用於治療變應性疾病的組合物和方法

2023-10-24 03:29:27 3

專利名稱：用於治療變應性疾病的組合物和方法
技術領域：
本發明一般涉及用於治療變應性鼻炎和其它的呼吸道疾病的組合物和方法。它特別公開包括神經激肽受體拮抗劑與組胺受體拮抗劑的聯合的組合物，和用這樣的組合物治療以上提到的疾病的方法。
H3受體的發現是最新的現象。H3受體極豐富地分布在CNS中，較少的量分布在外周組織中。不僅在CNS中且也在外周組織中，H3受體被認為對多種生理過程是重要的一般神經調節機制。在J.G.Phillips等，Annual Reports加Medicinal Chemistry，J.Bristol編輯33，31-40(1998)中能夠發現H3受體和它的拮抗劑的討論。
例如在WO96-06094(Marion Merrell Dow，1996)中公開拮抗NK1和H1受體的化合物。例如在1997年8月14日提交的待審的U.S.專利申請序號08/909,319中討論H1和H3受體雙重拮抗劑。1997年12月23日提交的待審的U.S.專利申請系列60/068,638號中公開包含白三烯拮抗劑和H1受體的組合物。
增強神經激肽拮抗劑的效力以改善它們的整體效力是非常合乎需要的。
發明概述本發明強調以上提及的目的和其它的目的和要求，本發明在一個實施方案中提供治療和預防變應性鼻炎和其它的呼吸道疾病例如哮喘、咳嗽、喘鳴等的組合物。本發明組合物包括(ⅰ)治療有效量的至少一種神經激肽拮抗劑；(ⅱ)治療有效量的至少一種H3拮抗劑和(ⅲ)治療有效量的至少一種H1拮抗劑。如果如此要求，可由藥學上可接受的衍生物例如鹽、酯等替換一種或多種拮抗劑。所述組合物可任選另外包含藥學上可接受的載體、減充血劑(例如偽麻黃鹼)、咳嗽抑制劑(例如右美沙芬)、祛痰藥(例如愈創甘油醚)、鎮痛藥(例如阿司匹林、布洛芬和對乙醯氨基酚)或它們的混合物。
本發明組合物中的神經激肽拮抗劑的含量一般為大約1-1,000毫克，優選為大約10-500毫克，且典型為大約50-200毫克。H3拮抗劑的量一般為大約1-1,000毫克，優選為大約1-500毫克，且典型為大約1-50毫克。H1拮抗劑的量一般為大約1-200毫克，優選為大約1-100毫克，且典型為大約2-10毫克。
本發明另外對需要這樣治療的哺乳動物有機體提供治療哮喘和變應性疾病、打噴嚏、搔癢流鼻涕的鼻子、鼻充血、眼睛充血、流淚、耳朵或顎瘙癢、竇炎、和與後鼻滴注症狀有關的咳嗽的方法，方法包含給予以上描述的藥用組合物。
發明詳細描述在一個實施方案中，本發明公開用於治療和預防變應性鼻炎、哮喘和相關疾病的藥用組合物。所述組合物包含以組合形式存在的治療有效量的至少一種神經激肽拮抗劑、治療有效量的至少一種H3拮抗劑和治療有效量的至少一種H1拮抗劑。可由藥學上可接受的衍生物例如鹽(如鹽酸鹽)、酯等替換一種或多種拮抗劑。
目前已知的幾種神經激肽拮抗劑在本發明實踐中是有用的。這些有用的神經激肽拮抗劑的非限制性實例包括例如屬於肟類、腙類、哌啶類、哌嗪類、芳基烷基胺類、腙類、硝基烷類、醯胺類、異噁唑啉類、喹啉類、異喹啉類、氮雜降冰片烷類、1，5-二氮雜萘類、苯並二氮雜類等那些化合物類型。在本專利申請中先前引用的U.S.專利中，許多已被公開。優選NK拮抗劑為在以上提及的U.S.專利5,798,359、5,795,894、5,789,422、5,783,579、5,719,156、5,696,267、5,691,362、5,688,960、5,654,316中公開的那些拮抗劑。