螺呋喃並吡啶芳基衍生物的製作方法

2023-10-11 05:29:09

專利名稱：螺呋喃並吡啶芳基衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的螺呋喃並吡啶芳基(spirofuropyridine aryl)配體，其用作菸鹼性乙醯膽鹼受體的配體，和它們在治療中的用途。
背景技術：
結合至菸鹼性乙醯膽鹼受體的化合物用於治療一系列涉及膽鹼能功能降低的疾病，例如阿爾茨海默氏症、認知或注意力障礙(cognitive or attentiondisorders)、焦慮、抑鬱、戒菸、神經保護(neuroprotection)、精神分裂症、痛覺喪失、圖雷特氏綜合症(Tourette’s syndrome)和帕金森氏症的用途在下列文獻中討論McDonald等人，(1995)「Nicotinic Acetylcholine ReceptorsMolecular Biology，Chemistry and Pharmacology」，Chapter 5 in Annual Reponsin Medicinal Chemistry，vol.30，pp.41-50，Academic Press Inc.，San Diego，CA；Williams等人，(1994)「Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors，」DrugNews Perspectives，vol.7，pp.205-223；Holladay等人，(1997)J.Med.Chem.40(26)，4169-4194；Americ and Brioni(Eds.)(1998)「NeuronalNicotinic ReceptorsPharmacology and Therapeutic Opportunities」，John Wiley Sons，New York；Levin(Ed.)(2001)「Nicotinic Receptors in the NervousSystem」CRC Press。
結合至菸鹼性乙醯膽鹼受體的化合物和具體是結合至α-7菸鹼性乙醯膽鹼受體的那些化合物用於治療一系列涉及膽鹼能功能降低的疾病，例如阿爾茨海默氏症、認知或注意力障礙、焦慮、抑鬱、精神分裂症、痛覺喪失、圖雷特氏綜合症和帕金森氏症。這類化合物也可用於誘導戒菸和神經保護。
發明概述本發明包括具有菸鹼性乙醯膽鹼受體(″nAChRs″)活性的螺呋喃並吡啶芳基衍生物。本發明的螺呋喃並吡啶衍生物是具有式I結構的那些化合物
和其可藥用鹽，其中Ar是式II或III的基團 A是O或S；在一種或兩種情況下，B為N，且其它所有情況下為CR1；R1在各種情況下獨立地為氫、-R2、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、滷素、-CN、-NO2、-NR3R4或-OR5；R2是未取代的直鏈、支鏈或環狀的C1-C6烷基，或直鏈、支鏈或環狀的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被1、2、3、4或5個滷原子和1或2個選自-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CN、-NR3R4或-OR5的取代基取代；R3和R4在各種情況下獨立地為氫、R5，或在任一-NR3R4情況下一起形成-(CH2)pJ(CH2)q-，其中J是O、S、NH、NR5或鍵；R5是未取代的直鏈、支鏈或環狀的C1-C6烷基，或被1、2、3、4或5個滷原子取代的直鏈、支鏈或環狀的C1-C6烷基；p在各種情況下為2、3或4，和q在各種情況下為0、1或2。
本發明還包括螺呋喃並吡啶芳基衍生物的對映體、或在體內能水解的前體和可藥用鹽，以及包含它們的藥物組合物和製劑、使用它們單獨或聯合其它治療活性化合物或物質治療疾病和病症的方法、用於製備它們的方法和中間體、它們作為藥物的用途、它們在製備藥物中的用途和它們用於診斷和分析目的的用途。
發明詳述一方面，本發明包括作為菸鹼性乙醯膽鹼受體(nAChRs)有效配體的化合物。
本發明的化合物是具有式I結構的那些化合物 和其可藥用鹽，其中Ar是式II或III的基團 A是O或S；在一種或兩種情況下，B為N，且其它所有情況下為CR1；R1在各種情況下獨立地為氫、-R2、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、滷素、-CN、-NO2、-NR3R4或-OR5；R2是未取代的直鏈、支鏈或環狀的C1-C6烷基，或直鏈、支鏈或環狀的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被1、2、3、4或5個滷原子和1或2個選自-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CN、-NR3R4或-OR5的取代基取代；R3和R4在各種情況下獨立地為氫、R5，或在任一-NR3R4情況下一起形成-(CH2)pJ(CH2)q-，其中J是O、S、NH、NR5或鍵；R5是未取代的直鏈、支鏈或環狀的C1-C6烷基，或被1、2、3、4或5個滷原子取代的直鏈、支鏈或環狀的C1-C6烷基；p在各種情況下為2、3或4，和q在各種情況下為0、1或2。
具體的本發明化合物是那些其中B在一種情況下是N且3或4種情況下的R1是氫的化合物，或其中B在兩種情況下是N且2或3種情況下的R1是氫的化合物。
