1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪鹽酸鹽的晶形的製作方法
2023-10-11 14:17:19
專利名稱：1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪鹽酸鹽的晶形的製作方法
技術領域：
本發明涉及1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪鹽酸鹽的新晶形A和B，涉及製備這些晶形的方法，並且涉及含有晶形B的藥物組合物。
從歐洲專利370560(Akzo Nobel N.V.)中已知被稱為Org 12962的1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪鹽酸鹽，據描述，它可用於治療中樞神經系統紊亂，特別是抑鬱症(Leysen，D.C.M.IDrugs，2，109-120，1999)和焦慮症(Leysen，D.and Kelder，J.Trends in Drug Research II，49-61，1998 Elsevier Science B.V.，Ed.H.van dergroot)。另外，該化合物可能用於治療小便失禁(WO9833504Akzo Nobel N.V.)。EP370560中(表I，3號化合物)描述了Org 12962，其被描述為缺少明確熔點的化合物。對於該化合物的外形沒有教導。 現已發現，根據EP370560中所述方法製備的該化合物是多晶形的，是由兩種純晶形的混合物組成。
一般希望製備組成均一且確定的藥劑。就多晶形化合物而言，期望它們的生物活性與組成該多晶形化合物的純晶形晶體的生物活性可比較，或與之相同。然而，如果將該多晶形化合物用作藥物，則與它的各純晶形組分相比較，其具有很大缺陷。晶體結構不同能導致物理化學參數不同，如穩定性、溶解速度、生物有效度、分析數據等不同，所述物理化學參數常常受多晶形化合物中各晶形的強烈影響。這一點格外重要，因為實際上不可能使每批多晶形化合物的組成完全相同。由於這些不同，通常認為在藥物中包含多晶形化合物是可理解的，有時要求僅僅使用該多晶形化合物中的一種純晶形組分。
本發明的目的是，提供基本上純晶形的化合物Org 12962，其完全或幾乎完全不含其它晶形。
術語「完全或幾乎完全不含其它晶形的純晶形」是指含有少於10％、優選少於5％其它晶形的晶形。
本發明的一個方面是，通過使用特定的結晶方法從多晶形化合物Org 12962中獲得的三種純晶形，將它們標誌為晶形A、晶形B和晶形C。
進一步發現，Org 12962的晶形B是熱力學最穩定的晶形。此外，當與各種藥物助劑形成混合物(特別是含有乳糖和/或玉米澱粉的混合物)而保存在黑暗中時，晶形B比晶形A更穩定。因此，本發明的另一個方面涉及提供固體Org 12962的藥物製劑，其含有純晶形B的Org12962。這類藥物組合物具有以下優點可復現性相當可觀地增大；在可接受限值內的物理數據總是相同。
通過用鹽酸處理1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪的游離鹼在乙醇中的溶液，隨後採用EP370560所述的一般程序來製備Org 12962時，得到非晶形產物或多晶形產物，其中晶形A和晶形B數量的比例在批次與批次間差別很大。
可以通過將1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪的鹽酸鹽在控制條件下從乙醇或乙醇-水混合物中結晶來製備純晶形A和B。
可以通過將鹽酸鹽在乙醇/水混合物中的濃溶液快速從回流溫度冷卻到0℃以下，並且在0℃以下的溫度引發成核作用(冷卻結晶法)來製備純晶形A。可以通過例如將結晶燒瓶放入冰-丙酮(約-10℃)中來進行快速冷卻。
可以通過以下方法製備純晶形B用過量(高達5當量)的鹽酸在回流溫度下處理游離鹼1-[6-氯-5(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪在乙醇(或乙醇-水)中的溶液，藉此在回流溫度下引發成核作用，隨後將該結晶鹽慢慢冷卻至環境溫度(反應結晶)。