一些如此公開的化合物的通式為 其中Z為 其中B為OR2、NR6COR2、CONR6R7或NR2CONR6R7，m＝0或1，P為R5-芳基、或R5-雜芳基；和Y為H、CR2R3CO2R6、CR2R3CONR6R7或CR2R3NR6COR2；a＝b＝0，1或2；Q具有如以上P的相同定義，條件是P和Q可為相同的或不同的；A為＝N-OR1、＝N-NR2R3或＝CR1R2；X為-O-、-NR6-、-N(R6)CO-或-CO-NR6T為R4-芳基、R4-雜芳基、R4-環烷基或R2-橋環烷基；R1為H、C1-C6烷基或其中n＝1-6的(CH2)n-G，G為H、R4-芳基、R4-雜芳基、COR6、CO2R6、CONR6R7、CN、OCOR6、SO3R2、C(＝NOR2)NR6R7、C(＝NR2)NR6R7，條件是當n≠1時，G能另外為OR6、NR6R7或NR6(CO)R7；R2和R3獨立為H或C1-C6烷基；R4和R5獨立為1、2或3個獨立選自OR2、OC(O)R2、OC(O)NR6R7、C1-C6烷基、H、滷素、CF3、C2F5或OCF3的取代基；和R6和R7獨立選自H或C1-C6烷基，條件是當R6和R7為NR6R7的一部分時，那麼所述NR6R7可形成C5-C6環的部分，其中0-2個環原子選自-O-、-S-和-NR2-，另外條件是所述C5-C6環可在具有所述選自氫、滷素、-OR6和-COOR6的取代基的所述環上含有取代基。
特別優選的神經激肽拮抗劑為在以上提到的U.S.專利中公開的且屬於以下通式和它們的立體異構體的那些拮抗劑。 更特別優選的為具有以下通式的立體異構體 其中R為H、CH2CONH2、CH2CONHMe、CH2CONMe2或 目前已知的H3受體拮抗劑不易於進行化學分類。在本發明實踐中有用的作為例子的H3受體拮抗劑包括(不加限制)thioperamide(技術名稱N-環己基-4-(1H-咪唑-4-基)-1-哌啶碳硫代醯胺(carbothioamide)，CAS登記號106243-16-7)、英普咪定(技術名稱N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-N』-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]胍，CAS登記號65573-02-6)、布立馬胺(技術名稱N-[4-(1H-咪唑-4-基)丁基]-N』-甲基硫脲，CAS登記號55720-27-9)、clobenpropit(技術名稱carbamimidothioic酸的[(4-氯苯基)甲基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙基酯，CAS登記號145231-45-4)、impentamine、咪芬替丁、S-索普咪定(技術名稱N-[2-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基乙基]-N』-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]胍，CAS登記號99616-14-5)、R-索普咪定(CAS登記號79313-75-0)、SKF-91486(技術名稱[3-(1H-咪唑-4-基)丙基胍，CAS登記號46129-28-6)、GR-175737(CAS登記號203874-78-6)、GT-2016(CAS登記號152241-24-2)、GT-2331、UCL-1199(技術名稱2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]硫代]-5-硝基吡啶，CAS登記號152030-16-5)、1H-咪唑-4-戊胺(CAS登記號34973-91-6)、氯氮平(技術名稱8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯並[b，e][1，4]二氮雜，CAS登記號54241-01-9)和化合物N-(3，5-二氯苯基)-N』-[[4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]苯基]甲基]脲，且其結構顯示如下 作為H3拮抗劑的某些苯甲脒和苄脒(benzylamidines)類已由R.Aslanian等，Bioorganic Medicinal Chemistry，8，2263-2268(1998)描述。通過已知方法測定在H3受體上的活性，能夠易於評價其它的化合物，包括例如豚鼠腦膜試驗和豚鼠神經元迴腸收縮試驗，兩種試驗在U.S.專利5,352,707中描述。另一個有用的試驗使用大鼠腦膜並由West等在「兩種H3-組胺受體亞型的鑑定」，Molecular Pharmacology，33，610-613(1990)中描述。
