使用非均勻採樣的串聯式飛行時間質譜法

2023-10-18 01:53:04 2

使用非均勻採樣的串聯式飛行時間質譜法
【專利摘要】公開了為兩個MS級利用多反射飛行時間分析儀的全質量串聯式質譜儀的方法和裝置，其中所述兩個MS級優選地被布置在同一個分析儀內以確保極高的解析度。TOF-TOF串聯體的靈敏度和速度通過基於信號稀疏性和在真實碎片信號的多次重複下避免重複性信號重疊的非冗餘復用而得以增強。門和延遲定時的非冗餘矩陣通過擴展正交拉丁方矩陣來構建。所述方法一般性地適用於對在譜、空間或時間上稀疏的任何多個重複信號源的復用。
【專利說明】使用非均勻採樣的串聯式飛行時間質譜法
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本國際專利申請要求於2012年6月18日提交的美國臨時申請61/661，268的權 益。這一在先申請的公開被認為是本申請公開的一部分並且通過引用被全文結合在此。

【技術領域】
[0003] 本申請一般地涉及質譜分析領域，尤其涉及對串聯式飛行時間質譜儀的靈敏度、 解析度、速度和/或動態範圍的改善。

【背景技術】
[0004] 串聯式質譜法（MS-MS)採用以下方式：在第一質譜儀（MSI)中分離母離子、使分離 的物質碎片化、以及在第二質譜儀（MS2)中對碎片離子進行質量分析來進行化合物識別和 結構性研宄。串聯式質譜法在生命科學領域的當前應用遇到了分析極複雜混合物的挑戰， 即，以9個量級動態範圍的最終要求分析具有高達數百萬種成分的混合物。這類分析會要 求用於將原始混合物分離成數百個部分的在前色譜法。然而，混合物仍然極為複雜，這就對 MS-MS的靈敏度、動態範圍、解析度、質量精度、速度和/或吞吐量提出了很高的要求。
[0005] 飛行時間質譜儀（TOFMS)在分析化學領域內被廣泛地用於混合物識別和量化 分析。TOFMS在MS-MS中很有應用潛力，這是因為TOFMS提供對所有質量本質上的並 行分析以及最近剛實現的高分辨能力。GB2403063和W02005001878公開了一種具有用 於離子包空間禁閉的一組周期性透鏡的平面型多反射TOF(MR-TOF)。MR-TOF的一個商 用實現例（LECO公司的CitiusHRT?)證實了擴展摺疊的離子通道將解析度改善至R= 100, 000 級別。MR-TOF的多個改進在US7326925(curvedisochronousioninjection)、 US7772547(doubleorthogonalinjection),W02010008386(quasi-planarmirrorsfor driftfocusingatreducedaberrations)、W02011086430(cylindricalanalyzers)和 W02013063587 (high-orderisochronousionmirrors)中提出。W02011135477 公開了一 種正交加速器的頻率編碼脈衝調製。
[0006] 在使用類似MALDI的本質脈衝離子源時，已將TOFMS用於串聯式飛行時間質譜 儀（TOF-TOF)。US5202563公開了一種由經碰撞離子解離（CID)單元耦接的兩個單反射 TOFMS組成的串聯式飛行時間質譜儀（T0F-T0F)。時間離子選擇器（TIS)在每個T0F1發 射中通過一個母離子。離子在CID單元前面減速，隨後碎片離子以脈衝調製或持續方式 被重新加速。US6770870公開了一種用於離子選擇通過CID單元的延遲碎片提取方法。 GB2390935、US7385187和US7196324B公開了一種用於並行獲取所有母離子碎片譜的"全質 量"T0F-T0F裝置。然而，T0F1級和T0F2級之間嵌套時標的原理並不限制第二級的解析度。 US20070029473和US7385187公開了經由CID或SID單元耦接的兩個多反射TOFMS的串 聯，但它是順序操作的，即，每次發射選擇單個母體物質。W02010138781公開了單反射T0F 分析儀的串聯並聲明每單次離子源噴射會選擇多個母離子，但其並未公開復用算法。
[0007] 綜上，現有的T0F-T0F串聯裝置尚未實現在兩級都採用高解析度多反射T0F分析 儀的同時進行並行"全質量"分析。因此，需要改善TOF-TOF串聯裝置的解析度、靈敏度、速 度和動態範圍。還需要一種將全質量並行串聯式分析的宣稱目標轉換成可行方法和儀器的 明確的編碼方法。


【發明內容】

[0008] 根據本公開的某些實現，T0F-T0F可通過如下改善：（a)為串聯式MS-MS分析的兩 個級都使用多反射TOF(MR-TOF)，藉此以可比較的時間尺度分離母離子和碎片離子並在碎 片譜中形成稀疏信號；(b)復用母離子採樣；以及（c)通過排除了多個源射出脈衝的一個周 期內的系統性信號重疊的非冗餘矩陣編碼對用於母離子採樣的門和/或從碎裂單元中提 取碎片離子的延遲進行編碼。可以使用MR-T0F的高佔空比和解析度並且使用在前層析、質 譜或離子迀移率分離的快速表面表徵（profiling)或快速表徵來為所有母質量實現譜解 碼。
[0009] 根據某些實現，處理依賴於高解析度串聯式質譜的稀疏度。典型的碎片譜已知包 含約100個碎片峰。於是，單個碎片譜佔據100, 000解析能力下質量規模的0. 1 %。這樣的 信號稀疏性允許非冗餘採樣（和/或延遲編碼），這避免了在幾百個同時獲取的碎片譜之間 的系統性信號重疊。
[0010] 該處理還依賴於多個開始之間沒有混合信號。雖然可以在對應於編碼周期的長時 間段對信號波形求和，但是作為替換或者附加，信號還可以以所謂的"數據記錄"形式加以 記錄，其中數據並非在開始之間求和，而是連同當前開始的編號將原始非零信號傳遞給處 理器。這就保持了譜稀疏性、保持了譜編碼的信息，並且允許對在前層析、質量或迀移率分 離的快速表徵。