其它具體的本發明化合物是那些其中B在一種情況下是N的那些化合物。
其它具體的本發明化合物是其中具有式IV結構的那些化合物 進一步具體的本發明化合物是其中A為O的那些化合物。
本發明的化合物包括(2′R)-5′-(呋喃並[3，2-b]吡啶-3-基)螺{1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃並[2，3-b]吡啶}；(2′R)-5′-(呋喃並[3，2-c]吡啶-3-基)螺{1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃並[2，3-b]吡啶}；(2′R)-5′-(呋喃並[2，3-b]吡啶-3-基)螺{1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃並[2，3-b]吡啶}；和(2′R)-5′-(呋喃並[2，3-c]吡啶-3-基)螺{1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃並[2，3-b]吡啶}。
本發明還涉及根據式I的化合物、它們在治療上的用途和包含它們的組合物。
本發明的另一方面涉及用同一元素的放射性同位素標記一個或多個原子的根據式I的化合物。在一個實施方案中，本發明式I化合物的該方面是用氚標記的。
本發明的另一方面涉及根據式I的化合物用於治療疾病的用途，所述疾病是通過菸鹼性乙醯膽鹼受體作用來介導的。本發明在這方面的一個實施方案涉及式I的化合物用於治療疾病的用途，所述疾病是通過α7菸鹼性乙醯膽鹼受體作用來介導的。本發明這方面的另一個實施方案涉及用於治療，其中病症或疾病為阿爾茨海默氏症、學習缺陷、認知能力缺陷、記憶喪失、注意力缺陷多動障礙(Attention Deficit Hyperactivity Disorder)。本發明這方面的另一個實施方案涉及用於治療，其中疾病為焦慮、精神分裂症或躁狂或躁狂抑鬱。本發明這方面的另一種具體實施方式
涉及用於治療其中疾病為帕金森症、亨廷頓氏症、圖雷特氏綜合症或神經變性疾病的用途。
本發明的另一方面涉及根據式I的化合物在製備用於治療或預防其中α7菸鹼性受體的活化是有利的人類疾病或病症的藥物中的用途。本發明這方面的一個實施方案涉及根據式I的化合物在製備用於治療或預防神經疾病或精神疾病或智力缺陷疾病的藥物中的用途。本發明這方面的另一個實施方案涉及根據本發明的式I化合物在製備藥物中用途，所述藥物用於治療或預防時差症候群、誘導戒菸、治療包括由暴露於包含菸鹼的產物導致的菸鹼成癮性、癮、疼痛及潰瘍性結腸炎。
本發明的另一方面涉及一種治療或預防其中α7菸鹼性受體的活化是有利的人類疾病或病症的方法，所述方法包括給藥治療有效量的根據式I的化合物。本發明這方面的一個實施方案涉及一種治療或預防神經疾病的或精神疾病或智力缺陷疾病的方法，其中包括給藥治療有效量的根據式I的化合物。本發明這方面的另個實施方案涉及治療方法，其中所述疾病是阿爾茨海默氏症、學習缺陷、認知能力缺陷、記憶喪失、注意力缺陷障礙。本發明這方面的另一個實施方案涉及治療方法，其中所述疾病是帕金森氏症、亨廷頓氏症、圖雷特氏綜合症或其中膽鹼能突觸缺失的神經變性疾病。本發明這方面的另一個實施方案涉及治療方法，其中所述疾病是焦慮、精神分裂症或躁狂或躁狂抑鬱。本發明這方面的另一個實施方案涉及治療或預防時差症候群、誘導戒菸、治療菸鹼成癮、癮、疼痛及潰瘍性結腸炎的方法，該方法包括給藥治療有效量的根據式I的化合物。
本發明另一方面涉及包括根據式I的化合物的藥物組合物和可藥用稀釋劑或載體。本發明這方面的另一個實施方案涉及用於治療或預防人類疾病或病症的藥物組合物，在所述疾病或病症中α7菸鹼性受體的活化是有利的。本發明這方面的另一個實施方案涉及用於治療或預防精神疾病或智力缺陷疾病的藥物組合物。本發明這方面的另一個實施方案涉及用於治療或預防下列疾病的藥物組合物阿爾茨海默氏症、學習缺陷、認知缺陷、注意力缺陷、記憶力喪失、注意力缺陷多動障礙、焦慮、精神分裂症或躁狂或躁狂抑鬱、帕金森症、亨廷頓氏症、圖雷特氏症候群、其中膽鹼能突觸缺失的神經變性疾病、時差症候群、誘導戒菸、治療菸鹼成癮、癮、疼痛及潰瘍性結腸炎。本發明這方面的另一個實施方案涉及治療或預防在哺乳動物尤其是人中由於菸鹼性乙醯膽鹼受體神經傳遞功能紊亂而導致的在此確定的病症或疾病的藥物組合物，包括一定量的在治療或預防這類疾病或病症中有效的式I化合物、其對映體或其可藥用鹽，和惰性的可藥用載體。
當然，對本文中所描述的治療用途和方法，給藥的劑量要根據所採用的化合物、給藥的方式和的需要治療而變化。然而，通常當本發明化合物以大約0.1mg～約20mg/kg動物體重的日劑量給藥時可獲得令人滿意的效果。這種劑量可以一天1～4次分開給藥或以持續釋放的形式給藥。對於人，總的日劑量範圍為5mg～1,400mg，更優選為10mg～100mg，適於口服的單一劑型包括與固態或液態藥用載體或稀釋劑混合的2mg～1,400mg的本發明化合物。
當然，取決於所使用的化合物，本發明所描述的藥物組合物可含有不同量的化合物。然而，本發明組合物通常可提供大約0.1mg～約20mg/kg動物體重的量。這種劑量可以一天1～4次分開給藥或以持續釋放形式給藥。對於人，可提供的日劑量範圍為5mg～1,400mg，更優選為10mg～100mg，提供適於口服的單一劑型，其為與固態或液態藥用載體、潤滑劑或稀釋劑混合的2mg～1,400mg本發明化合物。
