溶劑。
所述環化反應可進一步在酸存在下實施。在某些實施例中，所述酸為無機酸，例如鹽酸、氫溴酸；或者所述酸為有機酸，例如乙酸或三氟乙酸。在某些實施例中，所述酸為鹽酸。所述烷基肼與酸的摩爾比為約1∶0.1至約1∶100；自約1∶0.1至約1∶20、自約1∶0.5至約1∶12、自約1∶1至約1∶8或自約1∶2至約1∶6。在某些實施例中，所述烷基肼與酸的摩爾比為約1∶3。在其它實施例中，所述烷基肼與酸的摩爾比為大於約1∶2。
所述式(VI)化合物與烷基肼的摩爾比可有變化。在某些實施例中，可以摩爾過量量提供烷基肼。實例性適合的摩爾比包括約1∶1至約1∶10、約1∶1至約1∶5、約1∶1至約1∶3、約1∶1至約1∶1.5或約1∶1至約1∶1.2。
所述式(VIa)化合物與烷基肼的摩爾比可有變化。在某些實施例中，可以摩爾過量量提供烷基肼。實例性適合的摩爾比包括約1∶1至約1∶10、約1∶1至約1∶5、約1∶1至約1∶3、約1∶1至約1∶1.5或約1∶1至約1∶1.2。
所述環化反應可在任何溫度下實施。在某些實施例中，所述反應溫度為室溫或低於室溫。在另外的實施例中，所述反應溫度自約-10至約30℃。在另外的實施例中，首先將所述反應溫度保持在約-10至約0℃，隨後再將所述溫度在約5至約15℃下保持一段時間，然後再將所述溫度保持於約20至約25℃。
在某些實施例中，所述環化反應可通過將式(VI)化合物添加至一包含所述烷基肼及(視情況)一種酸(例如HCl)的溶液中而實施。
在某些實施例中，所述環化反應可通過將式(VIa)化合物添加至一包含所述烷基肼及(視情況)一種酸(例如HCl)的溶液中而實施。
所述與烷基肼的反應可視情況進一步生成副產品式(Va)化合物
在某些實施例中，式(Va)化合物以一較式(V)化合物更少的量生成。例如，所述環化反應可產生一式(V)化合物與式(Va)化合物的摩爾比大於約2、大於約4或大於約5的產物。
在某些實施例中，所述視情況進一步產物的副產品化合物為式(Vc)化合物 在某些實施例中，式(Vc)化合物以一較式(Vb)化合物更少的量生成。例如，所述環化反應可產生一式(Vb)化合物與式(Vc)化合物的摩爾比大於約2、大於約4或大於約5的產物。
縮合作用在本發明又一方面中，一式(VI)化合物通過包括下述反應的方法製備使(VII)化合物 與式(VIII)的縮醛 —其中R及R′各自獨立為C1-6烷基、芳烷基或烷基芳基，或R及R′連同它們所連接的O原子及插入的CH基形成一5-或6-元雜環烷基—在適合產生式(VI)化合物的條件下反應一段時間。
在某些實施例中，式(VIa)化合物通過包括下述反應的方法製備使(VIIa)化合物
與一式(VIII)縮醛反應，如本文所闡述。
式(VIII)縮醛可為包括下述物質的多種化合物的任一種(例如)N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛、N，N-二甲基甲醯胺二乙基縮醛、N，N-二甲基甲醯胺二丙基縮醛、N，N-二甲基甲醯胺二異丙基縮醛、N，N-二甲基甲醯胺二丁基縮醛、N，N-二甲基甲醯胺二-叔丁基縮醛及N，N-二甲基甲醯胺二新戊基縮醛、N，N-二甲基甲醯胺二環己基縮醛、N，N-二甲基甲醯胺二苯基縮醛、N，N-二甲基甲醯胺乙二醇縮醛及N，N，5，5-四甲基-1，3-二氧雜環己烷-2-胺。在某些實施例中，所述縮醛為N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛。
所述縮合反應可視情況在一溶劑(例如有機溶劑)中實施。在某些實施例中，所述溶劑包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、其混合物及諸如此類。在某些實施例中，所述溶劑為乙醇。在其他實施例中，所述溶劑為甲醇。在另外實施例中，可將過量乙縮醛用作溶劑。
在某些實施例中，所述縮合反應在與所述環化反應相同的溶劑中實施。在其它實施例中，所述縮合反應的產物在實施所述環化反應之前未經分離。
所述縮合反應可在任何適宜溫度(例如室溫或高於室溫)下實施。在某些實施例中，所述反應溫度系自約20至約95℃、約20至約85℃或約20至約75℃。在其它實施例中，所述反應溫度為回流溫度。
所述縮合反應可視情況通過將式(VIII)縮醛添加至一式(VII)化合物及溶劑的混合物中而實施。所述混合物可以是均質的或非均質的。
在某些實施例中，所述縮醛可以相對於式(VII)化合物為的量過量的摩爾提供。所述縮醛與式(VII)化合物的實例性摩爾比包括約1.1至約10、約1.2至約5或約1.5至約3。
製程中間體本發明進一步提供式(II)、(IV)、(V)及(VI)的製程中間體
—其中組成成員由本文提供。
在某些實施例中，R5基團中有兩個為H。
本發明某些實施例提供式(IIc)、(IVa)、(Vb)及(VIa)的製程中間體 在某些實施例中，R5每次出現時為H。
定義應了解，為清晰起見結合單獨實施例所述的某些本發明特徵亦可在單個實施例中以組合方式提供。相反，為簡便起見結合單個實施例所述的各種特徵亦可單獨或以任何適合的子組合方式提供。
如本文所用，術語「烷基」欲指直鏈的或具支鏈的飽和烴基。實例性烷基包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如N正丁基、異丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)及諸如此類。烷基可包含1至約20、自2至約20、自1至約10、自1至約8、自1至約6、自1至約4或自1至約3個碳原子。
如本文所用，「烯基」指具有一或多個雙碳-碳鍵的烷基。實例性烯基包括乙烯基、丙烯基、環己烯基及諸如此類。
如本文所用，「炔基」指具有一或多個三碳-碳鍵的烷基。實例性炔基包括乙炔基、丙炔基及諸如此類。
如本文所用，「滷代烷基」指具有一或多個滷素取代基的烷基。實例性滷代烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5及諸如此類。其中全部氫原子皆被滷素原子取代的烷基可稱為「全滷代烷基」。
如本文所用，「碳環基」指作為飽和的(即不包含雙鍵或三鍵)或不飽和的(即包含一或多個雙鍵或三鍵)環烴部分的基團。碳環基可為單環的或多環的。實例性碳環基包括環丙基、環丁基、環戍基、環己基、環庚基、環戊烯基、1，3-環戊二烯基、環己烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基、金剛烷基、苯基及諸如此類。碳環基可為芳族族的(例如「芳基」)或非芳族族的(例如「環烷基」)。在某些實施例中，碳環基可具有自3至約20、3至約10或3至約7個碳原子。
如本文所用，「芳基」指單環的或多環的芳烴，例如苯基、萘基、anthracenyl，phenanthrenyl，茚滿基、茚基及諸如此類。在某些實施例中，芳基具有自6至約20個碳原子。
如本文所用「環烷基」指非芳族族烴類，包括環化的烷基、烯基及炔基。環烷基可包括單環、二環或多環的環系統以及雙鍵及三鍵。實例性環烷基包括環丙基、環丁基、環戍基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基、金剛烷基及諸如此類。環烷基定義中亦涵蓋具有一或多個稠合(即，與其共用一鍵)至環烷基環(例如戊烷、己烷的苯並衍生物及諸如此類)的芳族族環的部分。
如本文所用，「雜環基」指可為飽和的或不飽和的碳環基的基團，其中所述碳環基的一或多個成環碳原子由雜原子(例如O、S或N)取代。雜環基可為芳族族的(例如「雜芳基」)或非芳族族的(例如「雜環烷基」)。雜環基可對應於氫化的和部分氫化的雜芳基。雜碳環基可包含(除至少一雜原子外)自約1至約20、約2至約10或約2至約7個碳原子且可經由一碳原子或雜原子連接。在某些實施例中，雜環基可具有自3至20、3至10、3至7或5至7個成環原子。此外，雜環基可經取代或未經取代。雜環基實例包括嗎啉代、硫代嗎啉代基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2，3-二氫苯並呋喃基、1，3-苯並二氧雜環戊烯、苯並-1，4-二氧雜環己烷、哌啶基、吡咯烷基、異噁唑烷基、異四氫噻唑基、吡唑啶基、噁唑烷基、四氫噻唑基、咪唑烷基及諸如此類以及任一針對雜芳基和雜環烷基列示的基團。
如本文所用，「雜芳基」為具有至少一雜原子環成員(例如硫、氧或氮)的單環及多環芳族族烴類。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、苯並噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯並咪唑基、2，3-二氫苯並呋喃基、2，3-二羥苯並噻吩基、2，3-二羥苯並噻吩基-S-氧化物、2，3-二羥苯並噻吩基-S-二氧化物、苯並噁唑啉-2-酮-基、吲哚啉基、苯並二氧戊環基、苯並二噁烷及諸如此類。在某些實施例中，雜芳基可具有自1至約20個碳原子，且在其它實施例中具有自約3至約20個碳原子。在某些實施例中，雜芳基具有1至約4、1至約3或1至2個雜原子。
