溶解有二氧化碳的液狀藥物以及採用其的治療方法
2023-10-06 08:08:14 11
溶解有二氧化碳的液狀藥物以及採用其的治療方法
【專利摘要】根據本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物，以及本發明的採用液體注入手段給藥的、利用含有溶解有二氧化碳液體的液狀藥物的治療方法,可以幾乎不伴有副作用地使腫瘤縮小或者消失。將本發明的含有溶解有二氧化碳的液體且採用液體注入手段給藥的液狀藥物以及本發明的採用液體注入手段給藥的利用含有溶解有二氧化碳液體的液狀藥物的治療方法，與腫瘤的外科治療法、化學治療法、放射線治療法、免疫治療法並用，與這些的單獨療法或者多種學科療法相比，可以增強效果或者降低副作用。
【專利說明】溶解有二氧化碳的液狀藥物以及採用其的治療方法
【【技術領域】】
[0001]本發明涉及含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物，以及採用液狀藥物的治療方法，其中所述液狀藥物是採用液體注入手段給藥的、含有溶解有二氧化碳液體的液狀藥物。
【【背景技術】】
[0002]專利文獻I中記載了二氧化碳對大致如下的(I)?(10)所示的症狀等有效(參照專利文獻I)。
[0003](I)足癬，昆蟲咬傷，特應性皮炎，錢幣狀溼疹，皮膚乾燥症，面遊風(seborrheic eczema),蕁麻疹，痒疹，家庭主婦溼疹，尋常痤瘡，膿皰病，毛囊炎，癰，癤病，蜂窩組織炎，膿皮病，銀屑病，鱗癬，掌蹠角化病，地衣，糠疹，創傷，燒傷，皸裂，糜爛，凍瘡等的伴隨皮膚黏膜疾病或者皮膚黏膜障礙的瘙癢；褥瘡潰瘍，創傷，燒傷，口角炎，口腔炎，皮膚潰瘍，皸裂，糜爛，凍瘡，壞疽等的皮膚黏膜損傷；
[0004](2)皮膚移植片，皮瓣等的移植失敗；
[0005](3)牙齦炎，牙槽膿漏，義齒潰瘍，微黑牙齦，口腔炎等的牙科疾病；
[0006](4)閉塞性血栓性脈管炎，閉塞性小動脈硬化，糖尿病外周循環障礙，以及下肢靜脈瘤等的基於末梢循環障礙的皮膚潰瘍或者冷感、麻木感；
[0007](5)慢性類風溼性關節炎，頸肩腕症候群，肌肉痛，關節痛和腰痛症等肌骨骼類疾病；
[0008](6)神經痛，多發性神經炎，亞急性髓鞘-視覺神經病等神經系統疾病；
[0009](7)銀屑病，雞眼(corns)，胼胝(callouses)，鱗癬，掌蹠角化病，地衣，糠疹等角化異常症；
[0010](8)尋常痤瘡，膿皰病，毛囊炎，癰，癤，蜂窩組織炎，膿皮病、化膿性溼疹等的化膿性皮膚疾病；
[0011](9)抑制脫毛後的毛髮再生(處置不需要的毛髮)；以及
[0012](10)雀斑，粗紋理，汙濁的膚色，肌膚張力或肌膚顏色的衰退、毛髮光澤脫落等的皮膚或發毛等的美容上的問題以及部分肥胖。
[0013]為了實現改善上述症狀，公開了作為二氧化碳吸收手段的二氧化碳外用劑配製用組合物(參照專利文獻2?3)、二氧化碳外用組合物(參照專利文獻4)、二氧化碳外用凝膠配製用組合物(參照專利文獻5)、二氧化碳外用劑調製用材料(參照專利文獻6)、二氧化碳外用投與裝置(參照專利文獻7?8)。
[0014]進一步，還公開了使用二氧化碳吸收手段用於肌力增強(參照專利文獻9)。
[0015]二氧化碳氣體狀原樣或者作為微小氣泡分散於生理鹽水等中，注入血管內作為陰性造影劑使用。採用二氧化碳的陰性造影劑儘管一直用於以癌症或者自身免疫疾病為主的多種疾病的患者中，但是對於這些疾病的有效性卻沒有報告。
[0016]但是，還不知道含有溶解有二氧化碳的液體，採用液體注入手段給藥的液狀藥物，以及採用液體注入手段給藥的溶解有二氧化碳的液體作為藥物的使用。本發明中，含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物用於預防和治療包括腫瘤和自身免疫疾病的疾病。本發明中，採用液體注入手段給藥的、使用溶解有二氧化碳的液體的治療方法以包括腫瘤和自身免疫疾病的疾病作為對象。
[0017]對於腫瘤的治療方法，一般治療法是外科治療法、化學治療法、放射線治療法，也稱為腫瘤治療的三大療法的。另外，一般組合多種腫瘤治療法的多種學科治療法可以說現在的腫瘤治療的方針。而且，近年來也關注於稱為第四種腫瘤治療法的免疫治療法等等。
[0018]外科治療法作為腫瘤的治癒治療法從遠古時代就一直進行並發展，外科治療法成為腫瘤的多種學科治療的核心。但是，相反，外科手術後有腫瘤細胞急速增殖或者轉移的例子，通過切除腫瘤部位，身體機能損壞，或者術後障害等QOL方面無論怎樣都有下降的可能性。另外，這樣的腫瘤治療法也需要耐受手術的體力，高齡者或者經長期治療生活體力降低的場合，接受手術本身也變得困難。
[0019]化學治療法是採用化學物質(抗癌劑)抑制或者破壞腫瘤細胞的分裂的治療法。抗癌劑注射或者口服時進入血液中，運送到全身各處，攻擊、破壞體內潛伏的腫瘤細胞。全身任何處有腫瘤細胞的話就具有破壞其的效力，所以對於全身的治療具有效果。但是，抗癌劑不僅破壞腫瘤細胞，而且也具有損傷正常的細胞這樣的副作用，現在採用的抗癌劑不具有不作用於正常細胞這樣的選擇性毒性。現在還進行著為了儘可能提高這種選擇性毒性的研究，現在的現狀是:不存在沒有副作用的抗癌劑，也沒有為防止副作用的決定性方法。
[0020]放射線治療法是照射X射線或Y射線這樣的放射線，阻礙腫瘤細胞的分裂，抑制增殖的治療法。但是，正常細胞也遭到放射線產生的損傷。現階段的狀況要致力於照射法進行治療，以便儘可能地減少這種損傷，能夠僅對腫瘤細胞發揮最大的效果。但是，放射線治療法也存在副作用，具有治療結束後馬上(急性期)就有副作用、和結束後半年開始到經過數年後(晚期)出現的副作用。作為副作用的症狀，一般可以舉出皮膚或黏膜的炎症、骨髓障害、疲勞、食欲不振，此外一般出現認為是有程度不同的副作用的症狀。
[0021]免疫治療法是通過激活患者的免疫機能等免疫系統的細胞或蛋白等攻擊腫瘤細胞治療腫瘤的治療法。對於激活免疫，採用磨茹多糖，雲芝多糖(Krestin)、畢西巴尼(Picibanil)、西佐喃，BCG或者腫瘤疫苗等。副作用沒有那麼強，但是治療效果不充分。將患者的淋巴細胞取出到體外，培養或活化後再返回到體內破壞腫瘤細胞的治療法，以及通過抗腫瘤抗體直接攻擊腫瘤細胞的治療法也正在探討，但是效果沒法確立，而且需要高額的治療費用。
[0022]自身免疫疾病是應該排除侵入生物體內的異物的生物體防禦機構攻擊自身組織的疾病。治療上採用非留體性抗炎症藥劑或者留體性抗炎症藥劑、免疫抑制劑等，或者進行血漿交換治療法，但是每一種根治都困難，存在副作用的問題。
[0023]【【背景技術】文獻】
[0024]【專利文獻】
[0025]【專利文獻I】特開2000-319187號公報