式I化合物或其對映體和其可藥用鹽可單獨地或以適當的藥學製劑形式用於腸內的或非腸道給藥。根據本發明的另一個方面，提供藥學組合物，含有與惰性的可藥用稀釋劑或載體的混合的優選少於80％和更優選少於50％重量的本發明化合物。
稀釋劑和載體的例子有-用於片劑和糖衣劑乳糖、澱粉、滑石、硬脂酸；-用於膠囊酒石酸或乳糖；-用於注射溶液水、醇類、甘油、植物油；-用於栓劑天然的或硬化的油或蠟。
本發明還提供了製備該藥物組合物的方法，包括將這些組分混和。
本發明的另一個方面是，根據本發明化合物、其對映體或其可藥用鹽在製備治療或預防任一種下述疾病或病症的藥物中的用途；和治療或預防任一種上述疾病或病症的方法，該方法包括給藥患者治療有效量的根據本發明的化合物、或其對映體或其可藥用鹽。
根據本發明的化合物是菸鹼性乙醯膽鹼受體激動劑。雖然不局限於理論，但可確信的是α7 nAChR(菸鹼性乙醯膽鹼受體)亞型激動劑可用於治療或預防精神疾病和智力缺陷疾病，並且其優於那些是或還是α4 nAChR亞型激動劑的化合物。為此，那些對α7 nAChR亞型具有選擇性的化合物是優選的。本發明化合物可用作藥物，特別是用於治療或預防精神疾病和智力缺陷疾病的藥物。精神疾病的例子包括精神分裂症、躁狂和躁狂抑鬱和焦慮。智力缺陷疾病的例子包括阿爾茨海默氏症、學習缺陷、認知能力缺陷、注意力缺陷、記憶力喪失和注意力缺陷多動障礙。本發明化合物還可在治療疼痛(包括慢性疼痛)中用作鎮痛藥和治療或預防帕金森症、亨廷頓氏症、圖雷特氏症候群和膽鹼能突觸缺失的神經變性疾病。本發明化合物還可用於治療或預防時差症候群、誘導戒菸、、癮、治療菸鹼成癮(包括那些由於暴露於含有菸鹼的產物而導致的)。
還可確信，根據本發明的化合物可用於治療和預防潰瘍性結腸炎。
本文中所使用的術語「C1-6烷基」是指直鏈、支鏈或環狀的C1-6烷基。
放射標記形式本發明另一方面涉及本發明化合物的放射標記形式。這些能有效地和選擇性地與受體結合的化合物是可用的，這是因為靈敏和定量技術可用於放射性檢測，這使得化合物與其受體的相互作用可被檢測和測量。
一種開發結合至受體的化合物的方法是進行結合分析，其中通過另一個化合物來測量放射性標記化合物的替換度。因此，那些能有效結合受體的化合物的放射標記形式可用於篩選那些可與受體結合的新的藥物化合物。這些新的藥物化合物可通過激動、部分激動或拮抗作用調節那些受體的活性。因此，本發明化合物的放射標記形式可用於篩選發現那些結合至菸鹼性受體的其它化合物。
類似化合物結合至體內定位受體的能力使其可利用這些化合物通過PET、SPECT和類似的成像方法原位成像成為可能。藉助於用正電子發射同位素標記的示蹤化合物完成PET成像Goodman，M.M.Clinical PositronEmission Tomography，Mosby Yearbook，1992，K.F.Hubner等人，第14章。對大多數生物靶標，少數同位素是適合的。碳同位素11C已用於PET，但其短的20.5分鐘的半衰期使其局限用於那些能快速合成和純化的化合物，以及緊鄰於產生11C起始物料前體的回旋加速器的設備。其它更多的高能同位素具有甚至更短的半衰期，13N具有10分鐘的半衰期而15O具有2分鐘的半衰期。然而，用這些同位素的PET研究已經進行，如Hubner，K.F.，在ClinicalPositron Emission Tomography，Mosby Year Book，1992，K.F.Hubner等，第2章中描述的。[18F]標記的化合物已經用於PET研究，但它們的使用被限定為110分鐘半衰期的同位素。最顯著地，[18F]-氟去氧葡萄糖已經廣泛用於與大腦活動有關的葡萄糖代謝及葡萄糖攝取的定位的研究。[18F]-L-氟多巴及其他多巴胺受體類似物還用於標記多巴胺受體分布。
SPECT成像採用發射高能量光子(γ-發射體)同位素示蹤物。有用的同位素的範圍大於PET，但SPECT提供較低的三維的解析度。然而，SPECT廣泛用來得到關於類似物結合、定位及清除率的臨床顯著性信息。用於SPECT成像的同位素是123I，具有13.3小時半衰期的γ-發射體。123I標記的化合物能從製備地點運送直到大約1000英裡，或同位素本身能被轉運用於現場合成。同位素的發射的85％是159KeV光子，其容易地通過目前應用的SPECT測試設備測量。
受體在腦及其他組織中精確的定位及分布，對於臨床研究人員、臨床醫生及診斷醫生越來越受關注。具有包括膽鹼能功能降低的如以下疾病的的個體腦中的nAChR的分布，逐漸受到關注，如這些病症的分子基礎正在研究，所述疾病包括如阿爾茲海默氏症、認知或注意力障礙、焦慮、抑鬱、戒菸、神經元保護、精神分裂症、痛覺缺失、圖雷特症候群和帕金森氏症。在腦及其他組織中的nAChRs的精確定位及分布對於評價這些病症的動物模型的適當性也是重要的。
製備方法可用於合成式I化合物的方法包括在反應路線1中概述的方法。除非另作說明，反應路線1中的Ar如上述式I中所定義。
反應路線1通過式V和VI化合物的交叉偶聯反應得到式I化合物，其中當Y或X自為為有機金屬基團時，X或Y各滷素或OSO2CF3。合適的有機金屬基團包括硼酸或硼酸酯基團(boronic ester groups)、B(OH)2、B(OAlk)2或三烷基甲錫烷基SnAlk3，其中Alk是烷基。反應在適當的有機金屬催化劑和溶劑中進行。適當的有機金屬催化劑包括鈀(0)絡合物，例如四(三苯基膦)合鈀(0)或三(二亞苯基丙酮)二鈀(0)和適當的三芳基膦或三芳基胂配體例如三苯基膦、三(鄰-甲苯基)膦或三苯基胂。適當的溶劑包括惰性醚溶劑，例如1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃或1，4-二烷，或醇類例如乙醇，或其混合物。如果式V或VI化合物是硼酸，除其它溶劑之外優選存在適當的鹼。適當的鹼包括碳酸鈉、碳酸銫和氫氧化鋇。反應在0℃～120℃的溫度下進行，優選在60℃～120℃的溫度下。