[0011] 在某些實現中，該處理僅利用母採樣門編碼或僅利用碎片提取延遲編碼，或者利 用兩者的組合以在使用更高佔空比的母採樣門的同時保持處於有限的延遲範圍內。在所有 情況下，可以計及信號延遲基於針對任何具體母門的任何具體碎片峰的重複來將信號解碼 並採集到碎片譜內。
[0012] 該處理可由後續對識別出的碎片峰之間的重疊的分析，還可由對重複碎片信號組 內的強度和形心分布的分析所進一步加強。在某些實現中，重疊被丟棄。在某些實現中，重 疊與其餘組信號去卷積。
[0013] 可以對串聯式MS-MS分析的兩個級都利用多反射TOF(MR-T0F)分析儀，其中 使得母離子和碎片離子沿著不同的軌道或是沿著相同但方向相反的軌道通過同一個 MR-TOF。MR-T0F分析儀可以是平面型MR-T0F，或是提供更緊湊軌道摺疊並如US7196324和 W02011086430所公開的圓柱形MR-T0F。兩種分析儀都利用周期性透鏡或離子反射鏡場的 空間周期性調製用於在漂移方向上更好的離子禁閉。優選地，這類分析儀利用如在共同待 審應用（W02013063587)中描述的具有高階（第四階或第五階）每時間能量聚焦的離子反 射鏡。更高能量的等時性對於處理更大能量分布的碎片離子而言尤其有用。
[0014] 合適的脈衝離子源可以包括軸向RF陷阱、徑向射頻（RF)陷阱、具有用於與連續離 子源（ESI、APCI、APPI和氣體MALDI)耦接的徑向離子發射的RF離子引導部、或是本徵脈衝 源，諸如離子累加EI源、脈衝SMS以及DEMALDI離子源。
[0015] 綜合的高解析T0F-T0F可以利用多種類型的碎片單元，包括：（a)具有正常撞擊母 離子並具有碎片離子的脈衝提取延遲的表面誘導解離（SID)，（b)通過高能CID單元，和（c) 與百葉窗表面滑行碰撞後接脈衝延遲提取的SID單元。根據某些實現，TOF-TOF可以利用 在mTorr氣壓範圍下操作並由射頻離子禁閉所輔助的通過低能CID單元。
[0016] 本公開的某些實現如下為所有母離子提供全面的，S卩，全質量的串聯式MS-MS分 析：(a)由時間門進行的母離子採樣的3%至30%的佔空比；(b)無損的碎片離子提取；（c) 大幅加速（30-300ms)的串聯式分析；（d)高時間解析度（10-30ms);以及（e)兩個質譜級處 的高解析度。
[0017] 根據本公開的某些實現，能夠期望T0F-T0F計及MR-T0F內1ms的飛行時間而在包 含30-300個開始脈衝的周期內（即，在30-300ms內）形成一組代表性數據。在MALDI源 的情況下，這種數量的雷射發射不會耗盡單個採樣點。本處理不僅適用於傳統層析LC、UPLS 和GC，對於像是GCxGC和LcxCE的相對快速的雙層析分離和離子迀移率分離也是可行的。 該處理能夠與中等速度的表面掃描相結合，並且適合與用於MS3分析的在前質量分離器向 結合的更高階串聯體或IMS。
[0018] 提出的稀疏信號的非冗餘復用處理可被用於其他質譜串聯體、其他T0F-T0F、或用 於空間解析質譜儀，只要譜信息或信號通量是稀疏的（即，稀少離子）。
[0019] 根據本公開的某些實施例，公開了一種串聯式飛行時間質譜儀分析的方法。所述 方法包括從離子源或脈衝轉換器中脈衝提取具有不同m/z值的多種母離子物質以及在具 有等時和空間聚焦的多反射靜電場中按m/z值時間分離所述母離子。所述方法還包括使用 相對於所述源脈衝延遲的時間門通過脈衝電場選擇一種母離子物質，使與氣體和表面中的 至少一個碰撞的準入母離子碎裂，以及以相對於所述時間門的延遲通過脈衝電場提取碎片 離子。本方法進一步包括在所述多反射靜電場內時間分離所述碎片離子以及在所述多反射 靜電場內時間分離所述碎片離子。對所述母離子物質的選擇每單個源脈衝被多次執行。此 夕卜，源脈衝在一個信號獲取周期內被多次重複。另外，以非冗餘的方式編碼在多個源脈衝的 一個周期內變化的門時間和提取延遲中的至少一種。進一步地，通過計及出現的提取延遲 並且通過對出現的信號重疊的事後分析，基於與具體門時間的重複出現的信號相關解碼針 對所述多種母離子物質的分離的碎片譜。
[0020] 根據本公開的某些方面，母離子和碎片離子兩者的時間分離沿著不同的平均軌跡 或以相反方法在同一個多反射靜電場內出現。本方法還進一步包括從對應於同一種母離子 的碎片離子的強度分布中重構層析分離、表面掃描或離子迀移率輪廓。
[0021] 根據某些實現，所述門時間和/或所述延遲時間由從一組相互正交的矩陣塊中構 建的非冗餘矩陣編碼。根據某些實現，從一組非線性級數延遲中選擇具有在碎片譜中超出 典型峰寬的最小間隔的提取延遲。在一種方法中，所述一組延遲由與具有整數係數n的 n*(n+l)/2成比例的線性級數間隔形成。每獲取周期的源脈衝數S可以從10到1000以上 變化，每單個源脈衝的母選擇門數W可以從10到1000以上變化，並且母選擇脈衝之間的平 均間隔可以從l〇ns到10ys以上變化。
[0022] 根據本公開的一個方面，公開了一種串聯式飛行時間質譜儀。所述串聯式飛行時 間質譜儀能夠包括發射多種母物質的離子包的脈衝離子源或脈衝轉換器以及脈衝加速碎 片離子的碎裂單元。所述串聯式飛行時間質譜儀還可包括多反射飛行時間質量（MR-T0F) 分析儀，被布置為讓母離子和碎片離子沿著不同的平均軌跡或以相反方向通過同一個所述 MR-TOF分析儀。所述串聯式飛行時間質譜儀可以進一步包括被配置為發出至少兩個脈衝串 來觸發母離子定時選擇和碎片離子的延遲脈衝提取兩者的脈衝發生器以及被配置為獲取 碎片離子的非混合信號並且在多個源脈衝的一個周期內非冗餘編碼所述觸發脈衝的數據 系統。所述非冗餘編碼被布置為避免或最小化在任何獨立門時間的多次重複下來自不同母 物質的至少兩個離子信號的重複性重疊。
