製備二苯甲基硫代乙醯胺的方法
2023-10-22 21:26:22 5
專利名稱：製備二苯甲基硫代乙醯胺的方法
技術領域：
本發明涉及一種改進的製備莫達非尼的方法，其中中間體二苯甲基硫代乙醯胺的製備是在含有機溶劑和溶有鹼鹽的水溶液的反應介質中進行的，所製得的醯胺經氧化後得到二苯甲基亞磺基乙醯胺，一般稱其為莫達非尼。
背景技術：
Lafon在美國專利U.S.4,177,290中公開了具有中樞神經系統活性的莫達非尼及其它類似的化合物。在典型的現有技術方法中，二苯甲基硫代乙酸用亞硫醯氯滷化。然後氯在含有氨水的亞甲基氯中轉化為醯胺。醯胺再用過氧化氫氧化，得到二苯甲基亞磺基乙醯胺。莫達非尼的其它衍生物及製備和純化方法也在美國專利U.S.4,127,722中公開了。然而，其中的醯胺僅為許多現在已知衍生物中的一種。
近年來，由於發現Lafon所公開的化合物在對包括人的哺乳動物的多種疾病的治療中具有廣泛的有益療效，因此對此類化合物的研究引起人們的日益關注。雖然最早所關注的是治療發作性睡病，但後來又有專利及文獻披露了其在治療帕金森氏症、尿失禁、阿爾茲海默氏症、局部缺血以及中風等方面的療效。由於該化合物的使用不斷增加，因此需要保持產品達到最高純度和避免製備過程中環境汙染的同時生產出更多的化合物。
Bacon等在美國專利U.S.6,492,396中公開了許多取代的硫代乙醯胺，在其中一個合成方案中，二苯甲醇通過與硫脲反應轉化為二苯甲硫醇，該硫脲就是隨後水解轉化成硫脲部分(thiouronium moiety)的硫脲。接下去該硫脲部分再用氯乙酸轉化為一種酸。該二苯甲基硫代乙酸可用多種方式處理，根據所需的生成物而定。為製備醯胺，應將酸與氨水或者溶於四氫呋喃或亞甲基氯等有機溶劑中的適宜的胺類進行反應。製備其它的硫醯胺衍生物則應使用N-甲基嗎啉和硫代乙酸的四甲基甲醯胺(DMF)溶液。
美國申請2002/0183552公開了一種製備莫達非尼用的乙醯胺中間體的方法，在此申請中公開了一種製備莫達非尼的三步法，即以二苯甲醇為起始物，使其與硫脲在溴化氫中進行反應，得到二苯甲基硫基甲脒(benzhydrylthiocarboxamidine)鹽。該溴鹽再與氯乙醯胺在氫氧化鈉溶液中反應，得到二苯甲基硫代乙醯胺。然後，乙醯胺以常規氧化方法氧化得到莫達非尼。通常情況下，氧化反應是通過在冰醋酸中與過氧化氫反應完成的。
由於對高純度莫達非尼需求量的不斷增加，因此需要一種可高效製備該產品並同時能避免使用不希望用的原料或產生不希望有的副產物的方法。雖然本技術領域對其乙醯胺中間體的製備已在某種程度上給予了足夠的重視，但該中間體的製備方法還需要進一步改進。
發明概述本發明提供了一種新的製備二苯甲基硫代乙醯胺的方法，該方法是將滷代乙醯胺與硫脲和二苯甲醇的反應產物進行反應。其改進是在於該反應是在一種含水、溶於水中的鹼鹽以及可與水可混溶的有機溶劑中進行的。所得到的二苯甲基硫代乙醯胺產率高並具有較高的純度，氧化後得到可藥用的莫達非尼。
本方法與已知的方法相比，產率與純度均高於已知方法。水可混溶的有機溶劑在本方法中具有雙重作用，即提供了作為起始有機物質的溶劑，同時又為能在低溫下發生反應提供了合適的反應介質。
