一種治療糖尿病伴高血脂症的藥物組合物及其製備方法

2023-10-24 04:55:02 2

專利名稱：一種治療糖尿病伴高血脂症的藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及中藥製藥領域，具體地說，涉及一種治療糖尿病伴高血脂症的藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
糖尿病已經嚴重影響人類健康和生活質量。近年來，糖尿病發病人數呈上升趨勢。中國糖尿病最新流行病學調查結果顯示，在20歲至70歲的人口中，我國男性、女性和總人口糖尿病患病率分別為12. 0%, 9. 5%和10. 5%，糖尿病患病率是2001年、1994年的2倍和4倍，成年人糖尿病患病率已高達9. 7%(《國家基本公共衛生服務項目(2011版)100問》)。血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病的重要危險因素，據統計，我國血脂異常患病人數已高達1. 6億，成人血脂異常總患病率為18. 6%，35歲以上的人群中有2000多萬人同時患有 糖尿病和高脂血症。糖尿病伴高血脂症的防治是當今面臨的重要課題。糖尿病、高血脂症現代醫學稱為代謝性疾病，由糖代謝障礙和脂代謝障礙引起。糖尿病主要由遺傳因素和環境因素等共同誘發，其中營養過剩導致的肥胖引起脂代謝異常是主要誘因之一，同時，糖尿病又是繼發性脂代謝障礙的主要誘因(《內科學》第七版)。中藥材前胡為傘形科植物白花前胡(Peucedanum praeruptorum Dunn)的乾燥根，苦、辛，微寒；歸肺經，具有降氣化痰，散鳳清熱的功能，主治痰熱喘滿，咯痰黃稠，風熱咳嗽痰多。近年的藥理學研究表明，前胡粗提物及前胡甲素(Pd-1a)在不影響心率的情況下降壓作用明顯，降低肺動脈壓、肺血管阻力的同時還能改善心臟功能和組織氧化，對心肌細胞有保護作用，還具有抗癌、抗菌、抗病原微生物、抗過敏、抗炎、抗潰瘍、抗心律失常等作用。前胡的主要活性成分有香豆素類，揮髮油，三萜皂苷類，留醇，鞣質和糖類等。目前尚沒有中藥材前胡提取物用於糖尿病伴高血脂症治療的文獻報導，將香豆素類用於糖尿病伴高血脂症的治療是香豆素類用於醫藥領域的新用途。

發明內容
本發明的目的在於提供一種治療糖尿病伴高血脂症的藥物組合物，該藥物組合物的活性成分以中藥材前胡為原料，經水、水-乙醇和水-甲醇提取，提取液濃縮後，使用正己烷、環己烷、石油醚、乙醚或醋酸乙酯等有機溶劑萃取，有機溶劑萃取液回收萃取溶劑，乾燥後所得到的白花前胡提取物。所述白花前胡提取物，以及藥學可接受的載體和/或賦形劑，用於製備丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸、口服液等口服劑型的藥物組合物。所述的白花前胡提取物製備方法，其步驟包括將白花前胡乾燥根粉碎成粗粉或細粉，加水、水(O. 1%-99. 9%)-乙醇(99. 9%-0. 1%)和水(O. 1%-99. 9%)-甲醇(99. 9%-0. 1%)，浸泡0-45min，加熱回流、索氏回流或加壓加熱提取，濾液常壓或減壓濃縮，回收乙醇至無醇味，得到的膏狀物加入適量的蒸餾水拌散，使用正己烷、環己烷、石油醚、乙醚或醋酸乙酯等有機溶劑中的一種或幾種，分次萃取，合併萃取液回收有機溶劑，濃縮成稠膏。再加入石油醚超聲5-30min使充分溶散，-2°C _10°C靜置1_48小時，使析出沉澱物，過濾，沉澱物再用石油醚洗滌2-3次至洗滌液無色，IOO0C以下常壓或減壓乾燥沉澱物，即得白花前胡提取物。所述的白花前胡提取物製備中，優選水-乙醇為提取溶劑，乙醇濃度為50%_95%，更優選提取溶劑乙醇濃度為95% ；所述的白花前胡提取物製備中，優選加熱回流為提取方法，提取2-3次，每次提取溶劑用量為白花前胡細粉重量的8-10倍，每次提取時間為O. 5-2小時；更優選加熱回流提取3次，提取溶劑第一次加10倍量，第二次、第三次各加8倍量，每次提取I小時。所述的白花前胡提取物製備中，優選濾液減壓濃縮至無醇味；所得白花前胡膏狀物加1-5倍的乙酸乙酯萃取3-5次，優選2倍量乙酸乙酯萃取3次。