含有抗凝血磷酸膽鹼成份的可降解聚合物血管支架藥物塗層的製作方法

2023-10-24 12:43:02

專利名稱：：含有抗凝血磷酸膽鹼成份的可降解聚合物血管支架藥物塗層的製作方法
技術領域：
：本發明涉及醫療器械領域，特別涉及一種含有抗凝血磷酸膽鹼成份的可降解聚合物血管支架藥物塗層。
背景技術：
：動脈粥樣硬化是影響人體健康的重要疾病，其中波及到心臟冠狀動脈的病變稱為冠心病。冠心病常引起心肌供血不足，輕則心絞痛，重則導致心肌梗死，甚至死亡。2000年美國缺血性心臟病死亡佔死亡總數的21.4%，其中急性心肌梗死死亡佔8%。經導管介入治療是血管阻塞性疾病最常用的治療手段之一，尤其是經皮穿刺冠狀動脈成形術(PTCA)是冠狀動脈阻塞性疾病非常有效的治療方法。目前臨床使用的不可降解支架的聚合物塗層對人體來講是一種異物，可引起人體的炎症反應，在血管內長期存留可引起血管的慢性損傷和晚期血栓形成，後期可能造成血管中層的萎縮、動脈瘤形成及反應性的內膜增生，激發人體的免疫系統，使免疫細胞在支架部位堆積，引起再狹窄。令人對其長期的安全性有疑慮。因此生物可降解性支架(BDS)塗層隨之產生。聚乳酸早在80年代初便開始研究，降解為乳酸，並進一步代謝成C02和H20。聚乳酸具有高的晶體度，其聚合鏈可限制其流動性，藥物釋放非常慢，將羥基乙酸引入聚L一乳酸(PLLA)鏈可改變基質流動性和藥物釋放，晶體性減弱導致基質水解率的升高。結構和電荷是相容性的兩個關鍵因素，而支架的幾何形狀則影響血管損傷和新內膜過度增生。這些因素均可為支架及其包覆聚合物的設計提供重要的依據。組織工程支架是指能與組織活體細胞結合併能植入生物體內的材料，它是組織工程化組織的最基本構架。聚羥基乙酸(PGA)和聚乳酸(PLA)等聚乳酸類材料是典型的合成可降解聚合物。由於乳酸和羥基乙酸都是三羧酸循環中間代謝物，且吸收和代謝機理明確並具有可靠的生物安全性，因而聚乳酸和聚羥基乙酸作為第一批可降解吸收材料被美國FDA批准用於臨床，是迄今研究最廣泛、應用最多的可降解生物材料。作為組織工程支架材料，PLA、PGA及其共聚物生物材料不僅具有良好的生物相容性，而且具有生物可降解性和降解可調性。目前，聚乳酸類支架材料己被廣泛的用於骨、軟骨、胃、血管、神經、皮膚等組織的支架材料，並顯示其良好的應用前景。現有單純的PLA材料仍存在以下幾方面的問題(1)聚乳酸材料本身較脆，堅硬易碎。由於材料自身特性、合成、加工、形狀及人體生物個異性，在體內降解時間不穩定，可能引起一些無法預測的後果。(2)PLA屬於本體型降解，PLA類聚合物的端羧基對其水解起催化作用。隨降解的進行，端羧基量增加，降解也加快。並且端羧基的降解產物滯留於樣品內部導致了內部降解快於表面降解。在降解時因酸致自催化降解效應導致材料內部產生跨塌性降解，難以控制其降解和吸收速率，降解的一半中間產物會產生大量的酸性物質，這些酸性物質會對人體組織產生較大的刺激，嚴重一些會引發炎症，局部積水。(3)更為主要的是，PLA材料表面的疏水性強，在作為組織工程支架材料藥物的投遞材料時影響了其與細胞和藥物的親和性。在植入體內早期不太利於組織的適應性生長。(4)這類可降解聚合物的降解方式，本體侵蝕遍布整個載體，載體的整體結構會變得疏鬆，含水量提高，載體很快開始解體，載體與支架本身的結合力降低，載體很容易發生脫落，縮短藥物膜的有效作用壽命。(5)材料崩解前表面粗糙，容易形成血栓。聚乙二醇與聚乳酸共聚物的柔韌性優於單純聚乳酸。更容易根據軟硬度需要進行調節。調節載體自身的生物降解速度可保持藥物恆速釋放，使血藥濃度在一段時間內維持在一個相對穩定的水平，可提高對血管內皮細胞增生的抑制療效。而生物可降解聚合物自身不會引發任何毒副作用，該材料與人體具有良好的生物相容性可代謝性和可吸收性。降解最終產物無毒。生物膜的主要組成是脂質和蛋白質。脂質的主要成分是磷脂，它是一種由親水部分和疏水部分以雙分子層排列成的兩性分子，親水部分在膜表面，疏水部分朝向膜的中間。脂質雙層構成生物膜的骨架，而蛋白質就鑲嵌在脂質雙層中，構成了親水區、疏水區鑲嵌的微觀非均相結構[1，2]。生物膜的血液相容性主要取決於其雙層非均相結構，而磷脂是這種雙層結構的主要構建者。磷脂聚合物通常含有陰陽兩性端基和垸烴非極性分子鏈，兩性端基是親水性的，烷烴分子鏈是增水性的。這種結構與生物膜非常相似，因此磷脂聚合物的血液相容性與生物膜很接近，有著良好的應用前景。它可用做生物材料塗層[3,4]，改善醫用裝置的生物相容性，還可作為離子交換膜、離子滲透膜，製作生物傳感器[5]以及藥物控制釋放材料[6-8]等等。