[0026]【專利文獻2】國際公開第2002/80941號小冊子
[0027]【專利文獻3】國際公開第2006/80398號小冊子
[0028]【專利文獻4】國際公開第2003/57228號小冊子
[0029]【專利文獻5】國際公開第2005/16290號小冊子
[0030]【專利文獻6】國際公開第2004/4745號小冊子
[0031]【專利文獻7】國際公開第2004/2393號小冊子
[0032]【專利文獻8】國際公開第2007/112726號小冊子
[0033]【專利文獻9】特開2009-120606號公報
【
【發明內容】
】
[0034]【發明要解決的課題】
[0035]本發明目的在於，提供能夠獲得簡便且安全的效果的液狀藥物，其特徵在於，含有溶解有二氧化碳的液體，採用液體注入手段給藥；以及採用液體注入手段給藥的利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法。
[0036]【解決課題的手段】
[0037]本發明人們發現了通過採用液體注入手段給藥溶解有二氧化碳的液體，使腫瘤縮小或者消失，抑制腫瘤轉移，以及改善自身免疫疾病，進而完成了本發明。
[0038]也就是說,本發明涉及液狀藥物,其含有溶解有二氧化碳的液體,使採用液體注入手段給藥，(I)使腫瘤縮小或消失，(2)抑制腫瘤轉移，(3)改善自身免疫疾病。
[0039]另外，本發明涉及治療方法，其中使用液狀藥物，該液狀藥物是採用液體注入手段給藥的溶解有二氧化碳的液體，其(I)使腫瘤縮小或消失、(2)抑制腫瘤轉移、(3)改善自身免疫疾病。
[0040]另外，認為二氧化碳通過進入紅細胞游離出吸附於血紅蛋白上的氧的波爾效果發揮作用，但是可以通過細胞膜的是溶解於血液等中的二氧化碳。氣體狀的二氧化碳如果不溶解於血液等中，就不能通過充滿液體的細胞膜。但是，二氧化碳的飽和水溶液所含的二氧化碳的摩爾數比相同體積的氣體狀二氧化碳多大約100倍。因此，認為以前使用的二氧化碳的陰性造影劑沒有發揮本發明這樣的作用。
[0041]本發明中所謂的腫瘤包括惡性腫瘤和良性腫瘤二者。
[0042]作為惡性腫瘤，可以舉出腦神經的惡性腫瘤，例如神經膠質瘤和腦膜瘤等；口腔、鼻子、鼻腔、喉或者咽的惡性腫瘤，例如舌癌、齒齦癌、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、顎骨癌、鼻癌、鼻腔癌、喉癌和咽癌等；甲狀腺惡性瘤，例如甲狀腺乳頭狀癌、濾泡狀甲狀腺癌和甲狀腺髓樣癌等；呼吸道惡性瘤，例如鱗狀細胞癌，腺癌、肺泡細胞癌、大細胞未分化性癌、小細胞未分化性癌和良性腫瘤等；乳腺惡性瘤，例如乳腺癌、乳腺佩吉特病和乳腺肉瘤等；血液惡性瘤，例如急性骨髓樣白血病、急性前髓細胞性白血病、急性骨髓單核細胞性白血病、急性單核細胞性白血病、急性淋白細胞性白血病、急性分化不良型白血病、慢性骨髓樣白血病、慢性淋巴細胞性白血病、成人T-細胞白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤和原發性巨球蛋白血症等；消化器官惡性瘤，例如食管癌、胃癌、胃-大腸平滑肌瘤、胃-大腸惡性淋巴瘤、胰管-膽囊癌、十二指腸癌、大腸癌、原發性肝癌和肝胚細胞瘤等；女性生殖惡性瘤，例如子宮上皮癌、子宮頸扁平上皮癌、子宮腺癌、子宮腺扁平上皮癌、子宮體腺棘皮瘤、子宮肉瘤、子宮癌肉瘤、毀壞性葡萄胎、子宮的惡性絨膜上皮癌、子宮的惡性黑色素瘤、卵巢癌和中胚層混合瘤等；消化器官的惡性瘤，例如腎癌、腎盂的移行細胞癌、輸尿管移行細胞癌、膀胱乳頭狀癌、膀胱移行細胞癌、前列腺癌、泌尿道鱗狀細胞癌、尿道腺癌和腎母細胞瘤等；運動器官的惡性瘤，例如橫紋肌肉瘤、纖維肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、滑膜肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、尤因肉瘤和多發性骨髓瘤等；皮膚的惡性瘤、例如皮膚鱗狀細胞癌、基細胞皮膚癌、皮膚博溫氏病、皮膚佩吉特氏病和皮膚惡性黑素瘤；和體腔的惡性瘤等、例如惡性間皮瘤癌、惡性黑色素瘤、轉移性腺癌、轉移性鱗狀細胞癌、轉移性肉瘤、白血病、惡性淋巴瘤和神經細胞瘤等。
[0043]作為良性腫瘤，可以舉出腦的良性瘤，例如腦膜瘤、垂體腺瘤和神經鞘來源腫瘤等；表皮和皮下組織的良性瘤、例如痣、懸垂纖維瘤、血管瘤、血管胎記、淋巴管瘤、膿性肉芽腫、脂溢性角化病、皮膚纖維瘤、角化棘皮瘤、蟹狀腫、脂肪瘤、褐色脂肪瘤、神經纖維瘤病、神經鞘瘤和粉瘤等；骨的良性瘤，例如骨軟骨外生骨疣、軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、骨樣骨瘤和巨細胞瘤等；腸的良性腫瘤，例如脂肪瘤、纖維瘤和鼻息肉等；肝臟的良性腫瘤，例如肝細胞性腺瘤和膽管腺瘤等；膽管的良性腫瘤等，例如乳突淋瘤和絨毛狀腺瘤等；耳朵的良性腫瘤，例如耳茸和膽脂瘤等；以及口腔或者唾液腺的良性腫瘤，例如良性多形性腺瘤、單形性腺瘤、嗜酸粒細胞腺瘤、乳頭狀囊腺瘤淋巴瘤和成釉細胞瘤等。
[0044]本發明中所謂的自身免疫疾病是通過免疫系統識別、攻擊作為異物的自身組織或細胞而產生的組織或細胞的損傷等的疾病，有臟器特異性的自身免疫疾病和臟器非特異性的自身免疫疾病。
[0045]作為臟器特異性的自身免疫疾病，可以舉出惡性貧血、艾迪生病、胰島素依賴性糖尿病、潰瘍性結腸炎、快速進展的腎小球腎炎、巨幼細胞貧血、肺出血-腎炎症候群、原發性甲狀腺功能減退、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、原發性粘液腺瘤、甲狀腺毒症、後天性大皰性表皮鬆解症、復發性多軟骨炎、自身免疫萎縮性胃炎、自身免疫視覺神經病、自身免疫胰腺炎、自身免疫溶血性貧血、自身免疫中性粒細胞減少症、天皰瘡、青少年糖尿病、重症肌無力、透鏡誘導的葡萄膜炎、大皰性類天皰瘡、更年期早熟、主動脈炎症候群、多發性硬化、男性不育、特發性血小板減少性紫癜、巴澤多疾病、陣發性血紅蛋白尿、橋本氏疾病、原田疾病、慢性活動型肝炎、類天皰瘡等等。
[0046]作為臟器非特異性自身免疫疾病，可以舉出盤形紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、克羅恩病、抗磷脂抗體症候群、混合性結締組織病、肉瘤樣病、斯耶格倫氏症候群、多肌炎、多血管炎、Bechet疾病、慢性類風溼性關節炎等等。
[0047]【發明效果】