其中X是有機金屬基團的式V化合物，或其中Y是有機金屬基團的式VI的化合物，可從其中X或Y是氫、滷素或OSO2CF3的相應化合物通過適合的金屬化或者交換方法製備。其中有機金屬基團為B(OH)2的化合物，可由適當的含有氫或滷素基團的芳族化合物，通過轉化成相應的芳基鋰或芳基鎂化合物，隨後與三烷基硼酸鹽反應，接著水解所得的硼酸酯來製備。類似地，其中有機金屬基團為三烷基甲錫烷基的化合物，可由適當的含有氫或滷素基團的芳族化合物，通過轉化成相應的芳基鋰或芳基鎂化合物，隨後與適當的三烷基甲錫烷基滷化物反應來製備。芳基鋰或芳基鎂化合物的形成在適當的惰性溶劑例如四氫呋喃中進行。或者，其中有機金屬基團為B(OH)2的化合物可由適當的含滷素或OSO2CF3基團的芳族化合物，通過使bis(pinacolato)diboron和有機金屬催化劑反應，接著水解所得的硼酸酯來製備。其中所述有機金屬基團是三烷基甲錫烷基的化合物可由適當的含有滷素或OSO2CF3基團的芳族化合物製備，其是通過與適當的二(三烷基錫)在適當的有機金屬催化劑存在下反應製備。反應在適當的惰性溶劑例如四氫呋喃中進行，並且適當的有機催化劑包括例如四(三苯基膦)。反應在溫度為約0℃～約150℃，優選為約20℃～約100℃進行。進行這種轉化的一般方法對本領域技術人員是已知的。
其中X或Y視情況(as appropriate)代表OSO2CF3的式V或VI化合物可這樣製備，通過在鹼和適當溶劑的存在下使其中X或Y代表OH的式V或VI化合物與三氟甲磺酸酐或其它的三氟甲磺醯化試劑反應。適當的鹼包括吡啶和2，6-二-叔丁基吡啶。反應在-78℃～120℃的溫度進行，優選在-78℃～0℃的溫度。
式V化合物可通過在國際專利申請WO 99/03859中所描述的方法製備。
式VI化合物可通過本文所描述的方法製備，其在文獻中是已知，可通過合成有機化學領域的一般技術人員採納的本文或文獻中所描述的方法來製備，或通過已知或對合成有機化學領域一般技術人員顯而易見的方法來製備。
可通過摻入放射標記的起始物料或就氚而言，通過已知的方法進行氚的氫交換來合成本發明化合物的放射標記形式。已知的方法包括(1)親電子的滷化作用，隨後通過在氚源的存在下還原滷素，例如，在鈀催化劑的存在下用氚氣氫化，或(2)在氚氣和適當的有機金屬(例如鈀)催化劑的存在下進行氚的氫交換。
如有必要，羥基、氨基或其它反應基團可被如在標準教科書「Protectinggroups in Organic Synthesis」(第三版(1999)，Greene和Wuts著)中所描述的保護基保護。
除非另作說明，上述反應通常在大約1至大約3個大氣壓下進行，優選環境壓力(大約1個大氣壓)。
除非另有說明，上述反應在惰性氣氛下進行，優選在氮保護氣氛下。
本發明化合物和中間體可通過標準技術從它們的反應混合物中分離。
可提及的式I化合物的酸加成鹽包括無機酸酸鹽，例如鹽酸鹽和氫溴酸鹽；和與有機酸形成的鹽例如甲酸鹽、乙鹽酸、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽和富馬酸鹽。式I化合物的酸加成鹽可通過游離鹼或鹽、對映體或其被保護的衍生物與一種或多種等量的適當酸反應而形成。反應可在其中鹽是不溶的溶劑或介質中進行，或在其中鹽是可溶的溶劑中進行，例如水、二噁烷、乙醇、四氫呋喃或乙醚或溶劑混合物，所述溶劑可在真空中或通過冷凍乾燥除去。反應可能是置換過程或者其也許是在離子交換樹脂中進行。
式I化合物存在著互變異構的或對映異構的形式，所有的這些都包括在本發明範圍之內。可使用常規技術，例如分步結晶，或手性HPLC將各種光學異構體從化合物的外消旋混合物中來分離。或者，單對映體可通過使用合適的光學活性起始物在不會導致外消旋的反應條件下反應製得。
藥理學本發明化合物的藥理學活性可用下述試驗測定試驗A-α7nAChR亞型親合力測定[125I]-α-銀環蛇毒素(BTX)與大鼠海馬膜的結合。將大鼠海馬在20體積的冷勻漿緩衝液(HB成分濃度(mM)三(羥甲基)氨基甲烷50；MgCl21；NaCl 120；KCl 5pH 7.4)中勻漿。將勻漿液在1000g離心5分鐘，保存上清液並將沉澱物再提取。將收集的上清液在12000g離心20分鐘，洗滌，並用HB再懸浮。在21℃，將膜(30-80μg)與5nM[125I]α-BTX、1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)、待測藥物以及2mM CaCl2或者0.5mM EGTA(乙二醇-二(β-氨基乙基醚)溫育2小時，然後使用Brandel細胞收集器通過Whatman玻璃纖維濾器(厚度C)過濾並洗滌4次。用1％(BSA/0.01％PEI(聚乙烯亞胺)水溶液預處理過濾器3小時是降低過濾器空白(每分鐘總計數的0.07％)的關健。非特異性的結合通過100μM(-)菸鹼說明，並且特異結合典型地是75％。
