一種碳青黴烯類抗生素中間體的製備方法

2023-10-06 00:04:24

專利名稱：一種碳青黴烯類抗生素中間體的製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種碳青黴烯類抗生素中間體的製備方法。
背景技術：
(3R，4R) -3- [ (R) 叔丁基二甲基矽氧基乙基]_4_乙醯氧基_2_氮雜環丁酮為合 成碳青黴烯類抗生素的重要中間體，簡稱4-AA，化學結構如式(1)中所示 它的關鍵結構是一個β-內醯胺環，分子中含有三個手性中心。合成的重點和 難點在於四元醯胺環的構建和三個手性中心的確立。現有技術中，主要採用Tetrahedron Lett.，1988，29 (8) :949_952等文獻中所提供的方法合成4-AA 採用手性催化劑BINAP-Ru， 經不對稱氫化後，再合環，從而得到β -內醯胺環，然後再得到4-ΑΑ。但是BINAP-Ru價格過 高，使得該路線的成本過高，不利於工業化生產。如反應式I中所示。 因此，有必要研究一種新型的合成4-AA的方法，避免使用昂貴的手性催化劑，降 低生產成本。

發明內容
本發明的目的在於解決現有技術中的問題，採用化學拆分法，提供了一種新型的 構建手性中心的方法，本發明所提供的拆分方法包括以下步驟(如反應式II中所示) 40 80°C下，將拆分劑溶於一種或兩種混合溶劑中，將等摩爾量的待拆分原料A 加進去，攪拌30 60分鐘至澄清，5 20°C靜置10 20h，過濾，得到固體，用一種或兩種 混合溶劑重結晶。向重結晶後固體中加入鹼的水溶液，用乙醚萃取，乾燥，濃縮得到拆分後 的產物B。其中，待拆分原料A為2-(苄氨基)甲基-3-叔丁基二甲基矽氧基丁酸甲酯、2_(苄 氨基)甲基-3-叔丁基二甲基矽氧基丁酸、2-(苄氨基)甲基-3-羥基丁酸甲酯、2-(苄氨 基)甲基-3-羥基丁酸、2-氨甲基-3-叔丁基二甲基矽氧基丁酸甲酯或2-氨甲基-3-叔丁
基二甲基矽氧基丁酸。其中，所述的拆分劑為L-酒石酸，D- 二苯甲醯酒石酸(D-DBTA)，N-乙醯-L-苯丙 氨酸，S-扁桃酸，α-苯乙胺。優選L-酒石酸。所述的溶解拆分劑的溶劑為丙酮，甲醇，二氧六環，乙醇，乙腈，乙醚，水，四氫呋 喃，異丙醇或丁酮的一種或任意兩種的混合。優選丁酮和甲醇混合溶劑。所述的重結晶溶劑為丙酮，甲醇，二氧六環，乙醇，乙腈，乙醚，水，四氫呋喃，異丙 醇或丁酮的一種或任意兩種的混合。優選丁酮和甲醇混合溶劑。所述的鹼為碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，批 啶和N，N-二甲基苯胺。優選碳酸鈉和碳酸鉀。所述的反應溫度優選為40 50°C，優選的靜置溫度為10 15°C，優選的靜置時 間為10 15h。溶解拆分劑溶劑的總體積與拆分劑的質量比優選5 10mL/g。本發明具有以下有益效果
本發明所用原料價廉易得，操作過程簡單，避免使用昂貴的手性催化劑，成本較其 他路線大大降低。以下結合具體實施方式
對本發明作進一步說明，但本發明的保護範圍不僅限於下 述實施方式。
具體實施方式

實施例1(25，3幻-2-(苄氨基)甲基-3-羥基丁酸甲酯的製備1)40°C下6. 33g(0. 042mol)L-酒石酸溶於40mL 丁酮與5mL甲醇混合溶劑中，將 IOg(0. 042mol)2-(苄氨基)甲基_3_羥基丁酸甲酯慢慢滴加進反應體系，充分攪拌至澄清。 15°C下靜置15h，過濾得7. 14g白色固體，為L- (+)-酒石酸-2-(苄氨基)甲基_3_羥基丁酸 甲酯鹽，粗產率87. 45%，用丁酮和甲醇混合溶劑重結晶，得6. 42g白色結晶固體。mp61.3 63. 6"C。2)將1. 93g(0. 005mol)白色固體，加入0. 53g碳酸鈉的40ml水溶液，充分攪拌後 乙醚萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得1. 158(25，3幻-2-(苄氨基)甲基-3-羥基丁酸甲酯。