已知多種化學物質具有組胺H1受體拮抗活性。許多這樣的化合物能夠被廣泛分類為乙醇胺類、乙二胺類、烷基胺類、吩噻嗪類、哌啶類等。舉例說明的在本發明實踐中是有用的H1受體拮抗劑包括(不加限制)阿司咪唑、西替利嗪、阿扎他定、氮斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽克利嗪、卡巴斯汀、賽庚啶、卡比沙明、去羰乙氧基氯雷他定(也稱作去氯雷他定或「DCL」)、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹那丁、efletirizine、fexofenadine、羥嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、美克利嗪、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安舍林、諾拉斯汀、norastemizole、normethylastemizole、哌香豆司特、美吡拉敏、異丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、異丁嗪和曲普利啶。通過已知方法包括特異性阻斷離體豚鼠迴腸對組胺的收縮應答，測定在H1受體上的活性，能夠易於評價其它的化合物。
在另一個實施方案中，本發明公開在需要這樣治療的哺乳類有機體中治療哮喘、變應性鼻炎和其它的變應性疾病、打噴嚏、搔癢流鼻涕的鼻子、鼻充血、眼睛充血、流淚、耳朵或顎瘙癢、喘鳴、竇炎、和與後鼻滴注症狀有關的咳嗽的方法，該方法包括給予含有以上描述的神經激肽拮抗劑、H3拮抗劑和H1拮抗劑的藥用組合物。
在本發明的藥用組合物和方法中，一般以適宜於所選擇的計劃給藥形式，以與適當的藥用稀釋劑、賦形劑或載體(在此總稱為載體材料)的混合物形式給予活性成分，即口服片劑、膠囊劑(固體填充、半固體填充或液體填充)、用於構成的粉末、口服凝膠劑、酏劑、可分散顆粒劑、糖漿劑、混懸劑等，並符合常規藥用實踐。例如，對以片劑或膠囊劑形式口服給藥，活性藥物成分可與任何口服非毒性的藥學上可接受的惰性載體如乳糖、澱粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石粉、甘露糖醇、乙醇(液體形式)等混合。此外，當要求或需要時，適宜的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑也可摻入到混合物中。粉劑和片劑可包含大約5％至大約95％的本發明組合物。適宜的粘合劑包括澱粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑、天然和合成膠如阿拉伯膠、藻酸鈉、羧基甲基纖維素、聚乙二醇和臘。在用於這些劑型的潤滑劑中也可提到的有硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括澱粉、甲基纖維素、瓜爾膠等。適宜時也可包括甜味劑、矯味劑和防腐劑。以下更詳細討論以上提到的一些術語即崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑等。
另外，本發明組合物可配製成緩釋形式以提供速率受到控制的釋放任何一種或多種成分或活性成分，以達到以下治療作用的最佳化，例如神經激肽拮抗作用、抗組胺活性等。用於緩釋的適宜的劑型包括含有與活性成分混合的，變化的崩解速率或控制釋放聚合物基質的多層片劑，並使之成形為含有這樣混合或囊化多孔聚合物基質的片劑形式或膠囊劑。
液體形式製劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為實例可被提到的是用於非腸道注射或用於口服溶液劑、混懸劑和乳劑的加入有甜味劑和遮光劑的水或水-丙二醇溶液。液體形式製劑也可包括鼻內給藥的溶液劑。