[0048]根據本發明的含有溶解有二氧化碳的液體的採用液體注入手段給藥的液狀藥物、以及本發明的採用液體注入手段給藥的、利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法，幾乎不伴有副作用地使腫瘤縮小或消失，可以抑制腫瘤轉移，能夠改善自身免疫疾病，因此是有用的。
[0049]將本發明的含有溶解有二氧化碳的液體的採用液體注入手段給藥的液狀藥物、以及本發明的採用液體注入手段給藥的、利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法，與腫瘤的外科治療法、化學治療法、放射線治療法、免疫治療法的任意I種或2種以上並用，與這些單獨療法或者多種學科療法相比，可以增強抗腫瘤效果和降低副作用。
[0050]更具體地，在腫瘤的外科治療法中，如果並用本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物，以及本發明的採用液體注入手段給藥的、利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法，與單獨的外科治療法相比，能夠抑制腫瘤細胞的急劇增殖和轉移，或者使腫瘤縮小，提高治療成績。
[0051 ] 腫瘤的化學治療法中，如果並用本發明的含有溶解有二氧化碳的液體的採用液體注入手段給藥的液狀藥物、以及本發明的採用液體注入手段給藥的、利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法，與單獨給藥化學治療法藥劑相比，以更少的化學治療法藥劑的給藥量，獲得了同樣的效果，降低了副作用。而且，在化學治療法藥劑的給藥量相同的場合，可以獲得更高的效果。
[0052]在腫瘤的放射線治療法中，如果並用本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物，以及本發明的採用液體注入手段給藥的、利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法，與只有放射線照射相比，以更少的射線數量獲得同樣的效果，降低了副作用。而且，在射線數量相同的場合，可以獲得更高的效果。
[0053]在腫瘤的免疫治療法中，如果並用本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物，以及本發明的採用液體注入手段給藥的、利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法，與只有免疫治療法相比，以更少的免疫治療法藥劑等(含有活性化淋巴細胞等的生物體成分)的給藥量，獲得同樣的效果，降低了副作用。而且，在與免疫治療法藥劑等的給藥量相同的場合，獲得更高的效果。
[0054]本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物，以及本發明的採用液體注入手段給藥的、利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法，在不具有入院設備等的醫治機關也能容易地治療腫瘤。
[0055]本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物，以及本發明的採用液體注入手段給藥的、利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法，由於作為有效成分的二氧化碳價格便宜，所以治療所需要的費用比腫瘤的外科治療法、化學治療法、放射線治療法、免疫治療法中的任一個都花費得少。
[0056]通過本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物，以及本發明的採用液體注入手段給藥的、利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法，不僅改善了自身免疫疾病的症狀，而且可以預防和治癒疾病本身。更具體地，例如，由於使慢性炎症產生的結締組織的異常增殖等得到抑制或者正常化，改善臟器或者組織的纖維化等，所以可以恢復或者維持臟器或組織的功能。
[0057]通過本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物，以及本發明的採用液體注入手段給藥的、利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法，與非留體性抗炎症藥劑、留體性抗炎症藥劑、免疫抑制劑、血漿交換治療法中的I種或者2種以上並用，與這些的單獨或者並用相比，可以提高自身免疫疾病的症狀的改善度或降低副作用。
[0058]通過本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物，以及本發明的採用液體注入手段給藥的、利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法，也可以適用於動物。
[0059]【附圖的簡單說明】
[0060]【圖1】是表示含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物對兔子的移植腫瘤產生的抗腫瘤效果的圖。
[0061]【圖2】是表示含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物對兔子的移植腫瘤產生的抗腫瘤效果的圖。
[0062]【圖3】是表示含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物對兔子的移植腫瘤的安全性(體重變化)的圖。
[0063]【圖4】是表示含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物對兔子的移植腫瘤產生的抗腫瘤效果的圖。
[0064]【圖5】是表示含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物對兔子的移植腫瘤的安全性(體重變化)的圖。
[0065]【圖6】是含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物對健康豬的安全性(體溫變化)的圖。
[0066]【圖7】是表示含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物對健康豬的安全性(動脈血PH變化)的圖。
[0067]【圖8】是表示含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物對健康豬的安全性(動脈血二氧化碳分壓變化)的圖。