[0023] 根據某些實現，所述數據系統被布置成連同有關當前開始編號的信息獲取一個長 信號波形或一組分離的信號波形。在某些實現中，所述裝置還可包括並行處理器，其被配置 為基於碎片信號和任何具體門時間之間的相關性並使用可選的出現信號重疊的重構來解 碼用於所有準入母離子的分離的碎片譜。進一步地，所述脈衝源可以是如下之一：具有射頻 離子禁閉和脈衝發射的軸向或徑向陷阱、具有脈衝軸向離子發射的通過射頻離子嚮導、脈 衝累加電子轟擊離子源和具有延遲提取的MALDI離子源。
[0024] 作為附加或者替換，所述質譜儀可以進一步包括偏移器或彎曲扇形表面，其被布 置為將所述MR-T0F分析儀耦接至所述脈衝離子源、所述碎裂單元和所述數據系統的檢測 器中的至少一個。根據某些實現，所述MR-T0F分析儀是具有每能量至少三階時間聚焦以及 包括交叉像差項的至少二階全聚焦的平面或圓柱形分析儀。在某些實現中，所述MR-T0F分 析儀包括如下的至少一種：在無場區域內的一組周期性透鏡以及空間調製離子反射鏡場以 約束離子在漂移方向內沿著之字形軌跡行進的至少一個空間調製電極。根據某些實現，所 述碎裂單元是如下的一種：具有正常撞擊母離子和碎片離子的脈衝提取延遲的表面誘導解 離（SID)、通過高能碰撞誘導解離（CID)單元、以及具有滑行碰撞後接脈衝延遲提取的SID 單元。
[0025] 根據本公開的另一個方面，公開了用於一種復用質譜分析的方法的一組操作。本 方法包括採樣多個離子源的子集，使用在來自不同離子源的採樣譜之間的有限信號重疊來 成形獨特、稀疏且重複的譜信號，以及使用至少一個檢測器記錄質譜。在以非冗餘形式改變 子集的同時重複所述採樣、成形和譜記錄步驟，其中任意兩個同時採樣源的組合是唯一的 並且任何具體源都被多次採樣。本方法還包括通過將編碼信號與源採樣相關聯解碼來自所 有獨立源的信號。
[0026] 根據本公開的某些實現，其中所述解碼步驟基於獲取譜的相似性被自動調整。進 一步地，本發明可以包括基於一組相互正交的方形矩陣塊來構建非冗餘矩陣。作為替換或 者附加，本方法可以包括以基於非冗餘矩陣編碼的非線性級數延遲來延遲所述離子源。進 一步地，所述多個離子源可以是如下之一：單個離子源下遊復用的多個離子流的子集以及 在單個離子源或者多個脈衝離子源或脈衝轉換器中生成的多個離子包的子集。在母離子譜 複雜性較低的情況下，譜重疊的概率降低並且串聯式分析的佔空比可以通過使用允許部分 重疊的更短的非冗餘級數而得到改善，由此用於母選擇的m/z窗口可被加寬。
[0027] 本公開的一個或多個實現的細節將結合附圖在如下描述中闡述。其他的方面、特 徵和優點將會從描述和附圖以及權利要求中變得顯見。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0028] 本公開的一個或多個實現的細節將結合附圖在如下描述中闡述。其他的方面、特 徵和優點將會從描述和附圖以及權利要求中變得清晰。
[0029] 圖1-A是描繪了一種示例性復用串聯式多反射飛行時間（MR-TOF)質譜儀以及該 MR-T0F質譜儀的編碼數據系統的圖示，其中使用了單個平面型MR-T0F分析儀。
[0030] 圖1-B是描繪了串聯式MR-T0F分析儀的圓柱形幾何構造的圖示。
[0031] 圖2-A至圖2-C是描繪了復用串聯式MR-T0F質譜儀的碎裂單元的不同布置的圖 不〇
[0032] 圖3是描繪了具有經由彎曲等時進口耦接至MR-T0F分析儀的SID碎裂單元的復 用串聯式MR-T0F的圖示。
[0033] 圖4是描繪了在母離子選擇以及在相對於母離子相反方向上的碎片離子延遲提 取的各階段下的SID碎裂單元的圖示。
[0034] 圖5是示出了在母離子選擇以及在相對於母離子直角方向上的碎片離子延遲提 取的各階段下的SID碎裂單元的圖示。
[0035] 圖6是示出了處於母離子選擇和碎片離子延遲提取的各階段下的通過CID單元的 圖示。
[0036] 圖7是示出了用於離子源、粗略和精細時間選擇門和碎裂單元的同步的示例性時 序圖的圖不。
[0037] 圖8-A和圖8-B是示出了實驗室時間內對母離子飛行時間的信號與母離子和碎片 離子的當前示例性信號之間的關係以使用相關性原理說明非冗餘復用和譜解碼原理的圖 不〇
[0038] 圖9A和圖9-B是示出了用於編碼母採樣門和/或提取延遲的正交矩陣例和非冗 餘矩陣例的圖示。
[0039] 圖10-A至圖10-D是示出了非冗餘矩陣的參數表以及在母離子總數P=100和P =1000時假陰性識別和假陽性識別的概率圖表的圖示。
[0040] 圖11是示出了連結至非冗餘編碼參數的估計的串聯式MR-T0F參數的表格的圖 不〇
[0041] 圖12是示出了稀疏重複或持續信號的多個源的非冗餘復用的一般性方法的圖 不〇
[0042] 各附圖中相似的參考符號指示類似的元素。

【具體實施方式】
[0043] 圖1-A示出了一種示例性復用串聯式多反射飛行時間（MR-T0F)質譜儀11。根據 某些實現，MR-T0F質譜儀11包括多反射飛行時間（MR-T0F)分析儀，後者則具有兩個平行 對準的離子反射鏡12(雖然在此為了解釋是平面型的，但也可以是圓柱形的）、漂移空間以 及在反射鏡12之間的周期性透鏡14。MR-T0F質譜儀11還包括脈衝離子源15、復用時間選 擇器16、碎裂單元17、檢測器18以及非冗餘復用數據系統20。母離子的平均離子軌跡示出 為實線19P，碎片離子的平均離子軌跡則示出為虛線19F。