適宜於吸入的氣溶膠製劑可包括溶液劑和以粉劑形式存在的固體，它們可與藥學上可接受的載體例如惰性壓縮氣體如氮氣聯合。
為製備栓劑，首先將低熔點臘例如脂肪酸甘油酯如可可脂熔融，並通過攪拌或相似的混合使活性成分在其中均勻分散。然後把熔融的均勻的混合物傾入到適當體積的模具中，使之冷卻並因此固化。
固體形式製劑也包括其要求臨用前轉化為用於口服或非腸道給藥的液體形式製劑。這樣的液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發明化合物也可經皮傳遞。所述經皮組合物可採用霜劑、洗劑、氣溶膠和/或乳劑的形式且能夠以作為用於此目的的本領域中常規的基質或貯庫類型包括在經皮貼劑中。
優選口服給予化合物。
藥用製劑優選以單位劑型存在。在這樣的形式中，製劑再分為含有適當量的活性成分例如達到要求目的的，有效量的適宜大小的單位劑量。
本發明活性組合物在製劑的單位劑量中的量一般可在大約0.01微克至大約1,000微克之間，優選在大約0.01至大約750微克之間，更優選在大約0.01至大約500微克之間變化或調整，並且根據具體應用，一般在大約0.01至大約250微克之間變化或調整。依患者的年齡、性別、體重和受治療疾病的嚴重性，可變化所使用的實際劑量。這樣的技術對本領域技術人員是熟知的。含有活性成分的人用口服劑型一般每天給藥1或2次。根據主治醫師的判斷，可調整給藥的量和次數。用於口服給藥的一般推薦日劑量方案在單次或分開的劑量中可為每天大約0.04微克至大約4,000微克的範圍內。
膠囊劑-指的是甲基纖維素、聚乙二醇或變性明膠或澱粉製備的特別容器或包囊，它們用於保持或含有包含活性成分的組合物。一般由相對高凝膠強度的骨架和豬皮明膠的摻合物製備硬殼膠囊劑。膠囊劑本身可含有小量的染料、遮光劑、增塑劑和防腐劑。
片劑-指的是含有與適宜的稀釋劑一起的活性成分的壓制或模壓固體劑型。通過壓制經溼法制粒、幹法制粒或通過粉料擠壓得到的混合物或顆粒，能夠製備片劑。
口服凝膠劑-指的是分散在或溶解在親水性半固體基質中的活性成分。
用於構成的粉末-指的是含有活性成分和其能夠在水或汁液中懸浮的適宜的稀釋劑的粉末摻合物。
稀釋劑-指的是通常構成組合物或劑型的大部分的物質。適宜的稀釋劑包括糖類如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨醇、來自小麥、玉米和馬鈴薯的澱粉、和纖維素如微晶纖維素。稀釋劑在組合物中的量能夠在總組合物的大約10至大約90％(重量)之間變化，優選為大約25至大約75％，更優選為大約30至大約60％(重量)，甚至更優選為大約12至大約60％。
崩解劑-指的是加入到組合物中以助於其破裂(崩解)並釋放出藥物的物質。適宜的崩解劑包括澱粉、「冷水可溶性」改性澱粉如羧甲基澱粉鈉、天然和合成膠如刺槐豆膠、刺梧桐樹膠、瓜爾膠、黃蓍膠和瓊脂、纖維素衍生物如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和交聯微晶纖維素如交聯羧甲基纖維素鈉、藻酸鹽如藻酸和藻酸鈉、陶土如膨潤土、和泡騰混合物。崩解劑在組合物中的量能夠在組合物的大約2至大約15％(重量)之間變化，更優選為大約4至大約10％(重量)。
粘合劑-指的是將粉末粘合或「膠合」在一起並使它們通過形成顆粒粘合，因此用作製劑中的「粘附物」。粘合劑增加在稀釋劑或填充劑中已有的粘合強度。適宜的粘合劑包括糖類如蔗糖、衍生於小麥、玉米和馬鈴薯的澱粉、天然膠如阿拉伯膠、明膠和黃蓍膠、海草衍生物如藻酸、藻酸鈉和藻酸鈣銨、纖維素衍生物如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、和無機物例如矽酸鋁鎂。粘合劑在組合物中的量能夠在組合物的大約2至大約20％(重量)之間變化，更優選為大約3至大約10％(重量)，甚至更優選為大約3至大約6％(重量)。
