可注射的藥物緩釋載體及其製備方法

2023-10-05 21:30:04 2

專利名稱：可注射的藥物緩釋載體及其製備方法
技術領域：
本發明涉及到採用二元脂肪酸、不飽和二元酸與二元醇共聚，製備用於作藥物緩釋材料的可注射的，體內固化的液體聚酸酐-不飽和聚酯嵌段聚合物及化學合成方法。
背景技術：
用作藥物緩釋材料的生物可降解基質分為兩大類，一類是天然高分子材料如白蛋白、明膠、改性多糖等。另一類是化學合成的高分子材料，如聚酸酐，聚酯等。聚酸酐是二十世紀八十年代初美國麻省理工學院Langer等(Rosen HB)等Bioerodible polyanhydrides for controlled drugdelivery.Biomaterials，1983，4131-133)發現的一類新型合成生物可降解高分子材料，由於其具有良好的生物相容性、獨特的表面溶蝕(surface erosion)降解性、降解速度可調及易加工性等優異性能，很快在藥物控制釋放等醫學前沿領域得到應用。特別是其中一類聚酸酐聚[1，3-雙(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸][P(CPP-SA)]共聚物作為一類新型骨架型藥物控制釋放材料，前後歷經近二十年的系統研究，其骨架型控釋片劑GliadelTM於1996年獲FDA批准應用於復髮膠質母細胞瘤的術後輔助化療(Langer RBiomaterials in drug delivery and tissue engineeringone laboratory’s experience.Acc Chem Res，2000，33(2)94-101)。而另一類聚酸酐聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]共聚物與慶大黴素組成的圓柱形控釋藥棒SeptacinTM用於治療骨髓炎已進入臨床實驗階段(Stephens D等Investigation of the in vitro release of gentamicin froma polyanhydride matrix.J Control Release，200063(3)305-317)。。這些材料生物相容性好，體內可被降解吸收。目前被FDA批准用於生物醫學領域的生物可降解材料還有聚酯類，如PLA(Coombers A.G.A.；Major D.；WoodJ.M.；Biom，1998，19，1073-1079)。本專利發明人曾申請了「用於藥物緩釋載體的聚酸酐及其合成方法」，專利申請號為200310111439.3。該發明採用高真空熔融縮聚法，以植物油脂深加工得到的重要中間體二聚酸(Dimer Acid，DA)與C11-16脂肪二酸為單體，用高真空熔融縮聚法合成了系列不同單體配比的聚酸酐材料。然而以上所述的藥物緩釋材料是重均分子量1-4萬的高分子聚合物，常溫下是固體，共同的缺點是須在術後將固體的緩釋藥丸植入病灶部位，對於一些易於復發的病症如腦膠質瘤、骨髓炎二次給藥治療有困難，使其應用受到限制。近來出現了幾類液體可注射的藥物緩釋材料，如緩釋乳劑(A.T.Florence，D.Whitehill，Int.J.Pharm.11(1982)277-308).