[0044]脈衝離子源15例如可以是：(a)具有徑向或軸向離子發射的射頻（RF)離子陷 阱，其捕獲離子或讓處於低離子能量的連續離子流通過；(b)電子碰撞（EI)源；或（c)脈 衝SMS源；或（d)具有延遲提取的MALDI源。根據某些實現，通過在脈衝離子源15中使 用更低的提取場並通過最小化在離子提取方向上的離子云寬度而把離子包的能量分布大 致最小化至10_20eV以下。在徑向陷阱的情況下，前述對應於0. 1-0. 3mm離子云寬度下近 似50-100V/mm的提取場。拖長的往返時間（對lkDa離子估計為約10-20ns)能夠通過延 長MR-TOF分析儀中的離子飛行路徑來補償。對於lms飛行時間，仍能以25-50, 000解析度 對母離子進行解析。在某些實現中，離子反射鏡12是無網格的並且提供高階時間（例如， 第兩階或以上）、相對於離子包的能量、空間和角度分布的空間聚焦、以及在空間離子聚焦 的同時每至少第三階時間的能量聚焦。在最近的共同待審申請（W02013063587)中公開了 具有每第五階時間的能量聚焦。離子反射鏡12可以包括具有吸引電勢用來在與圖正交的 Y方向上提供空間離子聚焦的電極13。時間選擇器16可以包括（a)Bradbury-Nielsen雙 極導線門；(b)偏轉器；或（c) 一組微型並聯偏轉器。碎裂單元17可以包括（a)其中離子 撞擊表面（優選地塗覆有全氟聚合物）的表面誘導解離（SID)單元；(b)可由差動泵浦級 圍繞的高能碰撞解離（CID)單元；或（c)百葉窗SID單元。在前述實施例中，離子可以在單 元17之前被DC減速並在通過該單元之後被重新DC加速。除了DC加速之外，同步的脈衝 後加速能被用於碎片包的時間銳化（即聚束）並用於調整其平均能量。檢測器18可以是 微通道盤（MCP)、次級倍增器（SEM)或具有居間閃爍體的混合裝置。在某些實現中，檢測器 18具有延長的壽命和動態範圍以處理至少達1E+8個離子/秒的離子通量，從而以串聯裝 置11預期的5-20%總佔空比與來自離子源的10+10離子/秒的離子通量相匹配。在某些 實現中，檢測器18包括壽命為輸出電流100-300庫侖的光倍增器（PMT)。數據系統20向離 子源15和時間選擇器16提供時間編碼的脈衝串作為送至碎裂單元17的（相對於選擇器 16)延遲的脈衝，並且收集來自檢測器18的離子信號。如下將描述非冗餘脈衝編碼。數據 系統20記錄附帶有實驗室時間戳（例如，電流源脈衝數）的非零離子信號串。
[0045] 操作中，開始脈衝的循環觸發離子質量不同的多個母離子物質的脈衝發射（術語 '質量'可被用作質荷比的縮略）。開始脈衝之間的間隔形成實驗性分段。離子沿著摺疊的 之字形離子路徑19P通過分析儀10,並在同時由離子反射鏡12垂直聚焦並由周期性透鏡 14水平聚焦。MR-TOF分析儀10可被配置為以高階等時性以及空間聚焦來傳送離子。不同 質量的離子包在接近時間門16時在時間上分離。在一個分段內，時間門16在多個門時間 採樣（傳送）多種母質量。採樣的離子被減速至小於初始能量的10%，被允許進入碎裂單 元17,並通過與氣體和/或表面的撞擊形成碎片離子。碎片離子由（相對於門）延遲的脈 衝並在隨後由DC場加速。脈衝加速用於聚束和能量調整。選擇脈衝加速場的強度以保持 碎片能量分布在10-15%內，以使用高階聚焦離子反射鏡實現MR-TOF的100, 000的解析度。 碎片離子沿著平均軌跡19F以相反的漂移方向（具體情況）通過同一個分析儀併到達檢測 器18。採樣多種母物質會引起碎片離子時間跨度之間的重疊並且可能導致碎片峰的某種重 疊。譜混淆可以通過實現其中在多個源脈衝的一個周期內譜重疊不被重複的非冗餘譜編碼 來避免或最小化。使用非冗餘譜編碼，在多個開始的一個周期之後，所有的母物質都被多次 準入，獲取重複的信號，同時丟棄隨機重合且不重複的信號。於是，就以相比於相續（每次 開始一個）母採樣高得多的速度和靈敏度恢復了所有母物質的碎片譜。
[0046] 數據系統20提供多個時間門和/或提取延遲的非冗餘編碼，由此在一個開始分段 內任何一對的確切門時間（即，任何一對母質量）和/或提取延遲在多個S分段的整個周 期持續時間下只能出現一次（或極少次數），同時任何單獨的門和/或提取延遲則可出現多 次。數據系統20應該在不混合或求和整個周期的持續時間的情況下獲取來自檢測器18的 檢測器信號。檢測器信號可被傳遞給並行多核處理器。在連續操作中，在對應於多個分段 (即，多個開始）的滑動時間幀內分析檢測器信號。任何具體信號峰和母質量之間的對應性 可以基於其間的關聯性進行提取，即，相關真實峰會在每次具體母質量準入（門時間）時出 現，而來自其他母質量（門）的任何具體信號可能只出現一次或極少次數。在一個周期完 成時，可以對所有門執行事後分析，藉此為所有母質量重構飛行時間碎片譜。可選地，在重 構了所有碎片譜之後，可以為更高且更精確的譜恢復（數據分析程序內的實驗再現）考慮 並去卷積期望的信號重疊。
[0047] 在信號分析階段，數據系統20利用稀疏數據的核心原理。可以認為高解析度分析 儀10對於任何給定母質量提供極稀疏的譜（實際期望總數為約〇. 1 % )，並且在準入的多 種母物質之間幾乎不存在碎片信號的錯誤重疊。編碼和數據分析策略可以考慮分析細節以 及期望的譜重疊程度。對於更強的重疊，數據系統20可以應用更低佔空比的門選擇脈衝或 是更長的數據分析幀。
[0048] 期望效果
[0049] 在某些場景中，期望非冗餘編碼求解（例如，去幹擾）母離子的碎片譜。在樣本耗 盡的情況下，使用有限分析時間的在前表面分析和/或在前層析分離，復用的分析可以改 善分析的靈敏度和/或速度。
[0050] 在一個數值例中，選擇每窗口 10個編碼門位置G= 10,10個編碼延遲D= 10 ;每 個開始100個窗口W= 100,以及每滑動分析幀100個經分析的開始S= 100。一個獨立門 (由來自當前開始的門時間表徵）可被重複10次，同時唯一信號重複中的任何具體一對的 門和延遲僅出現一次。相比之下，順序掃描（每個開始一個門和一個窗口）會要求1000個 開始，其中任何具體門會被選擇一次。在下文描述的設定下，所提出的方法可以為在前色譜 分離或表面掃描提供100倍的信號增益、快10倍的獲取周期以及快100倍的剖析。
