用於外周血管的聚合物支架的製作方法

2023-10-06 20:05:19 1

用於外周血管的聚合物支架的製作方法
【專利摘要】一種醫療器械，其包括聚合物支架，該聚合物支架捲曲至具有擴張球囊的導管。該支架具有當植入外周血管內時產生低後期管腔損失的結構並且還表現出高軸向疲勞壽命。在一個優選的實施方案中，該支架形成通過聯接件互連的環結構，其中環具有12個冠部和連接相鄰環的至多兩個聯接件。
【專利說明】用於外周血管的聚合物支架

【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物釋放醫療器械；更具體地講，本發明涉及通過遞送球囊而擴張的 聚合物支架。

【背景技術】
[0002] 徑向可擴張的內假體為適於植入解剖管腔內的人工裝置。"解剖管腔"是指管狀器 官如血管、尿路和膽管的腔體、管道。支架為這樣的內假體的實例：其為一般圓筒形並且作 用於使解剖管腔的區段保持開放並且有時擴張（支架的一個實例見於Lau等人的美國專利 No. 6, 066, 167)。支架常用於治療血管中的動脈粥樣硬化狹窄。"狹窄"是指身體通道或開 口的直徑的變窄或收縮。在這種治療中，支架增強血管的壁並且防止血管系統在血管成形 術之後的再狹窄。"再狹窄"是指在明顯成功被治療之後（如經球囊血管成形術、支架植入 術、或瓣膜成形術）血管或心瓣膜中再次發生狹窄。
[0003] 用支架對患病部位或損傷的治療涉及支架的遞送和部署。"遞送"是指將該支架穿 過解剖管腔引入和運輸到所需治療部位，例如損傷。"部署"對應於支架在治療區域處的管 腔內的擴張。通過以下來完成支架的遞送和部署：使支架在導管的一端周圍定位，將導管的 末端穿過皮膚插入到解剖管腔中，將導管在解剖管腔中推進到所需治療位置，使支架在治 療位置擴張，以及從管腔中移除導管。
[0004] 就球囊可擴張支架而言，將支架安裝在設置在導管上的球囊周圍。安裝該支架通 常涉及將該支架壓縮或捲曲到球囊上，然後插入到解剖管腔中。在管腔內的治療部位處，支 架通過使球囊膨脹而擴張。隨後可以使球囊收縮並且將導管從支架和管腔中撤回，將支架 留在治療部位。就自擴張支架而言，支架可以經由可收回的護套而被固定至導管。當支架 在治療部位處時，護套可以被撤回，這允許支架自擴張。
[0005] 支架必須能夠滿足多個基本的功能性要求。支架必須能夠承受結構負載，例如，當 支架在部署之後支撐血管的壁時施加在其上的徑向壓縮力。因此，支架必須具有足夠的徑 向強度。在部署之後，儘管支架可能承受各種力，但其必須在其整個使用壽命內充分保持其 大小和形狀。具體而言，儘管有這些力，支架必須以指定直徑使血管充分維持所需的治療時 間。治療時間可能對應於使血管壁重建所需的時間，在此之後支架對於血管維持所需直徑 不再必需。
[0006] 徑向強度是支架抵抗徑向壓縮力的能力，其涉及支架的徑向屈服強度和圍繞支架 的環向的徑向剛度。支架的"徑向屈服強度"或"徑向強度"（對本申請而言）可以理解為 壓縮負載，如果超過該壓縮負載，則產生屈服應力狀況，導致支架直徑不能回到其未負載的 直徑，即，存在支架的不能恢復的變形。當超過徑向屈服強度時，預期支架屈服更嚴重並且 僅需要最小的力來引起大的變形。
[0007] 在徑向壓縮負載之後，甚至在超出徑向屈服強度之前，支架中可能存在永久性變 形，但支架中某處的該永久性變形的程度尚不足夠嚴重到對支架徑向支撐血管的總體能力 具有顯著影響。因此，在一些情況下，本領域中可能將"徑向屈服強度"視為最大徑向負載， 超出該最大徑向負載後，支架剛度急劇改變。"徑向屈服強度"單位有時為力-除以-長度， 其為基於每單位長度的徑向屈服強度的表達。因此，對於每單位長度的徑向屈服強度，例如 F N/mm，徑向負載（如果其超出該值，則會導致具有兩個不同長度Ll和L2的支架的剛度的 顯著改變）會因此分別為F*L1和F*L2的結果。然而，值F在這兩種情況下相同，從而可以 使用簡便的表達來理解徑向屈服強度，而不依賴於支架的長度。通常，當支架長度改變時， 標識剛度損失的位點的徑向力基於每單位長度沒有太大改變。
[0008] 外周支架的常用類型為由超彈性材料（例如鎳鈦諾（Nitinol))製成的自擴張 支架。此類型材料因其在嚴重變形（例如壓潰負載（crushing load)或縱向彎曲）之後 回復其初始構造的能力而為人所知。然而，這類自擴張支架具有不可取的品質；最要注意 的是，超彈性材料的高回彈力在由支架支撐的血管上產生所謂"慢性外向力"（COF)。COF 引發的併發症在以下文獻中有所討論：Schwartz, Lewis B?等人.Does Stent Placement have a learning curve:what mistakes do we as operators have to make and how can they be avoided? ,Abbott Laboratories ;Abbott Park, IL, USA。據信，通過自擴張 (self-expending)支架在血管上施加的COF是通過自擴張支架治療的病變的高程度再狹 窄的主要貢獻者。已經表明，即便從藥物釋放自擴張支架上遞送的抗增殖藥物也不能減輕 由支架的COF導致的再狹窄。通過球囊塑性變形以支撐血管的支架不具這一缺點。實際上， 與由超彈性材料製成的自擴張支架相反，球囊擴張支架具有可展開至所需直徑以支撐血管 而不對血管施加殘餘外向力的理想品質。
