控釋透皮治療系統及其製備與應用的製作方法
2023-10-11 13:52:24 1
專利名稱：控釋透皮治療系統及其製備與應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種控釋透皮治療系統及其製備與應用。特別是一種利用速率控釋膜的透皮控釋治療系統及其製備與應用。
皮膚是人體表面積最大的器官。最簡單的透皮治療系統為軟膏劑如治療心絞痛的硝酸甘油軟膏。人們發現很多物質具有促進藥物透皮吸收的功能，稱之為透皮吸收促進劑，如二甲亞碸、二甲醯胺或甲基正十二烷基亞碸(見美國專利3，257，864號)或氮酮(azone，見美國專利4，316，893號)，均是透皮吸收促進劑，應用在傳統製劑軟膏上，存在應用時間短，須不斷重新用藥且使用劑量不夠準確、不夠衛生的缺點。
為了準確控制用藥劑量，改善用藥衛生，延長給藥時間，Sinnreich等發明了一種單層基質擴散控釋系統，見美國專利5.032，403和5，079，008號，系將藥物分散於大分子粘附的混合物中作為儲藥庫，儲藥庫外罩不通透的底膜和保護膜，患者使用時，揭去保護膜即可。但這種單層基質擴散控釋系統在使用時，由於負荷劑量大，釋藥速度初期非常快，具有很強的衝擊效應，血藥濃度迅速達到高濃度，然後才趨向平穩，對於治療指數較高的藥物容易產生毒副作用。
針對上述問題，本發明的一個目的在於提供一種準確控制用藥劑量，改善用藥衛生、延長給藥時間、釋藥平穩的控釋透皮治療系統。
本發明的另一個目的在於提供此類控釋透皮治療系統的製備方法。
本發明還有一個目的是提供此類控釋透皮治療系統的用途。
本發明可以通過製成多層結構的劑型來實現，依次由下列部分組成(a).底膜是一層覆蓋層，它保證儲藥庫(b)的含藥成份不能透過，空氣中的水份不易進入儲藥庫(b);
(b).儲藥庫含有活性藥物物質，由交聯的高分子聚合物構成骨架，藥物分散儲存於其中;
(c).速率控釋膜有兩種類型，一種是微孔膜，一種是無孔膜;
(d).粘附層為壓敏粘附劑;
(d).保護膜採用鋁箔複合膜。
底膜(a)為高分子材料組成，是透皮治療系統裝置的支持物，儲藥庫(b)附著其上。它必須能阻擋儲藥庫中的活性化學物質特別是液體成分的通過，同時又能阻擋外界環境空氣中的水份(潮氣)進入儲藥庫(b);它又是透皮治療系統裝置的外部保護層，材料可以是低密度或高密度大分子聚合物，可用鋁箔複合聚乙烯膜、聚氯乙烯膜、錦綸樹脂膜、醋酸纖維素膜等。本發明特別採用聚四氟乙烯膜，其物理、化學性能更為優良，能耐受幾乎所有化學物質腐蝕，無毒，質地平滑，形狀能隨身體表在形狀的變化而變化。本發明在該底膜材料上還預塗一層耐有機溶劑的矽橡膠粘附劑F-4G(中國化工部晨光研究所一分院生產)或者FS-203(上海市合成樹脂研究所生產)，以確保儲藥庫(b)緊密地附著其上，更大限度地增大儲藥庫體積。
儲藥庫(b)位於底膜(a)與速率控釋膜(c)之間，由交聯的高分子聚合物組成，適用的高分子聚合物有人工合成橡膠如丁二烯/苯乙烯鑲嵌共聚物、乙烯/丁二烯鑲嵌均聚物，熱熔性-乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)，以及其它人工合成和天然的高分子材料，如凝膠、瓊脂糖等。本發明優先採用103嵌段室溫硫化矽橡膠作為基質，塗布於無紡布上，這種矽橡膠為羧基封端的聚二甲基矽氧烷、聚甲基乙氧矽氧烷硫化後形成的交聯結構，其廣泛應用於醫用材料，具有較好的耐水性、耐油性和通透性，對人體無毒害。