還可以通過攪拌多晶形的Org 12962批料在乙醇/水混合物中的懸浮液，直到完全轉化為晶形B，來製備熱力學最穩定的晶形B。在室溫下進行這種過程時需要好幾天[例如在20℃下將乙醇-水(3∶1)中的20克批料完全轉化要用96小時]。在一個優選實施方案中，將懸浮液在回流溫度下攪拌，這樣在數小時內完全轉化為晶形B[例如在回流溫度下將乙醇-水(3∶1)中的1克批料完全轉化要用3小時]。
通過將化合物Org 12962從2-甲基丁-2-醇中結晶可以得到Org12962的第三種晶形。晶形C是一種亞穩定晶形，它甚至在-20℃下也會自發地轉化為晶形B。
晶形A和B的熔點沒有很大不同。這兩種純晶形都在282-284℃間熔融。
本發明的各晶形可用它們的X射線粉末衍射圖案以及它們的拉曼光譜來表徵，從而彼此相區別。
圖1顯示了Org 12962的晶形A和B的XRPD光譜。每一個光譜都用衍射角2θ的某些具體值處的強度峰值來表徵。晶形A的特徵峰值在2θ＝17.50°、17.80°、23.85°、24.50°、25.55°、27.75°和29.40°處。
晶形B的特徵峰值在2θ＝20.40°、21.05°、24.80°、25.80°和28.10°處。
對晶形B的單晶進行X射線分析，可確認該結晶的空間群是P21/c，單斜晶，晶胞尺寸為a＝12.848、b＝7.151、c＝14.164、β＝104.85°，以及V＝1257.93。
對晶形A的類似分析顯示，該結晶是斜方晶，空間群是Pca21，晶胞尺寸a＝13.823、b＝7.226、c＝25.256，以及V＝2522.703。
圖2顯示了晶形A和B的FT拉曼光譜。各個晶形都具有特徵吸收峰，如表I所示。這些峰值可用於定量測定純晶形B中晶形A的量以及純晶形A中晶形B的量。
表IOrg 12962各晶形的拉曼光譜中的特徵吸收峰
本發明的固體Org 12962的藥物製劑包含純晶形B的Org 12962，以及一種或多種藥學可接受的添加劑或賦形劑。
這種藥物製劑一般採用如片劑、膠囊劑或栓劑的劑量單元形式，不過也包括其它固體或乾燥藥物製劑形式。優選的藥物製劑是片劑形式。除了有效成分—純晶形B的Org 12962之外，片劑還可以包含某些賦形劑，如稀釋劑、粘合劑、助滑劑(glidant)和潤滑劑，用它們賦予該片劑令人滿意的工藝特性和壓縮特性；還可包含崩解劑和增香劑，用它們賦予成品片劑額外的所希望的物理特性。
製造這種劑量單元的方法為大家所熟知，例如標準技術，如標準參考文獻中所述的那些方法，Gennaro等人，Remington′s PharmaceuticalSciences(第18版，Mack Publishing Company，特別是第8部分Pharmaceutical Preparations and TheirmAnufacture)。
適用於治療抑鬱症、焦慮症、肥胖症或小便失禁的Org 12962的劑量單元可以包含約5-500mg的有效成份，更通常為約10-100mg。優選的劑量單元可以包含20-40mg晶形B的Org 12962，每天服用兩次。
用以下實施例舉例說明本發明。
實施例一般程序用Siemens D5000透射衍射儀獲得X射線粉末衍射(XRPD)光譜，所述衍射儀帶有初級鍺單色儀，Cu-Kα1輻射，設定在35kV和40mA。使用的狹縫抗分散狹縫2mm，探測器狹縫0.2mm。測量條件步長0.02°，每步時間10秒。在Scotch帶中間測量樣品，在測量過程中以15rpm的速度旋轉。在圖1中描述了純晶形A和B的XRPD光譜。
使用Bruker RFS 100拉曼光譜儀記錄FT-拉曼光譜，所述拉曼光譜儀裝有1064nm的Nd-YAG雷射(Adlas型DPY 421 N)。使用200mW的雷射功率，2cm-1的解析度測定光譜。一般地，每個光譜收集256個幹涉圖樣。在樣品位置，雷射光點直徑為大約30μ。圖2描述了晶形A和B的拉曼光譜。
實施例1製備Org 12962A製備1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪將哌嗪(10337g；120摩爾)溶於95％的含水乙醇(36升)中。將該溶液回流加熱，之後在2小時內向其中加入2，6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(8640g；40摩爾)在95％的含水乙醇(9升)中的溶液。再保持回流2小時。將混合物冷卻至環境溫度，並且通過過濾除去沉澱的哌嗪鹽酸鹽。在真空下除去乙醇。將殘餘物溶於乙酸乙酯(30升)。用水(15升)洗滌這一溶液兩次，在硫酸鎂上乾燥，之後在真空下除去溶劑。將殘餘物倒入水(15升)中，同時攪拌。濾出得到的固體，並用水充分洗滌。