所述的白花前胡提取物製備中，乙酸乙酯萃取液濃縮後的稠膏加石油醚超聲溶散 後，優選0°C -5°c靜置24小時，使析出沉澱物。所述的白花前胡提取物製備中，析出沉澱物經室溫揮幹殘留溶劑、120°C以下加熱烘乾、80°C以下減壓乾燥或低溫冷凍乾燥，即得白花前胡提取物。白花前胡提取物按照重量百分比計，含白花前胡甲素(C21H22O7) O. 1%-99. 9% ;白花前胡乙素(C24H26O7) O. 1%-99· 9%。藥物組合物的特定特徵在於可以使用白花前胡提取物，其重量百分比含量為O. 1%-99. 5%，更優選所述白花前胡提取物的重量百分比含量為5%_90%。為了產生所述藥物組合物，優選將白花前胡提取物與對該物質為惰性的賦形劑混合，隨後製備丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸、口服液等口服藥物劑型，並將它們包裝在合適的包裝中。在患者中，包含白花前胡提取物作為活性成分的藥物組合物劑量，取決於活性成分在體內的治療效能和生物利用度、它們的代謝和從身體排洩的速率來調整。另外，有效劑量還取決於患者的體重、年齡、性別、病症嚴重程度、共存疾病狀況，以及特定的給藥方式等而相應調整。一般情況下，成人日劑量IOmg-1OOOmg,優選100mg-800mg。根據醫生指導,這種藥物可以一天服用幾次，例如，一到五次，優選一到三次。術語「藥物組合物」是指白花前胡提取物和如下組分的至少一種，所述組分選自藥學可接受的和藥學相容的載體、填料、賦形劑、溶劑或稀釋劑、遞送介質、防腐劑、穩定劑和其它靶向添加劑。有可能與賦形劑一起使用潤溼劑、乳化劑、增稠劑、甜味劑、芳香劑、延長遞送的調節劑(例如單硬脂酸鋁、明膠)、助懸劑(例如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇、山梨醇醚)、微晶纖維素、偏鋁酸、膨潤土以及這些物質的混合物；諸如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸鈣這樣的填料；諸如澱粉、糊精、海藻酸及其鹽、矽酸鹽這樣的共懸劑；抗菌劑和抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯類、三氯叔丁醇、山梨酸)。所述的賦形劑可以與其它活性成分組合使用，條件是它們不引起例如過敏反應等副作用。
具體實施例方式藥物組合物可用於口服、舌下給藥。適合的標準劑型包括丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒齊U、滴丸、口服液等口服藥物劑型。以下結合實施舉例對本發明做進一步描述，而非限制本發明。實施例1.降血糖、降血脂藥物活性。血糖、血脂(血清總膽固醇TC、甘油三酯TG、高密度脂蛋白膽固醇HDL-C)變化是糖尿病高血脂症治療效率的主要指標。這就是為什麼該參數允許評價藥物作用並選擇有前途的化合物進行下一步工作。用於測定抗糖尿病的藥物組合物具有以下組成白花前胡提取物-100mg，0. 5%羧甲基纖維素鈉水溶液100ml、白花前胡提取物_200mg，0. 5%羧甲基纖維素鈉水溶液100ml、白花前胡提取物_400mg，0. 5%羧甲基纖維素鈉水溶液100ml，即藥物(低劑量、中劑量組、高劑量)組。藥物組合物抗糖尿病伴高血脂症作用的比較使用鏈脲佐菌素(STZ，美國Sigma公司)誘導糖尿病模型，輔以高脂乳劑製備高糖高脂大鼠模型，使用脂必妥片(成都地奧九泓製藥廠)作為對比藥物進行。高脂乳劑的配製取豬油20g，置200ml燒杯中，於40°C水浴加熱融化，緩慢加入IOg膽固醇，加熱溶化，邊加熱邊攪拌，使其充分溶化，然後加入Ig丙硫氧嘧啶，充分攪拌、溶解，製成油相；在另一燒杯中加入30m I蒸餾水、吐溫-80 20ml和1，2丙二醇20ml水浴 加熱至60°C，然後加入2g膽酸鈉，充分攪拌直至完全溶解製成水相，然後將水相緩緩加入油相，邊加入邊攪拌，充分混合後即製成含10 %膽酸鈉、25%的豬油，2%的膽酸鈉和1%的丙硫氧嘧啶的高脂乳劑。冰箱保存。使用時先37°C水浴中融化。