[0009] 球囊擴張聚合物支架（例如US 2010/0004735中所述）由生物可降解、生物可吸 收、生物可再吸收、或生物可侵蝕的聚合物製成。術語"生物可降解、生物可吸收、生物可再 吸收、生物可溶或生物可侵蝕"是指材料或支架從植入部位降解、吸收、再吸收、或腐蝕掉的 性質。與金屬支架相反，US 2010/0004735中所述的聚合物支架旨在留存於身體中僅有限 的時間段。該支架由生物可降解或生物可侵蝕的聚合物製成。在許多治療應用中，身體中 支架的存在可以必須達到有限的時間段，直至達成其預期功能（例如，維持脈管不閉合和/ 或藥物遞送）。此外，已經表明，與金屬支架相比，生物可降解支架允許解剖管腔的癒合得到 改善，其可能使晚期血栓症的發生率減少。在這些情況下，與金屬支架相反，期望使用聚合 物支架、特別是生物可侵蝕的聚合物支架來治療血管，使得假體在血管中存在有限的持續 時間。然而，在開發聚合物支架時，有許多挑戰要克服。
[0010] 本領域中認識到影響聚合物支架在經受外部負載如捲曲和球囊擴張力時保持其 結構完整性和/或形狀的能力的多種因素。這些相互作用很複雜並且作用的機制未被完全 理解。根據現有技術，區分該類型的通過塑性變形而擴張至部署狀態的聚合物、生物可吸 收支架與類似功能的金屬支架的特性十分多樣並且顯著。實際上，用於預測金屬支架的行 為的若干所接受的分析性或經驗性方法/模型在用作可靠地和連貫地預測球囊可擴張支 架的聚合物承載結構的高度非線性、時間依賴性行為的方法/模型時往往不可靠或者不合 適。該模型一般不能夠提供為了在身體內植入支架或預測/預期經驗數據所需要的可接受 程度的確定性。
[0011] 通過以下文的一些方式與用於形成支架的金屬材料進行比較，可以描述被考慮用 作聚合物支架的聚合物材料，例如聚（L-丙交酯）（"PLLA"）、聚（L-丙交酯-共-乙交 酯）（"PLGA"）、具有小於10%的D-丙交酯的聚（D-丙交酯-共-乙交酯）或聚（L-丙交 酯-共-D-丙交酯）（"PLLA-共-PDLA"）以及PLLD/PDLA立體絡合物。合適的聚合物具有 低的強度-重量比，這意味著需要更多材料來提供與金屬等同的機械性質。因此，支撐單元 必須被製作得更厚和更寬，以具有所需強度以便支架在所需半徑下支撐管腔壁。由這種聚 合物製成的支架還往往易碎或具有有限的斷裂韌度。在與聚合物、特別是諸如PLLA或PLGA 的生物可吸收聚合物一起工作時，材料中固有的各向異性和速率-依賴性非彈性性質（即， 材料的強度/剛度根據材料變形的速率而變化）僅加重該複雜度。
[0012] 因此，由於聚合物在類似負載條件下的機械性質的非線性和有時不可預測的性 質，對金屬支架進行的處理步驟和設計改變（其對材料的平均機械性質的非預期改變通常 尚未引起關注或未需要謹慎注意）可能不適用於聚合物支架。有時的情況是這樣，在有 可能更一般性地預測具體狀況是否是由於一個因素或另一個因素之前，需要進行廣泛驗 證-例如，缺陷是由製造方法的一個或多個步驟、或支架製造之後發生的方法中的一個或 多個步驟（例如捲曲）導致的嗎？因此，一般而言，與使用金屬材料而非聚合物相比，必須 更充分研宄對製造方法、後製造方法的改變或對支架圖案設計的甚至相對次要的改變。因 此，結果就是在用於改進的不同聚合物支架設計中進行選擇時，極少存在發現性的推斷、理 論、或系統性方法，以用作指導人們清除無價值途徑並找到與進行金屬支架的改變時相比 更有價值的改進途徑的工具。
[0013] 因此，本發明人認識到，儘管在使用各向同性和可延展金屬材料時，本領域中存在 此前接受的對支架驗證或可行性的推斷，但那些推斷可能不適於聚合物支架。聚合物支架 圖案的改變可能不僅影響支架在其支撐管腔的部署狀態下的剛度或管腔覆蓋性，而且在支 架捲曲或被部署時影響斷裂發展的傾向。這意味著，與金屬支架相比，對於改變的支架圖案 是否不產生不良後果，或不需要處理步驟的顯著改變（例如管形成、雷射切割、捲曲等），一 般不能作出假設。簡單而言，簡化支架製造方法的金屬的高度有利的固有性質（相對於變 形的速率或負載的方向一般不變的應力/應變性質，以及材料的可延展性質）允許更容易 地在改變的支架圖案和/或處理步驟和用新圖案可靠地製造支架並且在植入活體內時無 缺陷的能力之間進行推斷。
[0014] 遺憾地，在捲曲至球囊時和隨後通過球囊部署時，對塑性變形的聚合物支架的支 撐單元和環的圖案的改變，不能以與金屬支架相同或類似的程度進行預測。實際上，已經認 識到，在聚合物支架製造步驟中可能由改變的圖案引起意外問題，如果圖案是由金屬管形 成的，則改變的圖案不一定導致任何改變。與金屬支架圖案的改變相反，聚合物支架圖案的 改變可能必須導致製造步驟或後製造處理（例如捲曲和消毒）的其它修改。
