具有治療作用的新咪唑並吡啶化合物的製作方法
2023-10-24 23:46:02 2
專利名稱：具有治療作用的新咪唑並吡啶化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新化合物及其可藥用鹽，該化合物可抑制外源性或內源性刺激胃酸分泌，因此可用於預防和治療胃腸炎症性疾病。另一方面，本發明涉及本發明化合物用於治療的用途、這類新化合物的製備方法、含有至少一種本發明化合物或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物，以及涉及活性化合物在製備適於上述醫療用途的藥物中的用途。
背景技術：
可用於治療胃潰瘍疾病的取代咪唑[1，2-a]在現有技術中是公知的，例如EP-B-0033094和US4,450,164(Schering公司)，EP-B-0204285和US4,725,601(Fujisawa醫藥公司)，WO99/55706和WO99/55705(Astra Zeneca)和出版物J.J.Kaminski等人，Journalof Medical Chemistry(vol.28，876-892，1985；vol.30，2031-2046，1987；vol.30，2047-2051，1987；vol.32，1686-1700，1989及vol.34，533-541，1991)。
對於胃酸泵(H+、K+-ATP酶)的藥理學，可參見Sachs等人，(1995)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.35277-305。
我們現在發現了另一種可用於治療胃潰瘍疾病的取代咪唑並[1，2-a]吡啶，該化合物顯示出了有利的性能和效能。
發明內容
本發明驚奇地發現，作為胃腸H+、K+-ATP酶的抑制劑，式I化合物特別有效，因此可用作胃酸分泌抑制劑。
本發明一方面涉及通式I化合物或其可藥用鹽，
其中Het為含至少一個氮、氧或硫原子的4-、5-或6-元芳族或脂族雜環基團，該基團在鄰位上被R3和R4取代；R1為(a)H，(b)CH3，或(c)CH2OH；R2為(a)CH3，或(b)CH2CH3；R3和R4獨立地選自(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)羥基化C1-C6烷基，或(d)滷素；R5和R6獨立地選自含C、H、N、O、S、Se、P和滷原子的取代基，其使得式I化合物的分子量≤600；R5和R6與和其相連的氮原子一起形成任意含有一個或多個另外雜原子的飽和或不飽和環；以及X為(a)NH，或(b)O。
正如這裡所使用，術語「C1-C6烷基」是指含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述C1-C6烷基的實例包括但不局限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基及直鏈和支鏈戊基和己基。
術語「滷素」包括氟、氯、溴和碘。
術語「含至少一個氮、氧或硫原子的4-、5-或6-元芳族或脂族雜環基團」包括但不局限於取代或未取代氮雜環丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、二氧戊環、氧雜硫雜環戊烷、噁唑烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、異噁唑、異噻唑、噁二唑、呋咱、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二噁烷、嗎啉、二噻烷、氧硫雜環己烷、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、噻二嗪、二噻嗪基團，應當理解為包括上述指定基團的所有異構體。例如，「氮雜環丁烷基」應當理解為包括2-和3-異構體；例如，「吡啶基」和「哌啶基」應當理解為包括2-、3-和4-異構體。
純對映體、外消旋混合物及兩種對映體的不平等混合物均在本發明範圍內。應當理解，所有可能的非對映異構形式(純對映體、外消旋混合物及兩種對映體的不平等混合物)均在本發明範圍內。本發明也包括具有式I化合物生物學功能的式I化合物的衍生物。
根據方法的條件，式I的最終產物既可以以中性形式，也可以以鹽形式得到。這些最終產物的游離鹼和鹽均在本發明範圍內。
新化合物的酸加成鹽可以通過本身公知的方式，利用鹼性試劑，如鹼，或通過離子交換轉變成游離鹼。所得的游離鹼也可與有機或無機酸形成鹽。