[0051] 參見圖1-B，可以實現圓柱形幾何構造的MR-TOF分析儀11C，來代替平面幾何構 造的MR-TOF分析儀10。在這些實施例中，圓柱形幾何構造11C為每單位的儀器尺寸提 供更為緻密摺疊的離子軌跡。飛行時間和解析度的對應增加可以在不犧牲靈敏度（被 非冗餘編碼最小化）的情況下實現。如在W02011086430和共同待決申請（客戶案卷號 No. 223322-313911)中所描述的，每個圓柱形反射鏡12C由在其間形成圓柱形間隙的兩組 共軸環形電極實現。周期性透鏡14C被包裹成環形，並且中央離子軌跡19C在圓柱體表面 上對齊。作為例子，lm長且30cm直徑的分析儀在周期性透鏡14C的10mm間距處提供100m 的飛行路徑。圓柱形分析儀11C可以使用由陶瓷間隔物分開且由精密絕緣杆對準的或使用 金屬對準杆工藝固定裝置粘合/釺焊的金屬環構造。作為附加或是替換，可以基於圓柱形 陶瓷支架構造金屬電極。作為附加或是替換，可以在陶瓷或抗靜電塑料（類似Semitron) 圓柱體中製造徑向的樹叢件，並對樹叢件間的間隔塗覆導電材料以形成有效電極。
[0052] MR-TOF中的離子路徑
[0053] 在某些實現中，針對串聯式MS-MS分析的兩個級使用相同的多反射TOF(MR-TOF) 分析儀10,同時沿著不同的軌跡或沿著相同軌跡但相反方向，或是沿著相同軌跡但時間上 隔開地讓母離子和碎片離子通過相同的MR-TOF。
[0054] 圖2-A至圖2-C示出了根據某些實現的復用的串聯式MR-T0F11。在圖2-A中， MR-TOF11可以包括位於MR-TOF分析儀10中間的通過CID碎裂單元24(在圖6中詳細示 出）。在圖2-B的實現中，復用的串聯式MR-TOF11包括位於MR-TOF分析儀10中間的SID碎裂單元26 (在圖5中詳細示出）。在圖2-C的實現中，復用的串聯式MR-T0F11包括位於 MR-TOF分析儀10遠側的SID碎裂單元28 (在圖4中詳細示出）。注意到在圖2中描繪的 MR-TOF11使用了與圖1中描繪的MR-TOF11相同的標記。可以設計各種變體來匹配飛行 路徑不同布置下的單元要求。
[0055] 圖3示出了復用的串聯式MR-TOF11的例子。在某些實現中，復用的串聯式MR-TOF 11包括經由由靜電扇形分段製成的彎曲等時進口 32耦接至MR-TOF分析儀10的外部SID 碎裂單元37。為了方便起見並提高差動泵浦，脈衝源15可以經由對稱彎曲等時進口 32耦 合到MR-TOF分析儀10。離子可由末端偏轉器34操縱。結果是，可以為母離子和碎片離子 實現與沿Z軸兩個漂移方向上的多反射路徑相對應的拖長的離子軌跡35和36。通過在透 鏡塊14中使用偶數個透鏡，完整的離子軌跡連接彎曲進口 32和33。
[0056] 操作中，源形成具有對應於多種分析物物質的多個m/z比（也被稱為質量）的離 子。多個質量母離子的離子包被從脈衝源15受脈衝作用地噴出，穿過彎曲進口 32,沿著軌 跡35 (在漂移方向Z上來回）行進，並穿過彎曲進口 33,按照到達門16的時間而被質量分 離。通過每個源脈衝期間多次打開門16來選擇母離子的多個包。準入的離子包減速到幾 十電子伏（10-50eV)並擊中SID單元表面。在一些實現中，空間細化偏轉器或是通過源的 "提升器（elevator)"都調整正常碰撞能量接近正比於母離子質量。在一些實現中，母質量 的選擇通過額外的"超快"選擇器38輔助。碎片離子在SID單元中形成（在圖4中詳細示 出），在單元37內脈衝加速，並沿著軌跡36 (與35相同，但方向相反）通過。由於母離子已 經通過了彎曲進口 32,進口 32的偏轉場被關閉並且離子被允許經由進口 32內的孔傳遞到 檢測器18上。作為替換，在源之前布置一個環形檢測器。在服務和調諧模式下，進口 32和 33也可以具有由輔助偏轉器控制的旁通孔。
[0057]碎裂單元
[0058] 參照圖4,SID碎裂單元41被示出為處於母離子選擇和碎片離子延遲提取的不同 階段（A至C)。SID單元41可以包括可選的靜態入口偏轉器42、連接到雙脈衝發生器49的 雙極導線離子門43、精細門43F、入口透鏡44、具有近均勻場的靜態減速/加速柱、網狀電極 46以及具有可更新表面插入件48以形成電極的表面支架47。電極46和47可以連接至雙 脈衝發生器50。
[0059] 操作中，在狀態A，雙極導線門43被接通，即閉合。母離子的中等（1/5弧度）偏 轉降低了軸向離子能量。後續的減速使得離子沿電極47滑動。在加速器45的開孔中沒有 碎片離子形成。在狀態B，雙極門43被切斷約1-2ys的時間間隔。可選地，極精細門43F 可以通過輔助雙極導線門43形成，例如使用正交於門43導線定向的導線。在針對lkDa母 離子的期望lms的飛行時間，母離子選擇的解析度預計從R1 = 250-500(如果使用l-2ys 門）到25, 000-50, 000 (如果使用精細的10-20ns門）。雙極門的亞毫米空間解析度在考慮 到20-40mm/ys的母離子速度的情況下可提供高達10-20ns的母離子採樣解析度。為了安 排超快採樣，門可由一組雙極電晶體從一種偏轉狀態翻轉到相反的偏轉狀態。當超複雜混 合物在母譜中存在多種同重元素時會需要進行超快採樣。出於解釋的目的，假定具有中度 母採樣解析度（250-500)的策略。