[0068]【圖9】是表示含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物對健康豬的安全性(動脈血氧分壓變化)的圖。
【【具體實施方式】】
[0069]對於本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物，作為溶解二氧化碳的液體，優選二氧化碳的溶解度在25度大約是lmg/1以上，粘度為從注射針頭或插管以I分鐘內大約0.1ml以上的擠出程度，浸透壓為大約280毫滲摩爾的等張液體。
[0070]溶解有二氧化碳的液體在含有水的場合，本發明的液狀藥物優選中性是或者酸性。
[0071]二氧化碳可以溶解於水、油、醇、胺中。其中，如果是安全性高、二氧化碳的溶解度、或粘度、浸透壓滿足上述條件的液體，都可以在本發明中使用。作為溶解二氧化碳的液體，優選生理鹽水。進一步，溶解二氧化碳的液體也可以含有血紅蛋白這樣的、可逆結合二氧化碳的物質。因此，作為溶解二氧化碳的液體，還優選與患者的血型相適合的血液。當然也可以使用患者自身的血液。需要說明的是，與患者的血型相適合的血液，是指將該血液注入患者時不引起排斥反應等不優選的反應的血液。
[0072]作為溶解二氧化碳的液體可以使用油，但是液體全部都是油時，在進行血管內注入的場合，由於擔心產生血栓等的副作用，優選並用水。該場合，優選使用表面活性劑作為乳劑。作為乳劑，優選脂肪乳劑。作為脂肪乳劑，可以使用市售的含有精製大豆油10或20%的靜注用脂肪乳劑，但本發明也不限於此。
[0073]作為使二氧化碳溶解於液體的方法，沒有特別的限制，可以用管等將二氧化碳吹入液體，或者也可以使生物體適合性高的酸與碳酸鹽在液體中反應產生二氧化碳。
[0074]作為液體中的二氧化碳濃度，優選60ppm以上，更優選10ppm以上。二氧化碳濃度越高越優選，沒有上限。本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物，只要是一定以上的二氧化碳濃度，也可以含有氣泡狀的二氧化碳。
[0075]作為二氧化碳，優選混入少量的產生副作用等的物質，更優選高純度的液化二氧化碳。
[0076]作為本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物的注入手段，只要是能夠在生體內注入一定量的液體的手段，就沒有特別的限制，可以使用注射器和泵等的主動注入法。
[0077]作為本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物的注入量，越多越優選，但是根據對象患者的年齡和體重、呼吸功能和腎功能等，進行該患者能夠耐受的最大量以下的注入量。
[0078]本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物可以直接注入患部或者也可以注入患部近傍組織等，但優選該患部的營養血管。營養血管阻礙或降低血流，可以使本發明的液狀藥物儘可能長時間地停留在患部近傍。
[0079]膀胱腫瘤的場合，也可以使用尿道插管等注入本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物，使用液狀藥物注入用管、液狀藥物回收用管、以及具備將二氧化碳溶解於液體的裝置的液體循環裝置等，通過使高濃度溶解二氧化碳的液狀藥物在膀胱內循環，可以有效治療腫瘤。
[0080]本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物，在與腫瘤的外科治療法、化學治療法、放射線治療法、免疫治療法、或自身免疫疾病治療法並用的場合，可以在進行各治療法(包括腫瘤的多種學科治療法)時注入，或者也可以在不進行各治療法(包括腫瘤的多種學科治療法)的那天注入。在與腫瘤的化學治療法或免疫治療法、或者自身免疫疾病治療法並用的場合，也可以在本發明的液狀藥物中同時含有腫瘤的化學治療法藥劑或免疫治療法藥劑、或者自身免疫疾病用藥劑。
[0081]作為與本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物並用的腫瘤的外科治療法，可舉出擴大根治手術、減數手術、功能保存手術、內視鏡手術、體腔鏡手術等。
[0082]作為與本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物並用的腫瘤的放射線治療法，可舉出作為採用Linac( V 二 ry夕)(直線加速器)的定位放射線照射治療法的照射Y射線的Y刀治療法、照射X射線的射波刀治療法等。
[0083]作為與本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物並用的化學治療法藥劑，可舉出給藥分子靶標藥物、烷化劑、代謝拮抗劑、植物生物鹼、抗癌性抗生素物質、鉬製劑、激素製劑等的抗癌藥劑。
[0084]作為並用的化學治療法藥劑所用的分子靶標藥物的例子，可舉出替伊莫單抗，伊馬替尼，厄洛替尼，吉非替尼，吉姆單抗奧佐米星，舒尼替尼，西妥昔單抗，索拉非尼，達沙替尼，他米巴羅汀，曲妥珠單抗，維A酸，帕尼單抗，貝伐珠單抗，硼替佐米和利妥昔單抗。
[0085]作為並用的化學治療法所用的烷化劑的例子，可舉出異環磷醯胺，環磷醯胺，達卡巴嗪，替莫唑胺，尼莫司汀，白消安和美法侖。
[0086]作為並用的化學治療法藥劑所用的代謝拮抗劑的例子，可舉出依諾他濱，卡培他濱，卡莫氟，吉西他濱，阿糖胞苷，替加氟，替加氟-尿嘧啶，奈拉濱，氟尿嘧啶，氟達拉濱，培美曲塞，噴司他丁和甲氨喋呤。
[0087]作為並用的化學治療法藥劑所用的植物生物鹼的例子，可舉出伊立替康，依託泊苷，索布佐生，多西他賽，託泊替坎(nogitekan),紫杉醇，長春瑞濱，長春新鹼，長春地羊和長春喊。
[0088]作為並用的化學治療法藥劑所用的抗癌性抗生素物質的例子，可舉出放線菌素D，阿柔比星，伊達比星，表柔比星，柔紅黴素，多柔比星(阿黴素)，吡柔比星，博來黴素，培洛黴素，絲裂黴素C和米託蒽醌。
[0089]作為並用的化學治療法藥劑所用的鉬製劑的例子，可舉出奧沙利鉬，卡鉬，順鉬和奈達鉬。
[0090]作為並用的化學治療法藥劑所用的激素製劑的例子，可舉出阿那曲唑，依西美坦，乙炔基雌二醇，氯地孕酮，戈舍瑞林，他莫昔芬，比卡魯胺，氟他胺，潑尼松龍，亮丙瑞林和來曲唑。