發明詳述可藥用的莫達非尼的製備分為三個步驟，包括本發明中的新步驟，其中採用了DMF和鹼鹽。首先，二苯甲醇1與硫脲2反應，得到的反應產物有時稱之為二苯甲基硫基甲脒(benzhydrylthiocarboxamidine)鹽，該反應是在含有氫溴酸的水溶液中進行的，反應溫度為90℃，然後固體二苯甲基硫基甲脒(benzhydrylthiocarboxamidine)溴鹽沉澱。該反應在結構上可說明如下 第二步，將二苯甲基硫基甲脒(benzhydrylthiocarboxamidine)溴鹽3用水洗滌後，與氯乙醯胺4、鹼鹽、DMF、水一起置於反應容器中。將該混合物進行攪拌，使其中的溴鹽溶解並使其在室溫或接近室溫進行反應。雖然上述反應中採用的是溴鹽，但也可採用其它適宜的鹽。反應結束後將反應後的混合物用水稀釋，分離出固體沉澱物。用水洗滌後，得到高產率高純度的二苯甲基硫代乙醯胺5。該反應的化學反應式如下 製得本發明莫達非尼的第三步，二苯甲基硫代乙醯胺5溶於乙酸中並在該溶液中緩慢加入過氧化氫，同時進行冷卻以控制放熱反應。一般來講，溫度應保持低於22℃以防止一些不需要的副反應的發生。反應結束後，反應混合物用水稀釋並分離沉澱，分離得到二苯甲基亞磺基乙醯胺(莫達非尼)6的外消旋粗產物。粗產物通常在含有氯仿的溶劑或混合溶劑中進行重結晶而精製，得到高純度的藥用莫達非尼。該反應在結構上可說明如下 術語「鹼金屬」包括鋰、鈉、鉀、銫、銣；術語「鹼土金屬」包括鈹、鎂、鈣、鍶、鋇。通常，優選的鹼金屬為鈉和鉀而優選的鹼土金屬鹽為鈣和鎂。
在小規模的反應中，使用水溶性有機溶劑和鹼金屬的碳酸鹽可得到所希望的高純度產品，但在加大生產規模時，則會產生過量的副產物並且會導致產品變色。
在試圖確定哪種起始存在的雜質可能導致大規模生產時所產生差異的研究中發現，在前面反應中過量的未反應硫脲影響了理想的反應路線。研究還發現微量水的存在對於反應沒有決定性的影響。在最大程度限制水中不純物時，令人驚異地發現水對於理想的反應路線具有有益作用。水可防止大量副產物的形成，並仍能保證理想化學反應的進行。後繼的實驗中採用了與水可混溶的有機溶劑和含有鹼鹽的水，結果證明在室溫下可進行很有效的反應，得到很高的產率。已經發現反應介質中水可混溶的有機溶劑與水的比例範圍可以很寬。典型的水可混溶的有機溶劑與水的體積比範圍為約9/1至約1/9，優選為約2/1至約1/1，最佳比例為約3/2。
許多適宜的能與水混溶的有機溶劑都可用於本發明。能與水混溶的有機溶劑應對有機原料二苯甲基硫基甲脒(benzhydrylthiocarboxamidine)鹽有一定程度的溶解能力。典型的此類溶劑包括丙酮和低級鏈醇醇類，如甲醇、乙醇、丁醇、仲丁醇和叔丁醇。然而，已經發現二甲基甲醯胺(DMF)以及其它可與水混溶的醯胺也特別有用。
採用含有鹼鹽的水可混溶的有機溶劑/水組成的反應介質的本發明的方法可在室溫下進行反應並且分離得到的產品的產率約為97％(採用HPLC分析)，雜質含量低於1％。以上結果表明，本方法與所有其它已知的方法相比收率明顯提高，是一種更加有效的製備方法。與『290專利相比，本方法減少了製備步驟，避免了亞硫醯氯、苯的使用。本方法還避免了使用高溫，不用腐蝕性溶劑以及消除了副產物，同時與上述公開的使用氫氧化鈉和滷代乙醯胺的現有技術方法相比，所製備的產品產率高，雜質少。
多種鹼鹽可用於本發明的方法。可使用的鹽是僅能稍溶於水的鹽。然而，在反應介質中鹼鹽的存在可有效促使反應以顆粒狀態進行。因此這裡所用的術語「水溶」包括只是稍溶於水的物質。具體地說優選使用胺鹽、鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽。尤其優選的是鈉鹽，更優選的是鉀鹽。鹽的陰離子部分為硫酸根、硫離子、磷酸根、碳酸氫根、硝酸根、膦酸根、次膦酸根，優選為碳酸根。典型的上述水溶性鹽包括硫酸鈉、硫酸鈣、硫酸鎂、硫化鈉、硫化鎂、硫化鈣、磷酸鈉、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鈣、碳酸氫鎂、硝酸鈉、硝酸鈣、硝酸鎂、膦酸鈉、膦酸鉀、膦酸鎂、膦酸鈣、次膦酸鈉、次膦酸鉀、次膦酸鈣、次膦酸鎂、硫酸鉀、硫化鉀、碳酸氫鉀、硝酸鉀、三聚磷酸鉀、三聚磷酸鈉、硫代磷酸鈉、檸檬酸鉀、焦磷酸四鉀、磷酸銨、氯化銨、硫酸銨、碳酸氫銨、次膦酸銨、膦酸銨及其類似物。由於碳酸鉀能迅速溶於水，因此優選碳酸鉀。