B1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪鹽酸鹽[Org 12962]將A中所述潤溼的固體溶於96％的含水乙醇(12升)中。過濾溶液一次，以除去一些不溶性物質。用96％的含水乙醇(15升)稀釋濾液，之後將氯化氫氣體通過該溶液。在成鹽過程中將溫度上升至回流溫度。冷卻至0℃後濾出沉澱物，得到粗品(7600g)，將粗品在加熱的同時再溶入96％的含水乙醇(11升)和水(2.7升)中。在環境溫度下冷卻後濾出鹽酸鹽，用冷乙醇(4升)洗滌，在110℃下真空乾燥，得到Org 12962(5500g；45.5％)。
拉曼光譜顯示，這一產物由晶形A(77％)和晶形B(23％)的混合物組成。
元素分析C10H12N3Cl2F3的計算值(％)C39.75；H4.01；N13.91實測值(％)C39.81；H4.07；N13.851H-Nmr(300MHz，在DMSOd6中)δ(ppm)3.26(4H；三重峰，J＝5.3Hz)；3.99(4H；三重峰，J＝5.3Hz)；7.08(1H；雙峰，J＝9.0Hz)；8.04(1H；雙峰，J＝9.0Hz)；9.76(2H；寬單峰N-H，HCl)。
實施例2製備純晶形A的Org 12962將Org 12962(35克)在96％的含水乙醇(1升)中的溶液在冰/丙酮浴中迅速從回流溫度冷卻至-10℃，同時用磁性攪拌棒攪拌。在零下的溫度自發地發生成核作用。將該混合物在-10℃下攪拌2小時後濾出晶體物質，用少量冷乙醇洗滌並且在室溫下真空乾燥。
實施例3製備純晶形B的Org 12962將如實施例1中所述而製備的多晶形Org 12962(10kg)溶於乙醇(80升)和水(11升)的混合物中。將該溶液加熱到回流溫度，在此溫度下蒸除溶劑，直到混合物的體積減少到大約15升，開始結晶。將得到的混合物在回流溫度下保持5小時，之後將該溶液以17℃/小時的冷卻率慢慢冷卻至2±2℃。濾出晶體物質，用乙醇(4升)洗滌，然後在60℃下真空乾燥24小時。
實施例4晶形A和B在含賦形劑的混合物中的穩定性將晶形A的Org 12962(5-10mg)(如實施例2所述製備的批料，其含92％的晶形A和8％的晶形B)的等分樣品稱重，放入數個圓底試管中。將表II中提到的賦形劑加入每個等分樣品，隨後加入10μl的水，之後充分混合該懸浮液。
將晶形B的Org 12962(5-10mg)(100％的晶形B)的等分樣品稱重，放入數個圓底試管中。將表II中提到的賦形劑加入每個等分樣品，隨後加入100μl的水。將玻璃珠(250-300mg)加入每個試管，之後將樣品充分混合1分鐘。在室溫下真空蒸發剩餘的水。
在20℃或60℃下將這些試管保存在黑暗中14天。
將樣品溶於20.0ml的70∶30的25mM的pH值2.6的磷酸鹽緩衝劑和乙腈混合物中。將這些試管放在超聲波儀中20分鐘，完成溶解。
使用以下任何一個有效的方法，用高效液相色譜法(hplc)來定量分析每個試管中Org 12962的量(1)使用Symmetry Shield Reverse PhaseRP 18柱(150×4.6mm)，在40℃下操作，使用1.0毫升/分鐘的流速，洗脫劑為25mM的pH值2.6的磷酸鹽緩衝劑(也包含15mM的辛烷磺酸)和乙腈的69∶31(v/v)的混合物，或者(2)使用Lichrospher 60 RP Select B柱(125×4.0mm)，在環境溫度下操作，使用1.5毫升/分鐘的流速，洗脫劑為甲醇和水(也包含5mM的辛烷磺酸)的55∶45(v/v)的混合物。表II中給出了貯存後樣品中剩餘的Org 12962的量，按初始量的百分比(％)計。
表II在含賦形劑的混合物中Org 12962的穩定性貯存條件14天20℃/黑暗14天60℃/黑暗