潤滑劑-指的是加入到劑型中以在壓制它們後使片劑、顆粒劑等能夠通過減少摩擦或磨損從衝膜或塑膜中釋放的物質。適宜的潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀、硬脂酸、高熔點臘，和水溶性潤滑劑如氯化鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇和d』1-亮氨酸。通常在壓制前最後的步驟中加入潤滑劑，因為它們必須存在於顆粒的表面並處於它們和片劑衝壓機部件兩者之間。潤滑劑在組合物中的量能夠在組合物的大約0.2至大約5％(重量)之間變化，優選為大約0.5至大約2％，更優選為大約0.3至大約1.5％(重量)。
助流劑-指的是防止結塊和改善顆粒流動性的物質，以使流動平滑和均勻。適宜的助流劑包括二氧化矽和滑石粉。助流劑在組合物中的量能夠在總組合物的大約0.1％至大約5％(重量)之間變化，優選為大約0.5至大約2％(重量)。
著色劑-將顏色提供給予組合物或劑型的賦形劑。這樣的賦形劑能夠包括食品級的染料和吸收到適宜的吸收劑例如陶土或氧化鋁上的食品級的染料。著色劑的量能夠在組合物的大約0.1至大約5％(重量)之間變化，優選為大約0.1至大約1％。
生物利用度-指的是與標準物或對照物相比較，活性藥物成分或治療部分從給藥劑型中吸收進入全身循環中的速率和程度。
用於製備片劑的常規方法是已知的。這樣的方法包括幹法例如直接壓制和壓制通過粉料擠壓產生的顆粒，或者溼法或其它的特殊方法。用於製備其它的給藥形式例如膠囊劑、栓劑等常規方法也是熟知的。
對本領域技術人員顯而易見的是可以實施本公開的許多改進、變化和變更、包括材料和方法。這樣的改進、變化和變更打算處於本發明的精神和範圍內。
權利要求
1.藥用組合物，其包含以組合形式存在的治療有效量的至少一種神經激肽拮抗劑或它們的藥學上可接受的衍生物、治療有效量的至少一種H3拮抗劑或它們的藥學上可接受的衍生物和治療有效量的至少一種H1拮抗劑或它們的藥學上可接受的衍生物。
2.權利要求1的藥用組合物，其中所述神經激肽拮抗劑或它的藥學上可接受的衍生物以每單位劑量的所述藥用組合物1-1,000毫克的量存在。
3.權利要求1的藥用組合物，其中所述神經激肽拮抗劑或它的藥學上可接受的衍生物以每單位劑量的所述藥用組合物10-500毫克的量存在。
4.權利要求1的藥用組合物，其中所述神經激肽拮抗劑或它的藥學上可接受的衍生物以每單位劑量的所述藥用組合物50-200毫克的量存在。
5.權利要求1的藥用組合物，其中所述H3拮抗劑或它的藥學上可接受的衍生物以每單位劑量的所述藥用組合物1-1,000毫克的量存在。
6.權利要求1的藥用組合物，其中所述H3拮抗劑或它的藥學上可接受的衍生物以每單位劑量的所述藥用組合物1-500毫克的量存在。
7.權利要求1的藥用組合物，其中所述H3拮抗劑或它的藥學上可接受的衍生物以每單位劑量的所述藥用組合物1-50毫克的量存在。
8.權利要求1的藥用組合物，其中所述H1拮抗劑或它的藥學上可接受的衍生物以每單位劑量的所述藥用組合物1-200毫克的量存在。
9.權利要求1的藥用組合物，其中所述H1拮抗劑或它的藥學上可接受的衍生物以每單位劑量的所述藥用組合物1-100毫克的量存在。
10.權利要求1的藥用組合物，其中所述H1拮抗劑或它的藥學上可接受的衍生物以每單位劑量的所述藥用組合物2-10毫克的量存在。
11.權利要求1的藥用組合物，其中所述神經激肽拮抗劑為具有以下通式的化合物 其中Z為 其中B為OR2、NR6COR2、CONR6R7或NR2CONR6R7，m=0或1，P為R5-芳基、或R5-雜芳基；和Y為H、CR2R3CO2R6、CR2R3CONR6R7或CR2R3NR6COR2；a=b＝0，1或2；Q具有如以上P的相同定義，條件是P和Q可為相同的或不同的；A為＝-N-OR1、＝N-NR2R3或＝CR1R2；X為-O-、-NR6-、-N(R6)CO-或-CO-NR6；T為R4-芳基、R4-雜芳基、R4-環烷基或R2-橋環烷基；R1為H、C1-C6烷基或其中n＝1-6的(CH2)n-G，G為H、R4-芳基、R4-雜芳基、COR6、CO2R6、CONR6R7、CN、OCOR6、SO3R2、C(＝NOR2)NR6R7、C(＝NR2)NR6R7，條件是當n≠1時，G還可以是OR6、NR6R7或NR6(CO)R7；R2和R3獨立為H或C1-C6烷基；R4和R5獨立為1、2或3個獨立選自OR2、OC(O)R2、OC(O)NR6R7、C1-C6烷基、H、滷素、CF3、C2F5或OCF3的取代基；和R6和R7獨立選自H或C1-C6烷基，條件是當R6和R7為NR6R7的一部分時，那麼所述NR6R7可形成C5-C6環的部分，其中0-2個環原子選自-O-、-S-和-NR2-，另外的條件是所述C5-C6環可在具有所述選自氫、滷素、-OR6和-COOR6的取代基的所述環上含有取代基。
