以具有給藥孔的盤為特徵的粉末吸入器的製作方法

2023-10-04 00:59:44 2

專利名稱：以具有給藥孔的盤為特徵的粉末吸入器的製作方法
技術領域：
本發明涉及傳遞精細乾粉的方法和裝置，更確切地說，本發明涉 及肺部藥物傳輸的方法和裝置。
背景技術：
肺部給藥是一種新型藥物投放方法，其具有很多優點。它提供了
的腸胃(GI)代謝，並且可以向心臟和腦部提供目標性給藥。大分子 (如肽和蛋白)可以通過肺管實現系統給藥。肺部給藥還可以使得低 溶性藥物得以使用。大部分肽和蛋白藥物在固體狀態要比在液體狀態 下穩定得多。抗生素，甚至疫苗也可以通過這種方式投放。與口腔攝 入相比，肺部給藥可以提供更快速有效的吸收。通常，肺部給藥僅需 要釆用相對於口腔攝入藥物的百分之幾，這是因為很多藥物在吸收之 前就在消化道中分解。同靜脈注射相比，肺部給藥l是供了無痛並且安 全的替代方法。
可以釆用很多方法來產生具有在治療上有效的尺寸範圍和濃度的 藥物氣霧(A. J. Hickey, Inhalation Aerosols : Physical and Biological Basis for Therapy (吸入氣霧劑治療的物理學和生物學基礎)，紐約, (1996))。更明確地說，就是定量吸入器、乾粉吸入器和液體霧化器， 它們可以簡單、方便、廉價且便攜的形式實現最小程度的可接受特性。
液體霧化器，例如噴射霧化器或者超聲霧化器是用於投放液體藥 物，通常，在設計得較大且使用比較複雜，從而使它們更適用於醫院 使用。諸如大氣溫度、溼度以及患者的呼吸量和強度的各種因素都大 大影響到對患者的藥劑量傳遞的精確程度。定量吸入器(MDI)將超 小的藥物粉末懸浮或者溶解在推進劑中並以此儲存。當定量的推進劑 從儲存罐中釋放出時，推進劑迅速地膨脹揮發，以使得粉末藥物或者液體藥滴得以分散進入患者的口腔。推進劑可以是含氯氟烴，氫氯氟 烴，或者是碳氫化合物，它們中的一些由於對環境有影響而不再適合 使用。這種方法的另外一個主要問題是由於推進劑的迅速地膨脹會使
得藥物撞擊在喉嚨的背部，從而將吸入到肺部的量減小至約20- 30% (Guidance for Industry: Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Product (工業指南計量劑量吸入器和幹^分吸入器 藥物產品)，U.S. Department of Health and Human Services (美國衛生 和公共事業部)，1998 )。隨著一些設計上的改進，新的發展(例如新 型的SoftMist吸入器)具有了較高的FPF (精細顆粒比例)，它聲稱 能產生更高比例的肺部沉積量(M. W. Spallek, J.Geser, H. Reincke, and A. Moser， "Scale-up and production challenges of bringing Respimat SoftMist inhaler(SMI) to market"(向市場引入Respimat SoftMist吸入 器的比例增大和生產才兆戰)，Respiratory Drug Delivery IX (呼吸藥物 輸送IX) ， 2004以及R. Dalby， M.W. Spallek， and T. Voshaar, "A review
的發展回顧),int. J. Pharmaceutics (製藥學雜誌)，(2003))。然而，一 般來說，MDI方法需要較好的呼吸配合，並且，如果患者在藥物釋放 時沒有配合呼吸，藥物的吸入量就很難確定了。
乾粉吸入器(DPI)與定量吸入器相似，也是用於傳遞精密定量 的藥物進入肺部，只是乾粉吸入器使用的是乾粉形式。它是設計成在 呼吸氣流中或通過呼吸氣流產生藥物粉末氣霧劑。已經證實，在一次 吸入過程中，粉末氣霧劑可輸送約五倍於定量吸入器(MDI)系統的 藥物，並且比液體或噴霧器系統輸送更多的倍數。
為了便於肺部給藥，藥物粉末的尺寸通常應當小於5 (im(或者相 當的空氣動力學直徑)，以使它們在吸入過程中呈現為空氣傳播。然 而，這種小尺寸的粉末(通常為Geldart分類的C類粉末)(D. Geldart， Types of Gas Fluidization (多種類型的氣體流化)，Powder Technology (粉末技術),Vol.7， 285-297 (1973))具有非常強的顆粒間力，以使它 們形成聚團，從而非常難以傳送。由於顆粒間力和可能的潮氣吸入， 粉末聚團通常在傳送之前形成。聚團的藥物粉末變得難以從包裝中完全分散出來，並且/或者以至少部分較大的聚團分配，從而大大降低了 肺部沉積的效率。
為了克服顆粒間力，當前的工業實踐中採用了兩種不同的方法 一種方法涉及將粉末懸浮在液體中，如上所述的定量吸入器(MDI), 另 一種方法是將超細藥物粉末與大量的較粗大粉末相混合。這種方法 採用了大量的賦形劑(填料)顆粒，它們非常的大(通常為Geldart分 類的A類或A-C類)。這使得小粉末和大粉末的混合物容易流化， 從而可以更容易地輸送它們。這樣做還顯著增大了每劑藥物的體積， 從而能夠相對更精確地進行藥物的分配和包裝。這是目前在市場上的 乾粉吸入器(DPI)常採用的方法。可是，這樣的話，在吸入過程中 只有一少部分的細小的藥物顆粒能與大尺寸的賦形劑顆粒有效地分 離，其餘的將與大顆粒滯留在口腔中。這限制了乾粉吸入器最終的傳 遞步丈率只有大約6-14 % (I. J. Smith, M. Parry-Billings， The Inhalers of the Future A Review of Dry Powder devices on the Market Today (未來 的吸入器？當今市場上的乾粉裝置回顧)，Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (肺部藥理學和治療學)16, 79-95, 2003 )。
目前通用的乾粉吸入器可以分成兩大類，預計量的和裝置計量的 (Guidance for Industry: Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Product (工業指南計量劑量吸入器和幹4分吸入器 藥物產品)，U.S. Department of Health and Human Services (美國衛生 和公共事業部)，1998 )，這兩種可由患者自己啟動(被動的乾粉吸入 器)，或者是通過一些動力幫助(主動的乾粉吸入器)(Guidance for Industry: Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Product(工業指南計量劑量吸入器和乾粉吸入器藥物產品)，U.S. Department of Health and Human Services (美國衛生和公共事業部)， 1998 )。預計量的乾粉吸入器具有先前定量裝好在單個或者多個泡罩、 膠嚢或其它的空腔中，它們可以隨後在生產過程中或由患者在使用前 插入裝置中。然後，這藥劑可以被直接從單元中吸入，或者被傳送進 入一個腔體再被患者吸入。裝置計量的乾粉吸入器內部具有儲存器， 儲存器裝有足夠的配方，使得在患者使用時能夠通過裝置自身計量多計量。
被動的乾粉吸入器依賴呼吸流作為單 一 的能量源，以用於粉末流
化、解聚和吸入。 一些這樣的吸入器已經被發展了 。這些包括Ultrahaler (Aventis)吸入器，Clichhaler (Asmabec)吸入器，Turbuhaler (Astra)吸入 器和Diskus (GlaxoSmithKline)吸入器(I, J. Smith, M. Parry-Billings, The Inhalers of the Future A Review of Dry Powder devices on the Market Today (未來的吸入器？當今市場上的乾粉裝置回顧)， Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (肺部藥理學和治療學)16, 79-95, 2003以及C. A. Dunbar, A. J. Hickey and P. Holzner, Dispersion and Characterization of Pharmaceutical Dry Powder Aerosols (藥物乾粉 氣霧劑的分散和表徵)，KONA,16, 7-45 (1998))。
由AstraZeneca公司製造的Turbulhaler吸入器是一個具有多個計 量單位的千粉吸入器，它可以儲存不同的50、 100或200個單位的活 性藥物在儲存器中(美國專利6,257,732、美國專利6,325,061、I. J. Smith, M. Parry-Billings, The Inhalers of the Future A Review of Dry Powder devices on the Market Today (未來的吸入器？當今市場上的乾粉裝置 回顧)，Pulmonary Pharmacology & Therapeutics(月申部藥理學和治療學) 16, 79-95, 2003以及C. A. Dunbar, A. J. Hickey and P. Holzner, Dispersion and Characterization of Pharmaceutical Dry Powder Aerosols
(藥物乾粉氣霧劑的分散和表徵)，KONA,16, 7-45 (1998))。藥物通過 吸入器內部的刮刀將它分裝進入小的計量單位中。空氣進入吸入器， 並通過計量單位，由剪切力將粉末流化起來。在狹小的吸入通路中的 湍流、在出入口處底部的撞擊以及在出入口旋渦狀的噴嘴中較強的剪 切力都能夠幫助顆粒解聚。在這個吸入器中包含了計量和吸人兩個過 程。它是唯一可以分配少量藥物粉末而不用附加的載體。
Diskus (I. J. Smith, M. Parry-Billings, The Inhalers of the Future A Review of Dry Powder devices on the Market Today (未來的吸入器？ 當 今市場上的幹4分裝置回^頁)，Pulmonary Pharmacology & Therapeutics