液 相檢測產物 e. e.值65%。屯 NMR(D2O) δ 7. 37-7. 26(m，5H)，4. 16(p，J = 6. 3Ηζ，1Η)，3· 71(8， 2Η)，3. 63 (s，3Η)，3. 03 (dd, J12. 3,6. 7Hz, 1H)，2. 94 (dd, J12. 3,4. OHz, 1Η)，2. 41 (ddd, J6. 7， 6. 3,4. OHz, 1Η)，1. 18 (d, J6. 3Hz，3H)實施例2(25，3幻-2-(苄氨基)甲基_3_羥基丁酸甲酯的製備1)65 "C下將7. 5g(0. 05mol)L-酒石酸溶於50ml THF中，慢慢滴力口 11.868(0.05!1101)2-(苄氨基)甲基_3_羥基丁酸甲酯，充分攪拌至澄清。15°C下靜置15h， 過濾得6. 22g白色固體，用甲醇/異丙醇重結晶，得白色固體4. 68g。2)將1. 93g(0. 005mol)白色固體，加入0. 53g碳酸鈉的40ml水溶液，充分攪拌後 乙醚萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得1. 128(25，3幻-2-(苄氨基)甲基-3-羥基丁酸甲酯。液 相檢測產物 e. e.值31%。屯 NMR(D2O) δ 7. 37-7. 26(m，5H)，4. 16(p，J = 6. 3Ηζ，1Η)，3· 71(8， 2Η)，3. 63 (s，3Η)，3. 03 (dd, J12. 3,6. 7Hz, 1H)，2. 94 (dd, J12. 3,4. OHz, 1Η)，2. 41 (ddd, J6. 7， 6. 3,4. OHz, 1Η)，1. 18 (d, J6. 3Hz，3H)實施例3(25，3幻-2-(苄氨基)甲基_3_叔丁基二甲基矽氧基丁酸甲酯製備1)45°C下，將15g(0. lmol) L-酒石酸溶於95mL 丁酮與12mL甲醇混合溶劑中，慢慢 滴加35.56g(0. lmol) 2-(苄氨基)甲基_3_叔丁基二甲基矽氧基丁酸甲酯，充分攪拌至澄 清。15°C下靜置15h，得24.2g固體，為L-(+)_酒石酸-2-(苄氨基)甲基_3_叔丁基二甲 基矽氧基丁酸甲酯鹽。用丁酮和甲醇混合溶劑重結晶，得20. Ig白色固體，收率79.5%。2)將2. 53g(0. Olmol)白色固體，加入1. 06g碳酸鈉的80ml水溶液，充分攪拌後 乙醚萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得1. 6g (2S，3R) -2-(苄氨基)甲基-3-叔丁基二甲基矽 氧基丁酸甲酯，液相檢測產物 e.e. 40%。1H NMR(D2O) δ 7. 31-7. 23 (m，5H)，4. 08 (p，J6. 4Hz， 1H)，3· 78(8，2H)，3· 69(s，3H)，2· 94 (dd, Jll. 8,9. 2Hz, 1H)，2. 88 (dd, Jll. 8,4. 5Hz, 1H)， 2. 62 (ddd, J9. 2,6. 4,4. 5Hz, 1H)，1. 66 (bs, 1H)，1. 15 (d, J6. 4Hz，3H)，0. 84(s，9H)，0. 03 (s，3H)，0.01(s，3H)實施例4(2S，3R)-2_氨甲基-3-叔丁基二甲基矽氧基丁酸甲酯的製備1) 80 0C下，將15. 2g(0. lmol)S-扁桃酸溶於IOOmL丙酮中，加入 24. 4g(0. lmol) 2-氨甲基-3-叔丁基二甲基矽氧基丁酸甲酯，充分攪拌至澄清。15°C下靜置 15h，得18. 2g固體，用乙醇重結晶，得16. 9g固體。收率85. 4%。2)將1. 98g(0. Olmol)固體，加入0. 8g氫氧化鈉的60mL水溶液，充分攪拌後乙醚 萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得0. 