本發明的方法與以前的氫氧化鈉方法相比具有明顯的優點。以前的方法需要較高的溫度來提高收率，因為在低溫下會產生大量的雜質。以前認為只需要中度的鹼溶液就足以促進反應並可在低溫下進行。水和碳酸鉀在開始時就使用，但仍然會有副產物產生。在一個優選的實施方式中，使用DMF與碳酸鉀溶液的混合物來溶解起始試劑以及在反應過程中能保持更加穩定的PH值。鹼鹽的量與本發明方法中使用的起始試劑二苯甲基硫基甲脒(benzhydrylthiocarboxamidine)溴鹽的重量比範圍為約41％至約200％，優選範圍為約82％至約110％，最優選的範圍為約95％至約105％。
另一方面，本發明可使終產物-莫達非尼得到純化。已經發現終產物通過與氯仿混合能達到最好的純化。優選的方法為混合物短時間回流。然後將回流後的混合物冷卻至相對較低的溫度，過濾，洗滌得到高純度的莫達非尼產品。研究發現在專利『290中公開的使用甲醇和/或甲醇/水的溶劑的方法並不能大量、有效地得到藥用純度的莫達非尼。使用其它類似的醇類溶劑，如乙醇、丙醇等也產生同樣的結果，所製備的莫達非尼中幾種雜質的量明顯高於0.1％。莫達非尼在醇類溶劑中，即使是在回流溫度下最多也僅具有中度的溶解度。許多雜質在醇類溶劑中也不溶解，因此會保留在莫達非尼中。在多數情況下1g莫達非尼粗產品在回流溫度下可在最少為8ml的甲醇中完全溶解。在室溫過濾時許多雜質僅能適度地減少。
已經發現將莫達非尼粗產品與滷代有機溶劑混合可得到最佳純度的莫達非尼，其中的滷代有機溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷等，最好是氯仿。由於氯仿與醇類相比酸性較低，因此氯仿在最初就被認為是較好的純化溶劑。令人驚奇的是，莫達非尼在氯仿中完全不溶，而雜質在氯仿中卻非常可溶。莫達非尼粗產品中主要的雜質包括莫達非尼酸、莫達非尼碸酸、莫達非尼碸以及一些未反應的起始物一二苯甲基硫代乙醯胺。莫達非尼粗產品與氯仿的混合比例最初為1g粗產品溶於4ml氯仿，通過氯仿的洗滌，主要的雜質基本上被除去。
在優選的實施方式中可加入低沸點的脂肪族溶劑，優選的比例為在1g粗產品中加入約2ml庚烷以降低漿液的粘度。為解決漿體的粘度問題，庚烷可先加入到粗產品中。然後，在攪拌下緩慢加入氯仿，得到中度粘度的漿體。將漿體加熱回流以進一步降低其粘度，使其成為簡單的固/液混合物，即使冷卻到5℃時其仍能順利地過濾，並且得到較高收率。漿體在加熱回流約30分鐘後粘度變得很低。即使在莫達非尼沒有完全溶解在溶劑混合物中的情況下仍能有效地進行純化。溶劑混合物然後冷卻至約5℃，使莫達非尼完全沉澱後，過濾，得到收率為92％至97％、純度為～99.8％的產品，以重量計(HPLC分析)。在優選的實施方式中可採用的適宜的脂肪族溶劑包括戊烷、已烷、庚烷或辛烷。
以下具體實施例僅用於進一步說明本發明，而不是以任何方式對權利要求進行限制。其中所有的百分數除特別指出外，均為重量百分數。
發明的優選實施方式實施例1二苯甲基硫基甲脒(benzhydrylthiocarboxamidine)溴鹽的製備在反應容器中加入82.36g硫脲，150mlHBr(48％)和200ml水，然後將100g二苯甲醇加入到反應容器內的混合物中，反應混合物90℃回流5小時，冷卻至室溫。在該混合物中加入100ml水，過濾。將過濾後的固體殘渣用75ml洗滌並在空氣中乾燥，得到收率約90％(摩爾)、純度大於95％的產物。