普通材料作為異物與生物體內的血液接觸時，會在材料表面產生血栓。血栓形成與血漿蛋白質、凝固因子、血小板等多種血液成分有關，是一種複雜反應。其中，血小板的活化是材料表面引起血栓的一個重要原因。血小板活化導致血小板的粘附、聚集和變形，進而形成血栓[9]。磷酸膽鹼(PC)能夠有效的改善其聚合物膜的抗凝血性。PC含量越高，血小板的粘附量和變形程度越小,其聚合物膜的抗凝血性越好。當PC的摩爾投料量達到35%時，其聚合物膜上幾乎沒有血小板粘附，表現出良好的抗凝血性。與其它親水性單體相比，相同摩爾量的PC更能有效的改善其聚合物膜的抗凝血性。含有PC的磷脂聚合物具有良好的抗凝血性，它在需要與血液長期接觸的醫療器械和人工臟器等的表面改性方面有著良好的應用前景。
發明內容綜上所述，以生物降解性聚合物為載體，塗敷在血管支架表面上，它可以單種進行配製，又可以多種混合配製，與抗血管再狹窄藥物混合配製，通過局部用藥，可有效地緩解和可降低晚期血栓發生率，而最終實現治療冠脈再狹窄。本發明提供的一種含有抗凝血磷酸膽鹼成份的可降解聚合物血管支架藥物塗層，其特徵在於，血管支架藥物塗層由1%—90%的抗氧化藥物或者1%—50%的抗血管再狹窄藥物或者1%—99%抗氧化藥物與抗血管再狹窄藥物的混合和50%—99%的含有抗凝血成份磷酸膽鹼接支可降解聚合物作為藥物載體組成。本發明的抗氧化藥物包括超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、輔酶QIO、穀胱甘肽過氧化物酶(GSH—PX)、番茄紅素、還原型穀胱甘肽(GSH)、維生素E、P-胡蘿蔔素、維生素C及其經過分子修飾後的產物，上述藥物中的任意一種或任意幾種藥物均可與藥物載體進行配製，其中，幾種藥物混合中的任意一種藥物的含量應佔藥物總比重的1%—99%;所述的抗血管再狹窄類藥物為抗凝血類藥物、抗癌類藥物、抑制血管平滑肌細胞增生類活性抑制劑、抗炎類藥物和免疫抑制劑，其中抗凝血類藥物包括阿司匹林、肝素、水蛭素、抗血小板GPllb/IIIa受體拮抗劑、氯吡格雷；抗癌類藥物包括秋水仙鹼、紫杉醇；抑制血管平滑肌細胞增生類活性抑制劑包括血管肽、皮質激素、鈣離子拮抗劑；抗炎類藥物包括更生黴素、depsidomycin、KanglemycinC、spergualin、cammunomicin、demethomycin、tetranactin、stevastelins、myriocin、gllooxin;免疫抑制劑包括雷帕黴素、環孢酶素A、環孢酶素C、布雷菲德菌素A;本發明的藥物塗層可以由1%—50%的抗氧化藥物超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、輔酶Qlo、穀胱甘肽過氧化物酶、番茄紅素、還原型穀胱甘肽、維生素E、卩-胡蘿蔔素、維生素C中的任意一種和50%—99%的藥物載體組成。本發明的藥物塗層可以由1%—50%的抗氧化藥物超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、輔酶QIO、穀胱甘肽過氧化物酶、番茄紅素、還原型穀胱甘肽、維生素E、P-胡蘿蔔素、維生素(3中任意幾種的混合和50%—99%的藥物載體組成；其中，藥物混合中的任意一種抗氧化藥物的含量應佔藥物總比重的1%—99%。本發明的藥物塗層可以由1%—50%的抗氧化藥物超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、輔酶QIO、穀胱甘肽過氧化物酶、番茄紅素、還原型穀胱甘肽、維生素E、卩-胡蘿蔔素、維生素C中的任意一種與阿司匹林、肝素、水蛭素、抗血小板GPllb/IIfa受體拮抗劑、氯吡格雷、秋水仙鹼、紫杉醇、血管肽、皮質激素、鈣離子拮抗劑、環孢酶素A、更生黴素、雷帕黴素、環孢酶素c、布雷菲德菌素A、depsidomycin、KanglemycinC、spergualin、cammunomicin、demethomycin、tetranactin、stevastelins、myriocin、gllooxin中的任意一禾中的混合和50%—99%的藥物載體組成；其中，藥物混合中的任意一種抗氧化藥物的含量應佔藥物總比重的1%—99%。本發明的藥物載體可以是聚乳酸(PDLLA)、聚乙二醇和磷酸膽鹼之間三種高分子共聚物或共混物，其中聚乳酸(PDLLA)共聚或共混比例在1。/。99X—99。