如本文所用，「雜環烷基」指其中一或多個成環碳原子由雜原子(例如O、S、N或P原子)取代的環烷基。雜環烷基的定義亦涵蓋具有一或多個稠合(即，與其共用一鍵)至非芳族族雜環(例如鄰苯二甲醯亞胺基、鄰萘二甲醯亞胺基、苯均四酸二醯亞胺基、鄰苯二甲醯胺苯基及飽和雜環(例如吲哚美辛基和異吲哚美辛基)的苯並衍生物)的芳族族環的部分。
如本文所用，「滷代(halo)」或「滷素(halogen)」包括氟代、氯代、溴代及碘代。
如本文所用，「烷氧基」指一-O-烷基。實例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和異丙氧基)、叔丁氧基及諸如此類。
如本文所用，「滷代烷氧基」指經至少一滷代基取代的烷氧基。
如本文所用，「硫代烷氧基」指其中O原子由S原子取代的烷氧基。
如本文所用，「滷代硫代烷氧基」指經至少一滷代基取代的硫代烷氧基。
如本文所用，「醯基」指由H、烷基、烯基、炔基或碳環基取代的羰基。實例性醯基包括甲醯基或乙醯基。
如本文所用，「醯氧基」指-O-醯基。
如本文所用，「羧醯胺」或「氨基羰基」指-C(O)NH2。
如本文所用，「烷基羧醯胺」或「烷氨基羰基」指-C(O)NH(烷基)。
如本文所用，「二烷基羧醯胺」或「二烷氨基羰基」指-C(O)N(烷基)2。
如本文所用，「磺醯胺」指-S(O)NH2。
如本文所用，「烷基磺醯胺」指-S(O)NH(烷基)。
如本文所用，「二烷基磺醯胺」指-S(O)N(烷基)2。
如本文所用，「磺醯基」指SO2。
如本文所用，「亞磺醯基」指SO。
如本文所用，「烷基亞磺醯基」指經烷基取代的亞磺醯基。
如本文所用，「滷代烷基亞磺醯基」指經滷代烷基取代的亞磺醯基。
如本文所用，「芳基亞磺醯基」指經芳基取代的亞磺醯基。
如本文所用，「烷基磺醯基」指經烷基取代的磺醯基。
如本文所用，「滷代烷基磺醯基」指經滷代烷基取代的磺醯基。
如本文所用，「芳基磺醯基」指經芳基取代的磺醯基。
如本文所用，「脲基」指-NHC(O)NH2。
如本文所用，「烷基脲基」指經烷基取代的脲基。
如本文所用，「氨基」指NH2。
如本文所用，「烷氨基」指經烷基取代的氨基。
如本文所用，「二烷氨基」指經兩個烷基取代的氨基。
如本文所用，「烷氧羰基」指-CO-(烷氧基)。
如本文所用，「滷代烷氧羰基」指-CO-(滷代烷氧基)。
如本文所用，「碳環基烷基」指經碳環基取代的烷基。
如本文所用，「芳烷基」指經芳基取代的烷基部分。實例性芳烷基包括苄基、苯乙基及萘甲基。在某些實施例中，芳烷基具有自7至20個或7至11個碳原子。
如本文所用，「雜環基烷基」指經雜環基取代的烷基。
如本文所用，「雜環烷基烷基」指經雜環烷基取代的烷基。
如本文所用，術語「反應」按業內已知情況使用且通常指將化學試劑以此一方式放在一起以便使其在分子水平相互作用而達成至少一種化學試劑的化學或物理轉變。
如本文所用，術語「經取代」指在分子或基團中用非氫部分對氫部分的替代。
如本文所用，術語「離去基團」指在化學反應期間可經另一部分(例如)通過親核攻擊而替換的部分。離去基團為業內所熟知且包括(例如)滷素、羥基、烷氧基、-O(CO)Ra、-OSO2-Rb及-Si(Rc)3，其中Ra可為C1-C8烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中Rb可為C1-C8烷基、芳基(視情況經一或多個滷素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4滷代烷氧基取代)或雜芳基(視情況經一或多個滷素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4滷代烷氧基取代)，且其中Rc可為C1-C8烷基。實例性離去基團包括氯代、溴代、碘代、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三甲基矽烷基及諸如此類。
本文所用術語「氨基保護基團」指非氫氨基取代基，其可在化合物上的其它官能團發生反應時以可逆方式保護易於發生反應的氨基官能團。「環氨基保護基團」指一可包含環內受保護氨基部分的氨基保護基團，例如苯二醯亞氨基，或諸如此類。氨基保護基團實例包括甲醯基、乙醯基、三苯甲基、三氯乙醯基、氯乙醯基、溴乙醯基、碘代乙醯基及尿烷類阻斷基團，例如苄氧羰基、4-苯基-苄氧羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-甲氧基-苄氧羰基、4-氟代-苄氧羰基、4-氯代-苄氧羰基、3-氯代-苄氧羰基、2-氯代-苄氧羰基、2，4-二氯代-苄氧羰基、4-溴代-苄氧羰基、3-溴代-苄氧羰基、4-硝基-苄氧羰基、4-氰基-苄氧羰基、叔丁氧羰基、2-(4-聯苯基)-異丙氧基羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧羰基、川-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(對-甲苯基)-丙-2-基氧羰基、環戊烯基氧基羰基、1-甲基-環戊烯基氧基羰基、環己基氧基羰基、1-甲基環己基氧基羰基、2-甲基環己基氧基羰基、2-(4-甲苯甲醯基磺醯基)-乙氧羰基、2-(甲基磺醯基)乙氧羰基、2-(三苯基膦基)-乙氧羰基、茀基甲氧羰基(FMOC)、2-(三甲基矽烷基)乙氧羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基甲矽烷基甲基)丙-1-烯基氧基羰基、5-苯並異草醯基甲氧基-羰基、4-乙醯氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、環丙基甲氧羰基、4-(癸氧基)苄氧羰基、異冰片基氧基-羰基、1-哌啶基氧基羰基及諸如此類；苄醯基甲基磺醯基、2-硝基苯亞磺醯基、二苯基磷氧化物及類似氨基保護基團。所採用氨基保護基團的種類並不重要，只要所述經衍生氨基對隨後在中間體分子其它位置上進行的反應的條件是穩定的，且可在適當處選擇性地去除而不會破壞所述分子的其餘部分。在某些實施例中，所述氨基保護基團為叔丁氧羰基(t-Boc)、烯丙氧基羰基及苄氧羰基(CbZ)。在其它實施例中，所述氨基保護基團為醯基，例如甲醯基或乙醯基。氨基保護基團的其它實例參見E.Haslam的Protecting Groups in OrganicChemistry(J.G W.McOmie，編輯1973，第2章)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis(1991，第7章)；及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis(第3版，1999，第7章)。
如本文所用短語「實質上不可探察之量」指如下化合物量所述化合物或者於一組合物中不存在或者以一通過常規分析方式不可探察的量存在或以經探察為一與所述組合物的主要成份相比較小於約0.5摩爾％的量存在。
本文所述製程可根據任何業內已知的方法進行監測。舉例而言，產物構成可通過光譜法(例如核磁共振分光檢定法(如1H或13C)、紅外光譜法、分光光度法(如UV-可見光)或質譜測定法)或通過層析法(例如高效液相色譜法(HPLC)或薄層層析法)監測。
在某些實施例中，化合物的製備可涉及各種化合物基團的保護及去保護作用。保護及去保護作用的需要及適當保護基團的選擇可由業內熟練技術人員容易地進行確定。舉例而言，保護基團的化學資料可參見Greene和Wuts等人的Protective Groups inOrganic Synthesis(第三版，編輯，WileySons，1999)，所述文獻以引用的方式全部併入本文中。
本文所述製程的反應可在可由有機合成業內熟練技術人員容易地進行選擇的適宜溶劑中實施。在實施所述反應的溫度(例如自所述溶劑的凍結溫度至所述溶劑的沸騰溫度的範圍內的溫度)下，適宜溶劑可與起始材料(反應物)、中間體或產物是實質上不反應的。給定反應可在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中實施。端視特定的反應步驟，可對一特定反應步驟的適宜溶劑進行選擇。在某些實施例中，反應可在不存在溶劑的情況下實施，例如當至少一試劑為液體或氣體時。