在製備酸加成鹽中，優選使用形成適宜的可藥用鹽的這類酸。這類酸的實例包括氫氯酸、硫酸、磷酸、硝酸；脂族、脂環族或雜環羧酸或酸性硫酸基酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、丙酮酸、對羥基苯甲酸、embonic acid、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、滷代苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
本發明優選的化合物為下述式I化合物或其可藥用鹽，其中Het為 R1為(a)H，(b)CH3，或(c)CH2OH；R2為(a)CH3，或(b)CH2CH3；R3和R4獨立地選自(a)H，
(b)C1-C6烷基，(c)羥基化C1-C6烷基，或(d)滷素；R5和R6獨立地選自含C、H、N、O、S、Se、P和滷原子的取代基，其使得式I化合物的分子量≤600；R5和R6與和其相連的氮原子一起形成任意含有一個或多個另外雜原子的飽和或不飽和環；X為(a)NH，或(b)O；以及Y為S、SO、SO2、O、NH、C＝N和N＝C。
本發明更優選的化合物為下述式I化合物或其可藥用鹽，其中Het為 R1為CH3或CH2OH；R2為CH3或CH2CH3；R3和R4獨立地選自H、C1-C6烷基、羥基化C1-C6烷基和滷素；R5和R6獨立地為(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)一或二羥基化C1-C6烷基，(d)C1-C6烷氧基-取代C1-C6烷基，(e)C2-C6鏈烯基，(f)C2-C6鏈炔基，(g)滷代C1-C6烷基，(h)C3-C8環烷基，(i)環烷基-取代C1-C6烷基，(j)芳基，其中芳基代表苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，可被一個或多個選自滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、硝基、氨基、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2-N-或CN的取代基任意取代，(k)芳基取代的C1-C6烷基，其中芳基代表苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，可被一個或多個選自滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、硝基、氨基、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2-N-或CN的取代基任意取代；(l)R8-烷基，其中R8為NH2C＝O-、C1-C6烷基-NHC＝O-、(C1-C6烷基)2NC＝O-、C1-C6烷基-OOC-、NH2SO2-、C1-C6烷基-SO2NH-、ArSO2NH-、氰基、C1-C6烷基-CO-NH-、C1-C6烷基-OOCNH-、C1-C6烷基-O-、C1-C6烷基-SO-、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-C＝O-、NH2-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、ArCONH-、ArNHSO2-、(Ar)2-N-SO2-、C1-C6烷基-NHSO2-、ArS-、ArSO-、ArSO2-、ArC＝O-、NH2CONH-C1-C6烷基-NHCONH-、(C1-C6烷基)2-CONH-、ArNHCONH-、(C1-C6烷基)2-N-SO2-、Ar-O-、Ar-NH-、Ar(C1-C6)N-或(C1-C6)2NSO2-，其中Ar表示苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，可被一個或多個選自滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、硝基、氨基、C1-C6烷基-NH-或(C1-C6烷基)2-N-的取代基任意取代；R5和R6與和其相連的氮原子一起形成任意含有一個或多個另外雜原子的飽和或不飽和環；X為(a)NH，或(b)O；以及Y為S、SO、SO2、O、NH、C＝N或N＝C。
本發明特別優選的化合物為下述式I化合物或其可藥用鹽，其中Het為