/。1。/。(濃度比)範圍內，其分子量5000—500000道爾頓。本發明採用的血管支架的材質為不鏽鋼，鎳鈦記憶合金，鈷鉻合金或與生物可相容的高分子材料。本發明提供的製備方法包括兩種(主要是針對多組分藥物的配製)，一種是將藥物混合塗敷，另一種是分層塗敷。分層塗敷應當將抗血管再狹窄類藥物作為中間層，抗氧化藥物塗敷在血管支架的最表層，不論是哪一種，每付支架的底層都有一層聚對二甲苯(Parylene)聚合物膜。塗敷方法可以採用藥物塗敷方法的噴塗法或浸漬法任意一種，不論採取哪一種方法，都應該達到塗敷均勻並且其藥物塗層厚度應在1一100微米之間，每付支架的載藥量在10—1000微克之間。本發明實施例的製備方法採用的是噴塗法和浸漬法，在噴塗過程中可旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其達到均勻，支架上的藥物塗層含量可以通過藥物溶液的濃度和塗敷的次數予以控制。其製備方法如下1.混合塗敷首先將對二甲苯加熱至950'C，生成對二甲苯二聚體，然後在68(TC下裂解，形成單體蒸汽，將支架放在室溫沉積室內後通入單體蒸汽，在支架表面形成一層均勻緻密的聚合物膜後備用，然後將藥物載體溶於溶劑中，加入藥物進行攪拌，待充分溶解和過濾後，均勻塗敷在覆有聚對二甲苯聚合物膜的血管支架表面上，並在惰性氣體中揮發溶劑，之後於真空條件下乾燥12小時，再經環氧乙烷滅菌消毒。2.分層塗敷首先將對二甲苯加熱至950'C，生成對二甲苯二聚體，然後在68(TC下裂解，形成單體蒸汽，將支架放在室溫沉積室內後通入單體蒸汽，在支架表面形成一層均勻緻密的聚合物膜後備用，然後將藥物載體溶於溶劑中，加入抗血管再狹窄類藥物進行攪拌，待充分溶解和過濾後，均勻塗敷在覆有聚對二甲苯聚合物膜的血管支架表面上，並在惰性氣體中揮發溶劑；將藥物載體溶於溶劑中，然後加入抗氧化物藥物進行攪拌，待充分溶解和過濾後，均勻塗敷在覆有抗血管再狹窄類藥物塗層的血管支架表面上，並在惰性氣體中揮發溶劑，之後於真空條件下乾燥12小時，再經環氧乙烷滅菌消毒。分層塗敷的優點在於，既可以先釋放外層抗氧化藥物以達到緩解和降低因心肌缺血再灌注後自由基對人體細胞和組織的損傷的目的，又可以控制中間層的抗血管再狹窄類藥物在人體內由於釋放過快而造成的危險。本發明配製藥物塗層溶液使用的溶劑採用甲醇、乙醇、乙腈、異丙醇、四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷的任意一種。在藥物塗層製備過程中使用的惰性氣體可以是氮氣、氦氣及化學元素周期表中的其它惰性氣體的任意一種。本發明的抗氧化藥物的釋藥周期為一周至6個月。具體實施例方式實施例一0.3g聚乳酸(PDLLA)、聚乙二醇和磷酸膽鹼共聚物〈50/30/20(mol/mol/mol)〉溶於10ml丙酮後，加入0.2g超氧化物歧化酶(SOD)攪拌，溶解均勻和過濾後，噴塗在聚對二甲苯(Parylene)聚合物膜底層上覆有O.lg環孢素A與0.3g聚乳酸(PDLLA)和聚乙二醇共聚物〈80/20(mol/mol)〉中間藥物塗層的316L不鏽鋼支架表面，在氮氣中揮發溶劑，並旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其均勻塗敷於支架表面，在氮氣中揮發溶劑後再在真空條件下於室溫乾燥12小時.經環氧乙烷滅菌消毒。實施例二0.2g聚乳酸(PDLLA)和磷酸膽鹼共混物〈85/15(mol/mol)〉溶於10ml乙腈後，加入0.5g番茄紅素、O.Olg輔酶QlO和O.Olg維生素E攪拌，溶解均勻和過濾後，噴塗在聚對二甲苯(Parylene)聚合物膜底層上覆有O.lg更生黴素與0.3g聚乳酸(PDLLA)和聚乙二醇共聚物(50/50(mol/mol)〉中間藥物塗層的316L不鏽鋼支架表面，在氮氣中揮發溶劑，並旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其均勻塗敷於支架表面，在氮氣中揮發溶劑後再在真空條件下於室溫乾燥12小時.經環氧乙烷滅菌消毒。實施例三0.3g聚乳酸(PDLLA)、聚乙二醇和磷酸膽鹼共聚物〈30/40/30(mol/mol/mol)〉溶於10ml乙醇後，加入0.3g輔酶Q10和0.01g雷帕黴素攪拌，溶解均勻和過濾後，噴塗到覆有聚對二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不鏽鋼支架表面，並旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其均勻塗敷於支架表面，在氮氣中揮發溶劑後再在真空條件下於室溫乾燥12小時.