適合的溶劑可包括滷化溶劑，例如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烷、2-氯丙烷、六氟苯、1，2，4-三氯苯、鄰二氯苯、氯苯、氟苯、一氟三氯甲烷、氯三氟甲烷、溴三氟甲烷、四氟化碳、二氯氟甲烷、氯二氟甲烷、三氟甲烷、1，2-二氯四氟乙烷及六氟乙烷。
適合的醚溶劑包括二甲氧基甲烷、四氫呋喃、1，3-二氧雜環己烷、1，4-二氧雜環己烷、呋喃、二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二乙二醇二甲基醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲基二甲醚、茴香醚或叔丁基甲醚。
適合的質子溶劑可包括(例如但不限於)水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2，2，2-三氟代乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-、2-或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇單甲基醚、二乙二醇單乙醚、環己醇、苄醇、苯酚或甘油。
適合的非質子溶劑可包括(例如但不限於)四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-眯唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷基(NMP)、甲醯胺、N-甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲脂、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、環丁碸、N，N-二甲基丙醯胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酸醯胺。
適合的烴溶劑包括苯、環己烷、戊烷、己烷、甲苯、環庚烷、甲基環己烷、庚烷、乙苯、間-、鄰-或對-二甲苯、辛烷、茚滿、壬烷或萘。
亦可將超臨界二氧化碳用作溶劑。
本文所述製程的反應可在可由熟練的技術工人容易地進行確定的適當溫度下實施。反應溫度應取決於(例如)所述試劑及溶劑(若存在)的熔點及沸點；所述反應的熱力學(例如，劇烈放熱的反應可能需要在低溫下實施)；及所述反應的動力學(例如，一高度活化能障可能需要高溫)。「高溫」指高於室溫的溫度(約25℃)且「低溫」指低於室溫的溫度。
本文所述製程的反應可在空氣中或在惰性氣氛下實施。通常，包括實質上同空氣反應的試劑或產物的反應可使用為熟練技工所熟知的對空氣敏感的合成技術實施。
在某些實施例中，化合物的製備可包括添加酸或鹼以實現(例如)所期望反應的催化或鹽形式(例如酸加成鹽)的形成。
實例性酸可為無機酸或有機酸。無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及硝酸。有機酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、丙炔酸、丁酸、2-丁炔酸、乙烯基乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸及癸酸。
實例性鹼包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉及碳酸鉀。某些實例性強鹼包括(但不限於)氫氧化物、醇化物、金屬醯胺類、金屬氫化物、金屬二烷基醯胺類及芳基胺，其中醇化物包括甲基、乙基及叔丁基氧化物的鋰、鈉及鉀鹽；金屬醯胺類包括氨基鈉、氨基鉀及氨基鋰；金屬氫化物包括氫化鈉、氫化鉀及氫化鋰且金屬二烷基醯胺類包括經甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三甲基矽烷基及環己基取代的醯胺類的鈉及鉀鹽。
本文所述化合物可以是不對稱的(例如具有一或多個立構中心)。除非另外指明，應涵蓋所有立體異構體(例如旋光對映體及非對映體)。包含經不對稱取代的碳原子的本發明化合物可以具旋光活性的或外消旋的形式分離。如何自具旋光活性的起始材料製備光學活性形式的方法為業內人士所了解，例如通過外消旋混合物的分離或通過立體選擇性合成法。
本文所述製程可以是立體選擇性的，以使任何以一或多種一立體異構體富集的手性試劑起始的給定反應可形成同樣一立體異構體富集的產物。所述反應的實施應使所述反應的產物可實質上保留一或多個存在於起始材料中的手性中心。所述反應的實施亦可使所述反應的產物包含一相對於存在於所述起始材料中的相應手性中心實質上呈反轉的手性中心。
化合物的外消旋混合物的分離可通過許多業內已知方法實施。實例性方法包括使用「手性分離酸」(其為具旋光活性的成鹽有機酸)的分級重結晶(例如非對映鹽的分離)。用於分級重結晶方法的適宜分離劑為(例如)具旋光活性的酸，例如D及L型酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯酒石酸、孟德立酸、蘋果酸、乳酸或各種具旋光活性的樟腦磺酸，例如P-樟腦磺酸。適合用於分級結晶方法的其它分離劑包括立體異構體純形式的α-甲苄基胺(例如S及R型，或非對映體純形式)，2-苯基甘氨醇、去甲麻磺鹼、麻磺鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙基胺、1，2-二氨基環己烷及諸如此類。
外消旋混合物的分離亦可通過在用具旋光活性的分離劑(例如二硝基苄醯基苯基甘氨酸)填充的柱上進行洗脫而實施。適合的洗脫溶劑組合物可由業內熟練技術人員確定。
本發明化合物亦可包括在中間體或最終化合物中出現的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同的原子序數但具有不同質子數的原子。舉例而言，氫的同位素包括氚和氘。
本發明化合物亦可包括互變異構形式，例如酮-烯醇互變異構體。各互變異構形式可均衡存在或通過適合的取代作用鎖定為一種立體形式。
本發明亦包括本文所述化合物的鹽形式。鹽(或鹽形式)的實例包括(但不限於)鹼式殘基(例如胺)的礦物鹽或有機酸鹽、酸式殘基(例如羧酸)的鹼金屬鹽或有機鹽及諸如此類。一般而言，所述鹽形式可通過使游離鹼或酸與化學計算量的或過量的所期望成鹽無機或有機酸或鹼在一適宜溶劑或各種溶劑組合中反應而製備。適宜的鹽列示於Remington′s Pharmaceutical Sciences(第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418頁)中，其揭示內容以引用方式全部併入本文中。
當根據本文所述製程實施化合物的製備時，可使用通常分離和純化操作(例如濃縮、過濾、萃取、固相萃取、重結晶、層析法及諸如此類)來分離期望的產物。
本文將通過具體實例對本發明進行更詳盡地闡述。提供以下實例的目的是為了進行說明而並非欲以以任何方式限制本發明。那些業內熟練的技術人員應可容易地確認多種非關鍵參數，可對所述參數進行改變或修改以基本上獲得相同的結果。
實例實例1製備3-二甲氨基-1-(2′-甲氧基-5′-乙醯胺基苯基)丙-2-烯-1-酮(4)。
於22℃及氮氣氛下邊攪拌邊將二甲基甲醯胺二甲基縮醛(693.3g)添加至2′-甲氧基-5′-乙醯胺基苯乙酮(3，1215.1g)存在於乙醇(12.15L)中的懸浮液中。在氮氣氛下對所得懸浮液實施攪拌及回流18小時後，全部固體皆已溶解，將另外的二甲基甲醯胺二甲基縮醛(346.2g)添加至均質反應混合物中。於氮氣氛下繼續實施攪拌及回流再30小時，之後添加另外的二甲基甲醯胺二甲基縮醛(346.2g)。然後在氮氣氛下對所述反應混合物實施攪拌及回流最後的17.5小時，之後在＜45℃及＜50mm HgA的條件下將所述反應混合物旋轉蒸發為一固體殘餘物，在＜45℃及＜1mm HgA的條件下經進一步過夜乾燥後得到褐色固體4(1547.9g，100.6％產率)。LC/MS分析顯示，在溶劑蒸發前和蒸發後分別有98.3％和100％的3至4的轉化。
實例2製備5-(2′-甲氧基-5′-乙醯氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(5)。