R1為CH3或CH2OH；R2為CH3或CH2CH3；R3和R4獨立地選自H或C1-C6烷基；R5和R6獨立地為(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)一或二羥基化C1-C6烷基，(d)C1-C6烷氧基-取代C1-C6烷基；X為NH，以及Y為S、O、NH、C＝N或N＝C。
本發明的另一實施方案為式I化合物，其中Het為 R1為H、CH3或CH2OH；R2為CH3或CH2CH3；R3為C1-C6烷基；R4為C1-C6烷基；R5和R6各自獨立地選自H、C1-C6烷基、一或二羥基化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-(C1-C6烷基)、羥基化C1-C6烷氧基-(C1-C6烷基)，或R5和R6與和其相連的氮原子一起形成嗎啉或羥基化吡咯烷；X為NH，以及Y為S或O。
本發明的再一實施方案為式I化合物，其中Het為
R1為CH3；R2為CH3；R3為C1-C6烷基；R4為C1-C6烷基；R5和R6各自獨立地選自H、C1-C6烷基、一或二羥基化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-(C1-C6烷基)、羥基化C1-C6烷氧基-(C1-C6烷基)，或R5和R6與和其相連的氮原子一起形成嗎啉或羥基化吡咯烷；X為NH，以及Y為S或O。
本發明最優選的化合物為2，3-二甲基-8-[(2，4-二甲基噻吩-3-基甲基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧醯胺或其可藥用鹽。
製備本發明也提供了製備式I化合物的下述製備方法。
方法A式II化合物 其中R1、R2、R5和R6如式I定義，可以在存在路易斯酸(如氯化鋅)條件下，與通式III化合物
反應，其中Het如式I定義，得到通式IV化合物， 其中R1、R2、R5、R6和Het如式I定義，利用如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，將通式IV化合物還原成其中X為NH的式I化合物。該反應可在標準條件下於惰性溶劑(如甲醇或乙醇)中進行。
方法B式V化合物 其中R1、R2、R5、R6如式I定義且A為NH2或OH，可與式VI化合物反應，
其中Het如式I定義且Z為離去基團，如滷化物、甲苯磺醯基或甲磺醯基，得到式I化合物。該反應可方面地在存在或不存在鹼的條件下於惰性溶劑中進行，所述惰性溶劑如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇或二甲基甲醯胺。所述鹼為如鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鉀和碳酸鈉；或無機胺，如三乙胺。
方法C製備通式I化合物的方法包括如下步驟a)式VII化合物 其中R1、R2、Het和X如式I定義，可在標準條件下水解得到相應的式VIII羧酸， b)其中R1、R2、Het和X如式I定義的式VIII化合物可在存在偶合劑(如苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基糖四氟硼酸鹽(TBTU))的條件下，與式IX氨基化合物反應， 其中R5和R6如式I定義，得到相應的式I醯胺化合物。該反應可在標準條件下於惰性溶劑中進行。
醫療用途另一方面，本發明涉及式I化合物在治療中的用途，特別是用於治療胃腸炎症性疾病。本發明也提供了式I化合物在製備用於抑制胃酸分泌或用於治療胃腸炎症性疾病的藥物中的用途。
由此，本發明化合物可用於預防和治療胃腸炎症性疾病及包括人的哺乳動物中與胃酸有關的疾病，如胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓林格-艾麗遜綜合症。進一步地，該化合物可用於治療其它抗胃分泌作用合適的胃腸性疾病，如治療促胃液素瘤患者和患有上消化道出血的患者。它們也可用於處於重病特別護理狀態下的患者和手術前後的患者，從而預防酸吸出和壓力潰瘍。
活性物質的典型日劑量可在寬範圍內變化，可取決於各種因素，如各個患者的個體需求、給藥路線及疾病情況。一般地，口服和非腸道給藥的劑量為每天5至1000mg活性物質的範圍。
藥物製劑在再一方面，本發明涉及含有至少一種本發明化合物或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物。
本發明化合物也可與其它活性成分，如抗生素(如阿莫西林)一起用於製劑中。