試驗B-測定α4nAChR亞型親合力測定[3H]-(-)-菸鹼結合。用從Martino-Barrows和Kellar(Mol Pharm(1987)31169-174)改良的方法，如在[125I]α-BTX結合測定中將大鼠腦(皮層和海馬)勻漿化，以12,000×g離心20分鐘，洗滌兩次，然後再懸浮在包含100μM氟磷酸二異丙基酯的HB中。在4℃20分鐘後，將膜(大約0.5mg)與3nM[3H]-(-)-菸鹼、待測藥物、1μM阿託品和2mM CaCl2或者0.5mM EGTA在4℃溫育1小時，然後使用Brandel細胞收集器通過Whatman玻璃纖維濾器(厚度C)(用0.5％PEI預先處理1h)過濾。非特異性的結合通過100μM卡巴膽鹼說明，並且特異結合典型地是84％。
試驗A和B的結合數據分析使用非線性的曲線擬合程序ALLFIT(DeLean A，Munson P J和RodbardD(1977)Am.J.Physiol.，235E97-E102).)計算IC50值和pseudo Hill係數(nH)。使用非線性回歸程序ENZFITTER(Leatherbarrow，R.J.(1987))將飽和曲線擬合成一個點模型，得到[125I]-α-BTX和[3H]-(-)-菸鹼配體的KD值分別為1.67和1.70nM。用常規的Cheng-Prusoff公式來計算Ki值Ki-[IC50]/((2+([配體]/[KD])n)l/n-1)其中當nH＜1.5時使用n＝1的值，當nH≥1.5時使用n＝2的值。樣品測定重複3次並且典型地±5％。Ki值使用6種或更多藥物濃度確定。本發明化合物是那些在試驗A或試驗B中結合親合力(Ki)小於1000nM的那些化合物，這表明可預期它們具有有用的治療活性。
本發明的化合物具有如下的優點它們的毒性更低、更有效、作用更長、具有更廣的活性範圍、更有效力、產生較少的副作用、更易於被吸收或具有其它有用的藥理學特性。
實施例所使用的商用試劑不需要進一步純化。所使用的正丁基鋰為其在己烷中的溶液。使用採用HP-1100HPLC和Micromass LCZ質譜儀的HPLC-MS系統用APCI離子化技術，採用HP-1100HPLC和HP-1100系列質量選擇檢測器的HPLC-MS系統用APCI離子化技術，或採用HP-6890氣相色譜儀和HP-5973質量選擇檢測器的GC-MS系統用電子碰撞電離來記錄質譜，並以m/z報告母體分子離子。室溫是指20℃～25℃。5′-溴螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃並[2，3-b]吡啶]和其它前體的製備如在國際專利申請公開號WO 99/03859中所描述。
製備1(2′R)-5′-三甲基甲錫烷基-螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃並[2，3-b]吡啶]
將(2′R)-5′-溴螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃並[2，3-b]吡啶](690mg，2.34mmol)，六甲基二錫(hexamethylditin)(1.225g，0.27mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(266mg，0.027mmol)與10mL甲苯混和並在氮氣下密封。在氮氣氛圍下在120℃攪拌混合物並加熱4小時。然後使混合物冷卻並通過硅藻土過濾。用氯仿稀釋濾液，用飽和碳酸氫鈉洗滌，通過MgSO4乾燥，過濾，並蒸發溶劑。將殘餘物使用梯度的氨化甲醇的氯仿溶液通過快速色譜法純化，得到固體狀的標題化合物(780mg)；m/e 377 379 381(MH+)。
實施例1(2′R)-5′-(呋喃並[3，2-b]吡啶-3-基)螺{1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃並[2，3-b]吡啶} (a)呋喃並[3，2-b]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯將3-羥基-吡啶羧酸(15.6g，42.1mmol)、乙醇(360mL)、苯(100mL)和98％硫酸(6mL)加熱回流40h。蒸發乙醇和苯之後，將殘餘物在水中溶解，用碳酸氫鈉中和，並用氯仿萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾，然後蒸發溶劑得到3-羥基-吡啶羧酸乙酯，為棕色油狀殘餘物(11.0g)。
將3-羥基-吡啶羧酸乙酯(11.0g，65.8mmol)、溴乙酸乙酯(12.1g，72.4mmol)和無水碳酸鉀(11.8g，85.5mmol)在丙酮(120mL)中的混合物加熱回流15h。冷卻後，通過過濾分離無機物質。將濾液溶於氯仿，用水洗滌，接著用鹽水洗滌，並乾燥(MgSO4)，過濾，然後蒸發溶劑得到棕色油狀殘餘物。將殘餘物使用梯度的氨化甲醇的氯仿溶液通過快速色譜法純化，得到2-(2-乙氧基羰基-3-吡啶基氧基)乙酸乙酯(13.7g)，為黃色油狀物(13.7g)。
將2-(2-乙氧基羰基-3-吡啶基氧基)乙酸乙酯(13.6g，54.0mmol)和乙醇鈉(8.08g，118.8mmol)在甲苯(200mL)中加熱回流18h。冷卻後，通過過濾收集沉澱，在最少量的熱水(大約300mL)中溶解，用乙酸(6mL)酸化。過濾所得的沉澱，真空乾燥得到固體的3-羥基呋喃並[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(7.0g)。