經環氧乙烷滅菌消毒。實施例四0.5g聚乳酸(PDLLA)、聚乙二醇和磷酸膽鹼共混物〈80/10/10(mol/mol/mol)〉溶於10ml乙腈後，加入0.18輔酶(^0和0.28紫杉醇攪拌，溶解均勻和過濾後，噴塗到覆有聚對二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不鏽鋼支架表面，並旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其均勻塗敷於支架表面，在氮氣中揮發溶劑後再在真空條件下於室溫乾燥12小時.經環氧乙垸滅菌消毒。實施例五0.2g聚乳酸(PDLLA)、聚乙二醇和磷酸膽鹼共聚物〈90/5/5(mol/mol/mol)〉溶於10ml乙醇後，加入O.lg輔酶QlO攪拌，溶解均勻和過濾後，噴塗到覆有聚對二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不鏽鋼支架表面，在氮氣中揮發溶劑，並旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其均勻塗敷於支架表面，在氮氣中揮發溶劑後再在真空條件下於室溫乾燥12小時.經環氧乙烷滅菌消毒。實施例六0.4g聚乳酸(PDLLA)溶於10ml丙酮後，加入0.3g輔酶Q10和O.lg環孢素A攪拌，溶解均勻和過濾後，噴塗在聚對二甲苯(Parylene)聚合物膜底層上覆有316L不鏽鋼支架表面，在氮氣中揮發溶劑，並旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其均勻塗敷於支架表面，在氮氣中擇發溶劑後再在真空條件下於室溫乾燥12小時.經環氧乙烷滅菌消毒。實施例七0.3g聚乳酸(PDLLA)和磷酸膽鹼共混物〈30/70(mol/mol)〉溶於10ml四氫呋喃後，加入0.2g超氧化物歧化酶(SOD和O.lg維生素E攪拌，溶解均勻和過濾後，噴塗在聚對二甲苯(Parylene)聚合物膜底層上覆有O.lg環孢素A與0.3g聚乳酸(PDLLA)和磷酸膽鹼共混物〈50/50(mol/mol)〉中間藥物塗層的316L不鏽鋼支架表面，在氮氣中揮發溶劑，並旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其均勻塗敷於支架表面，在氮氣中揮發溶劑後再在真空條件下於室溫乾燥12小時.經環氧乙烷滅菌消毒。實施例八O.lg聚乳酸(PDLLA)和聚乙二醇共聚物〈65/35(mol/mol)〉與磷酸膽鹼共混〈75/25(mol/mol)〉溶於10ml丙酮後，加入0.2g番茄紅素攪拌，溶解均勻和過濾後，噴塗在聚對二甲苯(Parylene)聚合物膜底層上覆有O.lg更生黴素與0.3g聚乳酸(PDLLA)和聚乙二醇共聚物〈70/30(md/mol)〉中間藥物塗層的316L不鏽鋼支架表面，在氮氣中揮發溶劑，並旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其均勻塗敷於支架表面，在氮氣中揮發溶劑後再在真空條件下於室溫乾燥12小時.經環氧乙垸滅菌消毒。實施例九0.3g聚乳酸(PDLLA)和聚乙二醇和磷酸膽鹼共聚物〈50/25/25(mol/mol/mol)〉溶於I0ml四氫呋喃後，加入0.2g超氧化物歧化酶(SOD)和0.1g維生素E攪拌，溶解均勻和過濾後，噴塗到覆有聚對二甲苯(Paryleiie)聚合物膜底層的316L不鏽鋼支架表面，在氮氣中揮發溶劑，並旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其均勻塗敷於支架表面，在氮氣中揮發溶劑後再在真空條件下於室溫乾燥12小時.經環氧乙烷滅菌消毒。實施例十..0.5g聚乳酸(PDLLA)、聚乙二醇和磷酸膽鹼共聚物〈35/35/30(mol/mol/mol)〉溶於10ml乙醇後，加入0.2g雷帕黴素攪拌，溶解均勻和過濾後，噴塗到覆有聚對二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不鏽鋼支架表面，並旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其均勻塗敷於支架表面，在氮氣中揮發溶劑後再在真空條件下於室溫乾燥12小時.