速率控釋膜(c)位於儲藥庫(b)和粘附層(d)之間，材料為高密度或低密度的聚乙烯薄膜，可以具微孔，可以為無孔膜，本發明選用0.03～0.05毫米厚度高密度或低密度聚乙烯薄膜。
粘附層(d)位於速率控釋膜(c)與保護膜(e)之間，可以採用壓敏粘附劑聚異丁烯、矽橡膠、聚丙烯酸酯，本發明優選聚丙烯酸酯(以丙烯酸-乙基己酯為單體)，該材料對人體無毒，對皮膚無致敏性，防水、粘性穩定，不老化，高內聚力，不含添加劑，小分子物質含量少，塗膠量小。
保護膜(e)採用鋁箔複合膜，使用時易從透皮治療系統裝置上揭開，不牽連粘附劑，對儲藥庫活性藥物和溶劑有不透過性。
本發明的儲藥庫(b)中可加入透皮吸收促進劑，如二甲亞碸、二甲醯胺、甲基正十二烷基亞碸、氮酮、丙二醇等。
本發明的儲藥庫(b)室溫交聯矽橡膠基質是由103嵌段室溫硫化矽橡膠、正矽酸乙酯、二丁基二月桂酸錫混合而成。
儲藥庫(b)的室溫交聯矽橡膠基質的最佳配方為103嵌段室溫硫化矽橡膠、正矽酸乙酯、二丁基二月桂酸錫的比例為100∶6∶2。
本發明的粘附層(d)的塗層厚度以15～30克/平方米為佳，採用聚丙烯酸酯壓敏粘附劑。
本發明的控釋透皮治療系統的製備工藝如下1.配製儲藥庫基質用超聲波攪拌103嵌段室溫硫化矽橡膠1分鐘，緩慢滴加正矽酸乙酯，超聲攪拌3～6分鐘，緩慢滴加二丁基二月桂酸錫，超聲攪拌3～6分鐘。
2.速率控釋膜(d)、粘附層(d)和保護膜(d)複合體製作方法將聚丙烯酸酯壓敏粘附劑塗在聚乙烯膜上，壓上鋁箔複合膜。
3.底膜處理將聚四氟乙烯薄膜經改性處理，塗布一層F-4G或FS-203矽橡膠粘附劑。
聚四氟乙烯薄膜改性處理可採用鹽酸改性處理，也可採用鈉-氨溶液腐蝕法、鈉-萘-四氫呋喃溶液腐蝕法、鈉-萘-乙二醇二乙醚溶液腐蝕法、輻照接枝法、等離子法、表面塗敷法、鹼液回流法、醋酸鉀溶融法等。
4.製作控釋透皮治療系統將帶有直徑5釐米圓形開口的1.0毫米厚的不鏽鋼板壓在底膜上，把直徑3.57釐米的圓形無紡布置於開口中央，滴加0.25ml儲藥庫基質於無紡布上，俟其表面固化，將速率控釋膜、粘附層和保護膜複合體壓在固化的儲藥庫基質上，用與開口吻合的帶模具的衝壓裝置加壓切割成形。
由於皮膚的低通透性，特別是皮膚角質層的作用，具有控釋透皮治療功能的藥物必須具備1.要求藥物具有較好的脂溶性和水溶性，能克服皮膚角質層的作用，有足夠量的藥物進入血液循環，達到有效血藥濃度;
2.皮膚的耐受性好;
3.可長期應用於預防、治療或替代治療。
由於這些苛刻的要求，滿足條件的藥物不多，可應用的有東莨菪鹼、尼古丁、硝酸甘油、17-β-雌二醇、可樂定、氟苯醚酯(etofenamate)等。
下面結合實施例對本發明作進一步的說明。
實施例一尼古丁控釋透皮治療系統尼古丁控釋透皮治療系統是將透皮活性物質尼古丁加入到儲藥庫基質中，經進一步加工而成的藥物劑型，用於戒菸的治療。
1.配製儲藥庫基質1)配方103嵌段室溫硫化矽橡膠100份正矽酸乙酯6份二丁基二月桂酸錫2份40%尼古丁乙醇溶液108份2)配製方法用超聲波攪拌103嵌段室溫硫化矽橡膠1分鐘，緩慢滴加正矽酸乙酯，超聲攪拌5分鐘，加入40%尼古丁溶液，超聲攪拌5分鐘，緩慢滴加二丁基二月桂酸錫，超聲攪拌5分鐘。