脂質體(A.Sharma，U.S.Sharma，Int.J.Pharm.154(1997)123-140).可降解微球(A.Shendrova，T.G.Burke，S.P.Schwendeman，Stabilization，Pharm.Res.14(10)(1997)1406-1414)、膠束(X.Zhang，J.K.Jackson，H.M.Bert，Int.J.Pharm.132(1996)195-206.)和水凝膠(J.A.Hubbell，J.Control.Release 39(1996)305-313).然而這些藥物載體或因難以定點釋放、或因緩釋效果差、或因毒性大、或對使用環境要求苛刻而使其應用受到限制。
本發明採用熔融縮聚的方法，以二元醇、順丁烯二酸酐(或反丁烯二酸)為原料合成了一類適於注射的藥物緩釋材料室溫下粘稠液體狀聚酸酐-不飽和聚酯嵌段聚合物，分子量為4000-10000。
該合成方法相對於一般的藥物緩釋材料而言，不是先合成分子量大的高聚物，而是先合成分子量小的低聚物，低聚物加稀釋劑後是粘度較小的液體，適於注射。該聚酸酐-不飽和聚酯嵌段聚合物相對於本專利發明人上述所說的曾申請的發明專利中提到的聚酸酐材料而言，聚酸酐-不飽和聚酯嵌段聚合物屬聚酸酐改性的聚酯類，既含酸酐基，又含酯基，分子量較小(重均分子量4000-10000)，是可以流動的液體，主鏈含有雙鍵可用於交聯，交聯後成為固體；可在體溫下，5～30min內迅速交聯固化成交聯高聚物固體。而聚酸酐材料只含酸酐基，分子量較大(重均分子量10000-40000)，常溫下是固體，無雙鍵，不能交聯。在合成方法上，雖然都是用的高真空熔融縮聚法，但其間條件並不相同聚酸酐-不飽和聚酯嵌段聚合物合成時，先合成不飽和聚酯和聚酸酐低聚物，再將不飽和聚酯和聚酸酐低聚物的混合物升溫至170℃真空熔融聚合1.0小時，期間氮氣保護。聚合完畢，降溫至80℃，加入質量比30％的交聯劑，冷卻得到有一定粘度的聚酸酐-不飽和聚酯嵌段聚合物。而聚酸酐合成時不使用低聚物，而是將單體混合物在在170℃-200℃真空減壓至30-50Pa反應1.5小時，期間氮氣保護。聚合完畢，降溫至室溫，得到高分子產物。該研究相關內容目前尚未見報導，具有重大實用價值。

發明內容
針對現有的藥物緩釋材料常溫下是固體，需要手術將固體的緩釋藥丸植入病灶部位的缺陷。
本發明採用熔融縮聚的方法，以二元醇、順丁烯二酸酐(或反丁烯二酸)為原料合成不飽和聚酯低聚物，以C10-16二酸酐為原料合成聚酸酐低聚物，再將不飽和聚酯低聚物和聚酸酐低聚物熔融縮聚，得到聚酸酐-不飽和聚酯嵌段聚合物低聚物。以二聚酸、油酸、N-乙烯基吡咯烷酮作為聚酸酐-不飽和聚酯嵌段聚合物低聚物的稀釋劑和交聯劑，旨在製備用於藥物緩釋載體的聚酸酐-不飽和聚酯嵌段聚合物材料。
本發明合成了一類適於注射的藥物緩釋材料室溫下粘稠液體狀聚酸酐-不飽和聚酯嵌段聚合物，分子量為4000-10000。
該聚酸酐-不飽和聚酯嵌段聚合物的結構式如下 式中x＝2～4，y＝8～14，m為聚順丁烯二酸-二元醇酯酐鏈節或者反丁烯二酸-二元醇酯鏈節的摩爾數，n為飽和的二元羧酸-二元醇酯的鏈節的摩爾數，m/n＝1/5～5/1。