[0091]在化學治療法藥劑的並用中，可以在本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物中根據該液體的性質與二氧化碳一起溶解或懸浮親水性化學治療法藥劑或疏水性化學治療法藥劑。該場合，化學治療法藥劑的使用量比通常要少些，可以用二氧化碳補足抗腫瘤作用，降低副作用。或者，化學治療法藥劑的使用量按照通常那樣，雖然發現通常的副作用，但是也可以用二氧化碳進一步增強抗腫瘤作用。
[0092]作為與本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物並用的免疫治療法，可舉出作為主動免疫治療法的細胞因子治療法、免疫賦活治療法等。另外，作為被動免疫治療法(免疫細胞治療法)，可舉出高度活性化NK細胞治療法和活性化淋巴細胞治療法等。
[0093]作為並用的細胞因子治療法，可舉出給藥白介素2和白介素12等的白介素、幹擾素-α，幹擾素_β，幹擾素-Y等的幹擾素、TNF-α等的腫瘤壞死因子等。
[0094]作為並用的免疫賦活治療法，可舉出給藥BCG，結核細菌，烏苯美司，畢西巴尼，磨茹多糖，雲芝多糖等的免疫賦活劑。
[0095]在免疫治療法的並用中，可以在本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物中根據該液體的性質與二氧化碳一起溶解或懸浮親水性免疫治療法藥劑或者疏水性免疫治療法藥劑。該場合，免疫治療法藥劑的使用量比通常要少些，可以用二氧化碳補足抗腫瘤作用，降低副作用。或者，免疫治療法藥劑的使用量按照通常那樣，雖然發現通常的副作用，但是也可以用二氧化碳進一步增強抗腫瘤作用。
[0096]作為與本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物並用的非留體性抗炎症藥劑，可舉出乙醯水楊酸，水楊醯胺，水楊酸鈉，二氟尼柳和乙水楊胺等的水楊酸類抗炎劑；阿西美辛，氨芬酸鈉，吲哚美辛，依託度酸，雙氯芬酸鈉，舒林酸，萘丁美酮，芬布芬，馬來酸丙谷他新和莫苯唑酸等的芳基乙酸類抗炎劑；安吡昔康，替諾昔康，吡羅昔康，美洛昔康和氯諾昔康等的昔康類的抗炎劑；阿明洛芬，布洛芬，奧沙普秦，酮洛芬，扎託洛芬，噻洛芬酸，萘普生，非諾洛芬，氟比洛芬，普拉洛芬和洛索洛芬鈉等的丙酸類抗炎劑；託芬那酸，氟芬那酸鋁和甲芬那酸等的滅酸類抗炎劑；布可隆等的嘧啶類抗炎劑；塞來考昔，伐地考昔，蘆米考昔，和帕瑞考昔等的昔布類抗炎劑；以及依莫法宗，依匹唑和鹽酸噻拉米特等的鹼性抗炎劑。
[0097]作為留體性抗炎症藥劑，可舉出氫化可的松琥珀酸鹽，氫化可的松琥珀酸鈉，潑尼松龍琥珀酸鈉，甲潑尼龍琥珀酸鹽，甲潑尼龍琥珀酸鈉，地塞米松，曲安西龍，曲安奈德，地塞米松棕櫚酸鹽，氫化可的松，潑尼松龍，倍他米松，甲潑尼龍，地塞米松磷酸鈉，氫化可的松磷酸鈉，潑尼松龍磷酸鈉，倍他米松磷酸鈉，可的松醋酸鹽，地塞米松醋酸鹽，帕拉米松醋酸鹽，滷潑尼松醋酸鹽，氟氫可的松醋酸鹽，甲基波尼松龍醋酸鹽等等。
[0098]作為免疫抑制劑，可舉出上述的留體性抗炎劑；環磷醯胺等的烷化劑；蒽環類抗生素，放線菌素，絲裂黴素C，普卡黴素和博來黴素等的細胞阻礙性抗生素類；阿達木單抗，英利昔單抗，依那西普，和託珠單抗等的細胞因子抑制劑；硫唑嘌呤，麥考酚酸，麥考酚酸莫酯，來氟米特，巰嘌呤和甲氨喋呤等的代謝拮抗物；依維莫司，環胞素，西羅莫司，他克莫司和坦羅莫司等的特異性淋巴細胞信號傳導抑制劑；CD3和CD25等的抗IL-2受體蛋白質的抗體；以及幹擾素等的細胞因子類。
[0099]在非甾體性抗炎症藥劑、甾體性抗炎症藥劑、免疫抑制劑(以下，稱為自身免疫疾病用藥劑)的並用中，在本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物中，可以根據該液體的物性將親水性自身免疫疾病用藥劑或疏水性自身免疫疾病用藥劑與二氧化碳一起溶解或者懸浮利用。該場合，自身免疫疾病用藥劑的使用量比通常要少些，可以用二氧化碳補足其作用，降低副作用。或者，自身免疫疾病用藥劑的使用量按照通常那樣，也可以用二氧化碳進一步增強其作用。
[0100]在採用本發明的採用液體注入手段給藥的含有溶解二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法中，作為溶解二氧化碳的液體，優選二氧化碳的溶解度在25度時大約為lmg/1以上，粘度是從注射針或者插管在I分鐘內擠出大約0.1ml以上的程度，浸透壓為大約280毫滲摩爾的等張液。
[0101]溶解二氧化碳的液體在含水的場合，pH優選中性或者酸性。
[0102]二氧化碳可以溶解於水、油、醇、胺中。其中，如果是安全性高、二氧化碳的溶解度、或粘度、浸透壓滿足上述條件的液體，都可以在本發明中使用。作為溶解二氧化碳的液體，優選生理鹽水。進一步，液體也可以含有血紅蛋白這樣的可逆結合二氧化碳的物質。因此，作為溶解二氧化碳的液體，還優選與患者的血型相適合的血液。當然也可以使用患者自身的血液。需要說明的是，與患者的血型相適合的血液，是指將該血液注入患者時不引起排斥反應等不優選的反應的血液。
[0103]作為溶解二氧化碳的液體可以使用油，但是液體全部都是油時，在進行血管內注入的場合，由於擔心產生血栓等的副作用，優選並用水。該場合，優選使用表面活性劑作為乳劑。作為乳劑，優選脂肪乳劑。作為脂肪乳劑，可以使用市售的含有精製大豆油10或20%的靜注用脂肪乳劑，但本發明也不限於此。
[0104]作為使二氧化碳溶解於液體的方法，沒有特別的限制，可以用管等將二氧化碳吹入液體，或者也可以使生物體適合性高的酸與碳酸鹽在液體中反應產生二氧化碳。
[0105]作為液體中的二氧化碳濃度，優選60ppm以上，更優選10ppm以上。二氧化碳濃度越高越優選，沒有上限。本發明的採用液體注入手段給藥的、利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法中，只要該液狀藥物含一定以上的二氧化碳濃度，也可以含有氣泡狀的二氧化碳。
[0106]作為二氧化碳，優選混入少量的產生副作用等的物質，更優選高純度的液化二氧化碳。
[0107]作為本發明的採用液體注入手段給藥的、利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法中的注入手段，只要是能夠在生體內注入一定量的液體的手段，就沒有特別的限制，可以使用注射器和泵等的主動注入法。
[0108]作為本發明的採用液體注入手段給藥的、利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法中的注入量，越多越優選，但是根據對象患者的年齡和體重、呼吸功能和腎功能等，進行該患者能夠耐受的最大量以下的注入量。