[0060] 準入的離子包由透鏡44空間聚焦，由DC場減速並以10_50eV的離子能量擊中插 入部48的表面。碰撞能量可由例如經過離子源的脈衝提升器被調節為近似正比於母離子 質量。需要注意的是出於獲得分析上有意義的碎片譜的目的，母離子的初始能量分布已經 通過使用在圖3的離子源15中的弱提取場而被降低至10-15eV以下。碎片離子由於與表面 48的低能量碰撞而形成。為了提高碎片離子增益至30-40% (相對於純金屬表面的10%增 益），插入件48可以塗覆有蒸汽壓在1.E-7mBar之下的全氟液體聚合物薄膜。在一些實現 中，電極46的電勢被保持為相比於電極47 (連接到48)低幾伏，例如1-5伏，以協助二次離 子提取。取決於碎片離子質量，二次離子在電極46-47的5-7mm的間隙內行進約3-10ys。 注意到，經由網狀電極46的母離子形成一些二次離子，這些離子能被向後加速進入分析器 10。然而，這些離子也可由雙極偏轉器43偏轉。
[0061] 在狀態C中，以相對於母離子的到達延遲1至3yS(待實驗優化）的方式打開發 生器50。該延遲包括兩部分：k*TOFl+TD，其中TOF1是從當前開始脈衝測得的門打開時間， k是考慮到來自門的母離子通過和來自表面的碎片離子傳播兩者的幾何係數（最重的碎片 等於母離子的相對計量），而TD是可變的延遲量（時間門之間）以改善譜編碼。期望該延 遲TD具有相比於碎片離子的傳播時間（3-10ys)相對較小的約1ys跨度的變化。調整發 生器50的正負脈衝幅度，以使得碎片平均能量保持在MR-TOF分析儀的能量接受度內。典 型的脈衝幅度為lkV。雙極門再次打開以傳送碎片離子。由於第二時間窗的適當調整長度 也被調整為k*TOFl，因此同時（或基本上同時）傳送（洩露的）母離子不可能在檢測器18 上形成信號。來自洩漏母離子的碎片可由在門43閉合狀態下啟動的清除脈衝（由虛線示 出）去除。
[0062] 出於改善母離子分離的目的，精細門43F允許更為細化的約10_20ns的時間尺 度。試舉一例，雙極導線偏轉可被從一個偏轉極切換到相對的偏轉極。在例如在100-200V 幅度和100-200MHz帶寬下使用雙極電晶體的情況下，時間波前（timefront)可以低至 10-30ns。通過翻轉偏轉，雙極偏轉器的空間解析度可以優於導線間的間隔，S卩0. 5-1_。在 8kV加速電壓的情況下，lOOOamu的離子以40mm/ys的速度飛行。於是，空間解析度轉換 成雙極門的10_20ns的時間解析度。在lms的飛行時間，母選擇的解析度可被帶到近似為 25, 000-50, 000,除非該解析度受到以每包1，000-10, 000離子以上出現的自空間電荷的影 響。精細門43F在粗略門43的時間間隔內採樣多個細化切口。所有得到的碎片隨後被一 個提取脈衝加速。對於其他單元類型可以使用類似精細門。
[0063] 圖5示出了配置用於串聯式MS-T0F11的類似的SID碎裂單元51。在某些實現 中，該SID碎裂單元被配置用於圖2-B所示的MS-T0F。該單元與（圖4的）單元41的不同 之處在於偏轉器52的脈衝操作，而這簡化了狀態B下母離子準入和狀態C下子女離子提取 間的同步。結果，門43可以每一個門脈衝切換一次。考慮到可用的FTM0S電晶體當前有限 的重複率（在lkV脈衝下近似100kHz)，圖5的方案可以允許相比於圖4方案更頻繁的母離 子準入Vs。碎片提取的頻率還會被母離子和碎片離子兩者傳播通過加速柱所需的時間限制 在近似100kHz頻率。然而，上述具有精細定時門的方案允許每單個碎片發射脈衝的多個母 窗口的更快準入。
[0064] 參照圖6,通過CID單元61可以包括靜態偏轉器62和68、連接至雙極性脈衝發生 器69的時間門63、具有相應內置透鏡64L和67L的入口減速和出口加速柱64和67、由差 動泵浦護罩包圍的氣體填充的碰撞單元65、以及出口網狀電極66。單元65和出口網狀電 極66則連接至脈衝發生器70。
[0065] 圖6示出了單元61的三個時間狀態（A-C)。在狀態A中，中等門偏轉（5-10度） 導致離子未擊中氣體填充單元65的細化（1-2毫米）孔。在狀態B中，脈衝發生器69選擇 母離子的窄（l-2ys)時間門。準入的母離子減速至低於初始離子能量（即100-500eV)的 5-10%，通過該單元並在與稀薄氣體的碰撞中碎裂。將單元中的氣體壓力調整到大約中等 lE-4mBar範圍以誘導近似單離子碰撞。與氣體的中等能量碰撞引起離子碎裂。碎片可以繼 續以大致相同的速度行進。在預定的延遲k*TOFl+TD(取決於母質量）時，脈衝發生器70 被切換為脈衝加速，而該k*TOFl延遲和脈衝幅值被選擇以將碎片能量調整為MR-TOF分析 儀能量接受度的10-15%內。窄可變延遲TD(100-300ns內）可任選地用於信號編碼。離子 在柱67中被DC加速且由透鏡67L空間聚焦。偏轉器68使得碎片包沿著摺疊軌跡23轉向 進入圖2C的分析器10。
[0066] 同步
[0067] 圖7示出了顯示有離子源71A、時間選擇門71B和碎裂單元71C之間的同步的一個 示例性時序圖71。數據採集周期包括S個分段，其中使得一個典型分段時間可與最重的母 離子的飛行時間（近似為1毫秒）相比。分段的典型數目S可從30到300中選擇。在一 個周期內存在有多個W宏窗口，每個宏窗口含有一個選擇門脈衝，其中W從30到1000中選 擇。在一個宏窗口內存在有增量為AT的G個門時間位置（在W= 100且G= 10時AT =lus)。分段、宏窗口和門位置的當前數目s、w和g在圖7中由小寫字母指示。於是循環 時間（從採集周期開始時測得）可以根據如下計算：循環時間=(s*W*G+w*G+g)*AT。母 離子的飛行時間（從當前開始脈衝測得）可以根據如下計算：TOF1 = (w*G+g)*AT。時間 門和單元提取脈衝之間的延遲包括兩個分量，k*TOFl+D(s，w，p)，其中k為恆定係數，考慮 到從門到單元的離子通過時間兩者，而D(s，w，p)是可選時間延遲，出於改善編碼策略的目 的被設計在若干增量內。D的可用變化跨度為：針對SID單元的1ys以及針對CID單元的 100-300ns。示圖72和73是示圖71的放大視圖。示圖73呈現了粗略門43和精細門43F 的相對準入間隔，從而在兩個門處都對實際脈衝的形狀有影響。需要注意的是精細門在粗 略門間隔內形成多個編碼凹口，而所有碎片則仍由單個SID脈衝提取。