本發明的具體製備技術如下1.二元酸酐的合成將乙酸酐分別與下列七種二元酸中的一種癸二酸(Sebacic acid，SA)、十一烷二酸(Undecanedioic Acid，UA)、十二烷二酸(月桂二酸，Dodecanedioic acid，DDDA)、十三烷二酸(巴西基酸，Brassylic Acid，BA)、十四烷二酸(Tetradecanedioic Acid，TA)、十五烷二酸(Pentadecanedioic Acid，PA)、十六烷二酸(Hexadecanedioic Acid，HA)按摩爾比1∶2-5分別裝入有氮氣保護的容器中；140-200℃回流反應15-100分鐘，冷卻至60-100℃，減壓蒸去沒有反應完全的乙酸及乙酸酐，產物用二氯甲烷溶解，石油醚或環己烷沉澱，砂芯漏鬥過濾，無水乙醚或甲乙醚或四氫呋喃洗滌，真空乾燥，得到七種二元酸酐。
2.不飽和聚酯低聚物的合成將順丁烯二酸酐或者反丁烯二酸與二元醇按mol比1∶1.1混合後裝入聚合管中，置於矽油浴中，電磁攪拌；升溫至170℃～00℃反應1.5小時，降溫至80℃，真空減壓至30～50Pa，抽走水分，0.5小時後升溫至170℃熔融聚合1.0小時；每隔5～20分鐘通氮氣10～20秒，再抽真空；聚合完畢，冷卻得到有一定粘度的不飽和聚酯低聚物。
不飽和聚酯低聚物的合成路線如下式所示
式中x＝2-4，n為反丁烯二酸的摩爾數，反丁烯二酸也可用順丁烯二酸酐代替。
3.聚酸酐低聚物的合成合成聚酸酐低聚物將步驟1.製備的七種二元酸酐中的任一種按下法均聚將一定量二元酸酐裝入聚合管中，置於矽油浴中，電磁攪拌；反應升溫至160～200℃，真空減壓至30～70Pa，熔融聚合20～50分鐘；每隔5～10分鐘通氮氣10～20秒，再抽真空；30分鐘後，停止聚合，冷卻得淡黃色固體產物，用二氯甲烷溶解，G4砂芯漏鬥過濾，石油醚或者環己烷沉澱，沉澱過濾，使用無水乙醚、甲乙醚、四氫呋喃之一種洗滌後乾燥，得到淡黃色的七類聚酸酐均聚物低聚物，或將兩種二元酸酐按摩爾比m/n＝1/5-5/1的配比裝入聚合管中，按與均聚物相同的反應條件共聚，得到相應的聚酸酐共聚物低聚物。以上的聚酸酐均聚物或共聚物分子量2000-5000。
4.合成聚酸酐-不飽和聚酯嵌段聚合物將合成的聚酸酐和不飽和聚酯低聚物按質量比1/5-5/1混合裝入聚合管中，置於矽油浴中，電磁攪拌；反應升溫至170℃～200℃反應1.5小時，每隔5分鐘通氮氣10-20秒，再抽真空；30分鐘後，停止聚合，降溫至80℃，加入質量比為5％～30％的下述稀釋交聯劑之一二聚酸、油酸、N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸異癸酯和丙烯酸2-乙基己酯，冷卻得到相應的粘稠液態聚酸酐-不飽和聚酯嵌段聚合物，分子量4000-10000。其結構式為 5.聚酸酐-不飽和聚酯嵌段聚合物的使用方法將液態聚酸酐-不飽和聚酯嵌段聚合物與質量百分比為0.3％～1.0％的下列固化劑之一過氧化甲乙酮、過氧化苯甲醯；質量百分比為0.1％～0.4％的下列固化促進劑之一環烷酸鈷或三乙醇胺；質量百分比為5％～30％的下列交聯劑之一二聚酸、油酸、N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸異癸酯、油酸亞油酸甘油酯，與要混入的藥物在容器裡攪拌混合均勻，灌裝入注射器，即可對病灶進行注射。