(肺部藥理學和治療學)16, 79-95, 2003以及C. A. Dunbar, A. J. Hickeyand P.Holzner,DispersionandCharacterization ofPharmaceutical Dry Powder Aerosols (藥物幹4分氣霧劑的分散和表4正)， KONA,16, 7-45 (1998))是泡罩包裝、單位劑量裝置。藥物包裝包括雙 面金屬薄膜形成的盤旋帶，上面含有60個泡罩，每個泡罩都有一個劑 量的藥物粉末和乳糖載體。藥物在50-500 |Lig範圍。在吸入藥物過程， 每個泡罩被推入位置，它的金屬薄膜被相聯的齒輪剝去。吸入的空氣 從打開的泡罩中通過，從而使得該劑量通過出入口呈煙霧狀且被傳遞。
Clickhaler ( C. A. Dunbar, A. J. Hickey and P. Holzner， Dispersion and Characterization of Pharmaceutical Dry Powder Aerosols (藥物乾粉 氣霧劑的分散和表徵)，KONA，16， 7-45 (1998))包括計量錐形、塊狀 藥物容器和壓縮彈簧。它可以裝有IOO或者200劑量的藥物。每次只 有一劑定量裝好的藥物在吸入的通路上。吸入器應該在裝藥和吸入時 保持基本上垂直狀態，快速的深呼吸能保證藥物最佳地吸入。
主動的乾粉吸入器具有除了呼吸以外額外的能量來源，來流化和 分散粉末。Nektar肺部給藥吸入器(美國專利6,089,228 )是用氣體幫 助的乾粉吸入器。它包含著較大的透明容納腔體，粉末入口處於供給 腔體的一端。粉末入口有一個容器，在那裡裝有藥物的藥劑薄膜可以 刺破，提供高壓氣流的壓力缸從容器中抽出粉末藥物，送至腔體，並 在流動的壓縮氣體中分散，以形成氣霧。它宣稱這種吸入器可以提供 正確、精確、可重複的乾粉藥物的有效肺部給藥。患者拉動手泵以壓 縮一小股氣體，插入槽中一嚢的藥物粉末，然後按下啟動按鈕使得粉 末分散為氣霧雲。這個吸入器形成氣霧的方式不依賴於患者的呼吸流 量，它使用於2-5mg劑量的大分子或小分子。
Dura公司生產的SPIROS 乾粉吸入器是一個患者呼吸啟動的、 由電動葉輪提供機電能量來分散粉末的馬達(C. A. Dunbar, A. J. Hickey and P. Holzner, Dispersion and Characterization of Pharmaceutical Dry Powder Aerosols (藥物幹4分氣霧劑的分散和表4正)， KONA，16, 7-45 (1998))。由Valois公司生產的Prohaler 吸入器是一 個可以提供多劑量乾粉的吸入器，它有一個內置泵來產生壓縮氣體， 以幫助藥物的定量分裝和粉末的分散(C. A. Dunbar, A. J. Hickey and P. Holzner, Dispersion and Characterization of Pharmaceutical Dry PowderAerosols (藥物乾粉氣霧劑的分散和表徵),KONA, 16, 7-45 (1998))。
額外附加的能量輸入降低或者消除藥物顆粒氣霧化過程中對患者 呼吸能力的依賴，提高顆粒懸浮流中細小顆粒的含量，並且確保粉末 藥物能夠有效地分散(C. A. Dunbar， A. J. Hickey and P. Holzner， Dispersion and Characterization of Pharmaceutical Dry Powder Aerosols (藥物乾粉氣霧劑的分散和表徵)，KONA,16， 7-45 (1998))。可是，這 些吸入器一般體積較大，比較重，不是非常便於患者使用，而且造價 也比較高。而且，對於這種主動的吸入器，這樣患者配合呼吸的要求 變得更重要，患者吸入的過程應該與霧化過程同步。
目前，用於DPI的粉末的最普通的處方 一般都含有乳糖或葡萄糖 作為載體的藥物，用以增加流動性和分散性。載體材料的物理和化學
性質決定了其作為載體材料的適宜性，並對吸入劑產品的性能如處方 的顆粒氣流攜帶性，分劑量和霧化活性藥物所需要的最低能量輸入有 直接影響。最理想的情況應該是藥物粉末不需要與任何載體材料或輔 料混合，可以單獨精確地進行分劑量。當吸入器中只填充純的藥物粉 末時，如果顆粒聚集體可以分散為小於5微米的原始基本顆粒，則裝 置的給藥效率可以顯著提高。考慮到許多藥物價格昂貴，通常為普通 藥物的很多倍，因此，提高裝置的向肺部目標區域的乾粉給藥效率、 降低藥物的損失是十分必要的。
現在有很多不同種類的吸入器用於粉末藥物的傳送。例如，美國 專利6,116,239介紹了一種用於向使用者傳送粉末物質的吸入裝置。它 含有一個載藥部分，用於裝載粉末物質，氣流的入口和通向裝置內部 可以讓氣流進入藥物流態化的部分。 一 個直立的腔體可以容納流態 化的藥物粉末，並且可以通過氣流的出口輸送藥物。腔體呈圓柱形， 腔體內的氣體可沿腔體縱向被患者吸入。該專利稱，使用該裝置可以 在吸入瞬間迅速而有效地分散藥物粉末的聚集體，形成相對均勻的粉 末濃度。
美國專利5,975,076介紹了一種乾粉吸入裝置，它由貯藥部分，一 個分散藥物粉末的腔體和一個空氣入口通向噴嘴向下進入腔體的流動 通路部分構成。當氣流通過將粉末藥物吹出向下，隨氣流進入空氣入口和粉末藥物分散腔體，最後進接口處。
美國專利5,921,237描述了一個吸入器，在吸入腔體蓋子上A有 一個蓋板。蓋板的下方有一個可旋轉的貯藥盤位。腔體內的傳動器與 蓋板上的控制杆對齊。當患者按下傳動器，貯藥盤上的一個粉末嚢被 剪開並輸送藥物至腔體中被患者吸入。
美國專利6,006,747描述了一種在裝置頂端帶有可以容納藥物的 貯藥盒的多劑量乾粉吸入器。該裝置含有 一個混合或粉末霧化腔體。 裝置上的壓力開關可以觸發腔體內部的混合過程。裝置上的蓋子用來 轉動貝i藥環至下一給藥位置，實現連續給藥。在吸入過程中，當流動 通路中的壓力差達到預設值時，壓力開關會開啟機械裝置。
美國專利6,055,980描述了一種乾粉吸入裝置，它由外腔體，外腔 體內的混合室，混合室內的推進器，和至少 一個混合室的入口和出口 組成。該裝置使用呼吸驅動，並且一般不需要患者的協調。馬達裝置 驅動槳葉告訴旋轉。使用一個活塞把整個劑量的藥物放入混合室的內 部，因此，所有的藥物顆粒都可以進行混合，分解和粉碎。含有藥物 的氣流從混合室出來進入出入口 。該裝置可以提供氣流混合併驅動藥 物顆粒4皮患者吸入。
美國專利6,209,538描述了吸入激發的乾粉吸入裝置，包括一個初 級的吸入管路通路和一個與初級管路通^各配合的次級管路通路和藥物 粉末。當患者的吸入到達預定速率時，氣流限制裝置移動擋板，控制 流經初級管路通路的氣流，使之經過二級管路。藥物可以通過二級管 路進入肺部，優化給藥過程。
上述的乾粉吸入裝置均適合較大劑量藥物的傳遞(2-5毫克)。粉末 的處方中通常混有較大的粉末顆粒載體。採用這些裝置傳遞小劑量藥 物時存在一些問題。第一，上述給藥裝置的氣流入口和出口與貯藥單 元在同一側。藥物的粉末的傳遞是依靠氣流的剪切力。當載藥的容器 很小的時候，藥物的粉末會有很強的結合力，很難從容器中全部出來 並被粉碎成小粒子。會降低給藥的效率。第二，上述裝置通過二步分 散實現細顆粒藥物粉末的傳遞。使用腔體接受或維持處於流態化分散 的藥物顆粒，並進行藥物粉末的傳遞。該過程中，藥物粉末粘附在腔體表面，造成的藥物損失，降低給藥劑量的精確性。而且， 一些給藥 裝置過於龐大和昂貴，不方便使用不同種類的藥物和不同的劑量。
因此，需要有一種小巧、價廉且無需賦形劑的工具，其能夠利用 少量粉末處理來精確地傳送小劑量昂貴粉末藥物。

發明內容
本發明解決了對能夠傳送少量且精確量的粉末的乾粉吸入器的需 要。本發明乾粉吸入器提供了新的方法和裝置，以用於為了肺部藥物 傳輸的粉末藥物的精確傳輸。基於以前的專利技術，定量計量流化床
(例如美國專利號6,684,917 B2中公開的)，可優選地用於精確地將預 定量的純粉末藥物(沒有任何賦形劑)分配至接收器內，例如已描述 的、形成乾粉吸入器的一部分的多劑量泡罩包裝。該專利設備可傳送 具有大約90%或更多的、處於其原始顆粒形式的可吸入顆粒(顆粒直 徑小於5微米或相當的空氣動力學直徑)，也就是說，少於10%的顆粒 聚集為較小的可吸入顆粒。這確保了精確、均勻地將可吸入顆粒分配 到泡罩包裝(容器)中，形成本文所公開的乾粉吸入器裝置的一部分。
該多劑量泡罩包裝裝入乾粉吸入器內。有了其流通泡罩單元和可 選的雙氣流機制，泡罩單元內的4分末被容易地抽出，並且在吸入過程 中，實現對藥物粉末的理想分配。特別地，無需已用於許多現有吸入 器中的較大的賦形劑顆粒，從而改善了粉末的流動，有助於分散，和/ 或避免形成結聚。
本發明最適用於精確傳遞小劑量的純粉末藥物，並給出很高的傳 遞效率。這對於傳輸非常昂貴的藥物(例如肽和蛋白藥物)是特別有 用的，對於此，使用賦形劑將顯著降低傳輸效率，並因此而提高成本。 其還有利於任何粉末藥物通過肺部的局部傳遞或是系統傳遞。
該吸入器可以將容器中的所有量的粉末基本上抽出且帶走。由吸 入器放出的高達約90%的藥物被傳遞至患者的呼吸道。當排出吸入器 時，正如利用安德森階式碰撞取樣器在28.3L/min和NGI (下一代碰 撞取樣器)所測量的，藥物(<4.7微米)的精細顆粒比例典型為 60%-80%。還有報導指出，大多數現存的乾粉吸入器只能在肺部沉積的正確顆粒尺寸下傳輸較小比例(約10%-30%)的分配藥物有的肺部 沉積率。
可選地，本發明提供轉動的多劑量泡罩，其具有多劑量的、預計 量的純藥物或具有最小量賦形劑或沒有賦形劑的藥物。設置泡罩包裝， 以具有足夠多的劑量，以使患者長期使用。該無載體的吸入器的優點 是更小劑量的形式和較高的劑量濃度，這在使用昂貴的藥物時可提供 顯著的節省。重要的技術挑戰是實現充足的散布和較小的分散容積。 小劑量還可避免在吸入過程中窒息。