對於臨床用途，本發明化合物可製成適於經口、直腸、非腸道或其它路線給藥的藥物製劑。藥物製劑包含與一種或多種可藥用成分結合的本發明化合物。載體可以以固體、半固體、液體稀釋劑或膠囊形式存在。這些藥物製劑是本發明的另一目的。一般地，活性化合物量為製劑重量的0.1～95％；對於非腸道用途，優選0.1～20％(重量)；對於口服給藥，優選0.1～50％(重量)。
在含有以口服劑量單位形式存在的本發明化合物的藥物製劑的製備中，所選擇的化合物與固體、粉末狀成分及崩解劑和潤滑劑成分混合，所述固體、粉末狀成分如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、支鏈澱粉、纖維素衍生物、明膠或其它成分，所述崩解劑和潤滑劑成分如硬脂酸鎂和聚乙二醇石蠟。混合物然後被加工成顆粒或壓成片劑。
軟明膠可利用含活性化合物或本發明化合物、植物油、脂肪或其它適於軟明膠的載體的混合物的膠囊製備。硬明膠可含有活性化合物顆粒。硬明膠也可包含與固體粉末狀成分，如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、土豆澱粉、玉米澱粉、支鏈澱粉、纖維素衍生物或明膠混合的活性化合物。
適於直腸給藥的劑量單位可製備成(i)含有與中性脂肪基混合的活性物質的栓劑形式；(ii)含有與植物油、石蠟油或適於明膠直腸膠囊的其它適宜載體混合的明膠直腸膠囊形式；(iii)容易製造的微灌腸劑形式；或(iv)可在給藥前在適宜溶劑中再生的乾燥微微灌腸劑形式。
適於口服給藥的液體製劑可製備成糖漿或懸浮液形式，如含0.1％至20％重量活性成分且剩餘為糖或糖醇及乙醇、水、丙三醇、丙二醇和聚乙二醇的混合物的溶液或懸浮液。如果需要的話，這類液體製劑可包含著色劑、香味劑、糖精和羧甲基纖維素或其它增稠劑。適於口服給藥的液體製劑也可製備成乾粉形式，該乾粉在使用前與適宜的溶劑再生。
適於非腸道給藥的溶液可在可藥用溶劑中製備成本發明化合物的溶液，濃度優選地為0.1％至10％(重量)。這些溶液也可以含有穩定成分和/或緩衝成分，可分散在安瓿或小瓶形式的單位劑量中。適於非腸道給藥的溶液也可製備成乾粉製劑，該乾粉製劑在使用前與適宜的溶劑再生。
本發明化合物也可與其它活性成分一起用於製劑中，所述製劑如用於治療或預防被人的胃黏膜幽門螺桿菌感染的疾病。這類其它活性成分可以是抗菌劑，特別是·β-內醯胺抗菌素，如阿莫西林、氨苄西林、頭孢菌素、氯頭孢菌素或頭孢克肟；·大環內酯藥物，如紅黴素或克紅黴素；·四環素類，如四環素或強力黴素；·氨基配糖類，如慶大黴素、卡那黴素或阿米卡星；·喹諾酮類，如諾氟沙星、環丙氟哌酸或氟啶酸；·其它，如滅滴靈、呋喃妥因或氯黴素；或·含鉍鹽的製劑，所述鉍鹽如鹼式檸檬酸鉍、鹼式水楊酸鉍、鹼式碳酸鉍、鹼式硝酸鉍或鹼式沒食子酸鉍。
本發明化合物也可與其它活性成分一起用於製劑中，所述製劑如用於治療或預防涉及由胃潰瘍引起的藥物的疾病。這類其它活性成分可以是NSAID、NO-NSAID、COX-2抑制劑或二膦酸。
中間體本發明進一步的方面涉及用於合成本發明化合物的新中間體。
由此，本發明包括式IV化合物， 其中R1、R2、R5、R6和Het如上述式I定義。
實施例製備本發明化合物實施例1.1合成8-{[(2，4-二甲基噻吩-3-基)甲基]氨基}-2，3-二甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧醯胺
將8-氨基-2，3-二甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧醯胺甲磺酸鹽(0.36g，1mmol)、2，4-二甲基噻吩-3-羧甲醛(0.17g，1.2mmol)、氯化鋅(0.15g，1.1mmol)和氰基硼氫化鈉(0.14g，2.1mmol)加入到甲醇(20ml)中，混合物在氮氣氣氛下回流20小時。在室溫下冷卻後，將三乙胺(0.5ml)加入到反應混合物中，減壓蒸發溶劑。通過矽膠柱色譜純化殘留物，利用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)作為洗脫液，得到6mg(2％)標題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，2.35(s，3H)，2.45(s，3H)，4.3(d，2H)，5.4(t，1H)，6.6(s，1H)，6.9(s，1H)，7.3(bs，1H)，7.95(bs，1H)，8.1(s，1H)實施例1.2～1.23根據流程1.1描述的步驟製備實施例1.2～1.23。