將甲基肼(319.3g)添加至在氮氣下經攪拌及冷卻的甲醇(13.931L)中。隨後以足夠慢的速度添加水性HCl(37wt％，1859.6g)以容許使用反應器套管冷卻將所述經攪拌溶液保持在-12至-7℃。當在-10℃下繼續在氮氣進行攪拌時，經十分鐘添加固體形式的3-二甲氨基-1-(2′-甲氧基-5′-乙醯氨基苯基)丙-2-烯-1-酮(4，1546.9g)。於氮氣下對所得均質暗褐色溶液首先在0℃下實施3小時攪拌並隨後在10℃下實施5.5小時攪拌，然後以足夠慢的速率(25分鐘)添加33％氨水(1090mL)以容許使用反應器套管冷卻將所述經攪拌溶液保持在8.6至15.2℃。在氨水處理前對所述反應混合物的LC/MS分析顯示97.3％的4至5及它的其它N-甲基吡唑同分異構體(以83.313.2的比率)的轉化，且在氨水處理後對所述反應混合物的LC/MS分析顯示100％的4至5及它的其它N-甲基吡唑同分異構體(以87.8∶12.2的比率)的轉化。氨水的添加使所述反應混合物的pH值升高至8。然後在大氣壓及升高至74.4℃的內部溫度下自經攪拌的反應混合物中蒸餾去除甲醇(約12L)。通過將所述反應混合物冷卻至-2℃並利用攪拌使此溫度保持44小時而完成在所述蒸餾結束時開始的產品結晶化。對所述結晶混合物的液相實施的LC/MS分析顯示，5及其另一N-甲基吡唑同分異構體的比率為約1∶3。(5的更高比率所述液相中的其它同分異構體會損害成品收率，而較低比率會損害產品純度。在任一情況下，皆可通過在大氣壓下將所述經攪拌混合物加熱返回至回流狀態而重複結晶，並且在重結晶之前，或蒸餾去除更多甲醇(若比率高)或添加另外的甲醇(若比率低)。)通過抽吸對所述反應混合物實施過濾，並用0℃的水(3L，然後2×500mL)對濾出的固體實施洗滌並在40℃及＜1mm HgA的條件下加以乾燥，提供5(1157.7g，80.0％產率)。
實例3製備5-(2′-甲氧基-5′-乙醯氨基苯基)-4-溴-1-甲基-1H-吡唑(6)。
向一5-(2′-甲氧基-5′-乙醯氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(5，1141.8g)溶於甲醇(13.75L)的在氮氣下經攪拌的溶液中以足夠慢的速度逐份添加固體N-溴代琥珀醯亞胺(911.5g)以便利用反應器套管冷卻可將所述反應混合物保持在13.5至22.5℃。在所述添加過程的約四分之三處溴代吡唑6開始沉澱，此過程經過約20分鐘完成。在22℃下連續攪拌30分鐘後，對所述反應漿液的LC/MS分析顯示5至6的完全轉化；不再有可探察到的起始材料5。然後在10mm HgA及高達30℃的內部溫度下將所述經攪拌反應混合物蒸餾至實質乾燥。將所得固體殘餘物破碎，並在25℃下在一氫氧化鈉(482.25g)溶於水(11.538L)的溶液中對其實施製漿1小時以去除琥珀醯亞胺副產物，通過抽吸加以過濾，用水(2×1000mL)實施洗滌，並在22℃及約10mm HgA的條件下進行乾燥，提供6(1385.7g，91.8％粗產率)(其中包含約3.2摩爾％的僅有的顯著雜質5)。
實例4製備5-(2′-甲氧基-5′-氨基苯基)-4-溴代-1-甲基-1H-吡唑(7) 在22℃及氮氣下在甲醇(13.3L)中對自前面實例得到的所述5-(2′-甲氧基-5′-乙醯氨基苯基)-4-溴代-1-甲基-1H-吡唑(6，1385.7g)(被約3.2摩爾％的5汙染)實施製漿。向在22℃及氮氣下經攪拌的所得懸浮液中分三份添加固體N-溴代琥珀醯亞胺(總共136.7g)。第一份N-溴代琥珀醯亞胺(68.3g)經80分鐘後留下約2.8摩爾％未反應的5。然後第二份N-溴代琥珀醯亞胺(34.2g)經另外60分鐘後留下約1.8摩爾％未反應的5。然後，在添加第三份N-溴代琥珀醯亞胺(34.2g)後，5至6的轉化在15分鐘內完成。不再有可探察到的起始材料5。隨後以一足夠慢的速度經35分鐘向6的經攪拌懸浮液中添加氫氧化鈉水溶液(50wt％；2606.8g)以便利用反應器套管冷卻將所述反應混合物保持在10.4至24℃。在添加氫氧化鈉水溶液後，發現一反應混合物樣品包含約2.5摩爾％的6量的脫溴的5。然後在10mm HgA及升高至84℃的內部溫度下經8小時將甲醇(約12L)自所述經攪拌的反應混合物中蒸餾去除。對所述反應混合物(現為約5.5L的濃稠但可攪拌的懸浮液)的LC/MS顯示6至7(及約2摩爾％的7的脫溴類似物)的完全水解。在10mm HgA及升高至55℃的內部溫度下通過經四小時的連續蒸餾對實質上全部剩餘甲醇(約1.6升)的去除操作會留下一不可攪拌的殘餘物。在添加二異丙醚(12L)及水(1000mL)並加熱至65℃時，所述混合物變得可以攪拌，且所述固體完全溶解，提供兩種固相。將下層相(水相)自上層相(有機相)抽出，隨後再用另外的水(1000mL)對其實施萃取。將水相合併，並用更多二異丙醚(4L)實施萃取。在用水(1000mL)萃取後，將第二上層相(有機相)與第一上層相合併，並將所得混合物重新加熱至50℃，以完全溶解全部固體。經7小時利用攪拌使所得二異丙醚溶液冷卻至-5℃，在此期間7發生了結晶。在-5℃下再經攪拌5小時後，通過抽吸對所得懸浮液進行過濾。用0℃的二異丙醚(1.0L)對濾出的固體實施洗滌並在40℃及＜1mm HgA的條件下對其實施乾燥，得到7(979.6g，81.2％產率)，通過HPLC測得其純度為99.2％，其中包含約0.3wt％的最主要雜質脫溴7。將結晶及洗液合併，並在一旋轉式蒸發器中首先在69℃及大氣壓下、隨後在＜40℃及10mm HgA的條件下實施蒸發，提供一淡黃色固體殘餘物7(151.49g，12.6％產率，通過HPLC測得純度為94.3％，其中包含約3.5wt％的最主要雜質脫溴7)。
實例5N-(2，4-二氟代苯基)-N′-(4-甲氧基-3-(4′-溴代-1′-甲基-1H-吡唑-5′-基)苯基)脲(8)。
通過在27.6℃下溶解於甲苯(15L)將自先前實例得到的兩部分5-(2′-甲氧基-5′-氨基苯基)-4-溴代-1-甲基-1H-吡唑(7)合併，對所得溶液實施抽濾，並在＜50℃及10mmHgA的條件下將濾出液旋轉蒸發至恆重1127.0g。對7(所述1127.0g蒸發殘渣的1102.0g)溶於甲苯(11.02L)的溶液實施攪拌，並在氮氣下穿過迪安-斯達克榻分水器(Dean-Stark trap)在大氣壓下實施回流，以去除0.8mL水。當冷凝液已變得十分澄清、在迪安-斯達克榻分水器中不再有水積聚後，在氮氣下將甲苯溶液冷卻至12.9℃。以足夠慢的速度經40分鐘通過加料漏鬥向在氮氣下經攪拌的所得溶液中添加異氰酸2，4-二氟苯基酯(617.9g)以便利用反應器套管冷卻將所述反應混合物保持在12.9至19℃。在所述添加過程的一半處，所述反應混合物中開始有固體沉澱。當所述添加已經完成後，在16℃及氮氣下對所述反應漿液繼續進行攪拌。在所述添加已經完成後，7至8的轉化在5、60及120分鐘時分別為90％、91.2％及92.6％。當已完成所述添加3小時後，添加第二部分異氰酸2，4-二氟苯基酯(24.4g)，並在16℃及氮氣下繼續攪拌所述反應混合物再30分鐘後，7至8的轉化為94％。在第二次添加1小時後，添加第三部分異氰酸2，4-二氟苯基酯(9.7g)，並且，在16℃及氮氣下繼續攪拌所述反應混合物再15分鐘後，7至8的轉化為95％。然後在20℃及氮氣下攪拌所述反應混合物再14.75小時，之後7至8的轉化為100％。對所述反應混合物實施抽濾，並用2.6℃的甲苯(2×1100mL)對濾出的固體進行洗滌，並在100℃及降至1mm HgA的壓力下對其實施乾燥，提供8(1654.9g，96.9％產率，通過HPLC測得純度為98.2％，其中包含約0.9摩爾％的最主要雜質脫溴8)。
實例6製備N-(4-氯苯基)-N′-(4-甲氧基-3-(4′-溴-1′-甲基-1H-吡唑-5′-基)苯基)脲(9)。
對7(101.9g，0.3612摩爾)溶於甲苯(1020mL)的溶液實施攪拌，並在氮氣下穿過迪安-斯達克榻分水器在大氣壓下實施回流，以去除5mL水。當冷凝液已經變得完全澄清、在迪安-斯達克榻分水器中不再有水積聚後，將甲苯溶液冷卻至環境溫度，實施過濾以去除少量不溶殘渣，並使其返回至反應燒瓶中。在氮氣下對經共沸乾燥的7的甲苯溶液用水浴進行冷卻並用高架攪拌器進行攪拌的同時，分約略相等的三部分添加固體形式的異氰酸4-氯苯基酯(55.5g，0.3614摩爾)。經約兩分鐘的第一部分的添加致使所述反應混合物的溫度自18.5℃升高至23.5℃。當所述反應混合物已經冷卻至18.7℃時，經約5分鐘添加第二部分異氰酸4-氯苯基酯，反應混合物的溫度未發生變化。在添加第一部分期間，一第二液相(下層液相)自甲苯相中分離出來。完成最後部分的添加5分鐘後，此第二液相(下層液相)開始結晶，致使所述反應混合物的溫度經下一10分鐘後升高至22.5℃。在環境溫度及氮氣下將所述反應混合物再攪拌2.5小時，然後對其實施抽濾。用甲苯(150mL，環境溫度)對濾出的固體實施洗滌並經28小時在97℃及降低至1mm HgA的壓力下對其實施乾燥，提供9(150.08g，95.3％產率，包含1.0摩爾％的通過1H-NMR及LC/MS分析可探測到的僅有雜質脫溴9)。
