脂質體的生產工藝及設備的製作方法

2023-10-17 14:27:49 2

專利名稱：脂質體的生產工藝及設備的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種生產脂溶性活性成份脂質體的生產方法和設備，特別是利用亞臨界或臨界或超臨界的二氧化碳作為溶劑生產脂質體的方法和專用設備，如藥物或化妝品脂質體的生產製備方法和專用的設備。
背景技術：
已有的藥物脂質體兩相分散法生產工藝，都是採用有機溶媒對磷脂、固醇(如膽固醇)及脂溶性活性物進行溶解，然後用真空乾燥法回收有機溶媒，並形成包裹有脂溶性活性成份的脂質體。這種方法生產過程，有機溶媒易燃易爆、不夠安全，而且藥物中易殘留有有機溶媒。更主要的是這樣生產出的脂質體混合物有未被脂質體包封的游離活性成份。近年有文獻報導。這些方法得到的脂質體包裹率(包封率)只在35～65％。如以臨界或超臨界的二氧化碳代替有機溶媒，將磷脂、固醇、脂溶性活性成份調配，並與超臨界狀態的二氧化碳混合，利用二氧化碳流體高密度和類似氣體的低粘度，具有很大的擴散係數(類似氣體的擴散速度)的特徵，對形成脂質體藥物的原料進行溶解。溶解後將壓力和溫度恢復到常溫常壓過程，溶解的成份就與二氧化碳氣體分開，二氧化碳被釋放回收。所使用的生產設備都是高壓的製備罐，製備罐帶有可開啟的密封蓋。配置的原料放入製備罐內，或塗抹於罐壁。經實驗證明，如只是任意加入和釋放二氧化碳，則同樣有部分沒有被包裹的活性成份，不能形成很好的脂質體。在實際生產過程，如二氧化碳的臨界狀態或亞臨界狀態只維持半小時到一小時，脂質體包封率只能達到80％左右。更主要的是這樣簡單的溶解，些原料不能完全溶解於超臨界二氧化碳，形成的脂質體將不均勻，有時會導致包封率大大降低。而且，如果形成脂質體的原料在製備罐中與CO2相對靜止，包封完成時間要大大加長，既使原料只有塗很薄(1毫米厚)，時間達一小時後才能溶解成脂質體，如果原料層再厚就要需要幾個小時。這樣生產量只能很少，不利形成規模生產，不利於降低生產成本；脂質體分散在分散液的時間也比較長。

發明內容
本發明的目的就是要解決原料的難溶解、生產過程時間長的問題，為了提高脂質體形成的質量，提高包封、降低生產成本，提供一種能夠很好地包封活性成份的脂質體生產工藝和專用設備。
本發明的脂質體生產工藝是將脂質體的原料混合，如磷脂、固醇、脂溶性活性成份等混合後加入到可封閉的罐中，再向罐中加入CO2，並使罐中達到亞臨界或臨界或超過CO2的臨界溫度和壓力。其特點是當原料在亞臨界或臨界或超臨界的CO2下溶解後，釋放罐中的CO2，使罐中壓力降低到常壓左右，最好是略高於常壓，如可以達到0.2～0.4Mpa。向罐中加入分散液，浸泡或攪拌形成包裹有脂溶性活性成份的脂質體。本發明是將混合的原料塗抹於磁力旋轉物料架，將該塗抹原料的磁力旋轉物料架放入製備罐裡，然後向製備罐中注入CO2，使製備罐內達到CO2臨界或亞臨界或超臨界狀態，轉動磁力旋轉物料架，使原料快速溶解形成脂質體，再釋放CO2降壓，最好是緩慢均勻釋放CO2；當製備罐中的CO2壓力至接近常壓或常壓後，向罐中注入分散液，旋轉磁力旋轉物料架，浸泡形成脂質體。最好是將調配好的原料塗抹於磁力旋轉物料架，也可以同時塗抹在製備罐內壁，轉動磁力旋轉物料架也使罐內壁的原料快速溶解形成脂質體。