根據本發明的方法，純粉末藥物包含於在其底部具有多孔過濾器 的泡罩的小嚢中。由於包裹存儲，所以藥物可能會部分地再結團，在 吸入時需要分散。藥物可由患者的吸力產生的負壓吸出，也可由位於 吸入器殼體中的小壓縮氣體罐的正壓排出，或者通過使用者壓迫吸入 器殼體的內部，在實施方案中利用伸縮式殼體部分。因此，粉末藥物 的吸出和去聚團化可單獨由創造性勞動實現，或由吸入和來自於泡罩 的底側的正壓的結合來實現。由於吸入或壓縮氣體、或其兩者，氣流 可分為兩股。第一股通過泡罩包裝的底板和過濾器而穿入泡罩。這提 供了足夠高的空氣速率，以使存儲在每個單獨的泡罩內的藥物粉末運 動、流化且解聚。第二股氣流通過適當定位的通道流向泡罩包裝的頂 部，並且第二股氣流接觸到其中的藥物粉末要被分散的小粉末嚢或泡 罩的頂部的粉末劑量。提供了附加的剪切流化，從而在氣流中攜帶流 化的粉末，然後將所攜帶的粉末運至吸入器的出入口內，從而使該吸 入器可以粉碎大多數聚團，並確保粉末的有效傳輸，且損失最小。
本發明有很多優點。首先，泡罩中全部量的藥物粉末可被完全吸 出嚢中。這是因為流化空氣的第一股流過來自於其底部的小嚢，並且 直接將粉末從該嚢中吹出。與通常的吸入器不同，只有來自於頂部的 正切氣流用於從嚢中抽取粉末。第二，可很容易地利用兩股氣流將聚 團(如果有的話)打碎為單個顆粒。這兩股氣流對精細的粉末產生兩 種不同的分散作用。這能顯著地減少為了吸入藥物的困難，並且使超 細粉末很好地氣霧化。第三，高速的第二氣流可以幫助完全打碎顆粒 聚團。第 一股氣流和第二股氣流的比例可以根據不同的藥物進行調節，從而提高分散的效果。該吸入器不需要煙霧粉末保持腔體，並且直接 使粉末藥物分散至吸入器的出入口 。這減小了殘留在腔體表面上的藥 物的量，並進一步提高了藥物傳遞的效率和精確性。由於需要抽取和 傳輸的藥物與人體吸入能力相比極低，所以吸入器也不依賴於患者的 呼吸能力，即便在其在負壓的情況下使用時。這一點對於有呼吸疾病 的患者來說是很有利的。此外，該呼吸器設計簡單，並消除了不必要 的複雜性；該裝置全機械控制，結構極其緊湊。其容易使用，並且具 有很高的患者重複使用性。
因此，在本發明的一個方面，提供了一種用於分配粉末藥物的幹 粉吸入器，包括
a) 殼體和安裝裝置，所述安裝裝置用於將泡罩包裝安裝在所述殼 體的內部，所述泡罩包裝包括裝載板和多個粉末嚢，所述粉末嚢包含 預定量的粉末藥物，所述多個粉末嚢由穿過所述裝載板延伸的多個孔 形成，所述殼體包括第一氣流入口通道和出口流動通道；以及
b) 定位裝置，用於定位所述泡罩包裝，以使每個粉末嚢與所述出 口流動通道和所述第 一氣流入口通道流動連通，所述第 一氣流入口通 道具有與氣體源流動連通的入口以及位於所述^分末嚢的 一側的所述殼
體中的出口 ，所述出口流動通道具有位於與所述出口流動通道流動連 通的所述4分末嚢的另一側的所述殼體中的入口以及在所述殼體外部的 出口，其中，當來自所述氣體源的氣體流入所述第一氣流入口通道時，
來自所述氣體源的所述氣體流入所述粉末囊的 一側，並且流經所述粉 末嚢，以使所述粉末藥物運動、液化和解聚，從而使粉末藥物和氣體 的混合物通過所述粉末嚢的所述另 一側流出，並流入所述出口流動通 道，並流出所述出口。
本發明還提供了 一種分配粉末藥物的方法，所述粉末藥物包含於 安裝在吸入器內的泡罩包裝中的多個粉末嚢中，所述方法包括如下步 驟
a)移動所述泡罩包裝，以使粉末嚢與所述吸入器中的出口流動 通道和第一氣流入口通道流動連通，所述泡罩包裝包括裝載板和所述 多個粉末嚢，所述粉末嚢包含預定量的粉末藥物，並由穿過所述裝載板延伸的多個孔形成，所述第 一氣流入口通道具有與氣體源流動連通 的入口和位於所述粉末嚢的一側的出口 ，所述出口流動通道具有位於
與所述出口流動通道流動連通的粉末嚢的另 一 側的入口和位於所述殼
體外部的出口 ；
b) 利用來自於所述氣流入口通道的第一氣流，使得包含在與所述 第 一 氣流入口通道和所述出口通道對齊的粉末嚢內的所述粉末藥物流 化，所述第一氣流流入所述粉末嚢的一側，並流過所述粉末嚢，以使 所述粉末藥物運動、流化和解聚，從而使得粉末藥物和氣體的混合物 通過所述粉末嚢的另一側流出，並流入所述出口流動通道，並流出所 述出口；
c) 通過所述出口通道將所述已流化的粉末抽出所述吸入器；以及
d) 根據需要多次重複步驟a)、 b)和c),從而分配所需量的所述粉 末藥物。
本發明還提供了 一種使粉末藥物進入使用者的呼吸系統的肺部藥 物傳送方法，包括如下步驟
a) 用精細的粉末藥物填充泡罩包裝的粉末嚢，所述粉末藥物選自 肽或其片段、蛋白或其片段、抗體或其片段、抗生素、疫苗以及它們 的任意組合，並且將所述泡罩包裝裝入乾粉吸入器；
b) 移動所述泡罩包裝，以使粉末嚢與所述乾粉吸入器中的出口流 動通道和第 一 氣流入口通道流動連通，所述第 一 氣流入口通道具有與 氣體源流動連通的入口和位於所述粉末嚢的一側的出口 ，所述出口流 動通道具有位於與所述出口流動通道流動連通的粉末嚢的另一側的入 口和位於所述殼體外部的出口 ；
c) 利用來自於所述氣流入口通道的第一氣流，使得包含在與所述 第 一 氣流入口通道和所述出口通道對齊的粉末嚢內的所述粉末藥物流 化，所述第一氣流流入所述粉末嚢的一側，以使所述粉末藥物運動、 流化和解聚，從而使得粉末藥物和氣體的混合物通過所述粉末嚢的另 一側流出，並流入所述出口流動通道，並通過插在4吏用者口中的出入 口流出所述出口，從而使粉末藥物通過所述出入口排出，並直接進入 使用者的呼吸系統；以及d)根據需要多次重複步驟b)和C),從而分配所需量的所述粉末藥物。
優選地，精細的粉末藥物不包含賦形劑粉末顆粒。


以下將參照附圖，通過非限定性的實例對本發明進行描述，其中 圖la是根據本發明構造的泡罩包裝的實施方案的側視圖； 圖lb是圖la所示的泡罩包裝的實施方案的俯視圖； 圖2是吸入器的剖視圖，該吸入器依賴於由患者產生的氣流，並
且該吸入器產生從泡罩包裝的底面流向泡罩頂部的出入口的小股氣
流;
圖3是吸入器的另一個實施方案的剖視圖，其由圖2所示的吸入 器修改而得，該修改是通過使其在嚢的出入口處具有 一 股額外的輔助 氣流，從而幫助來自於嚢的粉末流化和解聚；
圖4是類似於圖3所示吸入器的吸入器的另一個實施方案的剖視 圖，其中兩股氣流均由壓縮氣體源提供，該壓縮氣體源由吸入器底部 的活塞產生；
圖5a是泡罩包裝的另一個實施方案的剖視圖5b是圖5a中泡罩包裝的俯視圖6是圖5a和5b中泡罩包裝的分解圖7是泡罩包裝的另一個實施方案的剖視圖8是圖7中泡罩包裝的分解圖9顯示了泡罩包裝的側視剖視圖，並且結合了用於刺穿將粉末 保持在圖7所示的泡罩包裝中的過濾器的刺穿裝置；
圖IO是泡罩包裝的另一個實施方案的分解圖，它用於容納多劑量 的粉末藥物；
圖11示出了根據本發明構造的吸入器的另一個實施方案的剖視
圖12a是吸入器的可選實施方案的剖視圖12b是圖12a中的吸入器100沿A-A面的俯視剖視圖；圖12c顯示了用於圖12a所示的吸入器和圖13a中的120的棘耷侖
機構的分解透視圖13a示出了吸入器的另一個實施方案的剖視圖13b顯示了吸入器120沿A-A線的剖視圖13c是圖13a和圖13b中吸入器的分解透^L圖14a顯示了吸入器的另一個實施方案的剖^L圖14b是圖14a中吸入器沿A-A線的剖視圖14c顯示了圖14a和圖14b中吸入器的分解透視圖15a是吸入器的另一個可選實施方案的剖視圖15b是圖15a中吸入器190沿A-A線的剖視圖15c顯示了圖15a和圖15b中吸入器的分解透^L圖16是吸入器的另一個實施方案的剖視圖17a是泡罩包裝的可選實施方案的側視剖視圖，其具有雙圓排
列的泡罩單元或嚢；
圖17b是圖17a中泡罩包裝的俯視圖；以及
圖18是設計為容納圖17a和17b中泡罩包裝的吸入器的剖視圖。
具體實施例方式
通常，此處所描述的系統致力於用於傳送細乾粉的方法和裝置。 如所需，此處公開了本發明的多個實施方案。然而，所公開的實施方 案僅是示例性的，應當理解，本發明可具體表現為各種變化和可選的 形式。附圖並不是按比例繪製的，將一些特徵放大或縮小，從而體現 出特定元件的細節，而可除去相關的元件，以避免混淆新穎之處。因 此，此處公開的特定的結構性和功能性的細節不應被認為是限定性的， 而僅作為權利要求的基礎，並作為用於教導本領域技術人員以不同方 式應用本發明的有代表性的基礎。為了教導並不限制本發明，所示出 的實施方案致力於用於傳送細乾粉的方法和裝置。
如此處所使用的，在與包括容積、重量、溫度或其他物理性質或 特徵的大小範圍共同使用時，術語"約"意味著覆蓋了可存在於該範 圍的上限和下限的微小變化，從而不排除這樣的實施方案，其中，平均起來大多數數值大小是滿足條件的，而從統計學上講的數值大小可 處在該區域之外。
在下面的描述中，在不同實施方案中相同的標號代表同樣的或非
常相似的部分。圖la和lb示出了用於裝載多劑量弄成粉末藥物的泡 罩包裝10的實施方案。泡罩包裝10含有(裝載)板12，板12具有 穿過板延伸的多個粉末嚢14，藥物容納在這些粉末嚢14中。在裝載 板12中形成的、容納粉末藥物的粉末嚢14也稱為泡罩或泡罩單元。 粉末藥物被預先充入泡罩或泡罩單元14中，然後被置於以下要討論的 吸入器中。通過將氣流引過泡罩14,所充的粉末藥物將被吹出，從而 形成4分末流，以用於肺部藥物傳送，以下將詳細描述。
裝載板12上的泡罩單元14通常具有同樣的尺寸，並具有固定的 或預定的容積，以在其內存儲預定量的粉末。通過改變裝載板12的嚢 直徑和板厚度，可以得到不同體積的泡罩包裝10。任意數量的粉末嚢 14可以任意方式排列在板12內，但是為了在吸入器內使用方便，有 利地，粉末嚢14沿盤上某些圓環排列。在圖l所示泡罩包裝中，裝載 板12為圓形，粉末嚢14分布在圓形的圓周上。然而，在板12的多個 圓上可以排列更多的粉末嚢14。
圖17和17b顯示了可選的泡罩包裝610的實施方案，其具有雙圓 環排列的嚢。泡罩包裝610包含裝載板612，板12具有以兩個同心圓 排列的內圓的多個嚢614和外圓的嚢624。如前所述，形成在裝載板 612中的、包含粉末藥物的兩個圓的粉末嚢614與624也被稱為泡罩 或者泡罩單元。弄成粉末的藥物預先充入泡罩或者泡罩單元614和624 中，然後，將泡罩包裝610插入吸入器中。通過將氣流引過每個泡罩 614和624,所充入的粉末藥物將被吹出，從而形成4分末流，以用於肺 部藥物傳送，以下將詳細描述。裝載4反612上的泡罩單元614和624 通常具有同樣的尺寸，並具有固定的或預定的容積，以在其內存儲預 定量的粉末。通過改變裝載板612的嚢直徑和板厚度，可以得到不同 體積的泡罩包裝610。任意數量的粉末泡罩614和624可以任意方式 排列在板612內，但是為了在吸入器內使用方便，有利地，粉末泡罩 614和624優選地排列為板612上的兩個同心圓。在圖17所示的泡罩包裝中，裝載板612為圓形，泡罩614和624排列在兩個同心圓的圓 周上。