[0068] 參照圖8-A，示圖81以周期時間相對於TOF1 (母離子飛行時間）的坐標繪出了離 子信號。虛線對應於母離子，而填充區域對應於由碎片離子潛在佔據的區域。區域邊界繪 制為TOFl〈TOFl+TOF2〈2*TOFl且母離子和碎片離子佔據了近似相等的飛行路徑，從而可能 從碎裂單元發射的未碎裂的母離子。瞬間獲得的信號對應於當前循環時間處的峰集合，並 且可以包含來自具有不同TOF1的多種母物質的信號。示圖81示出了中度的信號超越（碎 片離子在下一個開始間隔內到達）對於加速獲取是可接受的。開始脈衝之間的時間段可被 設計等於最大總飛行時間max(TOFl+TOF2)，最大的首次飛行時間max(TOFl)，或max(TOFl) 的一部分。源於任何源（開始）脈衝的信號可以在下一個時間分段內到達。如果譜足夠稀 疏，該超越不會影響信號解碼效率。於是開始脈衝頻率可以基於獲取的譜的稀疏性以數據 依賴的方式在預先形成的集合間調整。
[0069] 伸用非冗餘採樣的復用
[0070] 參照圖8-B，示圖83示出了母離子和碎片離子的示例性信號（示為小方塊）。關注 於譜恢復，帶有碎片信號的一種母物質由黑色方塊表示。為了便於說明，為兩個相續開始選 擇了相同的母物質。淡色方塊表示來自門採樣時間在各開始之間不同的其他母物質的碎片 信號。前述是代表性的非冗餘採樣方法。橢圓形顯示了在周期時間內示例性的信號重疊。 由於是非冗餘採樣，因此錯誤的重疊在各關聯開始之間是不同的（使用關注的相同門），而 真正的信號是重複的。
[0071] 信號分段84採用顏色編碼來跟蹤關注的碎片，其中黑條代表關注的門的碎片峰。 在實驗中，重疊可以在局部峰重疊的情況下區分而在接近完全重疊的情況下無法區分。由 於稀疏發生的重疊並且由於相關性分析，系統性重複峰可與錯誤的重疊分開。系統性重複 信號在與重複選擇的母門時間相對應的分段內出現。
[0072] -旦碎片峰被分配給所有母門，譜恢復就可通過預期重疊的事後分析（計算機中 的實驗再現）得到增強。重疊的信號可能被丟棄或通過關聯層析譜（profile)而與相同母 離子的其他碎片峰去卷積。如果重疊被丟棄，則可基於丟棄重疊的相對數目來調整信號強 度。
[0073] 精細非冗餘採樣
[0074] 母選擇的解析度可以通過使用精細門結合粗略門而得到增強。試舉一例，粗略門 選擇2ys的間隔，而精細門偏轉器選擇具有10-20ns間隔和30-50%佔空比的約5-7個精 細時間門，以在第三編碼維度內的開始之間交替。相比於一層門，串聯體的總佔空比下降 (近似2-5% )，但母選擇的解析度從500上升至50, 000。第二層精細門選通適合於非常復 雜混合物的串聯式MR-T0F分析，其中母離子按同量異位素密集堆積，信號不再稀疏，並且 需要母離子的某些稀疏化選擇用來解碼。
[0075] 伸用延遲編碼的復用
[0076] 系統性信號重疊可通過實現提取脈衝延遲的唯一非冗餘變化來避免。該組延遲 可以通過非線性級數來定義，從而減少或避免可重複的信號間間隔。例如，該組延遲可以 被定義為HKn) =TDQ*n*(n+l)/2,其中TD0超過T0F2中的典型峰寬。換句話說，該組延 遲使用與具有整數係數n的n*(n+l)/2成比例的線性級數間隔來形成。如果例如TDq = 10ns(在T0F2 =lms且R2 = 100,000時期望峰具有？1腿〈5118)，則該組延遲被表示為 0, 10, 30, 60, 100, 150, 210, 280(n= 8)，360, 450, 550, 660, 780, 910 和 1050ns(n= 15)。如 可以理解的，前述導致了獨特的延遲以及各延遲之間的唯一時間差。在延遲編碼期間，門同 步可被簡化。試舉一例，等距離門的間距（comb)可被設定為恆定值，而源脈衝以與梳狀偏 移值相對應的C倍在各開始之間被延遲。隨後為每個梳狀位置重複使用非冗餘復用的分 析。全質量分析則能夠採取C個重複的分析塊。
[0077] 根據一些實現，延遲可被設為根據窗口數量逐步增加。然而，考慮到延遲時間的限 制（對於SID單元〈1ys，對於CID單元〈0. 3ys)，窗口數量會是有限的，例如，對於CID單 元小於8而對於SID單元小於15。窗口的這類減少會限制母選擇的復用增益、靈敏度和分 辨率。在一些實現中，延遲序列可以對每個分段（即，相鄰開始之間的間隔）是唯一的，使 得延遲的唯一序列在包含多個分段的採集周期內為任何門出現。為了避免冗餘，延遲表可 以通過使用從一組互相正交的矩陣塊構建的編碼矩陣的轉置版本來形成。
[0078] 雙編碼
[0079] 根據一些實現，兩種類型的非冗餘編碼可以被組合，即採用兩種編碼一一通過使 用碎片提取的時間延遲編碼形成的編碼頻率脈衝（EFP)以及通過母選擇門的非冗餘採樣 (NRS)。在這些實現中，可以採用每個窗口的門位置數量的減少以及短延遲組。雙編碼方法 的細節將在如下針對具體例子加以描述。
[0080] 編碼矩陣
[0081] 非冗餘復用方案的能力和潛力依賴於非冗餘編碼矩陣的存在和性質。這類矩陣 (表示為M)應滿足非冗餘條件：

【權利要求】