對原料也可以進行預處理，將難溶的原料先與有機溶劑溶解後再與其他原料混合，也就是難溶的原料經預處理後再與其它的原料混合而塗抹於磁力旋轉物料架並放入罐中，加入亞臨界或臨界或超臨界的CO2溶解。有機溶劑的用量一般是被溶物重量的6～14％。應將難溶的固醇(如膽固醇)先用乙醚研溶後再與磷脂、脂溶性活性成份混合，塗抹在磁力旋轉物料架放入罐中與臨界或超臨界CO2溶解。乙醚用量是固醇質量的8～12％。最好是先將磷脂與臨界或脂溶性活性成份研磨混合，再將與乙醚研溶的膽固醇與之研混。乙醚在前期緩慢釋放CO2時，就能先全部分離出去，確保不殘留乙醚在脂質體內，而且少量的乙醚並不會帶來不安全的因素。為了增加混合原料的溶解速度，增加形成脂質體的均勻性，罐內設有磁力旋轉物料架。按上述成份比例調配好的原料均勻塗抹於磁力旋轉物料架。由於物料架的旋轉，增加了製備罐中CO2的繞動，加速CO2對原料的溶解及互溶，有利快速形成脂對質體，縮短了製備時間。有了磁力旋轉物料架，大大增加了原料塗抹的面積。所以磁力旋轉物料架可以是多種結構形式，主要是有塗抹原料的物料架，物料架最好是採用多層板的結構形式，以便於原料的塗抹和放置。亞臨界或臨界或超臨界的CO2的溫度為15～60℃，壓力為6～35MPa。溫度低於15℃，則還要特意降溫，增加降溫控制設施，而且一般不利於原料磷脂、脂溶性活性成份及膽固醇的溶解。溫度增加對原料的溶解有利，但不宜於過高，一是需要增加加熱設施，增加能耗，二是一般溫度高於60℃會使活性成份轉化變質失去活性作用，三是溫度越高CO2的密度越低，越不利於溶解原料。在室溫的條件下相應的壓力低於6MPa，將不能形成臨界或超臨界甚至亞臨界的CO2。壓力過高對設備的要求就越高，而且增加實現高壓力的費用，所以壓力一般不宜於高於35MPa。由於可以在二氧化碳液體狀態攪動二氧化碳及原料，所以本發明可以將調配好的原料塗抹得較厚，塗層厚度最好在2-6mm，增加塗層的厚度有利於生產量大，提高生產效率，有利於工業化生產。
本發明的生產脂質體的設備，有帶密封蓋的製備罐，製備罐帶有注入口及閥門，其特徵在於製備罐內帶有旋轉物料架，旋轉物料架的轉動部分帶有驅動磁鐵，製備罐外帶有相應磁力驅動器，構成磁力旋轉物料架。旋轉物料架可以是已有的各種旋轉物料架，可以是多種形式和結構。將磁力旋轉物料架放入並設置在製備罐中，可以是旋轉物料架的軸插入製備罐中的軸承而設置；也可以是旋轉物料架本身分為支撐部分和轉動部分，支撐部分與轉動部分轉動連接(轉動副連接，如軸和軸承配合連接)支撐部分設置在製備罐，與製備罐內接觸，轉動部分可以相對轉動。轉動部分主要用於塗抹原料，所以轉動部分可以是多種形式和結構。同樣為了更有利於塗抹原料，旋轉物料架的轉動部分帶有多層物料板，或者說是多層板形式的旋轉物料架。為了便於排出製備的產品，製備罐的底部最好帶有排出管路及閥門。
本發明與已有技術相比，製備罐內增加了磁力旋轉物料架，在高壓狀態也可以轉動，由於增加了二氧化碳溶解過程的攪動，加速了原料的溶解形成脂質體，減少了操作時間，降低了生產成本；增加了磁力旋轉物料架，還增加了原料的塗抹面積及厚度，提高了生產製備原料及脂質體的量，並提高了生產效率。除了能穩定增加對脂質體原料特別是活性成份的利用率外，減少了原料在製備過程的損失，在脂質體形成過程，活性成份的包封率可達到100％，使得有效成份在使用過程中有效吸收率大大提高；由於不存在游離的有效成份，更減少了有刺激的活性成份對人體的刺激性；另外對於較難溶解的物質可用微量有機溶媒先研混溶解，從而增加溶解度，也更有效地保證能形成均勻高質量的脂質體，而且保證有機溶媒全部分離出去；製成的脂質體穩定性達一年以上。本發明的一個明顯特徵是製備時間大大縮短。其次，如果將製備罐中的壓力釋放到高於常壓，當加入分散劑後，製備罐中的壓力就高於常壓。這樣，當排放分散液時不必依靠自重，也不會形成負壓，有利於降低設備安裝高度，製備罐中也不會因負壓滲入有害雜質。