[0109]本發明的採用液體注入手段給藥的、利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法中，該液狀藥物可以直接注入患部或者也可以注入患部近傍組織等，但優選注入該患部的營養血管。營養血管阻礙或降低血流，可以使本發明的液狀藥物儘可能長時間地停留在患部近傍。
[0110]膀胱腫瘤的場合，也可以使用尿道插管等注入溶解有二氧化碳的液體，採用液體注入手段給藥的液狀藥物，使用注入用管、收用管、以及具備使二氧化碳溶解於液體中的裝置的液體循環裝置等，將高濃度溶解二氧化碳的液狀藥物在膀胱內循環，由此可以有效治療腫瘤。
[0111]本發明的採用液體注入手段給藥的、利用含有溶解有二氧化碳的液體液狀藥物的治療方法，在與腫瘤的外科治療法、化學治療法、放射線治療法、免疫治療法並用的場合，可以在進行各治療法(包括腫瘤的多種學科治療法)時注入，或者也可以在不進行那些治療法的那天注入。在與腫瘤的化學治療法或免疫治療法並用的場合，也可以在含有二氧化碳的液體中同時含有化學治療法藥劑或免疫治療法藥劑。
[0112]作為與本發明採用液體注入手段給藥的利用含有溶解有二氧化碳的的液體的液狀藥物的治療方法並用的外科治療法，可舉出擴大根治手術、減數手術、功能保存手術、內視鏡手術、體腔鏡手術等。
[0113]作為與本發明的採用液體注入手段給藥的利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法並用的放射線治療法，可舉出作為採用Linac( 'J 二 」夕)(直線加速器)的定位放射線照射治療法的照射Y射線的Y刀治療法、照射X射線的射波刀治療法坐寸O
[0114]作為與本發明的採用液體注入手段給藥的利用含有溶解有二氧化碳的液體的治療方法並用的化學治療法，可舉出給藥分子靶標藥物、烷化劑、代謝拮抗劑、植物生物鹼、抗癌性抗生素物質、鉬製劑、激素製劑、生物學應答調節劑等的抗癌藥劑。
[0115]作為並用的化學治療法中使用的分子靶標藥物，可舉出替伊莫單抗，伊馬替尼，厄洛替尼，吉非替尼，吉姆單抗奧佐米星，舒尼替尼，西妥昔單抗，索拉非尼，達沙替尼，他米巴羅汀，曲妥珠單抗，維A酸，帕尼單抗，貝伐珠單抗，硼替佐米和利妥昔單抗。
[0116]作為並用的化學治療法中使用的烷化劑，可舉出異環磷醯胺，環磷醯胺，達卡巴嗪，替莫唑胺，尼莫司汀，白消安和美法侖。
[0117]作為並用的化學治療法中使用的代謝拮抗劑，可舉出依諾他濱，卡培他濱，卡莫氟，吉西他濱，阿糖胞苷，替加氟，替加氟-尿嘧啶，奈拉濱，氟尿嘧啶，氟達拉濱，培美曲塞，噴司他丁和甲氨喋呤。
[0118]作為並用的化學治療法藥劑所用的植物生物鹼，可舉出伊立替康，依託泊苷，索布佐生，多西他賽，託泊替坎(nogitekan),紫杉醇，長春瑞濱，長春新鹼，長春地辛和長春鹼。
[0119]作為並用的化學治療法藥劑所用的抗癌性抗生素物質，可舉出放線菌素D，阿柔比星，伊達比星，表柔比星，柔紅黴素，多柔比星(阿黴素)，吡柔比星，博來黴素，培洛黴素，絲裂黴素C和米託蒽醌。
[0120]作為並用的化學治療法藥劑所用的鉬製劑，可舉出奧沙利鉬、卡鉬、順鉬和奈達鉬。
[0121]作為並用的化學治療法藥劑所用的激素製劑，可舉出阿那曲唑，依西美坦，乙炔基雌二醇，氯地孕酮，戈舍瑞林，他莫昔芬，比卡魯胺，氟他胺，潑尼松龍，亮丙瑞林和來曲唑。
[0122]作為並用的化學治療法中使用的生物學應答調節劑，可舉出幹擾素-α、幹擾素-β、幹擾素-Y、白介素2、烏苯美司、乾燥BCG和磨茹多糖。
[0123]在化學治療法藥劑的並用中，可以在溶解有二氧化碳的液體中根據該液體的物性與二氧化碳一起溶解或懸浮親水性化學治療法藥劑、或疏水性化學治療法藥劑。該場合，化學治療法藥劑的使用量比通常要少些，可以用二氧化碳補足抗腫瘤作用，降低副作用。或者，化學治療法藥劑的使用量按照通常那樣，雖然發現通常的副作用，但是也可以用二氧化碳進一步增強抗腫瘤作用。
[0124]作為與本發明的採用液體注入手段給藥的利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法並用的免疫治療法，可舉出作為主動免疫治療法的細胞因子治療法、免疫賦活治療法等。另外，作為被動免疫治療法(免疫細胞治療法)，可舉出高度活性化NK細胞治療法和活性化淋巴細胞治療法等。
[0125]在免疫治療法的並用中，可以在溶解有二氧化碳的液體中根據該液體的物性與二氧化碳一起溶解或懸浮親水性免疫治療法藥劑或者疏水性免疫治療法藥劑。該場合，免疫治療法藥劑的使用量比通常要少些，可以用二氧化碳補足抗腫瘤作用，降低副作用。或者，免疫治療法藥劑的使用量按照通常那樣，雖然發現通常的副作用，但是也可以用二氧化碳進一步增強抗腫瘤作用。
[0126]在治療自身免疫疾病時，將本發明的採用液體注入手段給藥的利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法與非留體性抗炎症藥劑、留體性抗炎症藥劑、免疫抑制劑、血漿交換治療法並用的場合，可以在進行利用這些的治療時注入，或者也可以在不進行這些治療的那天注入。在與非留體性抗炎症藥劑、留體性抗炎症藥劑、免疫抑制劑並用的場合，也可以在含有二氧化碳的液體中將它們同時溶解或懸浮。
[0127]作為與本發明的採用液體注入手段給藥的利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法並用的非留體性抗炎症藥劑，可舉出乙醯水楊酸，水楊醯胺，水楊酸鈉，二氟尼柳，和乙水楊胺等的水楊酸類抗炎劑；阿西美辛，氨芬酸鈉，吲哚美辛，依託度酸，雙氯芬酸鈉，舒林酸，萘丁美酮，芬布芬，馬來酸丙谷他新和莫苯唑酸等的芳基乙酸類抗炎劑；安吡昔康，替諾昔康，吡羅昔康，美洛昔康和氯諾昔康等的昔康類的抗炎劑；阿明洛芬，布洛芬，奧沙普秦，酮洛芬，扎託洛芬，噻洛芬酸，萘普生，非諾洛芬，氟比洛芬，普拉洛芬和洛索洛芬鈉等的丙酸類抗炎劑；託芬那酸，氟芬那酸鋁和甲芬那酸等滅酸類抗炎劑；布可隆等的嘧啶類抗炎劑；塞來考昔，伐地考昔，蘆米考昔，和帕瑞考昔等的昔布類抗炎劑；以及依莫法宗，依匹唑和鹽酸噻拉米特等的鹼性抗炎劑。
[0128]作為留體性抗炎症藥劑，可舉出氫化可的松琥珀酸鹽，氫化可的松琥珀酸鈉，潑尼松龍琥珀酸鈉，甲潑尼龍琥珀酸鹽，甲潑尼龍琥珀酸鈉，地塞米松，曲安西龍，曲安奈德，地塞米松棕櫚酸鹽，氫化可的松，潑尼松龍，倍他米松，甲潑尼龍，地塞米松磷酸鈉，氫化可的松磷酸鈉，潑尼松龍磷酸鈉，倍他米松磷酸鈉，可的松醋酸鹽，地塞米松醋酸鹽，帕拉米松醋酸鹽，滷潑尼松醋酸鹽，氟氫可的松醋酸鹽，甲基波尼松龍醋酸鹽等等。