表徵所有合成的聚酸酐-不飽和聚酯樹脂均用FT-IR、GPC進行了表徵，並用烏氏粘度計測定了粘度(三氯甲烷為溶劑，測定溫度23℃)。實驗結果表明所有合成聚合物的結構與理論期待的相一致。所有合成聚合物具有一定的粘度和流動性，適於注射，加入適量的交聯固化劑後可在常溫下迅速固化(10-20min)。所有合成的聚酸酐-不飽和聚酯樹脂的FT-IR譜圖顯示在1713-1735cm-1有強的不飽和聚酯C＝O伸縮振動特徵吸收峰，1802cm-1和1720cm-1處有酸酐鍵C＝O伸縮振動特徵吸收雙峰，在1643cm-1有不飽和聚酯C＝C伸縮振動特徵吸收峰，在2926cm-1和2854cm-1有C-H伸縮振動吸收峰和在1043cm-1有C-O伸縮振動吸收峰。在3510cm-1左右的弱-COOH吸收峰表明聚合物中殘留-COOH很少。GPC測試結果表明合成的不飽和聚酯樹脂的重均分子量為4000-10000。
性能1、常溫固化性能選擇過氧化甲乙酮(或過氧化環己酮)-環烷酸鈷體系或過氧化苯甲醯-三乙醇胺體系為固化體系，二聚酸、油酸中的一種為稀釋劑和交聯劑，常溫下進行聚酸酐-不飽和聚酯樹脂的固化實驗。將一定量的固化劑和稀釋劑(0.3％-1.0％)和交聯劑(5％-30％)與聚酸酐-不飽和聚酯樹脂(70％-95％)在表面皿上攪拌混合均勻，靜置。一段時間後(5～30min)樹脂交聯凝膠化，並逐漸變硬，成為強而韌的材料。
2、體外降解性能將液態樹脂與一定量的固化劑(0.3％-1.0％)和稀釋劑和交聯劑(5％-30％)在表面皿上攪拌混合均勻，灌裝入1ml一次性注射器，將150mg樹脂注射入直徑4mm的玻璃導管中，固化後將玻璃導管敲碎，取出已交聯樹脂棒材。將樹脂棒材置於20mL的0.1mol/LpH7.4磷酸鹽緩衝溶液中，在37℃恆溫搖床上進行降解實驗(轉速60rad/min)。每隔一定時間取出樣品，用蒸餾水洗樣品表面，放入P2O5真空乾燥器中乾燥24h稱重，通過樣品降解前後質量差計算降解速率。實驗結果表明，所得樹脂棒材降解80％的時間，隨組成不同，從20天到6個月不等。
3、藥物釋放性能以鹽酸環丙沙星為模型藥物，將液態樹脂與之共混，再加入一定量的固化劑(0.3％-1.0％)和稀釋劑和交聯劑(5％-30％)在表面皿上攪拌混合均勻，灌裝入1ml一次注射器，將150mg載藥樹脂注射入直徑4mm的玻璃導管中，固化後將玻璃導管敲碎，取出緩釋藥棒。藥棒分別置於20mL的0.1mol/L，pH＝7.4的磷酸鹽緩衝溶液中，於37℃恆溫搖床上進行降解實驗(轉速60rad/min)。每隔一定時間更換緩衝溶液，採用UV光譜測定釋放介質在波長271nm處的吸光度，依據測定的鹽酸環丙沙星在0.1mol/L，pH＝7.4的磷酸鹽緩衝溶液中271nm處UV吸收的回歸方程A＝0.27465ρ-5.133×10-4，式中A為吸光度；ρ為鹽酸環丙沙星質量濃度；回歸係數R＝0.999 95；測定線性範圍2.0-30.0μg，可計算出釋放至緩衝溶液中的藥物濃度。
實驗結果表明，藥物在釋放過程中無突釋效應。藥物釋放實驗結果表明該緩釋藥棒對鹽酸環丙沙星有好的控制釋放性能，對藥物的釋放呈一級釋放動力學特徵。緩釋藥棒對80％鹽酸環丙沙星的釋藥期從20天到6個月不等，有望作為長效局部植入製劑應用於骨髓炎的定點長效給藥治療和實體瘤的局部化療。4、生物相容性實驗初步研究了合成的藥物緩釋材料在小鼠皮下的組織相容性以及在小鼠皮下的降解吸收。結果表明，合成的藥物緩釋材料作為皮下新型植入材料，在體內具有良好的組織相容性和生物可降解吸收特性。圖2反映了合成的材料在體內具有良好的組織相容性。