[0015] 大多數情況下，用於治療冠狀動脈血管的支架主要經歷徑向負載。然而，預期用 於外周血管的支架經歷十分不同的負載，其程度使得支架的適用性的傳統度量（即，其徑 向強度/剛度）並非是支架是否會具有足夠強度以在外周血管內以所需持續時間提供機 械支撐的準確度量。這是因為周邊支架被放入與冠狀動脈支架顯著不同的環境中。該 血管的大小更大。並且血管存在更多的運動，尤其是當其位於附屬器官附近時。因此， 預期用於外周血管的支架會需要能夠維持更複雜的負載，包括軸向、彎曲、扭轉和徑向 負載的組合。參見例如 Bosiers，M.and Schwartz，L. ,Development of Bioresorbable Scaffolds for the Superficial Femoral Artery, SFA:Contemporary Endovascular Management( 'Interventions in the SFA"section) D 外周植入支架和骨架所面臨的這 些和相關的挑戰在美國申請序列號No. 13/015, 474(代理人案卷號104584. 10)中也有所描 述。
[0016] 需要開發一種用於治療外周血管的假體，其可保持其結構完整性足夠長的時間 段，以便為血管提供機械支撐，直至不再需要該支撐。還需要開發這樣的假體，其在例如植 入後第一個月內使血管的後期管腔損失和狹窄最小化，從而提供改善的脈管不閉合性。


【發明內容】

[0017] 響應於這些需要，提供了一種外周可植入和生物可侵蝕的聚合物支架，其具有較 低的斷裂率、不連續性或破碎結構的百分比。該支架能夠充分地維持其在植入後對血管壁 支架支撐至多約1個、2個和3個月的時間，然後支架開始降解，因為應該不再需要其來保持 脈管不閉合。令人驚訝和意外地，在植入約28天後，根據一個實施方案的聚合物支架能夠 比早前的支架設計產生顯著更低的後期管腔損失。
[0018] 根據本發明的一個方面，存在形成環結構的球囊可擴張支架。每個環通過不超過 兩個聯接件而連接至相鄰的環，並且每個環具有由支撐元件形成的至少8個冠部，並且優 選12個冠部。據信，優選實施方案中冠部的高數目提供支撐血管的支撐元件的更高密度， 使得提供用於支撐血管的表面積相對於具有更少冠部的支架有所提高。另外，對於支架中 發生的破裂或斷裂的相同數目（與具有更少冠部的支架相比），在冠部處破裂的總體百分 比減少。據信，對血管壁的支撐表面積的增加以及破裂與非破裂或功能性冠部的低百分比 的這種組合是對後期管腔損失的減少和血管的減少的狹窄有貢獻的顯著因素。
[0019] 根據本發明的另一方面，通過以減少支架的徑向強度為代價來增加支架的表面積 覆蓋性，支架提供所需的脈管不閉合性。在一個實例中，支架圖案的特徵在於減少的支撐單 元長度以及環結構的冠部的增加的數目。對於此支架，由於與更徑向剛性的支架相比更高 數目的這種結構，與更徑向剛性的支架相同的斷裂數目產生更低百分比的功能性-與-非 功能性冠部-支撐單元結構。
[0020] 根據本發明的另一方面，提供了一種支架，其具有連接相鄰環結構的至多兩個聯 接件，並且具有或不具有增加數目的冠部，以便在需要支架來對血管提供機械支撐的時間 段期間（例如在植入後約前一個、前兩個或前三個月期間內）延長支架的疲勞壽命。測試 表明，對於外周-植入支架，特別是對於位於附屬器官的動脈內的支架，由於重複的軸向壓 縮/延伸和彎曲，最常發生支架結構的故障。雖然支架一般經受徑向、軸向、彎曲和扭轉負 載的複雜的和隨時間變化的組合，但已經發現的是，早前支架設計主要最易受到由於重複 循環的軸向和彎曲負載（例如，500, 000次循環的7%軸向壓縮/延伸，這被認為等同於六 個月時間內的行走）引起的破裂形成的影響。基於體內研宄，未發現環結構之間的重複衝 擊、聯接件的縱向屈曲（彎曲）或可能由軸向和彎曲剛度的降低而引起的其它行為對血管 支撐或支架完整性具有顯著的負面影響。
[0021] 作為彎曲-誘發的斷裂的實例，較早的設計V59(其描述於W02011094621中）通 過比較在高達170萬次循環的彎曲疲勞測試（90度彎曲，水下37攝氏度，IHz)期間顯示更 多的斷裂。這些故障的原因是支架在彎曲時過於剛性，或其在彎曲中的斷裂韌度對測試負 載環境而言不足。V59具有連接相鄰環結構的四個聯接件。當使用兩個聯接件設計時，例如 V76或V80,相同測試表明顯著更少的斷裂。
[0022] 再次指出，實際體內負載環境十分複雜，涉及軸向、彎曲、扭轉和徑向負載。然而， 通過與體內數據對比的對四個聯接件與兩個聯接件設計的單獨彎曲和軸向負載的實驗室 測試，表明當彎曲和軸向負載誘發的斷裂在實驗室測試中均減少時，兩個聯接件與四個聯 接件支架相比，移出支架的斷裂計數也顯著減少。這表明，與其說是徑向負載，不如說是通 常與關鍵性支架機械功能不相關的其它負載，才是球囊可擴張的和外周可植入的支架設計 的關鍵驅動因素。