[0129]作為免疫抑制劑，可舉出上述的留體性抗炎症藥劑；環磷醯胺等的烷化劑；蒽環類抗生素、放線菌素D，絲裂黴素C，普卡黴素，和博來黴素等的細胞阻礙性抗生素類；阿達木單抗，英利昔單抗，依那西普，和託珠單抗等的細胞因子抑制劑；硫唑嘌呤，麥考酚酸，麥考酚酸酯，來氟米特，巰嘌呤和甲氨喋呤等的代謝拮抗物；依維莫司，環胞素，西羅莫司，他克莫司和坦羅莫司等的特異性淋巴細胞信號傳導抑制劑；CD3和CD25等的抗IL-2受體蛋白質的抗體；以及幹擾素等的細胞因子類。
[0130]在非留體性抗炎症藥劑、留體性抗炎症藥劑、免疫抑制劑(以下，稱為自身免疫疾病用藥劑)的並用中，在本發明的採用液體注入手段給藥的利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療法中，可以根據該液體的物性將親水性自身免疫疾病用藥劑或疏水性自身免疫疾病用藥劑與二氧化碳一起溶解或者懸浮利用。該場合，自身免疫疾病用藥劑的使用量比通常要少些，可以用二氧化碳補足或增強其作用，降低副作用。或者，自身免疫疾病用藥劑的使用量按照通常那樣，也可以用二氧化碳進一步增強其作用。
[0131]【實施例】
[0132]以下舉出試驗例和實施例對本發明進行具體說明，但是本發明並不限於這些實施例。
[0133]試驗例I對兔子的移植腫瘤的抗腫瘤效果I (使用生理鹽水作為溶解二氧化碳的液體)
[0134][試驗方法]
[0135]試驗中使用VX2腫瘤移植後第3周的14周齡的兔子(日本白色家兔)4隻(對照組:3隻、二氧化碳組:I只)。腫瘤體積用移植腫瘤塊的(最大徑)X (最小徑)X (最小徑)Χ1/2求算。腫瘤體積的測定在試驗開始前以及試驗第6日進行。對二氧化碳組，從與腫瘤相對側露出的大腿動脈插入粗5Fr的插管，直到腹部大動脈分枝部分上，連接於中心靜脈貯血器上，埋設在大腿部分皮下。將實施例1得到的溶解有二氧化碳的生理鹽水，在試驗第I日和第3日用前述貯血器以5ml/分的速度I次給藥25ml。
[0136]對照組中對移植腫瘤不作任何治療，與二氧化碳組同樣飼養。
[0137][試驗結果]
[0138]與試驗開始前的腫瘤體積相比較時，對照組中腫瘤體積分別增加38%、52%、119%，而二氧化碳組則減少25% (圖1)。這期間兩組沒有死亡例。
[0139]試驗例2對兔子的移植腫瘤的抗腫瘤效果2 (作為溶解二氧化碳的液體使用生理鹽水)
[0140][試驗方法]
[0141]使用VX2腫瘤移植後第3周的14周齡的兔子(日本白色家兔)6隻(對照組:3隻、二氧化碳組:3隻)用作試驗。腫瘤體積以移植腫瘤塊的(最大徑)X (最小徑)X (最小徑)Χ1/2計算。腫瘤體積的測定在試驗開始前以及試驗第6日進行。二氧化碳組中，在試驗第I日，將與腫瘤同側露出的大腿動脈用24G針逆行性地穿刺，利用注射筒以5ml/分的速率給藥實施例1得到的溶解有二氧化碳的生理鹽水50ml。
[0142]對照組中，對移植腫瘤不進行任何的治療，與二氧化碳組同樣地飼養。
[0143]試驗結束後，收集腫瘤製作石臘切片，採用細胞凋亡分析試劑盒[Apodirectkit?:Becton Dickinson C0.製造]，通過TUNEL方法螢光標識DNA片段，利用螢光顯微鏡(BZ-8100, KEYENCE C0.製造)進行DNA的定量，評價細胞凋亡。
[0144][試驗結果]
[0145]與試驗開始前的腫瘤體積相比較，對照組中在試驗第6日利用t檢驗，腫瘤體積增加大約70%，具有統計學顯著差異。另一方面，二氧化碳組中，在試驗第6日利用t檢驗，腫瘤體積減少大約10%，具有統計學顯著差異，同時是試驗第6日的對照組的腫瘤體積的一半左右(圖2)。此期間，兩組中體重都沒有減少(圖3)。另外，兩組中都沒有死亡例。
[0146]在利用TUNEL法的細胞凋亡的評價中，與對照組的組織相比較，二氧化碳組的組織中多數的DNA片段被螢光標識，顯示出引起了更多的細胞凋亡。
[0147]試驗例3對兔子的移植腫瘤的抗腫瘤效果3 (作為溶解二氧化碳的液體使用生理鹽水)
[0148][試驗方法]
[0149]採用VX2腫瘤移植後第3周的14周齡的兔子(日本白色家兔)8隻(對照組:4隻、二氧化碳組:4隻)作為試驗。腫瘤體積以移植腫瘤塊的(最大徑)X (最小徑)X (最小徑)X 1/2計算。腫瘤體積的測定在試驗開始前以及試驗第3日進行。對二氧化碳組，在試驗第I日將與腫瘤同側露出的大腿動脈用24G針逆行性地穿刺，利用注射筒以5ml/分的速率給藥實施例1得到的溶解有二氧化碳的生理鹽水50ml。
[0150]對照組中，對移植腫瘤不進行任何的治療，與二氧化碳組同樣地飼養。
[0151]試驗結束後，收集腫瘤製作石臘切片，採用細胞凋亡分析試劑盒[Apodirectkit?:Becton Dickinson C0.製造]，通過TUNEL方法螢光標識DNA片段，利用螢光顯微鏡(BZ-8100, KEYENCE C0.製造)進行DNA的定量，評價細胞凋亡。此外，從收集的腫瘤提取蛋白質，利用Caspase-3抗體(Cell Signaling Technology公司制)，用蛋白印跡法評價細胞凋亡。
[0152][試驗結果]
[0153]與試驗開始前的腫瘤體積相比較，對照組中在試驗第3日利用t檢驗腫瘤體積增加大約30%，具有統計學顯著差異。另一方面，二氧化碳組中在試驗第3日，利用t檢驗，腫瘤體積減少大約25%，具有統計學顯著差異，同時是試驗第3日的對照組的腫瘤體積的60%左右(圖4)。這期間，兩組中體重都沒有減少(圖5)。另外，兩組中都沒有死亡例。
[0154]根據TUNEL法進行細胞凋亡的評價時，與對照組的組織相比較，二氧化碳組的組織中多數的DNA片段被螢光標識，表明引起了更多的細胞凋亡。進一步，與對照組相比較，從二氧化碳組中無活性型的Caspase-3 (全長)減少、活性型的Caspase-3 (裂解)增加方面也顯示出二氧化碳組引起了更多的細胞凋亡。
[0155]試驗例4對健康豬的安全性(使用生理鹽水作為溶解二氧化碳的液體)
[0156][試驗方法]
[0157]使用體重51kg的雌性的實驗用小型豬(Swine W/L)用作試驗。將插管的前端留置於豬的腹腔動脈，將實施例1獲得的溶解有二氧化碳的生理鹽水以10mL/分的速度給藥。每5分後從該豬的右內頸動脈收集血液樣品，用血液氣體分析裝置(AVL OPTI CriticalCare Analyzer)測定血液的pH、二氧化碳分壓、氧分壓，用體溫計測量體溫。注入總量2，500mL的溶解有二氧化碳的生理鹽水。
[0158][試驗結果]
[0159]體溫上升了 0.6-0.7度，但是是生理學上沒有問題的範圍(圖6)。
[0160]儘管溶解有二氧化碳的生理鹽水為pH4.62，但是動脈血的pH只降低了很少，其是生理學上沒有問題的範圍(圖7)。
[0161]動脈血二氧化碳分壓上升了 2_6mmHg左右，是生理學上沒有問題的範圍(圖8)。