圖la和lb中的板12的泡罩單元14和圖17b中的板612的泡罩 單元614和624可以製成任意形狀，儘管豎直圓柱形是優選的，這是 因為圓柱形是最容易生產並且最容易和粉末出口通路對齊。例如，直 徑朝向板12和612的頂面逐漸增大的豎直錐形孔對於簡單地充入粉末 和吹出粉末是有利的。
首先參照圖2,吸入器20包括容納有圓形盤狀泡罩包裝10 (圖1 )的 柱形殼體22，泡罩包裝10包含多個單獨的泡罩單元14,每個泡罩單 元14均包含已知量的粉末藥物並在泡罩包裝IO上排列為一個或多個 圓。殼體22包括在其底部上封裝流動通路32的氣流入口管34，還包 括在泡罩包裝10的頂部定位於泡罩單元14之上的、封裝流動通路36 的氣流出口管30。泡罩包裝10 ^皮夾在頂部密封塊24和底部密封塊26 之間，並被它們保持在適當的位置。利用鎖定針42,泡罩包裝10與 棘輪28牢固地固定，棘輪28可逐步地轉動，從而依次使裝載板12 中的每一個單獨的嚢孔與流動通3各32和36對準。棘4侖28用於轉動泡 罩包裝IO,並使每一個泡罩單元14對準通路32 (以及36)並保持在 適當的位置，粉末通過通路32而分配。患者可從氣流出口管30的頂 部、沿箭頭44所指的方向吸入包含在臨近通路36的粉末泡罩14內的 粉末和通路32內的氣體。
在殼體22的底部上封裝流動通路32的氣流入口管34可包括用於 調節通路32內氣流的可調節的壓縮裝置，以實現氣流速率的調節。
圖18顯示了為使泡罩包裝610 (圖17a和17b)保持有兩個同心 圓的泡罩嚢而設計的吸入器設置620。吸入器620包括容納有圓形盤 狀泡罩包裝610的柱形殼體22，泡罩包裝610包含多個單獨的泡罩614 和624 ( 624未在圖18的截面圖中示出)，每個泡罩614和624均包含 已知量的粉末藥物並在泡罩包裝610上排列為兩個圓。殼體22包括在 其底部上封裝流動通路32的氣流入口管34,還包括在泡罩包裝610 的頂部定位於泡罩單元614之上的、封裝流動通路36的氣流出口管30。泡罩包裝61(H皮夾在頂部密封塊24和底部密封塊26之間，並淨皮 它們保持在適當的位置。底部氣流入口管34的上部具有向兩個方向延 伸的Y形分支632,每個方向均指向內圓和外圓的泡罩的位置。與此 相似，頂部氣流出口管30的底部也具有向兩個方向延伸的Y形分支 636,每個方向均指向內圓和外圓的泡罩的位置。
利用鎖定針42,泡罩包裝610與棘輪28牢固地固定，棘輪28可 逐步地轉動，從而依次使裝載板612中的每一個單獨的嚢孔614和624 與流動通路32和36對準。棘輪28用於轉動泡罩包裝610以及對準和 交替保持適當的位置，並使每一個泡罩單元614對準通路32中的Y 形632的左分支，使每一個泡罩單元624對準通路32中的Y形632 的右分支。與此類似，交替地，Y形636的左分支與泡罩614對準， Y形636的右分支與泡罩624對準。通過氣體通路，可選地，通過左 分支和右分支中的任一個，內圓上的泡罩或外圓上的泡罩中的粉末被 分配。
對於圖2和18所示的吸入器20和620,粉末藥物可由患者乂人氣 流出口管30頂部的吮吸所導致的負壓而被吸出，或是由氣流入口管 34的底部的正壓而吹出。後者可通過連接具有制動裝置的小壓縮氣罐 提供，或是由下圖4所示的伸縮部分的原位壓縮提供。
圖3顯示了吸入器裝置40的可選實施方案的剖視圖。吸入器裝置 40在結構上與圖2所示的裝置20很相似，但其包括額外的小氣流入 口管46，限定了流動通路48，流動通路48剛好位於泡罩包裝10的裝 載板12之上，並與出氣管道30成90度，流動通路48掃過鄰近於通 路36的粉末泡罩14的上表面掃過，以使粉末從與出氣通路36對準的 粉末泡罩14中排出。與只利用來自於入口管32的氣流相比，在通過 通路48的附加氣流幫助下，對粉末藥物的分配更加容易和有效。流經 通路32的氣流和流經通路48的氣流的相對比例由通過該兩個通路的 相對流動阻力決定，這主要由該兩個通路的直徑和長度決定。通路48 的較大直徑管可以提高用於跨越粉末泡罩14的頂面而吹掃氣體且用 於使粉末排出粉末泡罩14的氣流速率。為進一步調節流動速率，小螺 栓49穿過頂塊24設置，且終止於進氣管46的壁。為了降低通過通路48的空氣流速，該小螺栓可進入進氣管46,以造成通^各48內部的附 加流動阻力。可以理解，此處所公開的具有兩個氣流通路的吸入器的
所有實施方案均可包括可調節螺栓49，以提供氣流阻塞，或者可使用 任意其他類型的氣流阻塞機構。
圖4是另一種吸入器60的剖視圖，其與吸入器40不同的地方在 於，殼體62是由兩部分構成的殼體，上部64和下部66以相對於4皮此 的伸縮關係移動，以用於對進入通路32內的空氣加壓，通路32位於 由殼體部分64和66限定的腔體內。彈簧70位於殼體部分66的底部 和密封塊26的底面之間，其用於使殼體部分66偏離殼體部分64。殼 體部分64包括圍繞位於殼體部分66內的端部的周邊的肩部68，肩部 68向外延伸，以接合部分66的向內突出的周緣，從而將兩個殼體部 分64和66保持在一起。在殼體部分66的底部，具有通常由螺栓72 封閉的螺紋孔。在需要時，螺栓72可以移走，以允許氣流通過該孔。 由圖4所顯示的管46產生的流動通路48是可選的，它的加入可以進 一步幫助挾帶粉末藥物。
圖4所示的吸入器60產生了由殼體部分64和66形成的腔體內的 吸入壓力，其可用於分散來自於與通路36對準的泡罩單元的粉末。另 一方面，當螺栓72被移走時，吸入器60基本上就變成圖3所示的吸 入器40。當螺栓72被旋入孔內並適當地密封時，由於患者將殼體部 分64和66擠壓到一起，使內腔中的空氣受到壓力，從而產生壓縮氣 流，上升通過通路32和粉末泡罩14的底部，並通過較小的氣路48, 氣路48掃過與通路36對準的粉末泡罩單元14的頂部。壓縮空氣向上 流經通路32，並使泡罩包裝10的泡罩單元14中的粉末流動，並且在 通路48中的氣流的幫助下有效地挾帶並分散粉末。
圖la和lb顯示的泡罩包裝10可充有利用了美國專利號 6,684,917B2中公開的旋轉流化床或者可向泡罩單元中精確地分配粉 末的其他適當裝置的粉末藥物。在將粉末分配入泡罩單元14後，在已 填充的泡罩包裝10的一側或兩側可以覆蓋保護層，例如鋁箔或其它裝
將泡罩包裝IO裝入吸入器60之前，拿掉保護膜。然而，圖la和lb顯示的泡罩包裝IO只是最筒單的一個實施方案。 可以製作更複雜的泡罩包裝，其進一步保證了最終的肺部藥物輸送的 精確性。
圖5a，5b和圖6顯示了泡罩包裝310的另外一種實施方案，其用 於保持多劑量的粉末藥物。圖6是同樣的泡罩包裝310的分解圖。泡 罩包裝310包括具有多個泡罩或泡罩單元314的頂板(裝載板)312， 泡罩或泡罩單元314延伸過該板，並在其內包含有藥物，泡罩包裝310 還包括具有與314同樣多個的氣路孔317的底板316，氣路孔317延 伸過板316，在頂板312和底板316之間夾著過濾材料315。優選地， 通過板312和316的中央具有定位螺栓318，用於將該兩板固定在一 起，並使頂部裝載板312中的嚢314與底板316中的孔317對齊。粉 末藥物被預計量入泡罩314中，然後將泡罩包裝放入吸入器中。通過 將氣流引過氣路孔317，並且通過/人頂^反312的頂部吸入(吮吸)或 對底板316的底部施加受壓空氣，所充入的粉末藥物將被吹出，以形 成用於肺部藥物傳送的粉末流。與圖1所示的泡罩包裝IO相比，本實 施方案的主要優點是，由底板支撐的過濾介質幫助將藥物粉末保持在 適當的位置。如果在粉末充入之後、泡罩包裝310置入吸入器之前去 掉底板316和過濾介質315，那麼如圖5a,5b和圖6所示的泡罩包裝 310就簡化成圖1所示的泡罩包裝10。過濾介質315可以是任何惰性 的多孔材料，例如濾紙，細篩網，濾膜和固體多孔材料(如多孔特氟 龍和多孔陶瓷)，這裡只列舉有限的一些材料。其具有孔尺寸，以允許 氣體通過，但是可以擋住藥物粉末。
在將粉末分配到泡罩單元314中以後，已填充的泡罩包裝310的 一側或兩側可以覆蓋保護層，例如鋁箔等其它保護膜，以防止溼氣進 入泡罩單元。頂側的膜還可幫助將粉末保持在泡罩單元內的適當位置。 在將泡罩包裝裝入吸入器之前，拿掉保護膜。
在裝載板312中的泡罩單元314 —般具有相同的尺寸和固定的或 是預定的容積，以在其內貯存預定量的粉末。通過改變裝載板312的 嚢直徑和板厚度，可得到不同容積的泡罩包裝310。任意數量的泡罩 可以任何方式排列在板312中，但是為了在吸入器中使用方便，有利地，泡罩單元314沿盤上的某些圓排列。在底板316上設置有氣路孔 317，氣路孔317設計為與板312中的每個泡罩單元314對齊。在圖 5a和圖6中顯示的泡罩包裝中，頂板312和底板316是圓形的，泡罩 314和孔317在直徑相同的每個板中的圓的圓周上排列。然而，可在 每個板上的多個圓上排列更多的泡罩單元314和孔17。
板312內的泡罩單元314可製成任意形狀，儘管豎直柱形是優選 的，這是因為柱形最容易生產，並且最容易使粉末出口通路與空氣入 口通路對齊。例如，直徑朝向板312的頂面逐漸增大的豎直錐形孔對 於簡單地充入粉末和吹出粉末是有利的，而直徑朝向板312的頂面逐 漸減小的豎直錐形孔對於將粉末保持在適當位置是有利的。優選地， 底板中的氣路孔317的直徑大於泡罩單元314的直徑，以保證泡罩單 元314中的粉末藥物由通過底部孔的氣流完全吹出。
如上討論，在操作過程中，棘輪28 (圖2或3 )用於轉動泡罩包 裝310，並用於使其對準並保持在適當位置，每個泡罩單元314均與 通路32 (以及通路36)對齊，粉末通過通路32被分配。裝載板312、 過濾器315和底板316被鎖定在一起，並相對於由螺栓318限定的旋 轉軸共同移動。