[0023] 根據一個實施方案，外周-植入醫療器械包括由徑向擴張的聚合物管形成的球 囊-擴張支架，該支架形成由聯接件互連的環的網絡，每個環包括至少8個或12個冠部，以 及連接基本上所有對的相鄰環的至多2個聯接件，其中對於支架的任何環，在連接至聯接 件的每個冠部的每一側上存在相同數目的非支撐的冠部。兩個聯接件允許結構更佳地吸收 /分配在組合的軸向負載和彎曲期間誘發的應力。此外已發現，當使用兩個聯接件時，結構 的總體疲勞壽命顯著增加。另外，圍繞聯接件的冠部或頂部的對稱性有助於更平等地分配 應力，或減小冠部附近的應力集中以提高在軸向負載和彎曲期間的疲勞壽命。
[0024] 根據本發明的另一方面，存在一種治療外周血管的方法，其包括在血管部位處植 入聚合物支架，該支架具有通過聯接件互連的環的網絡，每個環包括12個冠部，以及連接 基本上所有對的相鄰環的至多2個聯接件，其中該支架在28天之後產生顯著減少的後期管 腔損失。例如，對於5-6mm的平均血管大小，後期管腔損失為約0. 4mm或小於1mm。臨床上 來看，預期這會導致在SFA中在6至9個月時至多0. 5_的支架內後期損失，與釋放西羅莫 司（sirolimus)的SMART支架的約0? 4-0. 6mm或裸金屬支架的>1. Omm形成對比。
[0025] 以引用的方式併入
[0026] 本說明書中提及的所有出版物和專利申請均以引用的方式併入本文，併入的程度 與單獨和特別指明每一單個出版物和專利申請以引用的方式併入本文的程度相同。在併入 的出版物或專利與本說明書之間存在對用詞和/或短語的使用有任何不一致的情況下，這 些用詞和/或短語會具有與它們在本說明書中所用的方式一致的含義。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0027] 圖1為變形的聚合物管的透視圖。該管被成型為支架。
[0028] 圖2為根據支架的第一實施方案的支架圖案的局部平面圖。
[0029] 圖3為支架結構的局部透視圖。
[0030] 圖4為根據支架的第二實施方案的支架圖案的局部平面圖。
[0031] 圖5A為在截面VA-VA處取得的圖4的支架圖案的一部分的平面圖。
[0032] 圖5B為在截面VB-VB處取得的圖2的支架圖案的一部分的平面圖。
[0033] 圖6A和6B為示出根據本發明的方面的支架特徵的實例的表。
[0034] 圖7比較了 V76支架設計與V62支架和W02011094621中所述的V59支架的三點 彎曲測試的結果。
[0035] 圖8比較了 V76、V62和V59支架之間的彎曲疲勞測試的結果。
[0036] 圖9比較了￥76、￥62和￥59支架之間的10%靜態壓縮和延伸的軸向力。
[0037] 圖10示出當V76支架包含在股動脈的模型內時，對其軸向負載的一個月和六個月 模擬所得到的冠部和聯接件上的平均和標準偏差斷裂。
[0038] 圖11比較了 V76、V62和V59支架之間的徑向強度。
[0039] 圖12比較了 V76、V62和V59支架之間的徑向剛度。
[0040] 圖13比較了 V76支架與V59和V62支架以及W02011094621中所述的V2支架之 間的急性回彈。
[0041] 圖14比較了 V76、V62和V59支架之間的壓潰-恢復率。
[0042] 圖15比較了 V76、V62和V59支架之間的部署-斷裂。此圖表明V76在比V59更 高的直徑下開始出現臨界斷裂。
[0043] 圖16比較了 V76、V62和V59支架之間的夾緊剛度（pinching stiffness)。
[0044]圖17比較了具有不同數目的冠部和/或連接環結構的聯接件的若干支架設計之 間的支撐單元和聯接件的不連續性、斷裂或故障的百分比。
[0045] 圖18計算了圖17的若干支架設計中的支撐單元和聯接件的不連續性、斷裂或故 障的總數。
[0046] 圖19比較了若干支架設計之間在28天植入之後的體內後期管腔損失。
[0047] 圖20提供了圖19中的後期管腔損失的統計學顯著性值（t檢驗）。
[0048] 圖21比較了不同支架在植入28天後的直徑狹窄百分比。
[0049] 圖22比較了若干不同支架的急性回彈百分比。
[0050] 實施方案的詳細說明
[0051] 如下進行本公開。首先，解釋了在後續公開內容中可能使用的術語的定義。提供 了用於由前體形成變形的聚合物管的方法的實施方案。根據本發明，從通過旨在提高支架 的機械性質（包括斷裂韌度）的方法形成的管（圖1)中切割出壓潰可恢復的和球囊可擴 張的支架。接著討論根據若干實施方案的支架圖案。提供了支架圖案的實例。在該討論 中，參考支架的以下方面：這些方面被發現在聚合物支架的剛度、強度、捲曲和部署中起重 要作用。最後，討論實驗室和體內測試的結果，包括本發明的實施方案的示例性實例，和對 觀察到的結果和所克服的問題的解釋。在這些實例中，可以獲得對發明的方面的進一步認 識一一球囊-可擴張聚合物支架在外周動脈中具有增加的柔韌性和較低的斷裂率或百分比 以及較低的後期管腔損失。
[0052] 對於本發明，以下術語和定義適用：
[0053] "參考血管直徑"（RVD)為與血管的患病部分相鄰的、看起來正常或僅最低程度地 患病的區域中的血管的直徑。
[0054] "最小管腔直徑"（MLD)為在直徑最大下降的部位處血管的患病部分的直徑。
[0055] % "直徑再狹窄"（％ DS)為參考血管直徑和最小管腔直徑之間的差值百分比： (RVD - MLD)/RVD