93g (2S，3R) -2-氨甲基-3-叔丁基二甲基矽氧基丁酸甲 酯，液相檢測產物e. e.48%。1H NMR(CDCl3) δ 0. 04(s，3H)，0· 06(s，3H)，0· 83(s，9H)，1. 18 (d, J6. 2Hz，3H)， 2. 45(ddd, J4. 5Hz，6. 7Hz，8. 3Hz, 1H)，2. 98 (dd, J4. 5Hz, 13. OHz, 1H)，3. 04 (dd, J8. 3Hz, 13. OHz，1H)，3. 70 (m, 1H)，4. 12 (m, 1H)實施例5(2S，3R)-2_氨甲基-3-叔丁基二甲基矽氧基丁酸甲酯的製備1) 50 0C下，35. 83g(0. lmol) D- 二苯甲醯酒石酸溶於250mL甲醇中，加入入 24. 4g(0. lmol) 2-氨甲基-3-叔丁基二甲基矽氧基丁酸甲酯，充分攪拌至澄清。15°C下靜置 15h，得27.3g固體，用乙醇重結晶，得23.6g固體。收率78. 15%。2)將1. 98g(0. Olmol)固體，加入0. 85g氫氧化鉀的60mL水溶液，充分攪拌後乙醚 萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得0. 9g (2S，3R) -2-氨甲基-3-叔丁基二甲基矽氧基丁酸甲酯， 液相檢測產物e. e. 53%。1H NMR(CDCl3) δ 0. 04(s，3H)，0· 06(s，3H)，0· 83(s，9H)，1. 18 (d, J6. 2Hz，3H)， 2. 45(ddd, J4. 5Ηζ，6· 7Hz，8. 3Hz, 1H)，2. 98 (dd, J4. 5Hz, 13. OHz, 1H)，3. 04 (dd, J8. 3Hz, 13. OHz，1H)，3. 70 (m, 1H)，4. 12 (m, 1H)。
權利要求
一種碳青黴烯類抗生素中間體的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟40～80℃下，將拆分劑溶於溶劑中，將與拆分劑等摩爾量的待拆分原料加進去，攪拌30～60分鐘至澄清，5～20℃靜置10～20h，過濾，得到固體，用溶劑重結晶；向重結晶後固體中加入鹼的水溶液，用乙醚萃取，乾燥，濃縮得到拆分後的產物；其中，待拆分原料為2-(苄氨基)甲基-3-叔丁基二甲基矽氧基丁酸甲酯、2-(苄氨基)甲基-3-叔丁基二甲基矽氧基丁酸、2-(苄氨基)甲基-3-羥基丁酸甲酯、2-(苄氨基)甲基-3-羥基丁酸、2-氨甲基-3-叔丁基二甲基矽氧基丁酸甲酯或2-氨甲基-3-叔丁基二甲基矽氧基丁酸；所述的拆分劑為L-酒石酸，D-二苯甲醯酒石酸(D-DBTA)，N-乙醯-L-苯丙氨酸，S-扁桃酸或α-苯乙胺；所述溶劑為丙酮，甲醇，二氧六環，乙醇，乙腈，乙醚，水，四氫呋喃，異丙醇或丁酮的一種或任意兩種的混合；所述的鹼為碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，吡啶或N，N-二甲基苯胺。
全文摘要
一種碳青黴烯類抗生素中間體的製備方法屬於合成領域。本發明步驟40～80℃下，將拆分劑溶於溶劑中，將與拆分劑等摩爾量的待拆分原料加進去，攪拌30～60分鐘至澄清，5～20℃靜置10～20h，過濾，得到固體，用溶劑重結晶；向重結晶後固體中加入鹼的水溶液，用乙醚萃取，乾燥，濃縮得到拆分後的產物；待拆分原料為2-(苄氨基)甲基-3-叔丁基二甲基矽氧基丁酸甲酯、2-(苄氨基)甲基-3-叔丁基二甲基矽氧基丁酸、2-(苄氨基)甲基-3-羥基丁酸甲酯、2-(苄氨基)甲基-3-羥基丁酸或2-氨甲基-3-叔丁基二甲基矽氧基丁酸。本發明所用原料價廉易得，操作過程簡單，避免使用昂貴的手性催化劑，提供了一種新型的構建手性中心的方法。
文檔編號C07F7/18GK101838282SQ20101018236
公開日2010年9月22日 申請日期2010年5月26日 優先權日2010年5月26日
發明者車振, 鄭國鈞 申請人:北京化工大學