本發明的材料相對於一般的藥物緩釋材料而言未交聯時是低聚物(重均分子量2000-8000)，加交聯劑後有一定流動性，具有不飽和聚酯的性質可在體溫下(37℃)迅速交聯固化成交聯高聚物(5-30min)，並可生物降解，又具有聚酸酐的性質較好的藥物緩釋性能、生物相容性和降解性能。
液體的不飽和聚酯-聚酸酐低聚物注射入動物體內，在交聯固化劑作用下交聯成固態體型結構大分子。該類材料較之固體的藥物緩釋材料除具有適當藥物釋放速率、可降解代謝、生物相容性好的共性外，還有可注射、體溫下迅速固化、機械強度高的特點，可解決固體藥物緩釋材料須動手術植入、二次給藥治療困難的問題。該類材料與藥物配製的緩釋藥劑可用注射的方法植入病灶部位，體溫下迅速交聯固化(5-30min)，然後緩釋藥物並最終降解，有望實現實體瘤、骨髓炎的非手術或小手術局部緩釋給藥化療。對於深藏於顱腔中的腦膠質瘤，採用注射法植入含化療藥物緩釋製劑進行局部給藥化療，具有不用動大手術切除腫瘤、風險低、治療費用低、可重複給藥的特點。對於難於手術切除的、常規治療方法難以治癒的晚期癌瘤，用注射法在病灶部位植入緩釋藥劑進行局部給藥化療將成為重要的治療手段。可注射的、體溫下迅速固化的、機械強度高的可降解材料還可望用作骨組織的臨時替代物和其它組織支撐材料。可注射的緩釋藥劑的配製在常溫下進行，對保持不耐熱藥物如鹽酸阿黴素的藥效至關重要。


圖1含鹽酸環丙沙星的緩釋藥棒在0.1M pH7.4 PBS緩衝液中的釋藥規律橫坐標為藥物釋放時間(天數)，縱坐標為藥物累積釋放百分率聚月桂二酸-聚(順丁烯二酸酐-乙二醇)(PDDDA-P(MA-GLY)樹脂的質量比組成(a)質量比PDDDA/P(MA-GLY)＝5∶5；(b)質量比PDDDA/P(MA-GLY)＝4∶6；(c)質量比PDDDA/P(MA-GLY)＝3∶7。
圖2合成的聚月桂二酸-聚(順丁烯二酸酐-乙二醇)(PDDDA-P(MA-GLY))樹脂材料(質量比PDDDA/P(MA-GLY)＝5∶5)植入小鼠皮下10天(10×)具體實施方式
例1聚月桂二酸-聚(順丁烯二酸酐-乙二醇)(PDDDA-P(MA-GLY))樹脂的合成在φ2cm，長20cm的聚合管中加入順丁烯二酸酐3.92克(0.040mol)、乙二醇2.73克(0.044mol)，將聚合管置於矽油浴中，電磁攪拌。升溫至170℃，熔融聚合90分鐘，每隔15分鐘通氮氣15秒。降溫至80℃，真空減壓至30-50Pa，抽走水分，0.5小時後升溫至170℃熔融聚合1.0小時，再加入一定質量百分比的聚月桂二酸熔融聚合1.0小時，每隔15分鐘通氮氣15秒，再抽真空；聚合完畢，降溫至80℃，加入質量比30％的稀釋劑和交聯劑N-乙烯基吡咯烷酮，冷卻得到有一定粘度的聚酸酐-不飽和聚酯樹脂(PDDDA-P(MA-GLY))。