[0056] "急性增益"定義為術前和術後最小管腔直徑之間的差值。
[0057] "後期損失"定義為手術之後或經皮冠狀動脈介入治療（PCI)後的最小管腔直徑與 隨訪時最小管腔直徑之間的差值。
[0058] "急性回彈"定義為在血管內植入後約前1/2小時內支架直徑降低的百分比。
[0059] "膨脹直徑"或"擴張直徑"是指當支架的支撐球囊被膨脹以將該支架從其捲曲構 造擴張而在血管內植入該支架時其達到的最大直徑。膨脹直徑可以指超過標稱球囊直徑的 膨脹後直徑，例如6. 5mm的半-依從性PEBAX球囊具有約7. 4mm的膨脹後直徑。通過球囊 壓力達到其膨脹直徑之後，由於在球囊移除之後的回彈效應和/或由血管的壁施加的壓縮 力，支架直徑會在一定程度上降低直徑。
[0060] 玻璃化轉變溫度（本文稱為"Tg"）為聚合物的非結晶域在大氣壓力下從易碎的 玻璃質狀態改變為固體可變形或可延展狀態的溫度。換句話講，Tg對應於聚合物的鏈中開 始發生鏈段運動的溫度。給定聚合物的Tg可取決於加熱速率並且可被聚合物的熱史影響。 此外，聚合物的化學結構通過影響聚合物鏈的移動性而嚴重地影響玻璃化轉變。
[0061] "應力"是指每單位面積的力，如通過所討論的材料內的平面內的小區域作用的 力。應力可分為正交於和平行於平面的分量，分別稱為正交應力和剪切應力。例如，拉伸應 力為引起所討論的材料的擴張（長度增加）的應力的正交分量。另外，壓縮應力為導致所 討論的材料的壓緊（長度減小）的應力的正交分量。
[0062] "應變"是指在給定應力或負載下材料中發生的擴張或壓縮的量。應變可以表達為 初始長度的分數或百分比，即，長度的改變除以初始長度。因此，應變對擴張為正，而對壓縮 為負。
[0063] "模量"可以定義為施加於材料的應力或每單位面積的力的分量除以由作用力引 起的沿作用力的軸線的應變的比率。例如，材料具有拉伸和壓縮模量。
[0064] "韌度"或"斷裂韌度"為斷裂之前吸收的能量的量，或換句話講，使材料斷裂所需 的功的量。韌度的一個度量為從零應變至斷裂處應變的應力-應變曲線下的面積。應力與 材料上的拉伸力成比例，並且應變與其長度成比例。因此曲線下面積與聚合物在破碎之前 拉伸的距離上的力的積分成比例。該積分為使樣品破裂所需的功（能量）。韌度為在樣品 破碎之前可吸收的能量的度量。在韌度和強度之間存在差異。認為有強度但無韌度的材料 是易碎的。易碎材料有強度，但在破碎之前不能變形太多。
[0065] 本文所用的術語"軸向"和"縱向"可交換地使用並且是指平行或基本上平行於支 架的中心軸線或管狀構造的中心軸線的方向、取向、或線。術語"環向"是指沿支架或管狀 構造的圓周的方向。術語"徑向"是指垂直或基本上垂直於支架的中心軸線或管狀構造的 中心軸線的方向、取向、或線並且有時用於描述環向性質（即，徑向強度）。
[0066] 術語"壓潰恢復率"用於描述支架如何從夾緊或壓潰負載中恢復，而術語"抗壓潰 性"用於描述導致支架的永久性變形所需的力。不具有良好壓潰恢復率的支架或骨架在移 除壓潰力之後基本上不回復至其初始直徑。如前所示，具有所需徑向力的支架或骨架可以 具有不可接受的壓潰恢復率。並且具有所需壓潰恢復率的支架或骨架可以具有不可接受的 徑向力。支架的壓潰恢復率和抗壓潰性方面在US20110190871中有更詳細描述。
[0067] 圖2中所示聚合物支架由聚（L-丙交酯）（"PLLA")管形成。用於形成該PLLA管 的方法可以為美國專利申請No. 12/558, 105 (代理人案卷號62571. 382)中所述的方法。提 及一種前體，其被"變形"以便產生具有如下所設定的所需支架直徑、厚度和材料性質的圖 1的管。在該管變形之前或者在一些實施方案中被擴張以產生用於支架的起始管的所需性 質之前，形成前體。前體可以通過擠出工藝形成，該工藝開始於在聚合物的熔融溫度以上 加熱的粗PLLA樹脂材料，然後將該材料通過模具擠出。然後，在一個實例中，用於形成擴 張的PLLA管的擴張工藝包括在PLLA玻璃化轉變溫度（即60-70°C )以上但在熔融溫度 (165-175°C )以下（例如約110_120°C )加熱PLLA前體。
[0068] 通過吹模工藝在徑向和軸向方向上使前體管變形，其中變形以預定的縱向速度沿 著管的縱軸逐漸地發生。如下文所解釋的，在管成型為圖2的支架之前，該變形改善管的機 械性質。管變形工藝旨在使聚合物鏈在徑向和/或雙軸線方向上取向。導致再對準的取向 或變形根據處理參數（例如壓力、熱量（即溫度）、變形速率）的精確選擇來進行，以在變形 工藝期間影響材料結晶度和結晶形成的類型。
[0069] 在另一實施方案中，管可以由聚（L-丙交酯-共-乙交酯）、聚（D-丙交酯-共-乙 交酯）（"PLGA")、聚已內酯（"PCL")、組合任何這些單體的任何半結晶共聚物、或這些聚合 物的任何共混物製成。用於支架的材料選擇應該考慮到與多個外周血管位置（特別是靠近 肢體（limb)的那些位置）相關的複雜負載環境。實例在美國專利申請No. 13/525, 145 (代 理人案卷號104584. 43)中有所描述。