12.權利要求1的藥用組合物，其中所述神經激肽拮抗劑為具有以下通式的化合物和它們的立體異構體， 其中R＝H、CH2CONH2、CH2CONHMe、CH2CONMe2或
13.權利要求1的藥用組合物，其中所述神經激肽拮抗劑為具有以下通式的化合物， 其中R為H、CH2CONH2、CH2CONHMe或
14.權利要求13的藥用組合物，其中所述神經激肽拮抗劑具有R＝CH2CONH2。
15.權利要求1的藥用組合物，其中所述H3拮抗劑選自英普咪定、布立馬胺、clobenpropit、impentamine、咪芬替丁、thioperamide、S-索普咪定、R-索普咪定、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、GT-2331、UCL-1199、1H-咪唑-4-戊胺、氯氮平和N-(3，5-二氯苯基)-N』-[[4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]苯基]甲基]脲。
16.權利要求15的藥用組合物，其中所述H3拮抗劑為N-(3，5-二氯苯基)-N』-[[4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]苯基]甲基]脲。
17.權利要求15的藥用組合物，其中所述H3拮抗劑為GT-2331。
18.權利要求1的藥用組合物，其中所述H1拮抗劑為乙醇胺、乙二胺、烷基胺、吩噻嗪或哌啶。
19.權利要求1的藥用組合物，其中所述H1拮抗劑選自西替利嗪、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽克利嗪、卡巴斯汀、賽庚啶、卡比沙明、去羰乙氧基氯雷他定、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹那丁、efletirizine、fexofenadine、羥嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、美克利嗪、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安舍林、諾拉斯汀、norastenizole、哌香豆司特、美吡拉敏、異丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、異丁嗪和曲普利啶。
20.權利要求19的藥用組合物，其中所述H1拮抗劑為氯雷他定。
21.權利要求19的藥用組合物，其中所述H1拮抗劑為去羰乙氧基氯雷他定。
22.權利要求1的藥用組合物，另外包含一種或多種選自藥學上可接受的載體、減充血劑、咳嗽抑制劑和祛痰藥的物質。
23.在需要這樣治療的哺乳動物有機體中治療哮喘、變應性鼻炎、打噴嚏、搔癢流鼻涕的鼻子、鼻充血、眼睛充血、流淚、耳朵或顎瘙癢、喘鳴、與後鼻滴注症狀有關的咳嗽和與過敏反應有關的呼吸疾病的方法，所述治療包括給予藥用組合物，其包含以組合形式存在的治療有效量的至少一種神經激肽拮抗劑或它們的藥學上可接受的衍生物、治療有效量的至少一種H3拮抗劑或它們的藥學上可接受的衍生物和治療有效量的至少一種H1拮抗劑或它們的藥學上可接受的衍生物。