I晶體Org 1296292％的晶形A和8％的晶形B；II晶體Org 12962100％的晶形B；*括號中列出的是加入5.0mg Org 12962的賦形劑的量(單位mg)HPC羥丙基纖維素HPMC羥丙基甲基纖維素PEG聚乙二醇表II中的數據顯示，含有藥物賦形劑的混合物中的Org 12962為純晶形B時比為純晶形A時更穩定。貯存在60℃的應激條件下時，在含乳糖、玉米澱粉、Org 12962藥物製劑的兩種主要組分的混合物中，純晶形B的改善的穩定性特別顯著。
實施例5含有純晶形B的Org 12962的藥物製劑製備具有以下組成的Org 12962片劑
將Org 12962與填充劑乳糖和崩解劑玉米澱粉混合均勻，以低剪切操作方式用粘合劑羥丙基纖維素的膠漿將得到的混合物粒化。篩選溼潤的物質，在流化床中乾燥，再次篩選，最終與膠體二氧化矽和潤滑劑硬脂酸鎂混合。將得到的顆粒壓縮成片劑核芯。
權利要求
1.化合物1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪鹽酸鹽(Org 12962)，其特徵在於該化合物是純晶形的，其完全或幾乎完全不含其它晶形。
2.權利要求1的化合物，其具有純晶形A，其特徵在於其用CuKα1輻射得到的X射線粉末衍射圖案在2θ分別為17.50°、17.80°、23.85°、24.50°、25.55°、27.75°和29.40°的各值處有峰值，而且其拉曼吸收光譜在82.2cm-1、106.6cm-1、194.7cm-1、211.2cm-1、356.5cm-1、1037.6cm-1、1268.2cm-1、2997.0cm-1、3006.5cm-1和3122.4cm-1處有峰值。
3.權利要求1的化合物，其具有純晶形B，其特徵在於其用CuKα1輻射得到的X射線粉末衍射圖案在2θ分別為20.40°、21.05°、24.80°、25.80°和28.10°的各值處有峰值，而且其拉曼吸收光譜在104.6cm-1、147.7cm-1、192.8cm-1、209.5cm-1、360.6cm-1、1035.9cm-1、1265.3cm-1、2997.1cm-1、3001.8cm-1和3117.2cm-1處有峰值。
4.權利要求2的化合物的製備方法，其特徵在於將1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪鹽酸鹽在乙醇/水混合物中的濃溶液迅速冷卻至0℃以下，之後引發自發成核。
5.權利要求3的化合物的製備方法，其特徵在於在回流溫度下用過量的鹽酸對1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪在乙醇-水溶液中的濃溶液進行處理，藉此在回流溫度下引發成核作用，之後將該溶液慢慢冷卻至環境溫度。
6.權利要求3的化合物的製備方法，其特徵在於將多晶形的1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪鹽酸鹽在乙醇/水混合物中的懸浮液靜置，直到完全轉化為晶形B。
7.權利要求6的方法，其中將所述懸浮液保持在回流溫度下。
8.含有藥學可接受的賦形劑和Org 12962的藥物組合物，其特徵在於Org 12962基本上都是純晶形B，其用CuKα1輻射得到的X射線粉末衍射圖案在2θ分別為20.40°、21.05°、24.80°、25.80°和28.10°的各值處有峰值，而且其拉曼吸收光譜在104.6cm-1、147.7cm-1、192.8cm-1、209.5cm-1、360.6cm-1、1035.9cm-1、1265.3cm-1、2997.1cm-1、3001.8cm-1和3117.2cm-1處有峰值。
9.治療哺乳動物的抑鬱症、焦慮症、肥胖症或小便失禁的方法，該方法包括用治療有效量的權利要求3的純晶形B的1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪鹽酸鹽進行給藥。
全文摘要
本發明涉及1－[6－氯－5－(三氟甲基)－2－吡啶基]哌嗪鹽酸鹽(Org12962)的晶形A和B，涉及製備這些晶形的方法，還涉及含有晶形B的藥物組合物。
文檔編號A61K31/496GK1469863SQ01817257
公開日2004年1月21日 申請日期2001年10月9日 優先權日2000年10月13日
發明者P·卡裡爾, P·J·C·M·胡夫範, J·C·J·穆伊勒斯, C M 胡夫範, J 穆伊勒斯, P 卡裡爾 申請人:阿克佐諾貝爾公司