經環氧乙烷滅菌消毒。實施例十一0.3g聚乳酸(PDLLA)和聚乙二醇和磷酸膽鹼共聚物〈40/30/30(mol/mol/mol)〉溶於10ml異丙醇後，加入0.2g維生素C攪拌，溶解均勻和過濾後，噴塗到覆有聚對二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不鏽鋼支架表面，在氮氣中揮發溶劑，並旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其均勻塗敷於支架表面，在氮氣中揮發溶劑後再在真空條件下於室溫乾燥12小時.經環氧乙垸滅菌消毒。實施例十二0.2g聚乳酸(PDLLA)和聚乙二醇和磷酸膽鹼共聚物〈卯/5/5(mol/mol/mol)〉溶於10ml乙醇後，加入0.01g維生素C、0.1g輔酶Q10和0.3g維生索E攪拌，溶解均勻和過濾後，噴塗到覆有聚對二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不鏽鋼支架表面，在氮氣中揮發溶劑，並旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其均勻塗敷於支架表面，在氮氣中揮發溶劑後再在真空條件下於室溫乾燥12小時.經環氧乙垸滅菌消毒。實施例十三0.5g聚乳酸(PDLLA)、聚乙二醇和磷酸膽鹼共聚混物〈75/5/20(mol/mol/mol)〉溶於10ml乙腈後，加入0.02g維生素C和0.03g雷帕黴素攪拌，溶解均勻和過濾後，噴塗到覆有聚對二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不鏽鋼支架表面，並旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其均勻塗敷於支架表面，在氮氣中揮發溶劑後再在真空條件下於室溫乾燥12小時.經環氧乙垸滅菌消毒。實施例十四0.3g聚乳酸(PDLLA)、聚乙二醇和磷酸膽鹼共聚物〈45/35/20(mol/mol/mol)〉溶於10ml異丙醇後，加入0.^維生素(和0.28紫杉醇攪拌，溶解均勻和過濾後，噴塗到覆有聚對二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不鏽鋼支架表面，並旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其均勻塗敷於支架表面，在氮氣中揮發溶劑後再在真空條件下於室溫乾燥12小時.經環氧乙烷滅菌消毒。實施例十五0.4g聚乳酸(PDLLA)和磷酸膽鹼共混物〈85/15(mol/mol)〉溶於10ml丙酮後，加入0.01g維生素C和0.01g環孢酶素A攪拌，溶解均勻和過濾後，噴塗到覆有聚對二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不鏽鋼支架表面，在氮氣中揮發溶劑，並旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其均勻塗敷於支架表面，在氮氣中揮發溶劑後再在真空條件下於室溫乾燥12小時.經環氧乙烷滅菌消毒。實施例十六0.3g聚乳酸(PDLLA)、聚乙二醇和磷酸膽鹼共聚物〈65/25/10(mol/mol/mol)〉溶於10ml乙腈後，加入0.22過氧化氫酶攪拌，溶解均勻和過濾後，噴塗到覆有聚對二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不鏽鋼支架表面，在氮氣中揮發溶劑，並旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其均勻塗敷於支架表面，在氮氣中揮發溶劑後再在真空條件下於室溫乾燥12小時.經環氧乙烷滅菌消毒。實施例十七0.2g聚乳酸(PDLLA)和聚乙二醇和磷酸膽鹼共聚物〈80/10/10(mol/mol/mol)〉溶於10ml丙酮後，加入O.lg過氧化氫酶和O.lg維生素E攪拌，溶解均勻和過濾後，浸塗到覆有聚對二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不鏽鋼支架表面，在氮氣中揮發溶劑，並旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其均勻塗敷於支架表面，在氮氣中揮發溶劑後再在真空條件下於室溫乾燥12小時.