[0162]動脈血氧分壓除了試驗開始10分後的數值之外，上升了 15-25mmHg，顯示出氧供給增加的優選的結果(圖9)。試驗開始10分後的數值被認為是試驗操作不完善引起的。
[0163]實施例1
[0164]將矽橡膠管連接於液化二氧化碳高壓儲氣瓶的調節器上，在該矽橡膠管上連上注射針(粗18G)。將該注射針插入含有生理鹽水(250ml ；pH6.34)的塑膠袋的橡膠栓上，同時為了排出過剩的二氧化碳，用另外的針刺入該塑膠袋上部的不含生理鹽水的部分上，以I升/分的速度將二氧化碳鼓泡5分鐘，製備溶解有二氧化碳的生理鹽水(pH4.62)。
[0165]實施例2
[0166]採用真空採血管從29歲男性的前腕採血得到的靜脈血5ml中加入為了防止血液凝固的3.8%枸櫞酸鈉水溶液0.5ml，調製二氧化碳溶解用的液體(pH7.21)。將矽橡膠管連接於液化二氧化碳高壓儲氣瓶的調節器上，在該矽橡膠管上連上注射針(粗18G)。該注射針插入前述採血管中，將二氧化碳以0.5升/分的速度鼓泡3分鐘，獲得溶解有二氧化碳的血液(ρΗ6.83)。
[0167]實施例3
[0168]將矽橡膠管連接於液化二氧化碳高壓儲氣瓶的調節器上，在該矽橡膠管上連上注射針(粗18G)。將該注射針插入包括含有精製大豆油20%的脂肪乳劑的塑膠袋的(100ml ；製品名4 >卜^ U 大塚製藥工廠制、ΡΗ7.21)的橡膠栓上，同時為了排出過剩的二氧化碳，用另外的針刺入該塑膠袋上部的不含脂肪乳劑的部分，以I升/分的速度鼓泡二氧化碳5分鐘,製備溶解有二氧化碳的脂肪乳劑(ρΗ4.67)。
[0169]從以上的結果可知，本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物，以及本發明的採用液體注入手段給藥的、利用包含含有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法，不具有體重減少等的副作用，縮小了腫瘤。該抗腫瘤作用基於誘導腫瘤細胞的細胞凋亡。本發明的含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物以及本發明的採用液體注入手段給藥的、利用含有溶解有二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法，通過與作用機理等不同的現有腫瘤治療法相組合，顯示出協同或者加合的效果，同時副作用小或弱，提供了優異的腫瘤治療方法。
[0170]對於被認為是由於細胞凋亡誘導能力降低或者消失而發生或發展的自身免疫疾病，本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、利用液體注入手段給藥的液狀藥物，以及本發明的採用液體注入手段給藥的、採用含有溶解二氧化碳的液體的液狀藥物的治療方法在有效性和安全性上也優越。
[0171]【產業上的可利用性】
[0172]根據本發明的含有溶解有二氧化碳的液體、採用液體注入手段給藥的液狀藥物，以及本發明的採用液體注入手段給藥的、利用含有溶解有二氧化碳液體的液狀藥物的治療方法，可以幾乎不伴有副作用地使腫瘤縮小或者消失，抑制轉移。另外，通過並用腫瘤的外科治療法、化學治療法、放射線治療法、免疫治療法，與這些的單獨療法或者多種學科療法相比，可以增強效果或者降低副作用。對於自身免疫疾病也同樣有效，且安全性高。
【權利要求】
1.液狀藥物，其特徵在於，含有溶解有二氧化碳的液體，採用液體注入手段給藥。
2.權利要求1所述的液狀藥物，其中，液體注入手段是主動注入，其中將所述液體注入動脈內時，施加可以以0.101/分以上的速率注入的壓力，以對抗動脈血的壓力。
3.權利要求1或2任一項所述的液狀藥物，其中液體注入手段是採用注射器或者泵的主動注入。
4.權利要求1?3任一項所述的液狀藥物，其中溶解二氧化碳的液體是生理鹽水。
5.權利要求1?3任一項所述的液狀藥物，其中溶解二氧化碳的液體是與患者的血型相適合的血液。
6.權利要求1?3任一項所述的液狀藥物，其中溶解二氧化碳的液體是脂肪乳劑。
7.權利要求1?3任一項所述的液狀藥物，其中對象疾病是腫瘤。
8.權利要求7所述的液狀藥物，其中並用選自腫瘤的外科治療法、化學治療法、放射線治療法、免疫治療法的1種或2種以上。
9.權利要求1?3任一項所述的液狀藥物，其中對象疾病是自身免疫疾病。
10.權利要求9所述的液狀藥物，其中在自身免疫疾病的治療中，並用非甾體性抗炎症藥劑、留體性抗炎症藥劑、免疫抑制劑、血漿交換療法中的1種或2種以上。
11.腫瘤的治療方法，其中採用液體注入手段給藥溶解有二氧化碳的液體。
12.權利要求11所述的治療方法，其中液體注入手段是主動注入，其中將所述液體注入動脈內時，施加可以以0.101/分以上的速率注入的壓力，以對抗動脈血的壓力。
13.權利要求12所述的治療方法，其中採用液體注入手段給藥，液體注入手段是採用注射器或者泵的主動注入。
14.權利要求11所述的治療方法，其中溶解二氧化碳的液體是生理鹽水。
15.權利要求11所述的治療方法，其中溶解二氧化碳的液體是與患者的血型相適合的血液。
16.權利要求11所述的治療方法，其中溶解二氧化碳的液體是脂肪乳劑。
17.權利要求11所述的治療方法，其中並用選自腫瘤的外科治療法、化學治療法、放射線治療法、免疫治療法中的1種或2種以上。
18.自身免疫疾病的治療方法，其中採用液體注入手段給藥溶解有二氧化碳的液體。
19.權利要求18所述的治療方法，其中液體注入手段是主動注入，其中將所述液體注入動脈內時，施加可以以0.11111/分以上的速率注入的壓力，以對抗動脈血的壓力。
20.權利要求19所述的治療方法，其中採用液體注入手段給藥，液體注入手段是採用注射器或者泵的主動注入。
21.權利要求18所述的治療方法，其中溶解二氧化碳的液體是生理鹽水。
22.權利要求18所述的治療方法，其中溶解二氧化碳的液體是與患者的血型相適合的血液。
23.權利要求18所述的治療方法，其中溶解二氧化碳的液體是脂肪乳劑。
24.權利要求19所述的治療方法，其中在自身免疫疾病的治療中，並用非甾體性抗炎症藥劑、留體性抗炎症藥劑、免疫抑制劑、血漿交換療法中的1種或2種以上。
【文檔編號】A61P37/06GK104427988SQ201380036575
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年9月25日 優先權日:2012年9月26日
【發明者】田中雅也, 三輪雅彥, 藤井正彥, 山口雅人 申請人:新化學人股份有限公司, Co2Be醫學工程股份有限公司, 國立大學法人神戶大學