該聚酸酐-不飽和聚酯(PDDDA-P(MA-GLY))的FT-IR及理化性質表徵如下表表一 聚酸酐-不飽和聚酯(PDDDA-P(MA-GLY))的FI-IR和理化性質WPDDDA/ [η]vIR/cm-1Mw/103Mn/103WP(MA-Ecd)/dL.g-1酸酐C＝O酯C＝O C-O1802.49，3∶7 6.938 5.5780.37 1718.851043.191718.851801.70，4∶6 7.672 6.8660.41 1720.731046.811720.731801.51，5∶5 8.048 6.9740.42 1719.891046.371719.89例2含鹽酸環丙沙星的聚月桂二酸-聚(順丁烯二酸酐-乙二醇)(PDDDA-P(MA-GLY))樹脂藥棒的釋藥特徵以鹽酸環丙沙星為模型藥物，將液態樹脂與之共混，再加入一定量的固化劑(0.3％-1.0％)和稀釋劑和交聯劑(20％-30％)在表面皿上攪拌混合均勻，灌裝入1ml一次注射器，將150mg載藥樹脂注射入直徑4mm的玻璃導管中，固化後將玻璃導管敲碎，取出緩釋藥棒。藥棒分別置於20mL的0.1mol/L，pH＝7.4的磷酸鹽緩衝溶液中，於37℃恆溫搖床上進行降解實驗(轉速60rad/min)。每隔一定時間更換緩衝溶液，採用UV光譜測定釋放介質在波長271nm處的吸光度，依據測定的鹽酸環丙沙星在0.1mol/L，pH＝7.4的磷酸鹽緩衝溶液中271nm處UV吸收的回歸方程A＝0.27465ρ-5.133×10-4，式中A為吸光度；ρ為鹽酸環丙沙星質量濃度；回歸係數R＝0.999 95；測定線性範圍2.0-30.0μg，可計算出釋放至緩衝溶液中的藥物濃度。3種不同配比組成的聚月桂二酸-聚(順丁烯二酸酐-乙二醇)(PDDDA-P(MA-GLY))樹脂藥棒的釋藥速率如圖一所示。
例3聚月桂二酸-聚(順丁烯二酸酐-乙二醇)(PDDDA-P(MA-GLY))樹脂在小鼠皮下的生物相容性實驗按照《中華人民共和國國家標準一醫療器械生物學評價》(GB/T16886.1-1997)第6部分，植入後局部反應試驗方法，對聚月桂二酸-聚(順丁烯二酸酐-乙二醇)(PDDDA-P(MA-GLY))樹脂在小鼠皮下的生物相容性進行評價。
採注射法，將聚月桂二酸-聚(順丁烯二酸酐-乙二醇)(PDDDA-P(MA-GLY))樹脂150mg加上固化劑無菌注射植入小鼠右側前肢腋下皮下，樹脂很快固化成硬塊(5-20分鐘)。飼養一定時間後拉頸處死小鼠，迅速取出材料植入部位組織，用10％的福馬林固定。樣品作冠狀切片，將樹脂及其周圍組織一同切下，用石蠟包埋，切片機切成薄片，蘇木素-伊紅(HE)染色，顯微鏡下觀察植入區組織的炎症反應，對急慢性期的反應特徵加以描述。使用OlympusBH2相機拍攝組織學照片，Kodak2000彩色膠捲。在亞急性期的第10天，顯微鏡下觀察，樹脂引起的炎症反應比較輕(圖3)。樹脂周圍出現少量中性粒細胞的浸潤，同時伴有核的固縮，碎裂等壞死特徵，出血和水腫已經逐漸消退，僅在少數區域能見到。聚月桂二酸-聚(順丁烯二酸酐-乙二醇)(PDDDA-P(MA-GLY))樹脂材料引起的上述反應要較明膠海綿輕一些。
權利要求
1.一種可注射的藥物緩釋載體，其特徵在於，由聚酸酐—不飽和聚酯嵌段聚合物與固化劑、固化促進劑配製而成；聚酸酐—不飽和聚酯嵌段聚合物的結構式如下 式中x＝2～4，y＝8～14，m為丁烯二酸-二元醇酯酐鏈節的摩爾數或者反丁烯二酸-二元醇酯鏈節的摩爾數，n為飽和的二元羧酸-二元醇酯的鏈節的摩爾數，m/n＝1/5～5/1。