經環氧乙垸滅菌消毒。實施例十八0.5g聚乳酸(PDLLA)、聚乙二醇和磷酸膽鹼共聚物〈35/35/30(mol/mol/mol)〉溶於10ml乙腈後，加入0.1g過氧化氫酶和0.2g雷帕黴素攪拌，溶解均勻和過濾後，噴塗到覆有聚對二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不鏽鋼支架表面，並旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其均勻塗敷於支架表面，在氮氣中揮發溶劑後再在真空條件下於室溫乾燥12小時.經環氧乙烷滅菌消毒。實施例十九0.3g聚乳酸(PDLLA)、聚乙二醇和磷酸膽鹼共聚物〈65/20/15(mol/mol/mol)〉溶於10ml四氫呋喃後，加入0.18過氧化氫酶和0.28紫杉醇攪拌，溶解均勻和過濾後，噴塗到覆有聚對二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不鏽鋼支架表面，並旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其均勻塗敷於支架表面，在氮氣中揮發溶劑後再在真空條件下於室溫乾燥12小時.經環氧乙烷滅菌消毒。實施例二十0.4g聚乳酸(PDLLA)和聚乙二醇共聚物〈65/35(mol/mol/mol)〉與磷酸膽鹼共混〈75/25(mol/mol/mol)〉溶於10ml乙腈後，加入O.Olg過氧化氫酶和O.lg環孢酶素A攪拌，溶解均勻和過濾後，噴塗到覆有聚對二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不鏽鋼支架表面，在氮氣中揮發溶劑，並旋轉支架角度重複噴塗幾次，使其均勻塗敷於支架表面，在氮氣中揮發溶劑後再在真空條件下於室溫乾燥12小時.經環氧乙烷滅菌消毒。顯然，本發明的上述實施例僅僅是為清楚地說明所作的舉例，而並非是對本發明實施方式的限定。在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這裡無需也無法對所有的實施方式予以窮舉。而這些屬於本發明的精神所引申出的顯而易見的變化或變動仍屬於本發明的保護範圍之中。參考文獻[1]SingerSJ.NicolsonGL.FluidMosaicmodelofstructureofcellmembranes[J].SCIENCE,1972,175(4023):720-731.[2]FendlerJH.Surfactantvesiclesasmembranemimeticagentscharacterizationandutilization[J].ACCOUNTSOFCHEMICALRESEARCH，1980,13(1):7-13.[3]KorematsuA.lbkemotoY,NakayaT,etal.synthesis,characterizationandplateletadhesionofseglnentedpolyUrethanesgraftedphospholipidsanalogousvinylmonmeronsurface[J].BIOMATERIALS,2002,23(1):263-271.[4]UchiyamaT，WatamabeJ,IshiharaK,Biocompatiblepolymeralloymembraneforimplantableartificialpancreas[J].JOURNALOFMEMBRANESCIENCE,2002,208(1-2):3948,[5]YangY,ZhangSF，KingstonMA.etal.Ghicosesensorwithimprovedhaemocompatibility[J].BIOSENSORS&BIOELECTRONICS,2000，15(5-6):221-227.[6]CollierJH，MessersmithPB.Phospholipidstrategiesinbiomineralizationandbiomaterialsresearch[J].ANNUALREVIEWOFMATERIALSRESEARCH,2001,31:237-263.