本申請案與於2004年3月23日提出申請的美國臨時專利申請案第60/555,626號相關，所述臨時專利申請案以引用方式全部併入本文中。
除本文所述的實施例外，業內熟練技術人員根據上述闡釋應易於構想出本發明的各種修改方案。本發明亦欲將此等修改方案涵蓋於隨附權利要求的範圍內。本發明所引用的各參考文獻皆以引用的方式全部併入本文中。
權利要求
1.一種製備式(I)化合物的方法 其中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、視情況經一或多個R6取代的碳環基或視情況經一或多個R6取代的雜環基；或R1a及R1b，R1d及R1c、R1c及R1d或R1d及R1e連同它們所連接的碳原子形成稠合C5-7環烷基或稠合C5-7雜環烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經一或多個C1-6醯基、C1-6醯氧基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、羧醯胺、C1-6烷基羧醯胺、C2-8二烷基羧醯胺、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、C3-7環烷基、滷素、C1-6滷代烷氧基、C1-6滷代硫代烷氧基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷基亞磺醯基、C1-6滷代烷基磺醯基、羥基、巰基或硝基取代；R2為C1-4烷基；R3為F、Cl、Br或I；R4為滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；R5每次獨立出現時為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；R6為滷素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4滷代烷基、C1-4烷氧基、C1-4滷代烷氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、羥基、羧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4醯基、C1-4醯氧基、氨基羰基、(C1-4烷基)氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基；R7及R11各自獨立為H、C1-8烷基、C1-8滷代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基或(5至7元雜環烷基)烷基；R8及R12各自獨立為H、C1-8烷基、C1-8滷代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基、(5至7元雜環烷基)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；R9及R10各自獨立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基、(5至7元雜環烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8滷代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8滷代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺醯基、(C1-4滷代烷基)磺醯基或芳基磺醯基；或R9及R10連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環烷基；且R13及R14各自獨立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基、(5至7元雜環烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8滷代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8滷代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺醯基、(C1-4滷代烷基)磺醯基或芳基磺醯基；或R13及R14連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環烷基；所述方法包括a)使式(II)化合物 與式(III)化合物 -其中Z為異氰酸基(-NCO)或異氰酸基等效物-在適合形成所述式(I)化合物的條件下反應一段時間；或b)使式(II)化合物與產生異氰酸基的試劑在適合形成式(IIa)化合物 -其中Y為異氰酸基或異氰酸基等效物-的條件下反應一段時間；及使所述式(IIa)化合物與式(IIIa)化合物 在適合形成所述式(I)化合物的條件下反應一段時間。
2.如權利要求1所述的方法，其中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、視情況經一或多個R6取代的碳環基或視情況經一或多個R6取代的雜環基。
3.如權利要求1所述的方法，其中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7或視情況經一或多個R6取代的碳環基。
4.如權利要求1所述的方法，其中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、滷素、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷基或C1-6滷代烷基。
5.如權利要求1所述的方法，其中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、F、Cl、Br或I。
6.如權利要求1所述的方法，其中R1a為H或滷素，R1b為H，R1c為滷素，R1d為H，且R1e為H。
7.如權利要求1所述的方法，其中R1a為滷素，R1b為H，R1c為滷素，R1d為H，且R1e為H。
8.如權利要求1所述的方法，其中R1a為F，R1b為H，R1c為F，R1d為H，且R1e為H；R1a為H，R1b為H，R1c為Cl，R1d為H，且R1e為H；R1a為H，R1b為H，R1c為F，R1d為H，且R1e為H；或R1a為H，R1b為H，R1c為Cl，R1d為H，且R1e為H。
9.如權利要求1所述的方法，其中R2為甲基或乙基。
10.如權利要求1所述的方法，其中R2為甲基。
11.如權利要求1所述的方法，其中R3為Cl或Br。
12.如權利要求1所述的方法，其中R3為Br。
13.如權利要求1所述的方法，其中R4為滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代。
14.如權利要求1所述的方法，其中R4為視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代的C1-6烷氧基。
15.如權利要求1所述的方法，其中R4為C1-6烷氧基。
16.如權利要求1所述的方法，其中R4為C1-3烷氧基。
17.如權利要求1所述的方法，其中R4為甲氧基或乙氧基。
18.如權利要求1所述的方法，其中R4為甲氧基。
19.如權利要求1所述的方法，其中R5每次獨立出現時為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
20.如權利要求1所述的方法，其中R5每次獨立出現時為H或滷素。
21.如權利要求1所述的方法，其中R5每次出現時為H。
22.如權利要求1所述的方法，其中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、視情況經一或多個R6取代的碳環基或視情況經一或多個R6取代的雜環基；R3為F、Cl、Br或I；R4為滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；且R5每次獨立出現時為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