24.權利要求23的方法，其中所述神經激肽拮抗劑為具有以下通式的化合物 其中Z為 其中B為OR2、NR6COR2、CONR6R7或NR2CONR6R7，m＝0或1，P為R5-芳基或R5-雜芳基；和Y為H、CR2R3CO2R6、CR2R3CONR6R7或CR2R3NR6COR2；a＝b＝0，1或2；Q具有如以上P的相同定義，條件是P和Q可以相同或不同；A為＝N-OR1、＝N-NR2R3或＝CR1R2；X為-O-、-NR6-、-N(R6)CO-或-CO-NR6；T為R4-芳基、R4-雜芳基、R4-環烷基或R2-橋環烷基；R1為H、C1-C6烷基或(CH2)n-G，其中n＝1-6；G為H、R4-芳基、R4-雜芳基、COR6、CO2R6、CONR6R7、CN、OCOR6、SO3R2、C(＝NOR2)NR6R7、C(＝NR2)NR6R7，條件是當n≠1時，G能另外為OR6、NR6R7或NR6(CO)R7；R2和R3獨立為H或C1-C6烷基；R4和R5獨立為1、2或3個獨立選自OR2、OC(O)R2、OC(O)NR6R7、C1-C6烷基、H、滷素、CF3、C2F5或OCF3的取代基；和R6和R7獨立選自H或C1-C6烷基，條件是當R6和R7為NR6R7的一部分時，那麼所述NR6R7可形成C5-C6環的部分，其中0-2個環原子選自-O-、-S-和-NR2-，另外的條件是所述C5-C6環可在具有所述選自氫、滷素、-OR6和-COOR6的取代基的所述環上含有取代基。
25.權利要求23的方法，其中所述神經激肽拮抗劑為具有以下通式的化合物， 其中R＝H、CH2CONH2、CH2CONHMe、CH2CONMe2或
26.權利要求23的方法，其中所述神經激肽拮抗劑為具有以下通式的化合物， 其中R為H、CH2CONH2、CH2CONHMe、CH2CONMe2或
27.權利要求26的方法，其中所述神經激肽拮抗劑為具有R＝CH2CONHMe的化合物。
28.權利要求23的方法，其中所述H3拮抗劑選自thioperamide、英普咪定、布立馬胺、clobenpropit、impentamine、咪芬替丁、S-索普咪定、R-索普咪定、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、GT-2331、UCL-1199、1H-咪唑-4-戊胺、氯氮平和N-(3，5-二氯苯基)-N』-[[4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]苯基]甲基]脲。
29.權利要求28的方法，其中所述H3拮抗劑為N-(3，5-二氯苯基)-N』-[[4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]苯基]甲基]脲。
30.權利要求23的方法，其中所述H1拮抗劑選自西替利嗪、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽克利嗪、卡巴斯汀、賽庚啶、卡比沙明、去羰乙氧基氯雷他定、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹那丁、efletirizine、fexofenadine、羥嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、美克利嗪、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安舍林、諾拉斯汀、norastemizole、哌香豆司特、美吡拉敏、異丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、異丁嗪和曲普利啶。
31.權利要求30的方法，其中所述H1拮抗劑為氯雷他定。
32.權利要求30的方法，其中所述H1拮抗劑為去羰乙氧基氯雷他定。
全文摘要
本發明涉及用於治療變應性鼻炎、哮喘和相關疾病的藥用組合物。在一個實施方案中,所述組合物包含以組合形式存在的治療有效量的至少一種神經激肽拮抗劑、治療有效量的至少一種H
文檔編號A61P27/14GK1329490SQ99814058
公開日2002年1月2日 申請日期1999年10月6日 優先權日1998年10月9日
發明者R·G·阿斯拉尼安, J·J·皮溫斯基 申請人:先靈公司