1. 一種串聯式飛行時間質譜分析的方法，所述方法包括： 從離子源或脈衝轉換器中通過脈衝方式提取具有不同m/z值的多種母離子物質； 在具有等時和空間聚焦的多反射靜電場中按m/z值在時間上分離所述母離子； 使用相對於源脈衝延遲的時間門通過脈衝電場選擇一種母離子物質； 在與氣體和表面中的至少一個的碰撞中使準入母離子碎裂； 以相對於所述時間門的一個延遲通過脈衝電場提取碎片離子； 在所述多反射靜電場內在時間上分離所述碎片離子；以及 通過檢測器記錄所述碎片離子的信號波形， 其中 每單個源脈衝中多次執行對所述母離子物質的選擇； 源脈衝在一個信號獲取周期內被多次重複； 以非冗餘的方式編碼在多個源脈衝的一個周期內變化的門時間和提取延遲中的至少 一種；以及 通過考慮出現的提取延遲並且通過對出現的信號重疊的事後分析，基於與具體門時間 的重複出現的信號相關性解碼所述多種母離子物質的分離的碎片譜。
2. 如權利要求1所述的方法，其中母離子的時間分離和碎片離子的時間分離二者沿著 不同的平均軌跡或以相反方向在同一個多反射靜電場內發生。
3. 如權利要求1或2所述的方法，還包括根據對應於同一種母離子的碎片離子的強度 分布重構層析分離、表面掃描或離子迀移率譜。
4. 如權利要求1至3所述的方法，其中通過從一組相互正交的矩陣塊構建的非冗餘矩 陣編碼所述門時間和/或所述延遲時間。
5. 如權利要求1至4所述的方法，其中從一組非線性級數延遲中選擇最小間隔超出碎 片譜中典型峰寬的提取延遲。
6. 如權利要求5所述的方法，其中所述一組非線性級數延遲由與n*(n+l)/2成比例的 線性級數間隔形成，其中n為整數指數。
7. 如權利要求1所述的方法，其中每個獲取周期的源脈衝數S是下組中之一 ：（i)從10 至 30 ; (ii)從 30 至 100 ; (iii)從 100 至 300 ; (iv)從 300 至 1000 ;以及（v)大於 1000。
8. 如權利要求1至7所述的方法，其中每單個源脈衝的母選擇門數W是下組中之一： ⑴從 10 至 30 ; (ii)從 30 至 100 ; (iii)從 100 至 300 ; (iv)從 300 至 1000 ;以及（v)大 於 1000。
9. 如權利要求1至8所述的方法，其中母選擇脈衝之間的平均間隔是下組中之一 ：（i) 從 10 至 100ns ; (ii)從 100ns 至 1 y s ; (iii)從 1 至 10 y s ;以及（iv)大於 10 y s。
10. -種串聯式飛行時間質譜儀，包括： 發射多種母物質的離子包的脈衝離子源或脈衝轉換器； 脈衝加速碎片離子的碎裂單元； 多反射飛行時間質量（MR-TOF)分析儀，被布置為讓母離子和碎片離子沿著不同的軌 跡或以相反方向通過同一個MR-TOF分析儀； 脈衝發生器，被配置為發出至少兩個脈衝串來觸發母離子的定時選擇和碎片離子的延 遲脈衝提取兩者； 數據系統，被配置為獲取碎片離子的非混合信號並且在多個源脈衝的一個周期內非冗 餘編碼觸發脈衝，所述非冗餘編碼被布置為避免或最小化在任何獨立門時間的多次重複下 來自不同母物質的任何兩個離子信號的重複性重疊。
11. 如權利要求10所述的裝置，其中所述數據系統被布置成獲取一個長信號波形或連 同有關當前開始編號的信息一起獲取一組分離的信號波形。
12. 如權利要求10或11所述的裝置，還包括：並行處理器，被配置為基於碎片信號和 任何具體門時間之間的相關性並使用可選的出現信號重疊的重構來解碼用於所有準入母 離子的分離的碎片譜。
13. 如權利要求10所述的裝置，其中所述脈衝源是如下之一：具有射頻離子禁閉和脈 衝發射的軸向或徑向陷阱、具有脈衝軸向離子發射的通過射頻離子嚮導、脈衝累加電子轟 擊離子源和具有延遲提取的MALDI離子源。
14. 如權利要求10所述的裝置，還包括：偏移器或彎曲扇形界面，被布置為將所述 MR-TOF分析儀耦接至所述脈衝離子源、所述碎裂單元和所述數據系統的檢測器中的至少一 個。
15. 如權利要求10所述的裝置，其中所述MR-TOF分析儀是平面或圓柱形分析儀，其具 有至少第三級經時間能量聚焦以及包括交叉像差項的至少第二級全聚焦。
16. 如權利要求10所述的裝置，其中所述MR-TOF分析儀還包括如下的至少一種：在無 場區域內的一組周期性透鏡以及至少一個空間調製電極，該空間調製電極空間調製離子反 射鏡場以約束離子在漂移方向上沿著之字形軌跡行進。
17. 如權利要求10所述的裝置，其中所述碎裂單元是如下的一種：具有正常撞擊母離 子和碎片離子的脈衝提取延遲的表面誘導解離（SID)、通過高能碰撞誘導解離（CID)單元、 以及具有滑行碰撞後接脈衝延遲提取的SID單元。
18. -種復用質譜分析的方法，所述方法包括如下步驟： 採樣多個離子源的子集； 使用來自不同離子源的採樣譜之間的有限信號重疊來形成獨特、稀疏且重複的譜信 號； 使用至少一個檢測器記錄質譜； 在以非冗餘方式改變源子集的同時重複採樣、形成和譜記錄步驟，其中任意兩個同時 採樣的源的組合是唯一的並且任何具體源都被多次採樣；以及 通過將編碼信號與源採樣相關聯以解碼來自所有獨立源的信號。
19. 如權利要求18所述的方法，其中解碼步驟基於獲取譜的稀疏度被自動調整。
20. 如權利要求18所述的方法，其中形成步驟包括基於一組相互正交的方形矩陣塊來 構建非冗餘矩陣。
21. 如權利要求18所述的方法，還包括以基於非冗餘矩陣編碼的非線性級數延遲來延 遲所述離子源的步驟。
22. 如權利要求18所述的方法，所述多個離子源是如下之一：在單個離子源下遊復用 的多個離子流的子集以及在單個離子源或者多個脈衝離子源或脈衝轉換器中生成的多個 離子包的子集。
【文檔編號】H01J49/10GK104508792SQ201380039150
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年6月18日 優先權日:2012年6月18日
【發明者】A·N·維倫切考夫, V·馬卡洛夫 申請人:萊克公司