將3-羥基呋喃並[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(6.90g，25.8mmol)溶於10％的鹽酸中(50mL)，並加熱回流3h。蒸發鹽酸溶液得到呋喃並[3，2-b]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽(9.0g)。通過用飽和碳酸氫鈉處理和用氯仿萃取，將一部分呋喃並[3，2-b]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽轉變為其游離鹼，用於下列步驟的製備。
在-10℃氮氣氛圍下，將N，N-二異丙基乙胺(1.08g，8.34mmol)緩慢加入到呋喃並[3，2-b]吡啶-3(2H)-酮(1.40g，7.25mmol)的無水二氯甲烷(60mL)溶液中。然後慢慢加入三氟甲磺酸酐(2.45g，8.70mmol)。將混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。用水來中止反應。有機層用水和鹽水來洗滌，乾燥(MgSO4)，然後蒸發溶劑得到棕色油狀殘餘物，將其用氯仿用快速色譜法純化，得到淺棕色油狀物的次標題化合物(980mg)。
(b)(2′R)-5′-(呋喃並[3，2-b]吡啶-3-基)螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃並[2，3-b]吡啶]將(2′R)-5′-三甲基甲錫烷基-螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃並[2，3-b]吡啶](200mg，0.53mmol)、呋喃並[3，2-b]吡啶-3-三氟甲磺酸酯(triflate)(184mg，0.69mmol)、Pd2dba3(25mg，0.027mmol)和三苯基膦(14mg，0.053mmol)在2mL DMF中混合。將反應物加熱至100℃保持6小時。冷卻後，將混合物倒入鹽水中，並用氯仿萃取。用MgSO4乾燥有機層，並蒸發溶劑。將殘餘物使用梯度的氨化甲醇的氯仿溶液通過快速色譜法純化，得到固體。進一步用反相HPLC在Waters Novapak-HR C18柱中使用5～45％乙腈/水作為洗脫液(每種溶劑含有0.1％三氟乙酸作為緩衝液)提純固體。將含有產物的餾分蒸發。用NaHCO3中和殘餘物，用氯仿萃取，蒸發溶劑得到標題化合物(33mg)，為白色固體；m/e 334.3(MH+)。
實施例2(2』R)-5』-(呋喃並[3，2-c]吡啶-3-基)螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2』(3』H)-呋喃並[2，3-b]吡啶]
(a)呋喃並[3，2-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯在0℃向4-氯煙酸(7.03g，44.6mmol)的100mL六甲基磷酸三醯胺(HMPA)溶液中加入5.5N氫氧化鈉(13mL)。然後在0℃於1小時內向反應混合物內加入碘乙烷(27.8g，179mmol)，並在室溫下繼續攪拌另外1小時。混合物用250mL水稀釋，然後用乙醚萃取三次。合併乙醚萃取物，用水洗滌三次，然後乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑，得到為棕色油狀殘餘物的4-氯煙酸乙酯(6.21g)，，其不需要進一步純化直接用於下一步。
在0℃將羥乙酸乙酯(7.26g，59.7mmol)慢慢加入到氫化鈉(2.95g的60％礦物油的分散體，73.8mmol)的85mL 1，2-二甲氧基乙烷(DME)的混懸液中，並將混合物攪拌另外的30min。在室溫下將4-氯煙酸乙酯(6.20g，33.4mmol)的20mL DME溶液慢慢加入至反應混合物中。將混合物加熱至70℃，並維持在此溫度過夜。蒸發溶劑，將殘餘物溶於100mL水，用己烷洗滌3次。用乙酸將水溶液的PH值調節至大約為5，形成黃色沉澱。過濾黃色沉澱，用少量水洗滌(20mL×3)，真空乾燥過夜，得到3-羥基呋喃並[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯游離鹼，為黃色固體(5.79g)，其不需要進一步純化直接用於下一步。
將3-羥基呋喃並[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(5.79g，27.9mmol)在10％鹽酸(50mL)中溶解，加熱回流40h。將反應混合物蒸乾。將殘餘物在飽和碳酸氫鈉溶液中懸浮，用氯仿萃取3次。合併氯仿萃取液，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發，得到為淺棕色油狀物的呋喃並[3，2-c]吡啶-3(2H)-酮(570mg)。在-10℃氮氣氛圍下將N，N-二異丙基乙胺(616mg，4.77mmol)慢慢地加入到呋喃並[3，2-c]吡啶-3(2H)-酮(560mg，4.14mmol)的無水二氯甲烷(25mL)溶液中。然後慢慢加入三氟甲磺酸酐(1.40g，4.97mmol)。將混合物溫熱至室溫，並攪拌另外的1h。用水來中止反應。有機層用水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，然後蒸發溶劑，得到為棕色油狀殘餘物的次標題化合物(1.10g)，其不需要進一步純化用於下一步。