[7]KimJC，Kim瓜Releasepropertyoftemperaturesensitiveliposomecontainingpoly(Nisopropylacrylamide)COLLOIDSANDSURFACESBBIOINTERFACES,2002，24(1):45-52,[8]IshiharaK.Bioinspiredphospholipidspolymerbiomaterialsformakinghighperformanceartificialorgans[J].K.ScienceandtechnologyofAdvancedMaterials,2000,1(3):131-138.[9]HancerM.PatistA,KeanRT,etal.Micellizationandadsorptionofphospholipidsandsoybeanoilontohydrophilicandhydrophobicsurfacesinnonaqueousmedia.[J].COLLOIDSANDSURFACESAPHYSICOCHEMICALANDENGINEERINGASPECTS,2002,204(1-3):31-41.權利要求1.一種含有抗凝血磷酸膽鹼成份的可降解聚合物血管支架藥物塗層，其特徵在於，血管支架藥物塗層由1％-90％的抗氧化藥物或者1％-50％的抗血管再狹窄藥物或者1％-99％抗氧化藥物與抗血管再狹窄藥物的混合和50％-99％的含有抗凝血成份磷酸膽鹼接支可降解聚合物作為藥物載體組成。2.如權利要求1所述的含有抗凝血磷酸膽鹼成份的可降解聚合物血管支架藥物塗層，其特徵在於，所述藥物塗層可以由1%—50%的抗氧化藥物超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、輔酶QIO、穀胱甘肽過氧化物酶、番茄紅素、還原型穀胱甘肽、維生素E、(3-胡蘿蔔素和維生素C中的任意一種和50%—99%的含有抗凝血磷酸膽鹼成份的可降解聚合物作為藥物載體組成。3.如權利要求1所述的含有抗凝血磷酸膽鹼成份的可降解聚合物血管支架藥物塗層，其特徵在於，所述的藥物塗層可以由1%—50%的抗氧化藥物超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、輔酶QIO、穀胱甘肽過氧化物酶、番茄紅素、還原型穀胱甘肽、維生素E、(3-胡蘿蔔素、維生素(3中任意幾種的棍合和50%—99%的藥物載體組成；其中，藥物混合中的任意一種抗氧化藥物的含量應佔藥物總比重的1%—99%。4.如權利要求l所述的含有抗凝血磷酸膽鹼成份的可降解聚合物血管支架藥物塗層，其特徵在於，所述的藥物塗層可以由1%_50%的抗氧化藥物超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、輔酶QIO、穀胱甘肽過氧化物酶、番茄紅素、還原型穀胱甘肽、維生素E、P-胡蘿蔔素、維生素C中的任意一種與阿司匹林、肝素、水蛭素、抗血小板GPllb/IIIa受體拮抗劑、氯吡格雷、水仙鹼、紫杉醇、血管肽、皮質激素、鈣離子拮抗劑、環孢酶素A、更生黴素、雷帕黴素、環孢酶素C、布雷菲德菌素A、depsidomycin、KanglemycinC、spergualin、cammunomicin、demethomycin、tetranactin、stevastelins、myriocm、gllooxin中任意一種的混合和50%99%的藥物載體組成；其中，藥物混合中任意一種抗氧化藥物的含量應佔藥物總比重的1%—99%。5.如權利要求1所述的含有抗凝血磷酸膽鹼成份的可降解聚合物血管支架藥物塗層，其特徵在於，所述藥物塗層可以由1%—50%的阿司匹林、肝素、水蛭素、抗血小板GPUb/IIIa受體拮抗劑、氯吡格雷、水仙鹼、紫杉醇、血管肽、皮質激素、鈣離子拮抗劑、環孢酶素A、更生黴素、雷帕黴素、環孢酶素C、布雷菲德菌素A、depsidomycin、KanglemycinC、spergualin、cammunomicin、demethomycin、tetranactin、stevastelins、myriocin、gllooxin中的任意一種和50%—99%的藥物載體組成。6.