附圖表示了一種本發明以二氧化碳作為溶劑製備脂質體工藝所使用的專用設備結構示意圖。下面結合附圖的實例，進一步說明本發明。
具體實施例方式實施例一、一種欖香烯藥物脂質體的製備工藝及製備設備這種本發明的生產脂質體的設備，有帶密封蓋的製備罐2，製備罐為帶封頭的圓柱反應釜。製備罐上部帶有注入口1及控制閥門。製備罐內帶有旋轉物料架3，旋轉物料架的轉動部分下面帶有驅動磁鐵7，製備罐外下面帶有相應磁力驅動器5，構成磁力旋轉物料架。其放入設置在製備罐中，旋轉物料架的下端軸6插入製備罐中的內底軸承而形成設置的。也可以是旋轉物料架本身分為支撐部分和轉動部分，上支撐部分與下轉動部分軸和軸承配合連接，上支撐部分設置在製備罐的支撐座，轉動部分可以相對轉動。轉動部分主要用於塗抹原料，旋轉物料架的轉動部分帶有多層物料板，形成了多層板形式的旋轉物料架。製備罐底部側向帶有排出管路4及閥門。
取原料卵磷脂3Kg、膽固醇1Kg、欖香烯1Kg。混合後塗抹於磁力旋轉物料架上，放入到製備罐中，管壁製備罐的上蓋密封，向罐中緩慢加入CO2，並使罐中的CO2保持在亞臨界或超臨界狀態。製備罐密封后，磁力旋轉物料架一直勻速緩慢旋轉30min後，緩慢均勻釋放製備罐中的CO2，達到0.2MPa時，向罐中加入分散液100升。可以轉動磁力旋轉物料架，分散液浸泡2小時後，欖香烯脂質體形成，採用氣相層析法，測定無游離的欖香烯脂質體，包封率為100％。
實施例二、原料取原料卵磷脂4Kg、膽固醇1.2Kg、欖香烯1.1Kg。
預處理將處方量的卵磷脂與欖香烯混合使卵磷脂軟化，形成混合物(1)；將處方量的膽固醇加微量乙醚研至溶解，形成混合物(2)；將(2)加入(1)中研混，形成混合物(3)。
將混合物(3)均勻塗於磁力旋轉物料架各分層板面，厚度保持在5±1mm，並一起放入製備罐中，加蓋密封后，加熱至所需溫度55℃(恆溫)，用泵向製備罐裡加入二氧化碳。經0.22un微孔濾膜過慮的CO2氣體在罐內達到所需壓力100kg/cm2，開動磁力驅動器轉動多層物料架恆壓20分鐘後，放掉CO2至0.1Mpa，加入分散媒(經0.22um微孔濾膜過濾)至所需100升，浸泡攪拌分散1-2小時，以CO2氣加壓、過濾(1um微孔濾膜)分散於20ml安瓶中，通入CO2後封口，製成欖香烯脂質體藥物。採用氣相層析儀進行氣相層析法(內標法)測定，沒有測出遊離的欖香烯，測得欖香烯的脂質體包封率為100％。
實施例三、取卵磷脂300g、蜂蠟100g、吡喀烷酮羧酸鈉100g。預處理將卵磷脂與吡喀烷酮羧酸鈉混合，形成混合物(1)，將蜂蠟加微量乙醚研至溶解形成混合物(2)，將(2)加入(1)中研混，形成混合物(3)。
將原料混合物(3)均勻塗抹於磁力旋轉的物料架的版面上，厚度保持在3±1mm。將物料架置於製備罐中，密封后緩慢通人CO2，使之達到超臨界狀態，同時通過製備罐外的磁力驅動器驅動罐中的物料架轉動。恆壓並攪動40min後，緩慢釋放CO2使罐中壓力達0.3MPa，向罐中加入分散液10升繼續攪拌分散2小時。製備罐底部側向帶有排出管路4及閥門，打開閥門後排出脂質體化妝品液體，並以CO2氣加壓過濾後，分散於安瓶中，通人CO2後封口，用氣相層析法(內標法)測定，沒有測出遊離的吡喀烷酮羧酸鈉，包封率為100％。