(b)(2』R)-5』-(呋喃並[3，2-c]吡啶-3-基)螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2』(3』H)-呋喃並[2，3-b]吡啶]通過類似於在實施例1的製備中所描述的方法，由(2』R)-5』-三甲基甲錫烷基-螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2』(3』H)-呋喃並[2，3-b]吡啶]和呋喃並[3，2-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯來製備。經過反相色譜法後，獲得為無色固體的標題化合物的三氟乙酸鹽；m/e 334(MH+)。
實施例3(2』R)-5』-(呋喃並[2，3-b]吡啶-3-基)螺{1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2』(3』H)-呋喃並[2，3-b]吡啶} (a)呋喃並[2，3-b]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯將2-氯煙酸(5.90g，37.5mmol)、乙醇(120mL)、甲苯(35mL)和98％硫酸(2mL)一起加熱，回流48小時。蒸發乙醇和甲苯之後，將殘餘物在水中溶解，用碳酸氫鈉中和，並用氯仿萃取。用MgSO4乾燥有機層，然後蒸發溶劑得到暗棕色類似於油狀的殘餘物，其用快速色譜法純化，用10～20％己烷/乙酸乙酯進行梯度洗脫，得到為淺棕色油狀物的2-氯煙酸乙酯(4.60g)，。
在0℃將羥乙酸乙酯(7.00g，67.3mmol)慢慢加入氫化鈉(2.80g的60％礦物油的分散體，70.0mmol)的60mL的1，2-二甲氧基乙烷(DME)的懸浮液中，並將混合物接著攪拌另外的30min。在室溫下將2-氯煙酸乙酯(4.60g，24.8mmol)的14mL的DME溶液慢慢加入至反應混合物中。然後在70℃過夜加熱混合物。蒸發溶劑後，將殘餘物溶於90mL的水中，用己烷洗滌三次，用乙酸酸化，並用氯仿萃取三次。乾燥(MgSO4)合併的氯仿層，蒸發，得到黃色殘餘物。用20mL乙醚結晶殘餘物，得到為淺黃色固體的3-羥基呋喃並[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(4.30g)。
將3-羥基呋喃並[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(3.0g，11.23mmol)在10％鹽酸(50mL)中加熱回流3h。蒸發鹽酸溶液得到的呋喃並[2，3-b]吡啶-3(2H)-酮的鹽酸鹽(1.73g)。通過用飽和碳酸氫鈉處理並用氯仿萃取，將一部分呋喃並[2，3-b]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽轉變為其游離鹼，用於下面的步驟的製備。
在-10℃氮氣氛圍下將N，N-二異丙基乙胺(429mg，3.32mmol)慢慢地加入到呋喃並[2，3-b]吡啶-3(2H)-酮(390mg，3.89mmol)的無水二氯甲烷的溶液中。然後慢慢加入三氟甲基磺酸酐(978mg，3.47mmol)。將混合物溫熱至室溫，並攪拌另外的2h。用水來中止反應。用水洗滌有機層，接著乾燥(MgSO4)，過濾，然後蒸發溶劑得到棕色油狀殘餘物。用氯仿通過快速色譜法純化，得到為淺棕色油狀物的次標題化合物，(576mg)。
(b)(2』R)-5』-(呋喃並[2，3-b]吡啶-3-基)螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2』(3』H)-呋喃並[2，3-b]吡啶]通過類似於在實施例1的製備中所描述的方法，由(2』R)-5』-三甲基甲錫烷基-螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2』(3』H)-呋喃並[2，3-b]吡啶]和呋喃並[2，3-b]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯來製備。得到為無色固體的標題化合物；m/e 334(MH+)。
實施例4(2′R)-5′-(呋喃並[2，3-c]吡啶-3-基)螺{1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃並[2，3-b]吡啶} 通過在類似於在實施例1的合成中所描述的合成方法由3-羥基吡啶-4-羧酸作為起始物來製備[Di Marco等，Eur.J.Inorg.Chem.，2002，(10)，2648-2655]。
權利要求
1.一種式I的化合物和其可藥用鹽 其中Ar是式II或III的基團 其中，A是O或S；在一種或兩種情況下B為N，其它全部情況下為CR1；R1在各種情況下獨立地為氫、-R2、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、滷素、-CN、-NO2、-NR3R4或-OR5；R2是未取代的直鏈、支鏈或環狀的C1-C6烷基，或直鏈、支鏈或環狀的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被1、2、3、4或5個滷原子和1或2個選自-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CN、-NR3R4或-OR5的取代基取代；R3和R4在各種情況下獨立地為氫、R5、或在任一-NR3R4情況下一起形成-(CH2)pJ(CH2)q-，其中J是O、S、NH、NR5或鍵；R5是未取代的直鏈、支鏈或環狀的C1-C6烷基，或被1、2、3、4或5個滷原子取代的直鏈、支鏈或環狀的C1-C6烷基；p在各種情況下為2、3或4，和q在各種情況下為0、1或2。