下述化合物用作反應的起始化合物A。
或 下述化合物用作反應化合物D。
由此製備下述化合物F。
一般步驟將A(1當量)和氫氧化鈉(5當量)溶解在乙醇(95％)中，回流混合物24小時。減壓蒸發溶劑，將水加入到殘留物中。通過加入乙酸調節pH，過濾分離所沉澱的固體，利用水洗滌，得到所需的標題化合物(B)。
將B(1當量)、C(1當量)、D(1當量)和E(2當量)加入到二甲基甲醯胺中，混合物在室溫下攪拌24小時。減壓蒸發溶劑，通過矽膠色譜純化殘留物並利用二氯甲烷/甲醇作為洗脫液，得到所需化合物F。
表1實施例1.2～1.23化合物
生物學試驗1.體外實驗分離兔胃腺中的酸分泌抑制根據Berglindh等人(1976)Acta Physiol.Scand.97，401-414中描述的方法測定分離兔胃腺中的酸分泌抑制作用。
測定H+、K+-ATP酶活性在+37℃下，於含有2mM MgCl2、10mM KCl和2mM ATP的18mMPipes/Tris緩衝液(pH7.4)中孵育膜囊15分鐘。如LeBel等人(1978)Anal.Biochem.85，86-89描述的方法，將ATP酶活性估計成無機磷酸鹽從ATP中的釋放。
2.體內實驗雌性大鼠中的酸分泌抑制作用利用Sprague-Dawly系雌性大鼠。它們在胃部(內腔)和十二指腸上部分別安裝有插入導管的漏管，用於收集胃分泌物和給用試驗物質。在著手試驗之前，允許有手術後的14天恢復期。
在分泌試驗之前，動物禁食20小時，但可以給水。利用自來水(+37℃)，通過胃管反覆洗滌胃部，經皮下給用6ml套環葡萄糖。在2.5～4小時內，通過灌輸(1.2ml/h)五肽促胃酸激素和卡巴可(分別為20和110nmol/kg·h)，刺激酸分泌，在此期間，以30-min餾分收集胃酸分泌。在開始刺激後60分鐘(靜內和十二指腸內給用，劑量1ml/kg)或開始刺激2小時(口服，劑量5ml/kg，胃管閉合)，給用試驗物質或載體。為了研究作用的時間間隔，給藥與刺激之間的時間間隔可以增加。利用0.1M NaOH滴定胃液樣品至pH7.0，將酸的輸出計算成滴定劑體積和濃度的乘積。
進一步的計算基於4～6隻大鼠的組平均響應。在刺激過程中給藥的情況下，給用試驗物質或載體後期間的酸輸出表達成餾分響應，將上述給藥30分鐘期間的酸輸出設定為1.0。從試驗化合物和載體得出的餾分響應，可計算出抑制百分數。在刺激前給藥的情況下，可直接由試驗化合物和載體後記錄的酸輸出計算出抑制百分數。
大鼠中的生物藥效率使用Sprague-Dawley系成年大鼠。在實驗前1至3天，在麻醉條件下，通過左頸動脈導管插入術製備所有的大鼠。用於靜內實驗的大鼠也要進行頸靜脈導管插入術(Popovic(1960)J.Appl.Physiol.15，727-728)。將套管在頸部從腹中取出。
在給藥後最長5.5小時間隔內，從頸動脈中重複取出血液樣品(0.1～0.4g)。冷凍該樣品，直至分析試驗化合物。
由大鼠和狗，分別通過計算(i)十二指腸內(i.d.)或口服(p.o.)給藥和(ii)靜內(i.v.)給藥後的血液/血漿濃度曲線下的面積(AUC)之間的比值，可測評生物藥效率。
血液濃度下面積與時間的曲線，AUC，可通過對數/線性梯形法則和外推無窮大確定；所述外推無窮大可通過在末項中消除速率常數的方法，分配最終確定的血液濃度。十二指腸內或口服給藥後的系統生物藥效率可計算成F(％)＝(AUC(p.o.或i.d.)/AUC(i.v.))×100。
有知覺狗中的胃酸分泌抑制和生物藥效率使用任一性別的拉布拉多獵狗或獵兔犬。它們安裝有供給用試樣化合物或載體的十二指腸瘻和供收集胃分泌物的插入導管的胃瘻或Heidenhaim袋。
在分泌試驗之前，動物禁食大約18小時，但可自由地飲水。刺激胃酸分泌長達6.5小時，灌注二鹽酸組胺(12ml/h)，劑量能夠產生大約80％單個最大分泌響應，在連續30-min餾分中收集胃液。在組胺灌注後1或1.5小時經口i.d.或i.v.給用試驗物質或載體，給用體積為0.5ml/kg體重。在經口給藥情況下，應當指出，試驗化合物給與Heidenham袋狗的酸分泌主要胃部。
胃液樣品的酸度可通過滴定至pH7.0而確定，計算酸輸出。給用試驗物質或載體後期間收集的酸輸出表達成餾分響應，將給藥前餾分的酸輸出設定為1.0。從試驗化合物和載體得出的餾分響應，可計算出抑制百分數。
在給藥後最長4小時間隔內，取出用於分析血漿中試驗化合物的血液樣品。在收集30分鐘內分離血漿並冷凍，然後分析。根據上述大鼠模型中的方法，計算口服或i.d.給藥後的系統生物藥效率(F％)。