2.速率控釋膜、粘附層和保護膜複合體製作方法將聚丙烯酸酯壓敏粘附劑塗在聚乙烯膜上(15～30克/平方米)，壓上鋁箔複合膜。
3.底膜處理將0.05～0.2毫米厚聚四氟乙烯薄膜經改性處理，塗布一層0.02～0.05毫米厚F-4G或FS-203矽橡膠粘附劑。
4.製作控釋透皮治療系統將帶有直徑5釐米圓形開口的1.0毫米厚的不鏽鋼板壓在底膜上，和直徑3.57釐米的圓形無紡布置於開口中央，滴加0.25ml含藥物的儲藥庫基質於無紡布上，俟其表面固化，將速率控釋膜、粘附層和保護膜複合體壓在固化的儲藥庫基質上，用與開口吻合的帶模具的衝壓裝置加壓切割成形。
實施例二硝酸甘油控釋透皮治療系統硝酸甘油控釋透皮治療系統是將抗心絞痛藥硝酸甘油加入到儲藥庫基質中，經進一步加工而成的藥物劑型。
1.配製儲藥庫基質1)配方103嵌段室溫硫化矽橡膠100份正矽酸乙酯6份二丁基二月桂酸錫2份10%硝酸甘油乳糖溶液108份2)配製方法用超聲波攪拌103嵌段室溫硫化矽橡膠1分鐘，緩慢滴加正矽酸乙酯，超聲攪拌5分鐘，加入10%硝酸甘油乳糖溶液，超聲攪拌5分鐘，緩慢滴加二丁基二月桂酸錫，超聲攪拌5分鐘。
2.速率控釋膜、粘附層和保護膜複合體製作同實施例一。
3.底膜處理同實施例一。
4.製作控釋透皮治療系統同實施例一。
5.硝酸甘油控釋透皮治療系統體外透皮速率實驗由於小豬皮的皮膚吸收性能與人接近，選用離體小豬皮作透皮速率實驗。將一塊小豬皮裝在一擴散室內[參見T.J.Franz，Invest.Dermatol64，190-195(1975)]，將硝酸甘油透皮治療系統貼在豬皮外表面上，定時取樣，利用高壓液相法測定透皮速率和累積釋放量。
時間點(小時)透皮速率(微克/平方釐米/小時)累積釋放量(毫克)0.5820.411.0470.642.0371.024.0291.608.0232.5216.0204.1224.0155.35
實驗表明，硝酸甘油的釋藥速度平穩，衝擊效應不大，近似於零級釋藥。
本發明的控釋透皮治療系統具有準確控制用藥劑量，改善用藥衛生，延長給藥時間，釋藥平穩的優點，與傳統口服劑型相比，還具有繞過肝臟的首過效應，避免了採用其它給藥方式多次給藥間隔治療造成的血藥濃度的大幅波動，縮小個體間、個體內各次服藥間的差異的優點。
權利要求
1.一種控釋透皮治療系統，依次由底膜、儲藥庫、速率控釋膜、粘附層、保護膜組成，其特徵在於(1)底膜為難透水的高分子材料組成，可用鋁箔複合聚乙烯膜、聚氯乙烯膜、錦綸樹脂膜、醋酸纖維素膜、聚四氟乙烯膜其中之一；(2)儲藥庫為交聯的高分子聚合物組成，可用丁二烯/苯乙烯鑲嵌共聚物、乙烯/丁二烯鑲嵌均聚物、熱熔性乙烯-醋酸乙酯共聚物(EVA)、凝膠、瓊脂糖、103嵌段室溫硫化矽橡膠其中之一；(3)速控釋膜可用高密度或低密度的聚乙烯薄膜，具或不具微孔；(4)粘附層採用壓敏粘附劑，可用聚異丁烯、矽橡膠、聚丙烯酸酯其中之一；(5)保護膜採用鋁箔複合膜。
2.根據權利要求1所述的控釋透皮治療系統，其特徵在於(1)、底膜採用聚四氟乙烯膜;(2)、儲藥庫採用室溫交聯矽橡膠;(3)、粘附層採用聚丙烯酸酯壓敏粘附劑(以丙烯酸2-乙基己酯為單體)。