[0070] 股動脈為血管植入物提供動態環境，因為各種力可能同時地壓潰、扭曲、延伸、或 縮短該器械。力的施加可以在點負載至分布負載或它們的組合之間變化並且還可以隨時間 變化。最近結果已表明，由高度結晶的PLLA製成的生物可再吸收的支架可提供壓潰恢復 率，而不在血管上導致永久的和恆定的外向徑向力。永久的和恆定的外向徑向力可能是鎳 鈦諾自擴張支架的後期臨床問題的原因。然而，生物可再吸收的支架剩下的挑戰是使它們 隨著時間而最佳地抗斷裂；也就是說，是提高它們的疲勞壽命或在多種動態負載環境下的 生存性。一直需要提高支架的斷裂韌度；並且特別是外周植入支架的斷裂韌度。
[0071] 血管支架的抗斷裂性不僅取決於設計和材料，而且還取決於製造方法和部署參 數。因此，特別必要的是有一種允許支架均勻擴張和部署的方法、設計和遞送系統。由於不 均勻的部署，支架的各種支撐單元和冠部會潛在地暴露於非常不同的力和運動之下，這對 疲勞壽命具有有害的影響。
[0072] 改善疲勞性質的另一方法是通過引入軸向柔韌性和使用預先設計的斷裂點，特別 是在連接器聯接件中。斷裂點可以充當實際斷裂的前體，例如，分布於植入物中的裂紋和 裂縫或小尺寸的斷裂。當經受特定負載（例如扭轉、徑向力、拉伸等）時，裂紋或裂縫的分 布或圖案可能支配或給出支架的一種預期韌度。雖然了解由於裂縫形成與組合的負載環境 (即，同時施加的和隨時間變化的彎曲、扭轉和軸向負載）之間的一般高度非線性的關係， 但這種預測方法可能不適用於所有情況。
[0073] 改善疲勞性質的另一方法是通過引入軸向柔韌性和使用預先設計的斷裂點，特別 是如下文更詳細討論的在連接器聯接件中或附近的斷裂點。
[0074] 對於直徑為約7mm和壁厚度為200微米以上並且更具體地講直徑為8mm並且壁厚 度為280微米的圖1的管，擴張溫度為235+/-5華氏度，擴張壓力為110+/-10psi並且擴張 速度為 〇? 68+/-0. 20mm/sec〇
[0075] 聚合物管經歷的徑向擴張的程度可以部分地表徵誘發的環向分子和晶體取向的 程度以及環向上的強度。徑向擴張的程度通過徑向擴張（"RE")比來定量，且定義為RE比 =(擴張的管的內徑V(管的初始內徑KRE比還可以表達為百分比，其定義為RE%= (RE 比-I) X 100%。聚合物管經歷的軸向延伸的程度可以部分地表徵誘發的軸向分子或晶體取 向以及軸向上的強度。軸向延伸的程度通過軸向延伸（〃AE〃）比來定量，其定義為AEK = (延伸的管的長度V(管的初始長度）。AE比還可以表達為百分比，其定義為AE%= (AE 比-I) X 100%。在優選的實施方案中，RE為約400%並且AE為40-50%。
[0076] 圖1的強化和韌化的圓筒形聚合物管被成型為支架結構，在一個實施方案中，被 成型為具有形成如圖2所示圖案200的多根支撐單元230和聯接件234的結構（圖案200 以平面圖或扁平圖示出），其為在捲曲之前和在支架通過球囊擴張在血管內從其捲曲狀態 塑性地、或不可逆地變形至其部署狀態之後用於支架的大致圖案。因此，圖2的圖案200代 表管狀支架結構（如在圖3中以三維空間所部分示出的），從而軸線A-A平行於支架的中 心或縱向軸線。圖3示出支架在捲曲之前或部署之後的狀態。從圖3中可見，支架包含定 義一般為管狀體的支撐單元和聯接件的框架。圖1的圓筒形變形管可以通過雷射切割裝置 (優選是在切割期間使用氦氣作為冷卻劑的皮秒綠光雷射器）成型為圖2-3中所述的支撐 單元和聯接件的這種開放框架。
[0077] 參見圖2,圖案200包括由支撐單元230形成的縱向間隔的環212。存在由支撐單 元形成的八個冠部或頂部。環212通過不超過兩個聯接件234連接至相鄰環，每個聯接件 234平行於軸線A-A延伸。在支架圖案（圖案200)的第一實施方案中，兩個聯接件234將 內部環212 (其是指圖2中在其左側和右側具有環的環）連接至兩個相鄰環中的每一個。因 此，環212b通過兩個聯接件234連接至環212c和通過兩個聯接件234連接至環212a。末 端環（未示出）為連接至僅一個其它環的末端環。
[0078] 環212由在冠部207、209和210處連接的支撐單元230形成。聯接件234在冠部 209 (W-冠部）處和在冠部210 (Y-冠部）處與支撐單元230接合。冠部207 (自由冠部）不 具有與其連接的聯接件234。優選地，支撐單元230以與冠部中心的恆定角度從冠部207、 209和210延伸，即環212為大致鋸齒形，與圖案200的正弦形形成對照。因此，在該實施方 案中，環212高度（其為相鄰冠部207和209/210之間的縱向距離）可能來源於在冠部處 連接的兩個支撐單元230的長度以及冠部角度0。在一些實施方案中，取決於聯接件234 是否連接至自由或未連接冠部、W-冠部或Y-冠部，不同冠部處的角度0會變化。
[0079] 環212的鋸齒形變化主要發生在支架的環向（即沿圖2中的B-B方向）上。支撐 單元212重心軸線主要位於離支架的縱軸線約相同的徑向距離處。理想的是，在形成環的 支撐單元中基本上所有相對移動在捲曲和部署期間也軸向地而非徑向地進行。但是，如下 文更詳細解釋的，由於未對準和/或施加的不均衡徑向負載，聚合物支架常常不以此方式 變形。