圖7是泡罩包裝320的另一實施方案，圖8是它的分解圖。在一 些情況下，被裝的粉末可並不能夠緊密地保持在一起，從而使一些顆 粒可容易地從泡罩單元中掉出。在其他一些情況下，藥物顆粒變得太 粘，當載入泡罩中之前脫落時， 一些顆粒將粘在保護膜上。這兩類情 況會導致顆粒損失，影響肺部傳遞的精確性。圖7顯示的實施方案320 對於避免上述問題是有用的。圖7中的泡罩包裝320具有等同於泡罩 包裝310的下部(312, 314， 315, 316和317)，但在裝載板312的頂 部上具有另一個頂板326，延伸過板326的多個氣路孔327的數量與 314的數量相同，過濾材料325夾在頂板326和裝載板312之間。與 310相同的泡罩包裝先充入粉末藥物，然後，放上頂板和過濾介質， 以將顆粒保持在適當位置。在該情況下，定位螺栓328比圖5a中的螺 栓318長，並且可在粉末裝載後進入頂板326,從而將所有三塊板固 定在一起。優選地，在頂板326中的孔327應該等於或大於裝載板312中的泡罩孔314,以用於更容易且更完全的粉末分散和吸入。
在這種設置下，粉末藥物在運輸過程中被安全地保持在泡罩單元
中。如果還需要防潮，可以抵靠頂板326的上表面和底板316的下表 面密封保護膜。因為保護膜並不直接接觸藥物顆粒，所以當在吸入之 前(通常是在裝載至吸入器之前)剝落膜時，不會損失藥物顆粒。
然後將上述泡罩包裝320裝載入吸入器，如有保護膜存在，假定 它們已被剝離。在吸入之前，必須將泡罩單元的上過濾介質325在與 空氣入口通路32和粉末出口通路36呈直線的位置上刺破。這可通過 將穿刺裝置322推入通路至過濾材料之上來實現，如圖9所示。在刺 破操作後，出氣通路36開放，並且泡罩內容已準備好吸入。
如上討論，在操作過程中，棘輪28 (圖2或3 )用於轉動泡罩包 裝320,並用於使其對準並保持在適當位置，每個泡罩單元314均與 通路32 (以及通路36 )對齊，粉末通過通路32被分配。棘輪28轉動 包含板312/過濾器315和325/底板316和頂板326的整個夾成三明治 式的組件，其相對於由螺栓328限定的旋轉軸共同運動。在泡罩盤的 優選實施方案中，各種裝載板及頂/底板為盤狀，並具有旋轉軸，棘輪 使泡罩包裝相對於該旋轉軸轉動。
為了在吸入的過程中進一步降低對氣流和粉末流的阻力，如果底 部過濾介質315也,皮刺開，則是有利的。如圖9所示，與322類似的 尖物體324可以作為此用途。當入口通^各和出口通路打開，流動阻力 減到最小，並且粉末藥物更容易流動和攜帶，以用於更有效的肺部藥 物傳遞。
圖10示出了用於減小流動阻力而避免使用刺破物的可選設置。泡 罩包裝330的修改實施方案基本與泡罩包裝320 —樣(均優選為盤狀)， 但是兩個過濾介質315和325分別在其內具有孔335和336,且在改 變的裝載板312，上有一個泡罩單元334被完全堵住(或者可選地，在 上述位置沒有鑽洞)。與泡罩包裝320的情況相同，當向泡罩包裝中裝 載粉末藥物時，頂板和過濾器並沒有裝上。在裝載階段，下過濾介質 315中的開孔335和裝載板上被堵塞的孔334相互對齊。裝載後，頂 板326與上過濾介質325裝配在下部分上，上過濾介質325中的開孔336與裝載板312，上堵塞的孔334對齊。在這種設置下，當泡罩包裝 330在貝i存和運輸過程中，具有堵塞孔的空白泡罩單元暴露於上過濾 介質325和下過濾介質315上的兩個開口 336和335,,人而將沒有顆 粒損失。
用於向此處所公開的吸入器中使用的泡罩包裝填充粉末藥物的優 選裝置是容積測量流化床，例如美國專利號6,684,917B2 (其全部內容 通過引用結合於此)中所公開的，其可以用於將預定量的純粉末藥物 (無任何賦形劑)精確分配到多劑量泡罩包裝的粉末嚢內，多劑量泡 罩包裝形成了形成本發明的一部分的乾粉吸入器的一部分。在美國專 利號6,684,917 B2中^^開的該裝置輸送^分末羽流，而大約90%或更多 的可吸入顆粒(小於5孩i米或相應的動力學直徑)處於其原始顆粒形 式，也就是說，只有小於10%的顆粒團聚成較小的可吸入顆粒。這保 證了精確且均勾地將可吸入顆粒分配至泡罩包裝的泡罩單元中。
因此，填充泡罩包裝的粉末嚢的優選方法可包括在限定了封裝的 殼體內產生流化床，該封裝用於包含精細的粉末藥物，其中該殼體包 括用於將流體注入用於使包含在殼體內的精細粉末藥物流化的封裝的 流體注入才幾構，以用於僅形成流化粉末藥物的稀相或者形成流化4分末 藥物的稀相和密相。泡罩包裝的粉末嚢與該封裝通過出口通路流動連 通，以用於從殼體中抽出預定量的精細粉末藥物，並用於密封用於輸 送預填充的泡罩包裝的粉末嚢。
圖11顯示了與吸入器40相似的吸入器340的實施方案，其設計 為容納圖10中比較厚的泡罩包裝330。在該情況下，圖IO中的頂板 326將與上部過濾材料325 —起固定於上密封塊24，並且底板316將 與下部過濾材料315 —起固定於圖11中的吸入器340中的下密封塊 26，從而使棘輪機構被配置為僅使裝載板312運動，而在裝載壽反312' 轉動時，頂板326和底板316與過濾器325和315附接，從而分別保 持在相同的固定位置。然而，裝載板312與棘輪28鎖定。在起始位置， 兩個過濾材料315和325上的兩個開口 335和336以及裝載板312上 的空白泡罩334相互對準，並與入口通路32和出口通3各36對齊。在 吸入之前，棘輪28將裝載板312，推到其下一個位置，從而使下一個泡罩(填充有粉末藥物)將暴露於入口通路32和出口通路36。由於通 路完全敞開，而沒有任何過濾材料處在通路中，所以流動效率大大提 高，且粉末藥物粘留在泡罩中的可能性基本為零。可以理解，泡罩包 裝330可以只由底板316和過濾器315以及改變的裝載一反312，組成， 或兩者結合。
應該注意，其它材料也可用於泡罩包裝330。例如，頂板326和 底板316可以由多孔材料製成的固體板代替。這無需在板上鑽很小的 孔。此外，具有適當的孔尺寸的膜片可以直接形成在上面提及的兩個 板的一個表面上，以作為過濾層315和325。如果對膜進行選擇，以 很好地與板結合，就無需採用其它裝置將過濾層結合於板。這特別有 益於，當裝載板312與裝載在吸入器340中時旋轉的棘輪28共同轉動 時，保證膜層315和325保持與頂板326和底板316結合。另一個可 選的方案是利用部分多空介質來製造頂板326和底板316，從而l吏標 記為孔327和317的區域製成為多孔的，而所有其它區域則為堅實的。 這無需過濾介質315和325。
現參照圖12a和12b，所示為100的吸入器的可選實施方案包括 殼體102，殼體102具有兩個通常為柱形的伸縮部分104和106，伸縮 部分104和106具有抵靠部分106支撐的彈簧108。部分106的作用 是作為推動底部，用於激勵吸入器對殼體內的空氣加壓，以用於分配 粉末。上密封塊24與下密封塊26在圖2和圖3中的吸入器20和40 中具有一樣的功能，用於將泡罩包裝固定在其之間。在粉末/空氣出口 通路36上安裝出入口 114。
圖12b是圖12a中吸入器IOO的沿A-A線的俯視剖視圖，顯示了 用於轉動泡罩包裝310的棘輪機構，其包括棘輪122，棘輪122由扳 手118轉動，棘輪122與舌狀物126嚙合，舌狀物126可樞軸轉動地 安裝在塊狀物124上，以用於將泡罩包裝310鎖定在適當的位置，從 而控制泡罩單元314在泡罩包裝310中的位置。泡罩包裝的轉動扳手 118是與泡罩包裝310相連，以用於將該包裝轉動至用於分配來自於 不同的泡罩單元314的粉末的位置。由推動殼體部分106向上壓縮至 部分104內的空氣，壓縮由殼體104和106限定的腔體111內的空氣，腔體111內的空氣受迫進入入口 115，並向上通過通^各32進入泡罩單 元314, /人而促^f吏壽分末通過通^各36和出入口 114而排出。
圖12c是用於圖12a和13a中吸入器100和120的棘輪機構的分 解透視圖，但可以理解，用於其他吸入器的棘輪機構是類似的。當扳 手118和與其相連的槓桿121向前(逆時針)推進時，其通過樞軸銷 連接119使棘輪122逆時針轉動。然後，扳手118和槓桿121順時針 轉回其原始位置。由於棘輪122和樞軸安裝在塊狀物124上的舌狀物 126嚙合，所以棘4侖122不能轉回，它被鎖定在由舌狀物126和塊狀 物124設定的位置。這將泡罩包裝310鎖定在了適當的位置，從而控 制泡罩314的位置。當氣流通路內的粉末藥物的劑量被吸入時，扳手 118再次推進，從而使棘輪122轉動，然後棘輪122將泡罩包裝310 轉到下一個位置，在該位置，下一個泡罩單元被對準，以用於吸入。
應該注意的是，雖然泡罩包裝310用於示出了對圖12a中的吸入 器IOO的使用，但是也可結合吸入器IOO使用其它泡罩包裝，例如320， 330或10。應當注意，圖12中的吸入器IOO是所謂的主動吸入器，其 中的壓縮空氣用來將粉末藥物從泡罩單元中吹出。然而，吸入器100 可容易地變成被動吸入器，其中，患者的吸入力是提升藥物並將藥物 送入患者的肺部以用於肺部藥物沉積的唯一驅動力。這可通過除去外 殼體106和彈簧108並隨後縮短殼體104的長度來實現。
圖13a顯示了通常示為120的吸入器的另一個實施方案，圖13b 顯示了吸入器120沿A-A線的剖視圖，圖13c是吸入器120的分解透 -現圖。吸入器120在結構上與圖12a中的吸入器IOO相似，-f旦它包括 額外的次級氣流通路132。該次級氣流與通路32中的主氣流分離，並 被導入軸杆138內隱藏的通路，以用於轉動棘輪122的機構。 一部分 來自於腔體111的壓縮空氣(而不是通過主空氣通道36的那部分)， 通過固定的支撐塊134的中空區域，然後進入位於軸杆138 (該軸杆 不是實心的，而是中空的)內的通路，見箭頭136所示。空氣從內管 138中排出，然後進入次級氣流通^各132，見箭頭112所示。最後，該 次級氣流通過通路132,從而掃過與出氣通路32對齊的泡罩單元314 的頂面。這樣可以幫助將4分末帶出嚢，進入吸入器的出入口 114。吸入器100和120的差異僅在於是否有次級氣流通路132。圖13b顯示 了用於轉動泡罩包裝310的機構，其基本上與圖12b所示的機構相同。 與吸入器100 —樣，吸入器120也能通過除去外殼體106和彈簧108 並隨後縮短殼體部分104的長度而改變為被動吸入器。