實施例四、取大豆磷脂200g、膽固醇60g、亞油酸100g。
預處理將大豆磷脂與亞油酸研磨混合使大豆磷脂軟化，形成混合物(1)，將膽固醇加8％的乙醚研至溶解形成混合物(2)，將(2)加入(1)中研混，形成混合物(3)。
將原料混合物(3)均勻塗抹於磁力旋轉的物料架的版面上，厚度保持在3±1mm。將物料架置於製備罐中，密封后緩慢通人CO2，使之達到超臨界狀態，同時通過製備罐外的磁力驅動器驅動罐中的物料架轉動。恆壓並攪動40min後，緩慢釋放CO2使罐中壓力達0.2MPa，向罐中加入分散液10升繼續攪拌分散2小時。製備罐底部側向帶有排出管路4及閥門，打開閥門後利用罐內高於常壓的壓力順利地排出脂質體化妝品液體，並以CO2氣加壓過濾後，分散於安瓶中，通人CO2後封口，用氣相層析法(內標法)測定，沒有測出遊離的亞油酸，包封率為100％。
權利要求
1.一種脂質體的生產工藝，是將製作脂質體的原料混合配置，其特徵在於將混合的原料塗抹於磁力旋轉物料架，將塗抹原料的磁力旋轉物料架放入製備罐裡，然後向製備罐中注入CO2，使置備罐內達到CO2臨界或超臨界或亞臨界狀態，轉動磁力旋轉物料架及原料，釋放CO2降壓，向罐中注入分散液，旋轉磁力旋轉物料架，形成藥物脂質體。
2.如權利要求1所說的脂質體的生產工藝，其特徵在於以均勻的速度旋轉磁力旋轉物料架。
3.如權利要求1所說的脂質體的生產工藝，其特徵在於將調配好的原料均勻塗抹於磁力旋轉物料架和製備罐內壁，塗層厚度2-6mm。
4.如權利要求1所說的脂質體的生產工藝，其特徵在於製備罐中CO2的壓力為6～35Mpa，CO2的溫度為15～60℃，CO2臨界或亞臨界狀態保持時間為30～60分鐘。
5.如權利要求1所說的脂質體的生產工藝，其特徵在於緩慢勻速釋放製備罐中的壓力，當製備罐中的壓力降至略高於常壓，罐內壓力達到0.2～0.4Mpa，然後向製備罐中加入分散液，浸泡攪拌形成包裹有脂溶性活性物質的脂質體。
6.如權利要求3或4或5所說的脂質體的生產工藝，其特徵在於製備和浸泡的操作過程，磁力旋轉物料架一直以勻速旋轉。
7.如權利要求1所說的脂質體的生產工藝，其特徵在於磁力旋轉物料架的物料塗抹處為多層物料板。
8.一種生產脂質體的設備，有帶密封蓋的製備罐，製備罐帶有注入口及閥門，其特徵在於製備罐內帶有旋轉物料架，旋轉物料架的轉動部分帶有驅動磁鐵，製備罐外帶有相應磁力驅動器，構成磁力旋轉物料架。
9.如權利要求1所說的生產脂質體的設備，其特徵在於旋轉物料架的轉動部分帶有多層物料板。
10.如權利要求1所說的生產脂質體的設備，其特徵在於製備罐底部帶有排出管道及閥門。
全文摘要
脂質體的生產工藝及設備，有帶密封蓋的製備罐，製備罐帶有注入口及閥門，製備罐內帶有旋轉物料架，旋轉物料架的轉動部分帶有驅動磁鐵，製備罐外帶有相應磁力驅動器，構成磁力旋轉物料架。將調配好的原料塗抹於磁力旋轉物料架，將塗抹原料的磁力旋轉物料架放入製備罐裡，然後向製備罐中注入CO
文檔編號A61K9/127GK1468596SQ02132650
公開日2004年1月21日 申請日期2002年7月21日 優先權日2002年7月21日
發明者趙國斌 申請人:趙國斌