23.如權利要求1所述的方法，其中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、滷素、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷基或C1-6滷代烷基；R3為F、Cl、Br或I；R4為視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代的C1-6烷氧基；且R5每次出現時為H。
24.如權利要求1所述的方法，其中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、F、Cl、Br或I；R2為甲基或乙基；R3為F、Cl、Br或I；R4為C1-6烷氧基；且R5每次出現時為H。
25.如權利要求1所述的方法，其中R1a、R1b、R1c、R1d及R1e各自獨立為H、F或Cl；R2為甲基；R3為Cl或Br；R4為甲氧基；且R5每次出現時為H。
26.如權利要求1所述的方法，其中R1a為F；R1b為H；R1c為F；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；且R5每次出現時為H。
27.如權利要求1所述的方法，其中R1a為H；R1b為H；R1c為Cl；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；且R3每次出現時為H。
28.如權利要求1所述的方法，其中R1a為H；R1b為H；R1c為F；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；且R5每次出現時為H。
29.如權利要求1所述的方法，其中R1a為H；R1b為H；R1c為Cl；R1d為H；R1e為H；R2為甲基；R3為Cl；R4為甲氧基；且R5每次出現時為H。
30.如權利要求1所述的方法，其中Z為-NCO。
31.如權利要求1所述的方法，其中Y為-NCO。
32.如權利要求1所述的方法，其中所述方法包括使式(II)化合物 與式(III)化合物 -其中Z為異氰酸基-在適合形成所述式(I)化合物的條件下反應一段時間。
33.如權利要求32所述的方法，其中所述反應在有機溶劑中實施。
34.如權利要求33所述的方法，其中所述有機溶劑包括芳族溶劑。
35.如權利要求33所述的方法，其中所述有機溶劑包括甲苯。
36.如權利要求33所述的方法，其中在所述反應之前將所述式(II)化合物溶解在所述有機溶劑中形成溶液，其中所述有機溶劑包括甲苯，且在可至少部分地去除視情況存在於所述溶液中的殘餘水的條件下使所述溶液回流一段時間。
37.如權利要求36所述的方法，其中在所述回流後存在於所述溶液中的水的量按體積計小於約0.01％。
38.如權利要求36所述的方法，其中在所述回流後存在於所述溶液中的水的量按體積計小於約0.005％。
39.如權利要求36所述的方法，其中在所述回流後存在於所述溶液中的水的量按體積計小於約0.001％。
40.如權利要求33所述的方法，其中所述反應在低溫(reduced temperature)下實施。
41.如權利要求40所述的方法，其中所述低溫為約10至約20℃。
42.如權利要求33所述的方法，其中所述反應是在惰性氣氛中實施。
43.如權利要求33所述的方法，其中將所述式(III)化合物添加至包含所述式(II)化合物的溶液中。
44.如權利要求43所述的方法，其中所述添加是逐份實施。
45.如權利要求33所述的方法，其中以相對於式(II)的量過量的摩爾添加所述式(III)化合物。
46.如權利要求1所述的方法，其中所述式(II)化合物是通過包括以下步驟的方法製備使式(IV)化合物 其中Pr為氨基保護基團；且RN為H；或Pr及RN連同它們所連接的N原子形成環氨基保護基團；與去保護劑在適合形成所述式(II)化合物的條件下反應一段時間。
47.如權利要求46所述的方法，其中Pr為醯基。
48.如權利要求46所述的方法，其中Pr為-C(O)-(C1-4烷基)。
49.如權利要求46所述的方法，其中Pr為-C(O)Me。
50.如權利要求46所述的方法，其中所述去保護劑為鹼。
51.如權利要求46所述的方法，其中所述去保護劑包括氫氧化物。
52.如權利要求46所述的方法，其中所述去保護劑包括氫氧化鈉。
53.如權利要求46所述的方法，其中所述與去保護劑的反應是在有機溶劑中實施。
54.如權利要求53所述的方法，其中所述有機溶劑包括醇。
55.如權利要求53所述的方法，其中所述有機溶劑包括甲醇。
56.如權利要求46所述的方法，其中所述與去保護劑的反應是在回流溫度下實施。
57.如權利要求46所述的方法，其中所述與去保護劑的反應導致形成相對於式(II)化合物的量小於約5摩爾％的式(IIb)化合物 且其中在所述反應開始時，所述式(IV)化合物包含實質上不可探測量的式(V)化合物
58.如權利要求57所述的方法，其中所述與去保護劑的反應導致形成小於約3摩爾％的式(IIa)化合物。
59.如權利要求46所述的方法，其中所述式(IV)化合物是通過包括以下步驟的方法製備使式(V)化合物 與滷化試劑在適合產生所述式(IV)化合物的條件下反應一段時間。
60.如權利要求59所述的方法，其中所述滷化試劑為溴化試劑或氯化試劑。
61.如權利要求59所述的方法，其中所述滷化試劑為溴化試劑。
62.如權利要求59所述的方法，其中所述滷化試劑包括N-溴代琥珀醯亞胺。
63.如權利要求59所述的方法，其中所述與滷化試劑的反應是在有機溶劑中實施。
64.如權利要求59所述的方法，其中所述有機溶劑包括醇。
65.如權利要求59所述的方法，其中所述有機溶劑包括甲醇。
66.如權利要求59所述的方法，其中所述與滷化試劑的反應是在約室溫下或低於約室溫下實施。
67.如權利要求59所述的方法，其中所述式(V)化合物是通過包括以下步驟的方法製備使式(VI)化合物 -其中R2a及R2b各自獨立為C1-4烷基-與具有式NH2NH-R2的烷基肼在適合產生所述式(V)化合物的條件下反應一段時間。
68.如權利要求67所述的方法，其中R2為甲基。
69.如權利要求67所述的方法，其中所述與烷基肼的反應是在有機溶劑存在下實施。
70.如權利要求69所述的方法，其中所述有機溶劑包括醇。
71.如權利要求69所述的方法，其中所述有機溶劑包括甲醇。
72.如權利要求67所述的方法，其中所述與烷基肼的反應是在酸存在下實施。
73.如權利要求72所述的方法，其中所述酸包括無機酸。
74.如權利要求72所述的方法，其中所述酸包括HCl。
75.如權利要求67所述的方法，其中將所述式(VI)化合物添加至包含所述烷基肼及HCl的溶液中。
76.如權利要求67所述的方法，其中所述與烷基肼的反應進一步生成式(Va)化合物 其中所述式(Va)化合物以一較所述式(V)化合物更少的量生成。
77.如權利要求76所述的方法，其中所述式(V)化合物與式(Va)化合物的摩爾比(molar ratio)大於約2。
78.如權利要求76所述的方法，其中所述式(V)化合物與式(Va)化合物的摩爾比大於約5。
79.如權利要求67所述的方法，其中所述與烷基肼的反應是在約-10至約30℃的溫度下實施。
80.如權利要求67所述的方法，其中所述式(VI)化合物是通過包括以下步驟的方法製備使式(VII)化合物 與式(VIII)縮醛 -其中R及R′各自獨立為C1-6烷基、芳烷基或烷基芳基，或R及R′連同它們所連接的O原子及插入的CH基形成5-或6-元雜環烷基-在適合產生所述式(VI)化合物的條件下反應一段時間。
81.如權利要求80所述的方法，其中所述R及R′皆為C1-4烷基。
82.如權利要求80所述的方法，其中所述R及R′皆為甲基。
83.如權利要求80所述的方法，其中所述R2a及R2b皆為甲基。
84.如權利要求80所述的方法，其中所述與式(VIII)縮醛的反應是在溶劑中實施。
85.如權利要求84所述的方法，其中所述溶劑包括醇。
86.如權利要求84所述的方法，其中所述溶劑包括乙醇。
87.如權利要求80所述的方法，其中所述與式(VIII)縮醛的反應是在約回流溫度下實施。
88.如權利要求80所述的方法，其中將所述縮醛添加至所述式(VII)化合物及溶劑的混合物中。
89.如權利要求80所述的方法，其中所述縮醛以相對於式(VII)化合物的量過量的摩爾提供。
90.如權利要求89所述的方法，其中所述縮醛與所述式(VII)化合物的摩爾比為約1.5至3。