[0080] 環212能夠在捲曲時塌縮至較小直徑，並且在血管中部署時擴張至較大直徑。根 據本發明的一個方面，捲曲前的直徑（例如，由其上切割出支架的軸向和徑向伸展管的直 徑）始終大於或等於遞送球囊在膨脹時可以或能夠產生的最大擴張支架直徑。
[0081] 支架結構的第二實施方案具有圖4中所示的圖案300。與圖案200類似，圖案300 包括由支撐單元330形成的縱向間隔的環312。對於每個環312,有十二個由支撐單元形成 的頂部或冠部。環312通過不超過兩個聯接件334連接至相鄰環，每個聯接件334平行於 軸線A-A延伸。上文結合圖2對與環212、支撐單元230、聯接件234和冠部207、209、210 相關的結構的說明也適用於第二實施方案的各自的環312、支撐單元330、聯接件334和冠 部307、309和310,不同的是在第二實施方案中，圖案300的每個環312中有12個而不是8 個頂部或冠部。
[0082] 圖5A和5B示出分別與圖案300和200中的每一個相關的閉合單元元件的重複圖 案的方面。圖5A示出由虛線框VA限定的圖案300的部分，並且圖5B示出由虛線框VB限 定的圖案200的部分。其中分別示出單元304和單元204。在圖5A、5B中，垂直軸基準由軸 線B-B指示且縱軸基準由軸線A-A指示。在圖案200中有兩個由每對環212形成的這種單 元204,例如，由環212b和212c和連接該環對的聯接件234形成兩個單元204,由環212a 和212b和連接該環對的聯接件形成另兩個單元204,等等。類似地，存在由環312b和312c 和連接該環對的聯接件334形成的兩個單元304,由環312a和312b和連接該環對的聯接件 形成另兩個單元304,等等。
[0083] 參見圖5A，單元304的空間336由所示的縱向間隔的環312b和312c部分，以及 連接環312b和312c的環向間隔且平行的聯接件334a和334c限定。聯接件334b和334d 彼此平行地延伸並且將單元304分別連接至圖4中的右側和左側相鄰環。聯接件334b在 W-冠部309處連接至單元304。聯接件334d在Y-冠部310處連接至單元304。"W-冠部" 是指這樣的冠部：在冠部310處，在支撐單元330和聯接件336之間延伸的角為銳角（小 於90度）。"Y-冠部"是指這樣的冠部：在冠部309處，在支撐單元330和聯接件334之間 延伸的角為鈍角（大於90度）。對Y-冠部和W-冠部的相同定義也適用於單元204。單元 304中有八個未連接的冠部或"U-冠部" 307,其可被理解為八個缺乏連接在冠部處的聯接 件334的冠部。單元304中在Y-冠部或W-冠部之間始終存在兩個U-冠部。
[0084] 圖5A的單元304的另外的方面包括各自冠部307、309和310的角度。在圖6A中 指明了所述角度。對於具有圖案300的支架，支撐單元330具有支撐單元寬度363和支撐 單元長度364,並且聯接件334具有聯接件寬度363。各環312具有環高度365。冠部處的 半徑一般彼此不相等。在圖6A中指明了冠部的半徑。圖案300的單元304可被視為對稱 單元，因為如圖所示其在W-冠部和Y-冠部的每一側始終具有兩個U-冠部。
[0085] 參見圖5B，單元204的空間236如圖所示由縱向間隔的環212b和212c的部分， 以及連接這些環的環向間隔且平行的聯接件234a和234c限定。聯接件234b和234d將單 元204分別連接至圖2中的右側和左側相鄰環。聯接件234b在W-冠部209處連接至單元 236。聯接件234d在Y-冠部210處連接至單元236。單元204中有四個冠部207,其可理 解為四個缺乏連接在冠部處的聯接件234的冠部。單元204也可被視為對稱單元，因為如 圖所示其在W-冠部和Y-冠部的每一側上始終具有一個U-冠部。
[0086] 圖5B的單元204的另外的方面包括各自冠部207、209和210的角度。在圖5B中 將所述角度指明為分別與冠部207、209和210相關的角267、269和268。對於具有圖案200 的支架，支撐單元230具有支撐單元寬度263a和支撐單元長度264,冠部207、209、210具有 冠部寬度270,並且聯接件234具有聯接件寬度263b。各環212具有環高度265。在圖5A 中將冠部的半徑指明為內半徑272和外半徑273。
[0087] V76和V80均具有對稱單元設計。"對稱"單元設計（如圖5A和5B所示）在W-冠 部或Y-冠部的每一側具有相同數目的U-冠部。不對稱單元設計的實例可以是V23支架圖 案，如 US2011/0190871 中所述。
[0088] V80和V76之間的顯著差異在於，V76(以及下文所述的其它設計）具有八個冠部 和兩個聯接件，而V80設計具有十二個冠部和兩個聯接件。V80具有更多冠部並且因此比其 它設計具有更短的杆臂，具有更高密度的支撐單元。例如，60mm V80支架具有33個環和總 計396個環支撐單元/支架，這可以與V76設計的總計216個環支撐單元（27個環X每環 8個支撐單元）/支架相比較，以及與V59的200個環支撐單元/支架相比較。體內測試表 明，採用較高密度的支撐單元，V80的後期管腔損失更低。