實施例2二苯甲基硫代乙醯胺的製備(a)在500ml的圓底燒瓶內加入10g按實施例1製備的二苯甲基硫基甲脒(benzhydrylthiocarboxamidine)溴鹽，3.46g氯乙醯胺，10.7g碳酸鉀和60mlDMF。將該混合物進行攪拌，加入40ml水。此時發生放熱反應，溫度升至53℃。將該反應混合物冷卻至室溫，並在室溫條件下攪拌過夜。得到的溶液略顯黃色。液相色譜顯示基本沒有副產物生成，再繼續攪拌過夜。該反應混合物冷卻至15℃，用200ml水緩慢稀釋以保持其溫度低於22℃。沉澱形成後，將反應混合物過濾得到7.6g產品。用HPLC分析得到的二苯甲基硫代乙醯胺，純度為98％。
實施例3二苯甲基硫代乙醯胺的製備(b)除加大試劑的量並認真控制溫度之外，其餘的重複實施例2的方法。在圓底燒瓶內加入20g二苯甲基硫基甲脒(benzhydrylthiocarboxamidine)溴鹽，7g氯乙醯胺，21.5g碳酸鉀和100ml DMF。將該反應混合物在冰浴中冷卻到10℃，緩慢加入40g水以保持反應混合物的溫度低於22℃。將該反應混合物在室溫下攪拌48小時，然後冷卻到10℃，加入300ml水並保持反應混合物的溫度低於22℃。在水加入過程中可觀察到放熱的情形。將該反應混合物過濾，得到的固體用100ml水洗滌，得到15.3g產品。用HPLC進行分析，產品純度為98％。
實施例4二苯甲基硫代乙醯胺的製備(c)在2L的三頸燒瓶內加入197g二苯甲基硫基甲脒(benzhydrylthiocarboxami dine)溴鹽粗產品(理論最大值為175g)，61g氯乙醯胺，187g碳酸鉀和400ml DMF。將該反應物冷卻到10℃至15℃。然後，將175ml水加入到反應容器中，保持反應混合物的溫度低於20℃。當水加入完後的最終溫度應為12℃。移開水浴，在室溫下將反應混合物攪拌過夜。然後冷卻到5℃，將1L水緩慢加入到反應混合物中，過濾，收集到135g沉澱(乾重)。用HPLC進行分析，產品純度為99％。
實施例5二苯甲基亞磺醯基乙醯胺的製備在500ml的圓底三頸燒瓶內加入50g二苯甲基硫代乙醯胺和100ml醋酸。將該混合物進行攪拌直到所有的固體均溶解，然後將反應混合物冷卻至15℃。然後在該反應混合物中分次(一次5-10ml)緩慢加入過氧化氫(30％)溶液25ml，同時保持反應溫度低於20℃。將該反應混合物在室溫下(20℃)進行攪拌至醯胺消失。在該反應混合物中加入500ml水，從而沉澱得到產品。將該反應混合物冷卻到15℃，過濾。得到的固體粗品用50ml水洗滌。將產品與庚烷(3.5ml/g粗品)再與氯仿(7ml/g粗品)合併，由此對粗品進行純化。將混合物在70-75℃下回流30分鐘。將溶液在攪拌下緩慢冷卻至10℃，然後將固體沉澱過濾，烘乾。產品收率為85％(摩爾)，純度為99.8％。
雖然本發明在具體實施方式
中對細節進行了詳細描述，但這些描述僅用於說明而非用來限制本發明。根據本發明公開的內容，本領域技術人員可以對實施方式與操作技術進行不背離本發明構思的修飾。
權利要求
1.一種製備二苯甲基硫代乙醯胺的方法，該方法包括將二苯甲基硫基甲脒鹽與滷代乙醯胺在含有水、與水可混溶的有機溶劑和水溶性鹼鹽的介質中進行反應。
2.權利要求1的方法，其中鹼鹽選自鹼金屬和鹼土金屬的硫酸鹽、硫化物、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硝酸鹽、膦酸鹽和次膦酸鹽。
3.權利要求2的方法，其中的滷代乙醯胺為氯代乙醯胺。
4.權利要求2的方法，其中鹼鹽為鉀鹽。
5.權利要求4的方法，其中鹼鹽為碳酸鉀鹽。