如權利要求1所述的含有抗凝血磷酸膽鹼成份的可降解聚合物血管支架藥物塗層，所述藥物塗層可以由1%—50%的抗氧化藥物超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、輔酶QIO、穀胱甘肽過氧化物酶、番茄紅素、還原型穀胱甘肽、維生素E、P-胡蘿蔔素、維生素C中的任意幾種與阿司匹林、肝素、水蛭素、抗血小板GPllb/IIfa受體拮抗劑、氯吡格雷、水仙鹼、紫杉醇、血管肽、皮質激素、鈣離子拮抗劑、環孢酶素A、更生黴素、雷帕黴素、環孢酶素C、布雷菲德菌素A、depsidomycin、KanglemycinC、spergualin、cammunomicin、demethomycin、tetranactin、stevastelins、myriocin、gllooxin中的任意一種的混合和50%—99%的藥物載體組成；其中，藥物混合中的任意一種抗氧化藥物的含量應佔藥物總比重的1%—99%。7.如權利要求l、2、3、4、5、6所述的含有抗凝血磷酸膽鹼成份的可降解聚合物血管支架藥物塗層，其特徵在於，所述的藥物載體可以是聚乳酸(PDLLA)、聚乙二醇和磷酸膽鹼之間其中兩種或三種高分子共聚物或共混物，其中聚乳酸(PDLLA)共聚或共混比例均在1%:99%—99%:1%範圍內。8.如權利要求1所述的含有抗凝血磷酸膽鹼成份的可降解聚合物血管支架藥物塗層，其製備方法如下首先將對二甲苯加熱至95(TC，生成對二甲苯二聚體，然後在68(TC下裂解，形成單體蒸汽，將支架放在室溫沉積室內後通入單體蒸汽，在支架表面形成一層均勻緻密的聚合物膜後備用，然後將藥物載體溶於溶劑中，加入藥物進行攪拌，待充分溶解和過濾後，均勻塗敷在覆有聚對二甲苯聚合物膜的血管支架表面上，並在隋性氣體中揮發溶劑，之後於真空條件下乾燥12小時，再經環氧乙垸滅菌消毒。9.如權利要求1所述的含有抗凝血磷酸膽鹼成份的可降解聚合物血管支架藥物塗層，另一種製備方法如下首先將對二甲苯加熱至950'C，生成對二甲苯二聚體，然後在680'C下裂解，形成單體蒸汽，將支架放在室溫沉積室內後通入單體蒸汽，在支架表面形成一層均勻緻密的聚合物膜後備用，然後將藥物載體溶於溶劑中，加入抗血管再狹窄類藥物進行攪拌，待充分溶解和過濾後，均勻塗敷在覆有聚對二甲苯聚合物膜的血管支架表面上，並在隋性氣體中揮發溶劑；將藥物載體溶於溶劑中，然後加入抗氧化物藥物進行攪拌，待充分溶解和過濾後，均勻塗敷在覆有抗血管再狹窄類藥物塗層的血管支架表面上，並在惰性氣體中揮發溶劑，之後於真空條件下乾燥12小時，再經環氧乙垸滅菌消毒。10.如權利要求1所述的含有抗凝血磷酸膽鹼成份的可降解聚合物血管支架藥物塗層，另一種製備方法如下將藥物載體溶於溶劑中，加入抗血管再狹窄類藥物進行攪拌，待充分溶解和過濾後，均勻塗敷在血管支架表面上，並在惰性氣體中揮發溶劑；將藥物載體溶於溶劑中，然後加入抗氧化物藥物進行攪拌，待充分溶解和過濾後，均勻塗敷在覆有抗血管再狹窄類藥物塗層的血管支架表面上，並在隋性氣體中揮發溶劑，之後於真空條件卜乾燥12小時，再經環氧乙烷滅菌消毒。11.如權利要求8、9或10所述的含有抗凝血磷酸膽鹼成份的可降解聚合物血管支架藥物塗層的製備方法，其特徵在於，所述的溶劑採用甲醇、乙醇、乙腈、異丙醇、四氫吠喃、丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷中的任意一種；所述的惰性氣體可使用氮氣、氦氣或化學元素周期表中的其它惰性氣體的任意一種；所述的血管支架材質為不鏽鋼、鎳欽記憶合金、鑽鉻合金或與生物可相容的高分子塑料。12.如權利要求1所述的含有抗凝血磷酸膽鹼成份的可降解聚合物血管支架藥物塗層，其特徵在於，所述的藥物塗層厚度在1一100微米之間，每付支架的載藥量在10—1000微克之間；所述的藥物的釋藥周期為一周至6個月。全文摘要本發明涉及醫療器械領域，特別涉及一種含有抗凝血磷酸膽鹼成份的可降解聚合物血管支架藥物塗層。該藥物塗層是由1％-50％的藥物和50％-99％的含有抗凝血磷酸膽鹼成份的可降解聚合物作為藥物載體組成，所述的藥物可選擇單種抗氧化藥物、多種抗氧化藥物的混合、單種或多種抗血管再狹窄類藥物的混合、單種或多種抗氧化藥物與抗血管再狹窄類藥物組合的混合。所述的藥物載體為聚乳酸(PDLLA)、聚乙二醇和磷酸膽鹼三種高分子共聚物。並且採用混合或分層塗敷方法將藥物與醫用生物可降解聚合物均勻地塗敷在血管支架的表面上，通過局部用藥，可有效地緩解和可降低血栓發生率而最終實現治療冠脈再狹窄。文檔編號A61L33/00GK101264346SQ20071015041公開日2008年9月17日申請日期2007年11月27日優先權日2007年11月27日發明者劉泊志,張志剛,王聞宇申請人:天津百暢醫療器械科技有限公司