圖14a和14b顯示了通常示為160的吸入器的另一可選實施方案， 圖14c顯示了吸入器160的分解透4^L圖。吸入器160與吸入器的前述 實施方案的不同之處在於，出氣通路162垂直於按鈕164的方向，按 鈕164與殼體部分166安裝為伸縮關係。彈簧168佳_按鈕164恢復至 其放鬆狀態。按壓按鈕164,以壓縮殼體中的空氣，然後殼體中的空 氣進入通^各170，並通過出口通路162和出入口 174排出。次級氣流 通路178穿過上密封塊24，並將空氣引過鄰近於出口通路162定位的 泡罩包裝310上的泡罩單元314的頂部。突出部分118和與其相連的 槓桿119用於使泡罩包裝310轉動，從而使包含於泡罩314中的藥劑 與出口通路162對齊，並且突出部分118和與其相連的槓桿119與其 在吸入器100中相同的方式工作。
圖14b是圖14a中的吸入器160沿A-A線的剖視圖，它展示了用 於轉動泡罩包裝310的機構(與圖12b和13b相似)，該機構包括棘壽侖 122,棘輪122由扳手118轉動，且該棘輪122與舌狀物126嚙合，舌 狀物126樞軸安裝在塊狀物124上，以用於將泡罩包裝310鎖定在適 當的位置，從而控制泡罩單元314在泡罩包裝310中的位置。此外， 吸入器160也可以通過除去伸縮按鈕164和彈簧168並在按4醜的位置 留下一些開口以允i午空氣流入，而改成,皮動的吸入器。
對於吸入器100、 120和160，泡罩包裝310可以被裝在殼體中央， 如吸入器160所示(參見圖14b)。然而，對於吸入器100和120，因 為它們均具有立式設計，所以這些吸入器被構造為使泡罩包裝310的 位置不處於吸入器殼體的中央，從而儘量減小所需的半徑並仍然容納 轉動棘輪的裝置。對於吸入器160，由於採用臥式設計，所以對半徑 的減小不及對總豎直高度的減小，後者是通過使出口通路162定位於 垂直於伸縮殼體部分164和166的方向而實現的。
圖15a顯示了示為l卯的吸入器的另一可選實施方案，其類似於圖14a所示的吸入器160。吸入器190與160的不同之處在於，出入 口 194移到了殼體的底部，從而使主通路和次級通路更短，且轉動更 少。主氣流通路182將空氣導入泡罩包裝310的孔17,並進入通路162, 通路162位於形成出入口的伸長的殼體部分194內，該出入口插入患 者的口中，次級氣流通過小管192，小管192將空氣引過鄰近於出口 通路162定位的泡罩包裝310上的泡罩單元314的頂部。
圖15b顯示了圖15a中的吸入器190沿A-A線的視圖，並顯示了 用於轉動泡罩包裝310的棘輪機構(類似於圖12b和14b中所示的棘 輪機構)。圖15c顯示了吸入器190的分解透一見圖。吸入器190還可通 過除去伸縮按鈕186和彈簧180並在固定殼體內提供一個或多個氣孔 以允i午空氣流入，而改造成^皮動卩及入器。
圖16顯示了吸入器500的另一個實施方案。吸入器500在結構上 與圖13a中的吸入器120相似，但是其具有在殼體104中同心設置的 泡罩包裝310。吸入器500內的所有內部部件和吸入器120中的部件 具有相同的功能，雖然它們的相對位置被調整和定位，以容納在殼體 部分104中同心設置的泡罩包裝。吸入器500還可以改造成^皮動吸入 器，這是通過以下方法實現的，除去殼體部分106和彈簧108，然後 提供氣孔，從而當使用者在出入口 114上吸氣時，能將空氣吸入殼體 104,並且通過泡罩包裝中的孔116和次級通路132,從而使與出口通 路36對齊的泡罩單元中的粉末進入使用者口中。可選地，當適於搡作 的被動模式時，殼體104的長度可以縮短。
如上所述，本發明的吸入器非常適於傳遞很小劑量的純粉末藥物， 提供很高的傳遞效率。其特別有利於傳遞很昂貴的藥物，例如肽和蛋 白藥物，對這些藥物使用賦形劑將顯著降低傳遞效率，並因此而顯著 升高了成本。其還有利於通過肺部的任意粉末藥物的系統傳遞或局部 傳遞。
因此，本發明提供了將粉末藥物傳遞進入患者呼吸系統的肺部藥 物傳遞方法，如上所述，其包括用精細粉末藥物填充泡罩包裝的粉末 嚢。精細粉末藥物可以是，例如肽或其片段、蛋白或其片段、抗體或 其片段、抗生素、疫苗以及它們的任意組合。泡罩包裝裝在粉末吸入器中，移動泡罩包裝以使粉末嚢與出口流動通路和第一氣流入口通路 流動連通，第 一 氣流入口通路具有與氣體源流動連通的入口以及位於 粉末嚢一側的出口 ，所述出口流動通路具有位於與出口流動通路流動 連通的粉末囊的另 一側的入口以及殼體外部上的出口 。利用來自於氣 流入口通路的第一氣流，使得在與第一氣流入口和出口通路對齊的粉 末嚢中的粉末藥物流化，該第一氣流流入粉末嚢的一側，以使粉末藥 物移動、流化、解聚，從而使粉末藥物和氣體的混合通過所述粉末嚢 的另一側流出，並流入所述出口流動通^^，並通過插在使用者口中的 出入口流出出口，從而使藥物通過出入口被排出，並直接進入使用者 的呼吸系統。患者可重複多個所需的粉末嚢。
本方法是非常有利的，這是因為粉末藥物不需要包含任何賦形 劑粉末顆粒，但如果需要，可以加入少量。
在這裡所使用的詞語"包括"、"包含"、"包括有"、"包含有"是 用於進行開放式的解釋，而不是排他的。特別是用在包括權利要求的 本申請文件中，詞語包括"、"包含"、"包括有"、"包含有"以及其它 的說法意味著包括特定的特徵、步驟或者部件。這些詞語不應被解釋 為排除了其他特徵、步驟或部件。
前述描述已示出了本發明的優選實施方案，以示出了本發明的原 理，而並不是將本發明限制於所示出的具體實施方案。本發明的範圍 是由包含於權利要求中的所有實施方案及其等同物所限定的。
美國專利文件
6,546,9294/2003Burr等人
6,325,06112/2001Dagsland
6,257,7327/2001Andcrsson等人
6,209,5384/2001Casper等人
6,116,2399/2000Volgyesi
6,089,2287/2000Smith
6,055,9805/2000Mecikalski
6,012,4541/2000Hodson等人12/1999
11/1999
7/1999
6/1998
4/1998
10/1997
12/1986
Eisele等人 Yianneskis Eisele等人 Smith Smith Heide等人 Newel等人
6,006,747 5,975,076 5,921,237 5,785,049 5,740,794 5,673,685 4,627,432 公開出版物
1. A. J. Hickey， Inhalation Aerosols : Physical and Biological Basis for Therapy (吸入氣霧劑治療的物理學和生物學基礎)，紐約，(1996).
2. Guidance for Industry: Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Product (工業指南計量劑量吸入器和乾粉 吸入器藥物產品)，U.S. Department of Health and Human Services (美 國衛生和公共事業部)，1998.
3. D. Geldart, Types of Gas Fluidization (多種類型的氣體流化)， Powder Technology (粉末技術),Vol.7, 285-297 (1973).
4.1. J. Smith, M. Parry-Billings, The Inhalers of the Future A Review of Dry Powder devices on the Market Today (未來的吸入器 當 今市場上的幹4分裝置回^貞),Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (肺部藥理學和治療學)16， 79-95 (2003).
5. C. A. Dunbar, A. J. Hickey and P. Holzner, Dispersion and
劑的分散和表徵)，KONA,16, 7-45 (1998)
6. M. W. Spallek, J.Geser, H. Reincke, and A. Moser, "Scale-up and production challenges of bringing Respimat SoftMist inhaler(SMI) to market"(向市場引入Respimat SoftMist吸入器的比例增大和生產挑戰), Respiratory Drug Delivery IX (呼吸藥物豐lt送IX ) ， 2004.
7. R. Dalby, M.W. Spallek， and T. Voshaar, "A review of development of Respimat SoftMist Inhaler" ( Respimat SoftMist吸入器的發展回顧)， int. J. Pharmaceutics (製藥學雜誌),(2003)
權利要求
1. 一種用於分配粉末藥物的乾粉吸入器，包括a)殼體和安裝裝置，所述安裝裝置用於將泡罩包裝安裝在所述殼體的內部，所述泡罩包裝包括裝載板和多個粉末囊，所述粉末囊包含預定量的粉末藥物，所述多個粉末囊由穿過所述裝載板延伸的多個孔形成，所述殼體包括第一氣流入口通道和出口流動通道；以及b)定位裝置，用於定位所述泡罩包裝，以使每個粉末囊與所述出口流動通道和所述第一氣流入口通道流動連通，所述第一氣流入口通道具有與氣體源流動連通的入口以及位於所述粉末囊的一側的所述殼體中的出口，所述出口流動通道具有位於與所述出口流動通道流動連通的所述粉末囊的另一側的所述殼體中的入口以及在所述殼體外部的出口，其中，當來自所述氣體源的氣體流入所述第一氣流入口通道時，來自所述氣體源的所述氣體流入所述粉末囊的一側，並且流經所述粉末囊，以使所述粉末藥物運動、液化和解聚，從而使粉末藥物和氣體的混合物通過所述粉末囊的所述另一側流出，並流入所述出口流動通道，並流出所述出口。
2. 如權利要求1所述的吸入器，包括第二氣流入口通道，所述第 二氣流入口通道具有入口和出口 ，所述出口#1定位於鄰近於與所述出 口流動通道流動連通的所述粉末嚢，從而使得所述第二氣流入口通道 中的氣體被橫向地引過所述粉末嚢的所述另 一 側，從而幫助所述藥物 粉末的流化和攜帶。
3. 如權利要求1或2所述的吸入器，其中，所述氣體源是所述殼 體外部的空氣，其中所述第一氣流入口通道與所述殼體的外部流動連 通，並且，所述空氣和粉末藥物的混合物由負壓抽出，所述負壓是通 過使用者對所述殼體外部的所述出口流動通道的所述出口施加吸力而 產生的，從而將空氣吸入所述第一氣流入口通道。