3.根據權利要求1或2所述的控釋透皮治療系統，其特徵在於底膜材料上預塗一層矽橡膠粘附劑F-4G或FS-203。
4.根據權利要求1、2、3之一所述的控釋透皮治療系統，其特徵在於底膜聚四氟乙烯膜的厚度為0.05～0.2毫米，預塗的矽橡膠厚度為0.03～0.05毫米。
5.根據權利要求1或2所述的控釋透皮治療系統，其特徵在於速率控釋膜選用0.03～0.05毫米厚度高密度或低密度聚乙烯薄膜。
6.根據權利要求1或2所述的控釋透皮治療系統，其特徵在於儲藥庫採用室溫交聯矽橡膠基質塗布於無紡布上。
7.根據權利要求1、2、6之一所述的控釋透皮治療系統，其特徵於儲藥庫基質為103嵌段室溫硫化矽橡膠、正矽酸乙酯、二丁基二月桂酸錫混合而成，該基質塗布於無紡布上。
8.根據權利要求1、2、6、7所述的控釋透皮治療系統，其特徵在於儲藥庫基質中103嵌段室溫硫化矽橡膠、正矽酸乙酯、二丁基二月桂酸錫的比例以100∶6∶2較佳。
9.根據權利要求1、2所述的控釋透皮治療系統，其特徵在於儲藥庫中可加入透皮吸收促進劑。
10.根據權利要求1或2所述的控釋透皮治療系統，其特徵在於粘附層的厚度最好為15～30克/平方米聚丙烯酸酸壓敏粘合劑。
11.一種製備控釋透皮治療系統的方法，包括(1)配製儲藥庫基質用超聲波攪拌103嵌段室溫硫化矽橡膠1分鐘，緩慢滴加正矽酸乙酯，超聲攪拌3～6分鐘，緩慢滴加藥物或其溶液，超聲攪拌3～6分鐘，緩慢滴加二丁基二月桂酸錫，超聲攪拌3～6分鐘;(2)速率控釋膜(d)、粘附層(d)和保護膜(d)複合體製作方法將聚丙烯酸酯壓敏粘附劑塗在聚乙烯膜上，壓上鋁箔複合膜;(3)底膜處理將聚四氟乙烯薄膜經改性處理，塗布一層F-4G或FS-203矽橡膠粘附劑;(4)製作控釋透皮治療系統將帶有直徑5釐米圓形開口的1.0毫米厚的不鏽鋼板壓在底膜上，把直徑3.57釐米的圓形無紡布置於開口中央，滴加0.25ml儲藥庫基質於無紡布上，俟其表面固化，將速率控釋膜、粘附層和保護膜複合體壓在固化的儲藥庫基質上，用與開口吻合的帶模具的衝壓裝置加壓切割成形。
12.一種控釋透皮治療系統的應用，其特徵在於適用的藥物滿足如下條件(1)具有較好的脂溶性和水溶性，能克服皮膚角質層的作用，有足夠量的藥物進入血液循環，達到有效的血藥濃度;(2)皮膚的耐受性好;(3)可長期應用於預防、治療或替代治療。
13.根據權利要求12所述的控釋透皮治療系統的應用，其特徵在於適用的藥物有東莨菪鹼、尼古丁、硝酸甘油、17-β-雌二醇、可樂定、氟苯醚酯(etofenamate)。
全文摘要
一種控釋透皮治療系統及其製備與應用，該系統依次由底膜、儲藥庫、速率控釋膜、粘附層、保護膜組成。透皮治療用藥物加於儲藥庫中。分層加工以後，經衝壓裝置加壓切割成型。適用於可透皮治療用藥物如東莨菪鹼、尼古丁、硝酸甘油、17-β-雌二醇、可樂定、氟苯醚酯，具有準確控制用藥劑量，改善用藥衛生，延長給藥時間，釋藥平穩，繞過肝臟的首過效應，縮小個體間、個體內各次服藥間差異的優點。
文檔編號A61K31/56GK1094972SQ9310617
公開日1994年11月16日 申請日期1993年5月21日 優先權日1993年5月21日
發明者張建三, 董健 申請人:深圳廣信生物工程公司, 張建三, 董健