2.根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其選自其中B在一種情況下是N且2或3種情況下的R1是氫的化合物，或其中B在兩種情況下是N且3或4種情況下的R1是氫的化合物。
3.根據權利要求1的化合物，其中B在一種情況下是N。
4.根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Ar是式IV
5.根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中A是O。
6.根據權利要求1的化合物，其選自下列化合物(2′R)-5′-(呋喃並[3，2-b]吡啶-3-基)螺{1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃並[2，3-b]吡啶}；(2′R)-5′-(呋喃並[3，2-c]吡啶-3-基)螺{1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃並[2，3-b]吡啶}；(2′R)-5′-(呋喃並[2，3-b]吡啶-3-基)螺{1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃並[2，3-b]吡啶}；和(2′R)-5′-(呋喃並[2，3-c]吡啶-3-基)螺{1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃並[2，3-b]吡啶}。
7.一種藥物組合物，含有根據權利要求1的化合物，和可藥用稀釋劑或載體。
8.根據權利要求7的藥物組合物，其用於治療或預防對α7菸鹼性受體的活化是有利的人類疾病或病症。
9.根據權利要求7的藥物組合物，其用於治療或預防神經疾病或精神疾病或智力缺陷疾病。
10.根據權利要求7的藥物組合物，其用於治療或預防阿爾茨海默氏症、學習缺陷、認知缺陷、注意力缺陷、記憶力喪失、注意力缺陷多動障礙、焦慮、精神分裂症、或躁狂或躁狂抑鬱、帕金森氏症、亨廷頓氏症、圖雷特氏綜合症、其中有膽鹼能突觸喪失的神經變性疾病、時差症候群、吸菸、菸草成癮、包括由暴露於包含菸鹼的產物導致的菸鹼成癮性、癮、疼痛及潰瘍性結腸炎。
11.根據權利要求1的化合物在製備用於治療或預防其中對α7菸鹼性受體的活化是有利的人類疾病或病症的藥物中的用途。
12.根據權利要求1的化合物在製備用於治療或預防神經疾病或精神疾病或智力缺陷疾病的藥物中的用途。
13.根據權利要求12的用途，其中所述病症或疾病是阿爾茨海默氏症、學習缺陷、認知缺陷、注意力缺陷、記憶力喪失、注意力缺陷多動障礙。
14.根據權利要求12的用途，其中所述疾病是焦慮、精神分裂症、或躁狂或躁狂抑鬱。
15.根據權利要求12中所述的用途，其中所述疾病是是帕金森症、亨廷頓氏症、圖雷特氏綜合症或其中有膽鹼能突觸喪失的神經變性疾病。
16.根據權利要求1的化合物在製備用於治療或預防時差症候群、戒菸、菸草成癮、包括由暴露於包含菸鹼的產物導致的菸鹼成癮性、癮、疼痛及潰瘍性結腸炎。
17.一種治療或預防其中對α7菸鹼性受體的活化是有利的人類疾病或病症的方法，包括給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
18.一種治療或預防神經疾病或精神疾病或智力缺陷疾病的方法，包括給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
19.根據權利要求18的方法，其中所述的精神疾病是阿爾茨海默氏症、學習缺陷、認知缺陷、注意力缺陷、記憶力喪失、注意力缺陷多動障礙、帕金森疾病、亨廷頓氏疾病、圖雷特氏綜合症、其中有膽鹼能突觸喪失的神經變性疾病、焦慮、精神分裂症、或躁狂或躁狂抑鬱。
20.一種治療或預防時差症候群、戒菸、菸鹼成癮、癮、疼痛和潰瘍性結腸炎的方法，包括給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
21.根據權利要求1的化合物，在其中一個或多個原子是所述元素的放射性同位素。
22.根據權利要求21的化合物，其中放射性同位素是氚。
23.根據權利要求21的化合物在用於新的藥物化合物開發的篩選中的用途，所述化合物與α7菸鹼性乙醯膽鹼受體結合，並通過激動、部分激動或拮抗作用調節α7菸鹼性乙醯膽鹼受體的活性。
全文摘要
式(I)化合物和其藥學上可接受的鹽，包含這些化合物的組合物以及這些化合物和組合物在治療學中的用途，其中Ar是式(II)或(III)的基團，並且A、B和R
文檔編號A61P25/00GK1871241SQ200480031153
公開日2006年11月29日 申請日期2004年10月21日 優先權日2003年10月21日
發明者艾菲恩·菲利普斯 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司