4. 如權利要求1或2所述的吸入器，其中，所述氣體源是包含位 於所述殼體內的壓縮氣體的容器，所述吸入器包括連接至所述容器以 用於將壓縮氣體從所述容器釋放的啟動裝置，其中，所述空氣和粉末 藥物的混合物由正壓抽出，所述正壓是由使用者啟動所述啟動裝置而 導致的，從而迫使氣體進入所述第一氣流入口通道。
5. 如權利要求1到4中的任一項所述的吸入器，其中，用於定位所述泡罩包裝的所述定位裝置包括安裝在所述殼體外部並連接至所述 裝載板的棘輪，其中所述棘輪逐步旋轉，從而使所述裝載板中的每個 粉末嚢依次與所述第 一 氣流入口通道和所述出口流動通道對齊。
6. 如權利要求1到5中的任一項所述的吸入器，其中，所述泡罩 包裝包括附接於所述裝載板的底面的第 一多孔支撐裝置，所述第 一多 孔支撐裝置具有多孔性，以使得空氣流過所述第一多孔支撐裝置，但 是粉末藥物不會流過所述第 一多孔支撐裝置。
7. 如權利要求1到5中的任一項所述的吸入器，其中，所述泡罩 包裝包括底板，所述底板具有穿過所述底板延伸、且數量與包含在所 述裝載板中的孔相同的多個孔，所述裝載板和所述底板對齊，以使得 每個板中的孔對齊，所述泡罩包裝包括第一多孔支撐裝置，所述第一 多孔支撐裝置被夾在所述裝載板的底面和所述底板的頂面之間，所述 第 一多孔支撐裝置具有多孔性，以使得空氣流過所述第 一 多孔支撐裝 置，但是粉末藥物不會流過所述第一多孔支撐裝置。
8. 如權利要求7所述的吸入器，其中，所述裝載板、所述第一多 孔支撐裝置和所述底板被鎖定在一起，從而所述定位裝置使所述裝載 板、所述第一多孔支撐裝置和所述底板一起移動，從而使所述裝載板 中的每個粉末嚢依次與所述第 一 氣流入口通道和所述出口流動通道對
9. 如權利要求7所述的吸入器，其中，所述泡罩包裝包括頂板， 所述頂板具有穿過所述頂板延伸、且數量與包含在所述裝載板和所述 底板中的孔相同的多個孔，並且，所述裝載板和所述頂板對齊，以4吏 得每個板中的孔對齊，所述泡罩包裝包括第二多孔支撐裝置，所述第二多孔支撐裝置被夾在所述裝載板的頂面與所述頂板的底面之間，所 述第二多孔支撐裝置具有多孔性，以使得空氣流過所述第二多孔支撐 裝置，但是粉末藥物不會流過所述第二多孔支撐裝置。
10. 如權利要求9所述的吸入器，其中，所述頂板和所述第二多 孔支撐裝置與所述裝載板、所述底板以及所述第一多孔支撐鎖定在一 起，從而所述定位裝置使它們一起移動，從而使所述裝載板中的每個 粉末囊依次與所述第一氣流入口通道和所述出口流動通道對齊。
11. 如權利要求9或IO所述的吸入器，包括刺穿裝置，所述刺穿裝置位於所述殼體中，用於在從所選的粉末嚢分配所述粉末藥物之前， 刺穿位於所述所選的粉末嚢之上的所述第二多孔支撐裝置。
12. 如權利要求11所述的吸入器，其中，所述刺穿裝置被配置為，在從所述所選的粉末嚢分配所述粉末藥物之前，除了刺穿位於所述所 選的粉末嚢之上的所述第二多孔支撐裝置外，還要刺穿位於所述所選 的粉末嚢之下的所述第一多孔支撐裝置。
13. 如權利要求l到12中的任一項所述的吸入器，其中，所述泡 罩包裝包括保護膜，所述保護膜施加於所述裝載板的相對的面，並且 在將所述泡罩包裝裝入所述殼體之前，從所述泡罩包裝上除去所述保護膜。
14. 如權利要求1到5中的任一項所述的吸入器，其中，所述泡 罩包裝包括底板，所述底板具有穿過所述底板延伸的多個孔，所述底多，並且，所述裝載板和所述底板對齊，從而4吏除了所述底板內的所 述附加孔之外的每個板上的孔對齊，所述泡罩包裝包括第一多孔支撐 裝置，所述第一多孔支撐裝置被夾在所述裝載板的底面與所述底板的 頂面之間，所述第一多孔支撐裝置具有多孔性，以使得空氣流過所述 第一多孔支撐裝置，但是粉末藥物不會流過所述第一多孔支撐裝置， 並且所述第一多孔支撐裝置具有穿過其自身延伸的孔，所述第一多孔 支撐裝置與所述裝載板和所述底板對齊，從而使得當所述泡罩包裝在 插入所述殼體之前被裝配時，所述第一多孔支撐裝置中的所述孔不與 所述裝載板中的任何孔對齊，但是與所述底板中的所述附加孔對齊， 並且，當所述泡罩包裝被插入所述殼體中時，所述第一多孔支撐裝置 中的所述孔與所述出口流動通道和所述第一氣流入口通道對齊，並且， 所述底板和所述第一多孔支撐裝置被固定在所述殼體中，從而使它們 不能移動，並且所述裝載板由所述定位裝置接合，從而使所述裝載板 中的每個粉末嚢依次與所述第一氣流入口通道和所述出口流動通道對齊。
15.如權利要求14所述的吸入器，其中，所述泡罩包裝包括頂板， 所述頂糹反具有穿過所述頂+反延伸的多個孔和一個附加孔，^^得所述頂 板上的孔比包含在所述裝載板內的孔多，所述裝載板和頂一反對齊，以 使得除了所述頂板內的所述多出的孔之外的每個板的孔對齊，所述泡 罩包裝包括第二多孔支撐裝置，所述第二多孔支撐裝置被夾在所述裝 載板的頂面與所述頂板的底面之間，所述第二多孔支撐裝置具有多孔 性，使得空氣流過所述第二多孔支撐裝置，但是所述粉末藥物不會流 過所述第二多孔支撐裝置，並且所述第二多孔支撐裝置具有穿過其自 身延伸的孔，所述第二多孔支撐裝置與所述裝載板和所述頂板對齊， 以使得當所述泡罩包裝在插入所述殼體之前被裝配時，所述第二多孔 支撐裝置中的所述孔不與所述裝載板內的任何孔對齊，但是與所述第 一多孔裝置內的孔以及所述頂板和所述底板內的所述一個附加孔對 齊，當所述泡罩包裝插入所述殼體時，所述第二多孔支撐裝置內的所 述孔與所述出口流動通道和所述第一氣流入口通道對齊，並且所述頂板和第二多孔支撐被固定在所述殼體內，以使得它們不能移動，所述 裝載板由所述定位裝置接合，從而使所述裝載板中的每個粉末嚢依次 與所述第一氣流入口通道和所述出口流動通道對齊。
16. 如權利要求1所述的吸入器，其中，所述殼體包括第一殼體 部分和第二殼體部分，所述第一殼體部分與所述第二殼體部分是可移 動的伸縮關係，所述第一殼體部分和第二殼體部分形成氣密封，所述 殼體包括偏置裝置，用於使所述第二殼體部分相對於所述第一殼體部 分偏置，所述泡罩包裝被安裝在所述第一殼體部分內，所述第一氣流 入口通道的所述入口伸入由所述第二殼體部分所限定的外殼內，當所 述第一殼體部分和第二殼體部分被擠壓在一起時，所述殼體內部的空 氣受壓，從而產生通過所述第一氣流入口通道的壓縮空氣流。
17. 如權利要求2所述的吸入器，其中，所述殼體包括第一殼體部分和第二殼體部分，所述第一殼體部分與所述第二殼體部分是可移 動的伸縮關係，所述第一殼體部分和第二殼體部分形成氣密封，所述 殼體包括偏置裝置，用於使所述第二殼體部分相對於所述第一殼體部 分偏置，所述泡罩包裝被安裝在所述第一殼體部分內，所述氣流入口 通道的所述入口伸入由所述第二殼體部分所限定的外殼內，當所述第 一殼體部分和第二殼體部分被擠壓在一起時，所述殼體內部的空氣受 壓，從而產生通過所述第一氣流通道和第二氣流通道的壓縮空氣流， 所述偏置裝置促使所述第一殼體部分和第二殼體部分回復至分離狀態。
18. 如權利要求17所述的吸入器，其中，所述第一氣流通道和第 二氣流通道具有預定的截面尺寸，從而給定了所述第一氣流通道和第 二氣流通道中的氣流的預定比率。
19. 如權利要求17所述的吸入器，其中，所述第二氣流通道包括 可調整的壓縮裝置，用於調整所述第二氣流通道中的氣流，以用於調整所述第 一 氣流通道和第二氣流通道中的氣流比率。
20. 如權利要求16到19中任一項所述的吸入器，其中，所述偏 置裝置是抵靠每個殼體部分的一部分支撐的彈簧。
21. 如權利要求16到20中任一項所述的吸入器，其中，所述泡 罩包裝包括附接於所述裝載板的底面的第一多孔支撐裝置，所述第一 多孔支撐裝置具有多孔性，以使得空氣流過所述第 一多孔支撐裝置， 但是粉末藥物不會流過所述第一多孔支撐裝置。
22. 如權利要求6到12、 14、 15和21中的4壬一項所述的吸入器， 其中，所述第一多孔支撐裝置選自濾紙、濾膜、細篩網、多孔固體材 料、多孔特氟龍和多孔陶瓷。
23. 如權利要求9、 10、 11、 12和15中的4壬一項所述的吸入器， 其中，所述第二多孔支撐裝置選自濾紙、濾膜、細篩網、多孔固體材 料、多孔特氟龍和多孔陶瓷。
24. 如權利要求16到21中的任一項所述的吸入器，其中，所述 裝載板是具有旋轉軸的盤狀，所述多個孔排列為所述裝載板上的圓。
25. 如權利要求24所述的吸入器，其中，用於定位所述泡罩包裝 的所述定位裝置包括棘輪，所述棘輪被安裝在所述殼體的外壁上並連 接至所述盤狀的裝載板，所述裝載板被安裝在所述殼體的內部，以用 於使所述泡罩包裝相對於所述旋轉軸旋轉，從而將每個粉末嚢移動至 與第一氣流入口通道和所述出口流動通道流動連通。
26. 如權利要求1所述的吸入器，其中，所述裝載板是具有旋轉 軸的盤狀，所述多個孔排列為兩個同心圓，第一圓具有第一圓周，並 且第二圓具有第二圓周，所述第一氣流入口通道包括分岔的出口，其中所述分盆的出口的第一出口位於所述殼體內，/人而當所述裝載4反相 對於所述旋轉軸旋轉時，所述第一圓內的粉末嚢位於所述第一出口之 上，並且所述分盆的出口的第二出口位於所述殼體內，從而當所述裝 載板相對於所述旋轉軸旋轉時，所述第二圓內的粉末嚢位於所述第二 出口之上，並且所述出口流動通道具有分岔的入口 ，其中所述分岔的 入口的第 一入口位於所述殼體內，從而當所述裝載板相對於所述力走轉軸旋轉時，所述第一圓內的粉末嚢位於所述第一入口之下，並且所述 分盆的入口的第二入口位於所述殼體內，從而當所述裝載板相對於所 述旋轉軸旋轉時，所述第二圓內的粉末嚢位於所述第二入口之下。
27. 如權利要求26所述的吸入器，其中，用於定位所述泡罩包裝的所述定位裝置包括棘輪，所述棘輪被安裝在所述殼體的外壁上並連 接至所述盤狀的泡罩包裝上，所述盤狀的泡罩包裝被安裝在所述殼體 的內部，以用於使所述泡罩包裝相對於所述旋轉軸旋轉，以使每個粉 末嚢移動至與第一氣流入口通道和所述出口流動通道流動連通。
28. 如權利要求1到27中的任意一項所述的吸入器，其中，所述 定位裝置包括標定裝置，所述標定裝置用於標定所述多個粉末嚢中的 每個相對於所述出口流動通道的位置。
29. 如權利要求1到28中的任意一項所述的吸入器，其中，所述 粉末嚢的容積為大約0.04到大約0.9mm3,以使保存在每個粉末嚢內 的粉末藥物的範圍是從大約20]Ltg到大約500/ig。