91.一種製備式(II)化合物的方法 其中R2為C1-4烷基；R3為F、Cl、Br或I；R4為滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；R5每次獨立出現時為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；R11獨立為H、C1-8烷基、C1-8滷代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基或(5至7元雜環烷基)烷基；R12獨立為H、C1-8烷基、C1-8滷代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基、(5至7元雜環烷基)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；且R13及R14各自獨立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基、(5至7元雜環烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8滷代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8滷代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺醯基、(C1-4滷代烷基)磺醯基或芳基磺醯基；或R13及R14連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環烷基；所述方法包括使式(IV)化合物 -其中Pr為氨基保護基團；且RN為H；或Pr及RN連同它們所連接的N原子形成環氨基保護基團-與鹼在適合形成所述式(II)化合物的條件下反應一段時間。
92.如權利要求91所述的方法，其中Pr為醯基。
93.如權利要求91所述的方法，其中Pr為-C(O)-(C1-4烷基)。
94.如權利要求91所述的方法，其中Pr為-C(O)Me。
95.如權利要求91所述的方法，其中所述鹼為氫氧化鈉。
96.如權利要求91所述的方法，其中所述反應是在有機溶劑中實施。
97.如權利要求97所述的方法，其中所述有機溶劑包括醇。
98.如權利要求97所述的方法，其中所述有機溶劑包括甲醇。
99.如權利要求91所述的方法，其中所述反應的產物包括相對於式(II)化合物的量小於約5摩爾％的式(IIb)化合物
100.如權利要求99所述的方法，其中所述反應的產物包含小於約3摩爾％的式(IIb)化合物。
101.一種製備式(IV)化合物的方法 其中R2為C1-4烷基；R3為F、Cl、Br或I；R4為滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；R5每次獨立出現時為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；R11獨立為H、C1-8烷基、C1-8滷代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基或(5至7元雜環烷基)烷基；R12獨立為H、C1-8烷基、C1-8滷代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基、(5至7元雜環烷基)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；R13及R14各自獨立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基、(5至7元雜環烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8滷代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8滷代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺醯基、(C1-4滷代烷基)磺醯基或芳基磺醯基；或R13及R14連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環烷基；Pr為氨基保護基團；且RN為H；或Pr及RN連同它們所連接的N原子形成環氨基保護基團；所述方法包括使式(V)化合物 與滷化試劑在適合產生所述式(IV)化合物的條件下反應一段時間。
102.如權利要求101所述的方法，其中所述滷化試劑為溴化試劑或氯化試劑。
103.如權利要求102所述的方法，其中所述滷化試劑為溴化試劑。
104.如權利要求103所述的方法，其中所述滷化試劑包括N-溴代琥珀醯亞胺。
105.如權利要求104所述的方法，其中所述反應是在有機溶劑中實施。
106.如權利要求105所述的方法，其中所述有機溶劑包括醇。
107.如權利要求106所述的方法，其中所述有機溶劑包括甲醇。
108.一種製備式(V)化合物的方法 其中R2為C1-4烷基；R3為F、Cl、Br或I；R4為滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；R5每次獨立出現時為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；R11獨立為H、C1-8烷基、C1-8滷代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基或(5至7元雜環烷基)烷基；R12獨立為H、C1-8烷基、C1-8滷代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基、(5至7元雜環烷基)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；R13及R14各自獨立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基、(5至7元雜環烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8滷代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8滷代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺醯基、(C1-4滷代烷基)磺醯基或芳基磺醯基；或R13及R14連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環烷基；Pr為氨基保護基團；且RN為H；或Pr及RN連同它們所連接的N原子形成環氨基保護基團；所述方法包括使式(VI)化合物 -其中R2a及R2b各自獨立為C1-4烷基-與具有式NH2NH-R2的烷基肼在適合產生式(V)化合物的條件下反應一段時間。
109.如權利要求108所述的方法，其中R2為甲基。
110.如權利要求108所述的方法，其中所述反應是在有機溶劑存在下實施。
111.如權利要求110所述的方法，其中所述有機溶劑包括醇。
112.如權利要求110所述的方法，其中所述有機溶劑包括甲醇。
113.如權利要求108所述的方法，其中所述反應是在酸存在下實施。
114.如權利要求113所述的方法，其中所述酸包括無機酸。
115.如權利要求113所述的方法，其中所述酸包括HCl。
116.如權利要求108所述的方法，其中將所述式(VI)化合物添加至包含所述烷基肼及HCl的溶液中。
117.如權利要求108所述的方法，其中所述反應進一步生成式(Va)化合物 其中所述式(Va)化合物以一較所述式(V)化合物更少的量生成。
118.如權利要求117所述的方法，其中所述式(V)化合物與式(Va)化合物的摩爾比大於約2。
119.如權利要求117所述的方法，其中所述式(V)化合物與式(Va)化合物的摩爾比大於約5。
120.一種製備式(VI)化合物的方法 其中R2a及R2b各自獨立為C1-4烷基；R4為滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；R5每次獨立出現時為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；R11獨立為H、C1-8烷基、C1-8滷代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基或(5至7元雜環烷基)烷基；R12獨立為H、C1-8烷基、C1-8滷代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基、(5至7元雜環烷基)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；R13及R14各自獨立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基、(5至7元雜環烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8滷代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8滷代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺醯基、(C1-4滷代烷基)磺醯基或芳基磺醯基；或R13及R14連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環烷基；Pr為氨基保護基團；且RN為H；或Pr及RN連同它們所連接的N原子形成環氨基保護基團；所述方法包括使式(VII)化合物 與式(VIII)縮醛 -其中R及R′各自獨立為C1-6烷基、芳烷基或烷基芳基，或R及R′連同它們所連接的O原子及插入的CH基形成5-或6-元雜環烷基-在適合產生所述式(VI)化合物的條件下反應一段時間。