權利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽， 其中Het為含至少一個氮、氧或硫原子的4-、5-或6-元芳族或脂族雜環基團，該基團在鄰位上被R3和R4取代；R1為H、CH3或CH2OH；R2為CH3或CH2CH3；R3和R4獨立地選自H、C1-C6烷基、羥基化C1-C6烷基或滷素；R5和R6獨立地選自含C、H、N、O、S、Se、P和滷原子的取代基，其使得式I化合物的分子量≤600；以及X為NH或O。
2.根據權利要求1的化合物，其中Het為 R1為H、CH3或CH2OH；R2為CH3或CH2CH3；R3和R4獨立地選自H、C1-C6烷基、羥基化C1-C6烷基或滷素；R5和R6獨立地選自含C、H、N、O、S、Se、P和滷原子的取代基，其使得式I化合物的分子量≤600；X為NH或O；以及Y為S、SO、SO2、O、NH、C＝N或N＝C。
3.根據權利要求1的化合物，其中Het為 R1為CH3或CH2OH；R2為CH3或CH2CH3；R3和R4獨立地選自H、C1-C6烷基、羥基化C1-C6烷基和滷素；R5和R6獨立地為(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)一或二羥基化C1-C6烷基，(d)C1-C6烷氧基—取代C1-C6烷基，(e)C2-C6鏈烯基，(f)C2-C6鏈炔基，(g)滷代C1-C6烷基，(h)C3-C8環烷基，(i)環烷基—取代C1-C6烷基，(j)芳基，其中芳基代表苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，可被一個或多個選自滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、硝基、氨基、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2-N-或CN的取代基任意取代，(k)芳基取代的C1-C6烷基，其中芳基代表苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，可被一個或多個選自滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、硝基、氨基、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2-N-或CN的取代基任意取代；(1)R8-烷基，其中R8為NH2C＝O-、C1-C6烷基-NHC＝O-、(C1-C6烷基)2NC＝O-、C1-C6烷基-OOC-、NH2SO2-、C1-C6烷基-SO2NH-、ArSO2NH-、氰基、C1-C6烷基-CO-NH-、C1-C6烷基-OOCNH-、C1-C6烷基-O-、C1-C6烷基-SO-、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-C＝O-、NH2-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、ArCONH-、ArNHSO2-、(Ar)2-N-SO2-、C1-C6烷基-NHSO2-、ArS-、ArSO-、ArSO2-、ArC＝O-、NH2CONH-C1-C6烷基-NHCONH-、(C1-C6烷基)2-CONH-、ArNHCONH-、(C1-C6烷基)2-N-SO2-、Ar-O-、Ar-NH-、Ar(C1-C6)N-或(C1-C6)2NSO2-，其中Ar表示苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，可被一個或多個選自滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、硝基、氨基、C1-C6烷基-NH-或(C1-C6烷基)2-N-的取代基任意取代；X為NH或O；以及Y為S、SO、SO2、O、NH、C＝N或N＝C。
4.根據權利要求1的化合物，其中Het為 R1為CH3或CH2OH；R2為CH3或CH2CH3；R3和R4獨立地選自H或C1-C6烷基；R5和R6獨立地為H、C1-C6烷基、一或二羥基化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-取代C1-C6烷基；X為NH，以及Y為S、O、NH、C＝N或N＝C。