[0089] 支架的捲曲（如美國申請No. 13/194, 162 (代理人案卷號104584. 19)中所詳述） 包括將聚合物材料加熱至低於但接近聚合物的玻璃化轉變溫度的溫度。在一個實施方案 中，支架的溫度在捲曲期間升高到PLLA的玻璃化轉變溫度以下約5至10度。當捲曲至最終 捲曲的直徑時，將捲曲夾具在最終捲曲直徑下保持最終停留期（final dwell period)。用 於捲曲具有壓潰恢復率的聚合物支架的該方法有利於在釋放捲曲夾具時降低回彈。在最終 停留期之後，將支架從捲曲器上移除並且立即將約束護套置於支架上以使回彈最小化。這 種護套的實例在美國申請No. 13/118, 311 (62571. 534)中有所描述。
[0090] I架設計的測試
[0091] 表1提供在體外和體內中測試的各種支架的特性的概述，以評估和比較各種性能 特性，如在圖7-22和以下說明中所描述的。

【權利要求】
1. 一種外周-植入的醫療器械，其包含： 由雙軸線擴張的聚合物管形成的球囊-擴張的支架； 所述支架形成通過聯接件互連的環的網絡，其包括 每個環12個冠部，和 至多2個聯接件，其連接基本上所有對的相鄰環， 其中對於所述支架的任何環，在連接至聯接件的每個冠部的每一側上存在相同數目的 非支撐的冠部；和 其中對於具有5_6mm歸一化的管腔直徑的血管，存在至多約0. 5mm、約0. 4mm至0. 6mm、 或小於1mm的後期管腔損失，所述後期管腔損失可在所述醫療器械植入身體的外周血管內 後的第一個月內觀察到。
2. 根據權利要求1所述的器械，其中所述支架由從以下工藝所得的具有半結晶結構的 聚合物管形成：在所述工藝中，將擠出的聚合物管使用超過400%的徑向拉伸比徑向擴張， 以產生在徑向擴張之後具有小於約10微米的平均晶體大小的徑向擴張的管。
3. 根據權利要求2所述的器械，其中所述聚合物為PLLA。
4. 根據權利要求1所述的器械，其中所述支架被捲曲成6mm遞送球囊並且從具有至少 7mm外徑的管上切割出來。
5. 根據權利要求1所述的器械，其中所述支架被捲曲成遞送球囊。
6. 根據權利要求1所述的器械，其中所述支架具有約0. Ollin的壁厚度。
7. 根據權利要求1所述的器械，其中所述支架具有100mm的長度和3. 5的外壁直徑。
8. 根據權利要求1所述的器械，其中形成環結構的支撐單元的支撐單元寬度與壁厚度 的縱橫比（AR)為約0. 7。
9. 根據權利要求1所述的器械，其中連接性聯接件寬度與壁厚度的縱橫比（AR)為約 0? 7〇
10. 根據權利要求1所述的器械，其中支架在捲曲成球囊之前的冠部角度為約80度。
11. 根據權利要求1所述的器械，其中連接第一和第二環的第一對聯接件相隔180度， 並且連接所述第二環和第三環的第二對聯接件相隔180度並且被設置為與所述第一對連 接性聯接件成90度。
12. 根據權利要求1所述的器械，其中所述支架的單元在每個Y冠部和W冠部之間具有 兩個U-冠部並且形成W和Y冠部的所述聯接件彼此平行。
13. 根據權利要求1所述的器械，其中所述支架被捲曲成球囊，所述捲曲的支架結構的 特徵在於 (1) 所述支架具有由所述支架的雙軸線擴張而產生的基本上徑向對準的聚合物鏈，和 (2) 所述支架從起始或捲曲前直徑捲曲到比其起始直徑減少至少2-3倍的直徑。
14. 根據權利要求13所述的器械，其中所述支架由PLLA製成。
15. 根據權利要求13所述的器械，其中所述支架在捲曲之前形成約80度的冠部角度， 並且當捲曲時，所述冠部角度小於10度、或小於5度、或約零度。
16. 根據權利要求13所述的器械，其中由約400%至450%的徑向拉伸百分比導致所述 捲曲支架的所述聚合物鏈基本上在徑向方向上對準。
17. -種外周-植入醫療器械，其包含： 由徑向擴張的聚合物管形成的球囊-擴張的支架； 所述支架形成通過聯接件互連的環的網絡，其包括 每個環至少8個冠部，和 至多2個聯接件，其連接基本上所有對的相鄰環， 其中對於所述支架的任何環，在連接至聯接件的每個冠部的每一側上存在相同數目的 非支撐的冠部；和 其中在被壓潰至超過其擴張直徑的50%之後，所述支架獲得其直徑的約80%。
18. 根據權利要求17所述的器械，其中在被壓潰至超過其擴張直徑的60%之後，所述 支架獲得其直徑的約80%。
19. 根據權利要求1所述的器械，其中所述支架具有至少30mm、40mm和50至最多100mm 的長度。
20. 根據權利要求1所述的器械，其中所述外周血管為股動脈。
【文檔編號】A61F2/915GK104427957SQ201380037006
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年2月13日 優先權日:2012年7月13日
【發明者】艾瑞克·D·埃利, 麥可·H·恩格, M·特羅爾薩斯, 賽義德·霍薩尼, 約書亞·T·史密斯, 達留士·達瓦連 申請人:雅培心血管系統公司