121.如權利要求120所述的方法，其中所述R及R′皆為C1-4烷基。
122.如權利要求120所述的方法，其中所述R及R′皆為甲基。
123.如權利要求120所述的方法，其中所述R2a及R2b皆為甲基。
124.如權利要求120所述的方法，其中所述與式(VIII)縮醛的反應是在溶劑中實施。
125.如權利要求124所述的方法，其中所述溶劑包括醇。
126.如權利要求124所述的方法，其中所述溶劑包括乙醇。
127.如權利要求120所述的方法，其中所述與式(VIII)縮醛的反應是在約回流溫度下實施。
128.如權利要求120所述的方法，其中將所述縮醛添加至所述式(VII)化合物及溶劑的混合物中。
129.如權利要求120所述的方法，其中所述縮醛是以相對於式(VII)化合物的量過量的摩爾提供。
130.如權利要求129所述的方法，其中所述縮醛與所述式(VII)化合物的摩爾比為約1.5至約3。
131.一種式(II)、(IV)、(V)或(VI)化合物 其中R2為C1-4烷基；R3為F、Cl、Br或I；R4為滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；R5每次獨立出現時為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7環烷基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；R11獨立為H、C1-8烷基、C1-8滷代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基或(5至7元雜環烷基)烷基；R12獨立為H、C1-8烷基、C1-8滷代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基、(5至7元雜環烷基)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；R13及R14各自獨立為H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、雜芳基、C3-7環烷基、5至7元雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、(C3-7環烷基)烷基、(5至7元雜環烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8滷代烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8滷代烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺醯基、(C1-4滷代烷基)磺醯基或芳基磺醯基；或R13及R14連同它們所連接的N原子形成5至7元雜環烷基；Pr為氨基保護基團；RN為H；或Pr及RN連同它們所連接的N原子形成環氨基保護基團；且R2a及R2b各自獨立為C1-4烷基。
132.如權利要求131所述的化合物，其中R2為甲基或乙基。
133.如權利要求131所述的化合物，其中R2為甲基。
134.如權利要求131所述的化合物，其中R3為Cl或Br。
135.如權利要求131所述的化合物，其中R3為Br。
136.如權利要求131所述的化合物，其中R4不為H。
137.如權利要求131所述的化合物，其中R4為滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代。
138.如權利要求131所述的化合物，其中R4為視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代的C1-6烷氧基。
139.如權利要求131所述的化合物，其中R4為C1-6烷氧基。
140.如權利要求131所述的化合物，其中R4為C1-3烷氧基。
141.如權利要求131所述的化合物，其中R4為甲氧基或乙氧基。
142.如權利要求131所述的化合物，其中R4為甲氧基。
143.如權利要求131所述的化合物，其中R5每次獨立出現時為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
144.如權利要求131所述的化合物，其中R5每次出現時為H。
145.如權利要求131所述的化合物，其中R2a及R2b皆為甲基。
146.如權利要求131所述的化合物，其中Pr為-C(O)Me。
147.如權利要求131所述的化合物，其中R3為F、Cl、Br或I；R4為滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代；且R5每次獨立出現時為H、滷素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
148.如權利要求131所述的化合物，其中R3為F、Cl、Br或I；R4為視情況經一或多個C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-4烷基羧醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4硫代烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基羧醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代硫代烷氧基、羥基、硝基或視情況經1至5個滷素原子取代的苯基取代的C1-6烷氧基；且R5每次出現時為H。
149.如權利要求131所述的化合物，其中R2為甲基或乙基；R3為F、Cl、Br或I；R4為C1-6烷氧基；且R5每次出現時為H。
150.如權利要求131所述的化合物，其中R2為甲基；R3為Cl或Br；R4為甲氧基；且R5每次出現時為H。
151.如權利要求131所述的化合物，其中所述化合物具有式(II)。
152.如權利要求131所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV)。
153.如權利要求131所述的化合物，其中所述化合物具有式(V)。
154.如權利要求131所述的化合物，其中所述化合物具有式(VI)。
155.如權利要求131所述的化合物，其中所述化合物具有式(II)且R2為甲基；R3為Cl或Br；R4為甲氧基；且R5每次出現時為H。
156.如權利要求131所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV)且R2為甲基；R3為Br；R4為甲氧基；R5每次出現時為H；且Pr為-C(O)Me。
157.如權利要求131所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV)且R2為甲基；R3為Cl；R4為甲氧基；R5每次出現時為H；且Pr為-C(O)Me。
158.如權利要求131所述的化合物，其中所述化合物具有式(V)且R2為甲基；R4為甲氧基；R5每次出現時為H；且Pr為-C(O)Me。
159.如權利要求131所述的化合物，其中所述化合物具有式(VI)且R2a為甲基；R2b為甲基；R4為甲氧基；R5每次出現時為H；且Pr為-C(O)Me。
全文摘要
本發明涉及製備用作治療疾病的5－HT
文檔編號A61P25/18GK1926114SQ200480042518
公開日2007年3月7日 申請日期2004年7月21日 優先權日2004年3月23日
發明者約翰·羅伯特·弗裡奇, 菲奧納·M·卡爾頓, 愛德華·A·拉裡, 李紅梅, 布拉德利·特加登 申請人:艾尼納製藥公司