2.權利要求1所述的可注射的藥物緩釋載體的製備方法，其特徵是，具體製備步驟如下①將乙酸酐分別與下列七種二元酸中的一種癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、十四烷二酸、十五烷二酸、十六烷二酸按摩爾比1∶2-5分別裝入有氮氣保護的容器中；140-200℃回流反應15～100分鐘，冷卻至60～100℃，減壓蒸去沒有反應完全的乙酸及乙酸酐，產物用二氯甲烷溶解，石油醚或者環己烷沉澱，過濾，無水乙醚或甲乙醚或四氫呋喃洗滌，真空乾燥，得到七種二元酸酐；②將順丁烯二酸酐或者反丁烯二酸與二元醇按mol比1∶1.1混合後裝入聚合管中，置於矽油浴中，電磁攪拌；升溫至170℃～200℃反應1.5小時，降溫至80℃，真空減壓至30～50Pa，抽走水分，0.5小時後升溫至170℃熔融聚合1.0小時；每隔5～20分鐘通氮氣10-20秒，再抽真空；聚合完畢，冷卻得到有一定粘度的不飽和聚酯低聚物，其合成路線如下式所示 式中x＝2-4，n為反丁烯二酸的摩爾數；③將步驟①製備的七種二元酸酐中的任一種按下法均聚將一定量二元酸酐裝入聚合管中，置於矽油浴中，電磁攪拌；反應升溫至160～200℃，真空減壓至30～70Pa，熔融聚合20～50分鐘；每隔5～10分鐘通氮氣10～20秒，再抽真空；30分鐘後，停止聚合，冷卻得淡黃色固體產物，用二氯甲烷溶解，過濾，石油醚或環己烷沉澱，沉澱過濾，使用無水乙醚、甲乙醚、四氫呋喃之一種洗滌後乾燥，得淡黃色的七類聚酸酐均聚物低聚物，或將兩種二元酸酐按摩爾比m/n＝1/5-5/1的配比裝入聚合管中，按與均聚物相同的反應條件共聚，得到相應的聚酸酐共聚物低聚物；④將合成的聚酸酐和不飽和聚酯低聚物按質量比1/5～5/1混合裝入聚合管中，置於矽油浴中，電磁攪拌；反應升溫升溫至170℃～200℃反應1.5小時，每隔5分鐘通氮氣10～20秒，再抽真空；30分鐘後，停止聚合，降溫至80℃，加入質量比為5％～30％的下述稀釋交聯劑之一二聚酸、油酸、N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸異癸酯和丙烯酸2-乙基己酯，冷卻得到相應的粘稠液體狀聚酸酐—不飽和聚酯嵌段聚合物，其結構式為 ⑤將液態樹脂與質量百分比為0.3％～1.0％的下列固化劑之一過氧化甲乙酮、過氧化苯甲醯；質量百分比為0.1％～0.4％的下列固化促進劑之一環烷酸鈷或三乙醇胺；質量百分比為5％～30％的下列交聯劑之一二聚酸、油酸、N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸異癸酯、丙烯酸2-乙基己酯，與要混入的藥物在容器裡攪拌混合均勻，灌裝入注射器，即可對病灶進行注射。
3.權利要求2所述的可注射的藥物緩釋載體的製備方法，其特徵是反應步驟②所述的反丁烯二酸可用順丁烯二酸酐代替。
4.跟據權利要求1所述的可注射的藥物緩釋載體，其特徵是，聚酸酐—不飽和聚酯嵌段聚合物在製備可直接注射，體內固化的藥物緩釋材料中的應用。
全文摘要
一種可直接注射，體內固化的用於藥物緩釋材料的液體聚酸酐—不飽和聚酯嵌段聚合物。針對現有的藥物緩釋材料常溫下是固體，需要手術將固體的緩釋藥丸植入病灶部位的缺陷。本發明採用高真空熔融聚合法，以二元醇、順丁烯二酸酐或反丁烯二酸、C
文檔編號A61K47/32GK1593660SQ200410013339
公開日2005年3月16日 申請日期2004年6月23日 優先權日2004年6月23日
發明者郭文迅, 黃開勳, 徐輝碧 申請人:華中科技大學