6.權利要求1的方法，其中鹼鹽與二苯甲基硫基甲脒鹽重量比為約41至約200。
7.權利要求6的方法，其中鹼鹽的重量百分比為約82至約110。
8.權利要求6的方法，其中鹼鹽的重量百分比為約105。
9.權利要求1的方法，其中水可混溶的有機溶劑與水的體積比範圍為約9/1至1/9。
10.權利要求9的方法，其中水可混溶的有機溶劑與水的體積比範圍為約2/1至1/1。
11.權利要求9的方法，其中水可混溶的有機溶劑與水的體積比為約3/2。
12.權利要求1的方法，其中水可混溶的有機溶劑選自低級鏈烷醇類、丙酮和二甲基甲醯胺。
13.權利要求12的方法，其中低級鏈烷醇選自甲醇、乙醇、丁醇、仲丁醇和叔丁醇和丙酮。
14.一種製備莫達非尼的方法，該方法包括以下步驟二苯甲醇與硫脲在溴化氫存在的條件下進行反應，得到溴化二苯甲基硫基甲脒；滷代乙醯胺與步聚a)中的產物反應，得到二苯甲基硫代乙醯胺；步驟b)的產物進行氧化，得到二苯甲基亞磺基乙醯胺；和其改進在於步驟b)的反應是在一種溶劑中進行，該溶劑含有水可混溶的有機溶劑和有鹼鹽的水。
15.權利要求14的方法，其中鹼鹽選自鹼金屬和鹼土金屬的硫酸鹽、硫化物、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硝酸鹽、膦酸鹽和次膦酸鹽。
16.權利要求14的方法，其中滷代乙醯胺為氯代乙醯胺。
17.權利要求15的方法，其中鹼鹽為鉀鹽。
18.權利要求17的方法，其中鹼鹽為碳酸鉀鹽。
19.權利要求15的方法，其中鹼鹽與二苯甲基硫基甲脒鹽重量比為約41至約200。
20.權利要求19的方法，其中鹼鹽的重量比為約82至約110。
21.權利要求20的方法，其中鹼鹽的重量比為約105。
22.權利要求14的方法，其中水可混溶的有機溶劑與水的體積比範圍為約9/1至1/9。
23.權利要求22的方法，其中水可混溶的有機溶劑與水的體積比範圍為約2/1至1/1。
24.權利要求22的方法，其中水可混溶的有機溶劑與水的體積比為約3/2。
25.權利要求14的方法，其中的水可混溶的有機溶劑選自低級鏈烷醇類、丙酮和二甲基甲醯胺。
26.一種純化莫達非尼的方法，該方法包括將莫達非尼粗品與滷代有機溶劑接觸，再從該溶劑中分離莫達非尼。
27.權利要求26的方法，其中莫達非尼與滷代有機溶劑的混合物的溫度升至回流溫度。
28.權利要求27的方法，其中的回流溫度保持約30分鐘。
29.權利要求26的方法，其中的滷代有機溶劑選自氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷。
30.權利要求26的方法，還包括將脂肪族溶劑加入到混合物中的步驟。
31.權利要求30的方法，其中脂肪族溶劑在莫達非尼與滷代有機溶劑接觸之前加入到莫達非尼中並使混合物的溫度升至回流溫度。
32.權利要求31的方法，其中的回流溫度保持30分鐘。
33.權利要求31的方法，其中的脂肪族溶劑選自戊烷、己烷、庚烷或辛烷。
34.權利要求30的方法，其中的滷代有機溶劑為氯仿，脂肪族溶劑為庚烷。
全文摘要
本發明涉及一種改進的製備莫達非尼的方法，在該方法中滷代乙醯胺與硫脲和二苯甲醇的反應產物在水性溶液中進行反應，得到高收率、高純度的二苯甲基硫代乙醯胺。使用滷代乙醯胺的反應是在含水以及溶有碳酸鉀等鹼鹽的有機溶劑，如二甲基甲醯胺，組成的溶劑中完成的。得到的二苯甲基硫代乙醯胺能被氧化得到藥用的莫達非尼。
文檔編號C07C323/60GK1753867SQ200480005033
公開日2006年3月29日 申請日期2004年2月23日 優先權日2003年2月24日
發明者雪梨·梁 申請人:馬林克羅特公司