5.根據權利要求1的化合物，其中Het為 R1為H、CH3或CH2OH；R2為CH3或CH2CH3；R3為C1-C6烷基；R4為C1-C6烷基；R5和R6各自獨立地選自H、C1-C6烷基、一或二羥基化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-(C1-C6烷基)、羥基化C1-C6烷氧基-(C1-C6烷基)，或R5和R6與和其相連的氮原子一起形成嗎啉或羥基化吡咯烷；X為NH，以及Y為S或O。
6.根據權利要求1的化合物，其中Het為 R1為CH3；R2為CH3；R3為C1-C6烷基；R4為C1-C6烷基；R5和R6各自獨立地選自H、C1-C6烷基、一或二羥基化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-(C1-C6烷基)、羥基化C1-C6烷氧基-(C1-C6烷基)，或R5和R6與和其相連的氮原子一起形成嗎啉或羥基化吡咯烷；X為NH，以及Y為S或O。
7.根據權利要求1的化合物或鹽，其為8-{[(2，4-二甲基噻吩-3-基甲基)甲基]氨基}-2，3-二甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧醯胺。
8.權利要求1至7任一化合物的製備方法，該方法包括步驟在存在路易斯酸(如氯化鋅)條件下，式II化合物 其中R1、R2、R5和R6如權利要求1定義，與通式III化合物 反應，其中Het如權利要求1定義，得到通式IV化合物， 在標準條件下，利用如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，於惰性溶劑(如甲醇或乙醇)中，將通式IV化合物還原成其中X為NH的權利要求1定義的式I化合物。
9.權利要求1至7任一化合物的製備方法，該方法包括步驟式V化合物 其中R1、R2、R5、R6如權利要求1定義且A為NH2或OH，與式VI化合物反應， 其中Het如權利要求1定義且Z為離去基團，如滷化物、甲苯磺醯基或甲磺醯基，得到權利要求1定義的式I化合物，該反應在存在或不存在鹼的條件下，於惰性溶劑中進行，所述惰性溶劑如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇或二甲基甲醯胺，所述鹼為如鹼金屬氫氧化物或無機胺。
10.權利要求1至7任一化合物的製備方法，該方法包括步驟a)在標準條件下水解式VII化合物 其中R1、R2、Het和X如權利要求1定義，得到相應的式VIII羧酸， b)在存在偶合劑，如苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基糖四氟硼酸鹽(TBTU)的條件下，將其中R1、R2、Het和X如權利要求1定義的式VIII化合物與式IX氨基化合物反應， 其中R5和R6如權利要求1定義，得到相應的式I醯胺化合物，該反應可在標準條件下於惰性溶劑中進行。
11.權利要求1至7任一化合物作為酸泵抑制藥物在治療中的用途。
12.含有與可藥用稀釋劑或載體結合的權利要求1至7任一化合物作為活性成分的藥物製劑。
13.權利要求1至7任一化合物用於製備用作抑制胃酸分泌的藥物的用途。
14.權利要求1至7任一化合物用於製備用作治療胃腸炎症疾病的藥物的用途。
15.權利要求1至7任一化合物用於製備用作治療或預防被人的胃黏膜幽門螺桿菌感染的疾病的藥物的用途，所述化合物適於與至少一種抗菌素結合給藥。
16.抑制胃酸分泌的方法，該方法包括對包括人的哺乳動物給用這種抑制有效量的權利要求1至7任一化合物。
17.治療胃腸炎症疾病的方法，該方法包括對包括人的哺乳動物給用這種治療有效量的權利要求1至7任一化合物。
18.治療或預防被人的胃黏膜幽門螺桿菌感染的疾病的方法，該方法包括對包括人的哺乳動物給用這種治療有效量的權利要求1至7任一化合物，所述化合物適於與至少一種抗菌素結合給藥。
19.式IV化合物， 其中R1、R2、R5、R6和Het如權利要求1定義。
全文摘要
本發明涉及式(I)咪唑並吡啶衍生物，該衍生物可抑制外源性或內源性刺激胃酸分泌，因此可用於預防和治療胃腸炎症性疾病。
文檔編號A61K31/437GK1543464SQ02816017
公開日2004年11月3日 申請日期2002年8月21日 優先權日2001年8月22日
發明者K·阿明, M·達爾斯特倫, P·諾爾德貝裡, I·施塔克, K 阿明, 滷蠢, 固羋 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司