30. 如權利要求1到18、 26和27中的任意一項所述的吸入器， 其中，所述第一氣流入口通道包括可調整的壓縮裝置，所述可調整的 壓縮裝置用於調整所述第一氣流通道中的氣流，以給定所述第一氣流 通道中的預定的氣流速率。
31. 如權利要求1到30中的任意一項所述的吸入器，其中，所述泡罩包裝的所述粉末嚢預填充有精細的粉末藥物，所述精細的粉末藥 物選自肽或其片段、蛋白或其片段、抗體或其片段、抗生素、疫苗以 及它們的任意組合。
32. 如權利要求1到31中的任意一項所述的吸入器，其中，所述 殼體包括從所述殼體突出的出入口 ，所述出入口包圍所述出口流動通 道，用於使使用者在分配藥物粉末的過程中插入口中。
33. 如權利要求1到31中的任意一項所述的吸入器，其中，位於 所述殼體的外部的所述出口流動通道的所述出口是成形為^皮插入使用 者的口中的出入口 。
34. 如權利要求16到25中的任意一項所述的吸入器，其中，可 以伸縮關係移動的所述第一殼體部分和第二殼體部分為普通的柱形， 並且具有縱向軸，所述第一殼體部分和第二殼體部分沿著所述縱向軸 伸縮移動，並且所述出口流動通道通常沿著所述縱向軸穿過所述第一 殼體部分延伸，在所述殼體的外部的所述出口流動通道的所述出口是 成形為被插入使用者的口中的出入口 ，所述出口通常沿著所述縱向軸 遠離所述第一殼體部分延伸。
35. 如權利要求16到21、 24和25中任意一項所述的吸入器，其 中，可以伸縮關係移動的所述第 一殼體部分和第二殼體部分為普通的 柱形，並且具有軸，所述第一殼體部分和第二殼體部分沿著所述軸伸 縮移動，並且所述出口流動通道在通常垂直於所述軸的方向上穿過所 述第一殼體部分延伸，在所述殼體的外部的所述出口流動通道的所述 出口是成形為被插入使用者的口中的出入口 ，所述出口在所述垂直方 向上遠離所述第一殼體部分延伸。
36. —種分配粉末藥物的方法，所述粉末藥物包含於安裝在吸入 器內的泡罩包裝中的多個粉末嚢中，所述方法包括如下步驟a) 移動所述泡罩包裝，以使粉末囊與所述吸入器中的出口流動通 道和第 一氣流入口通道流動連通，所述泡罩包裝包括裝載板和所述多 個粉末嚢，所述粉末嚢包含預定量的粉末藥物，並由穿過所述裝載板 延伸的多個孔形成，所述第 一氣流入口通道具有與氣體源流動連通的 入口和位於所述粉末嚢的一側的出口 ，所述出口流動通道具有位於與所述出口流動通道流動連通的粉末嚢的另 一側的入口和位於所述殼體 夕卜部的出口 ；b) 利用來自於所述氣流入口通道的第一氣流，使得包含在與所述 第 一 氣流入口通道和所述出口通道對齊的粉末嚢內的所述粉末藥物流 化，所述第一氣流流入所述粉末嚢的一側，並流過所述粉末嚢，以使 所述粉末藥物運動、流化和解聚，從而使得粉末藥物和氣體的混合物 通過所述4分末嚢的另一側流出，並流入所述出口流動通道，並流出所 述出口；c) 通過所述出口通道將所述已流化的粉末抽出所述吸入器；以及d) 根據需要多次重複步驟a)、 b)和c)，從而分配所需量的所述粉 末藥物。
37. 如權利要求36所述的方法，包括利用流過第二氣流入口通道 的第二氣流，所述第二氣流入口通道將所述第二氣流橫向地引過所述 粉末嚢的頂部，以提供附加的剪切流化，從而帶走所述氣體中的流化粉末。
38. 如權利要求37所述的方法，包括調整所述第一氣流入口通道 和第二氣流入口通道內的氣流，以給定所述第一氣流入口通道和第二 氣流入口通道中的氣流的預定比率。
39. 如權利要求36、 37或38所述的方法，包括調整所述第一氣 流入口通道中的氣流，以給定所述第 一 氣流入口通道中的預定的氣流速率。
40. 如權利要求36到39中的任意一項所述的方法，其中，所述 粉末嚢的容積是從大約0.04到大約0.9mm3，以使得保存在每個粉末 嚢內的粉末藥物的範圍是從大約20/ig到大約500/xg。
41. 如權利要求36到40中的任意一項所述的方法，其中，所述第 一氣流是通過負壓抽入所述吸入器中的空氣，所述負壓是由使用者將吸力施加於所述出口流動通道而產生的，從而將空氣抽入所述第一 氣體入cr通道。
42. 如權利要求37到40中的任意一項所述的方法，其中，所述 第 一氣流是通過負壓抽入所述吸入器的空氣，所述負壓是由使用者將 吸力施加於所述出口流動通道而產生的，從而將空氣抽入所述第一氣 體入口通道，所述第一氣體入口通道將空氣引入所述粉末嚢的一側， 並且所述第二氣流是由所述負壓抽入所述第二氣流入口通道的空氣， 所述第二氣流入口通道具有出口 ，所述出口在鄰近於所述粉末嚢且^f立 於所述粉末嚢的另一側的位置終止，從而使所述第二氣流入口通道內 的空氣橫向地掃過所述粉末嚢的頂部。
43. 如權利要求36到40中的任意一項所述的方法，其中，所述 第一氣流是由正壓引入所述粉末嚢的空氣，所述正壓是由從安裝在所 述吸入器中的受壓氣體容器中釋放的壓縮空氣導致的，從而迫使空氣 進入所述氣流入口通道。
44. 如權利要求37到40中的任意一項所述的方法，其中，所述 第一氣流是由正壓引入所述粉末嚢的空氣，所述正壓是由從安裝在所 述吸入器中的受壓氣體容器中釋放的壓縮空氣導致的，從而迫使空氣 進入所述氣流入口通道，並且所述第二氣流是從所述受壓的氣體容器 釋放並進入具有出口的所述第二氣流入口通道的空氣，所述出口在鄰 近於所述粉末嚢且位於所述粉末容器之上的位置終止，從而使所述第 二氣流中的氣體掃過所述粉末容器的頂部。
45. 如權利要求36到40中的任意一項所述的方法，其中，所述吸入器包括具有兩個伸縮部分的殼體，在所述兩個伸縮部分之間形成 氣密封，並且所述第一氣流是通過正壓引入所述粉末嚢的空氣，所述 正壓是通過將所述兩個伸縮殼體部分擠壓在一起而產生的，從而壓縮 所述殼體內部的空氣。
46. 如權利要求37到40中的任意一項所述的方法，其中，所述 吸入器包括具有兩個伸縮部分的殼體，在所述兩個伸縮部分之間形成 氣密封，並且所述第一氣流是通過正壓引入所述粉末嚢的空氣，所述 正壓是通過將所述兩個伸縮殼體部分4齊壓在一起以壓縮所述殼體內部 的空氣而產生的，從而迫使空氣進入所述第一氣體入口通道，所述第 一氣體入口通道將氣體引入所述粉末嚢的一側，並且所述第二氣流通過所述擠壓動作產生，從而迫使氣體進入具有出口的所述第二流動通 道，所述出口在鄰近於所述粉末嚢且位於所述粉末嚢的另一側的位置 終止，從而使所述第二氣流掃過所述粉末嚢的頂部。
47. 如權利要求36到46中的任意一項所述的方法，其中，所述 泡罩包裝的所述粉末嚢預填充有精細的粉末藥物，所述精細的粉末藥 物選自肽或其片段、蛋白或其片段、抗體或其片段、抗生素、疫苗以 及它們的任意組合，但是所述粉末嚢不包括賦形劑粉末顆粒，並且在 分配來自於每個粉末嚢的粉末藥物的過程中，所述精細的粉末藥物被 排出以用於直接吸入使用者的呼吸系統。
48. 如權利要求47所述的方法，其中，所述泡罩包裝的所述粉末 嚢通過如下步驟預填充所述精細的粉末藥物在限定了用於容納精細的粉末藥物的外殼的殼體內生成流化床， 所述殼體包括流體注射裝置，以用於將流體注入所述外殼，以用於流 化包含在所述殼體內的所述精細的粉末藥物，以用於只形成所述殼體 內的流化粉末的稀相，或者形成所述殼體內的流化粉末的稀相和密相；通過出口通道使所述泡罩包裝的每個粉末嚢與所述外殼流動連 通，以用於從所述殼體中抽出預定量的所述精細的粉末藥物；以及 密封所述粉末嚢，以用於運輸預填充的泡罩包裝。
49. 一種使粉末藥物進入使用者的呼吸系統的肺部藥物傳送方 法，包括如下步驟a) 用精細的粉末藥物填充泡罩包裝的粉末嚢，所述粉末藥物選自 肽或其片段、蛋白或其片段、抗體或其片段、抗生素、疫苗以及它們 的任意組合，並且將所述泡罩包裝裝入乾粉吸入器；b) 移動所述泡罩包裝，以使粉末嚢與所述乾粉吸入器中的出口流 動通道和第一氣流入口通道流動連通，所述第一氣流入口通道具有與 氣體源流動連通的入口和位於所述粉末嚢的一側的出口 ，所述出口流 動通道具有位於與所述出口流動通道流動連通的4分末嚢的另 一側的入 口和位於所述殼體外部的出口 ；c) 利用來自於所述氣流入口通道的第一氣流，使得包含在與所述 第 一 氣流入口通道和所述出口通道對齊的粉末嚢內的所述粉末藥物流 化，所述第一氣流流入所述粉末嚢的一側，以使所述粉末藥物運動、 流化和解聚，從而使得粉末藥物和氣體的混合物通過所述粉末嚢的另 一側流出，並流入所述出口流動通道，並通過插在使用者口中的出入 口流出所述出口，從而使粉末藥物通過所述出入口排出，並直接進入 4吏用者的呼吸系統；以及d) 根據需要多次重複步驟b)和c)，從而分配所需量的所述粉末藥物。
50. 如權利要求49所述的方法，其中，所述精細的粉末藥物不包 含賦劑形粉末顆粒。
51. 如權利要求49所述的方法，其中，所述精細的粉末藥物包含 少量的賦劑形粉末顆粒。
52.如權利要求49、 50或51所述的方法，其中，所述泡罩包裝 的所述粉末嚢通過如下步驟預填充所述精細的粉末藥物在限定了用於容納顆粒物質的外殼的殼體內生成流化床，所述殼 體包括流體注射裝置，以用於將流體注入所述外殼，以用於流化包含 在所述殼體內的所述精細的粉末藥物，以用於只形成所述殼體內的流 化粉末的稀相，或者形成所述殼體內的流化粉末的稀相和密相；通過出口通道使所述泡罩包裝的每個粉末嚢連接至於所述殼體相 連的流動裝置並與所述外殼流動連通，以用於從所述殼體中抽出預定 量的所述精細的粉末藥物；以及密封所述粉末嚢，以用於運輸預填充的泡罩包裝。
全文摘要
用於將小(10μg-50mg)且精確的劑量的、純的無載體超精細粉末藥物(＜5μm的空氣動力學顆粒大小)分散至患者肺部的乾粉吸入器。該粉末從盤中的泡罩單元抽出，並通過由兩股空氣輔助的出口管而分散。第一股空氣通過源自其上遊側的泡罩單元，以使該劑量的藥物顯著地流化，從而在第一股空氣的方向上流動。第二股空氣將已流化的粉末從泡罩單元的下遊抽出，以用於通過剪切力進一步解聚和分散藥物粉末。該盤是旋轉的多劑量泡罩型載體，其可容納60個劑量的、預計量的、純的超精細粉末藥物，以導致與通常一些賦形劑的大多數現有乾粉吸入器相比，在較小的容積內具有更高的藥物裝載能力。該吸入器有效地在氣流中將已煙霧化的藥物分散至患者分布的較深的內部。利用該吸入器，已報導的精細顆粒比例(＜47μm)已高達80％。
文檔編號A61M15/00GK101415457SQ200780012575
公開日2009年4月22日 申請日期2007年4月4日 優先權日2006年4月7日
發明者輝 張, 溫建璋, 祝京旭, 馬穎亮 申請人:西安大略大學