高糖高脂標準模型大鼠的製備將健康的SD大鼠，常規飼料觀察一周，然後於試驗前一天晚上禁食不禁水12小時，第二天早上腹腔注射1%STZ (30mg/kg)，3天後再次腹腔注射STZ(30 mg/kg)，然後正常飼養72小時後眼眥取血測血糖，測血糖前禁食不禁水12小時，挑選血糖值高於11. lmmol/L的動物，作為高血糖模型動物。將造成高血糖模型的大鼠分為5組，即模型組、脂必妥組、藥物(低劑量、中劑量組、高劑量)組，每組10隻，正常對照組為10隻正常飼養的健康SD大鼠，稱定各組大鼠的體重。每組上午分別給予相應的藥物，2ml/100g，下午灌高脂乳劑，每次lml/100g。連續灌胃4周，禁食12h後稱定各組大鼠的體重，並測定血糖、TC、TG、HDL-C。所有測定結果用i±S表示，採用組間t檢驗進行統計學分析。模型組與正常對照
組比較,P < O. 05，「P < 0.01 ;給藥組與模型組比較*P < O. 05，**P < O. Ol0實驗結果藥物組合物對高糖高脂模型大鼠體重的影響從表2可以看出，所示STZ造模成功後的各組大鼠與正常對照組相比，體重有明顯減輕，有顯著性差別。給予高脂飼料及藥物後，脂必妥組和藥物組合物三個劑量組動物的體重減輕程度，相對於模型組減緩。表2藥物組合物對高糖高脂肪模型大鼠體重的影響表(i±s, n=10)
表2藥物組合物對高糖高脂肪模型大鼠體重的影響
權利要求
1.一種治療糖尿病伴高血脂症的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物以粉碎的白花前胡(Peucedanum praeruptorum Dunn)乾燥根為原料,經水、水-乙醇和水-甲醇提取， 提取液濃縮後，使用正己烷、環己烷、石油醚、乙醚或醋酸乙酯等有機溶劑萃取，有機溶劑萃取液回收萃取溶劑，乾燥後所得到的白花前胡提取物，以及藥學可接受的載體和/或賦形劑。
2.根據權利要求1的白花前胡提取物，按照重量百分比計，含白花前胡甲素(C21H22O7)O.1%-99. 9% ；白花前胡乙素(C24H26O7) O. 1%-99. 9%。
3.根據權利要求1、2所述的白花前胡提取物製備方法，其步驟包括將白花前胡乾燥根粉碎成粗粉或細粉，加水、水(O. 1%-99· 9%)-乙醇(99. 9%-0· 1%)和水(O. 1%_99· 9%)-甲醇 (99. 9%-0. 1%)，浸泡0-45min，加熱回流提取，濾液濃縮回收乙醇至無醇味，得到的膏狀物加入適量的蒸餾水拌散，使用正己烷、環己烷、石油醚、乙醚或醋酸乙酯等有機溶劑中的一種或幾種，分次萃取，合併萃取液回收有機溶劑，濃縮成稠膏。再加入石油醚超聲5-30min使充分溶散，-20C -10°C靜置1-48小時，使析出沉澱物，過濾，沉澱物再用石油醚洗滌2-3次至洗滌液無色，常壓或減壓乾燥沉澱物，即得白花前胡提取物。
4.根據權利要求3所述的白花前胡提取物製備方法，優選水-乙醇為提取溶劑，乙醇濃度為50%-95%，優選提取溶劑乙醇濃度為95%。
5.根據權利要求3、4所述的白花前胡提取物製備方法，加熱回流提取2-3次，每次提取溶劑用量為白花前胡細粉重量的8-10倍，每次提取時間為O. 5-2小時；優選加熱回流提取 3次，提取溶劑第一次加10倍量，第二次、第三次各加8倍量，每次提取I小時。
6.根據權利要求3、4、5所述的白花前胡提取物製備方法，濃縮至無醇味的白花前胡膏狀物加1-5倍的乙酸乙酯萃取3-5次，優選2倍量乙酸乙酯萃取3次。
7.根據權利要求3、4、5、6所述的白花前胡提取物製備方法，乙酸乙酯萃取液濃縮後的稠膏加石油醚超聲溶散後，優選0°C -5°C靜置24小時，使析出沉澱物。
8.根據權利要求3、4、5、6、7所述的白花前胡提取物製備方法，析出沉澱物經室溫揮幹、加熱烘乾、減壓乾燥或冷凍乾燥，即得白花前胡提取物。
9.用於生產權利要求1所述的藥物組合物方法，其包括如下步驟將白花前胡提取物與藥用填料和/或稀釋劑混合，隨後製備丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸、口服液等口服藥物劑型，並將它們包裝在合適的包裝中，特徵在於將白花前胡提取物作為活性物質。
10.根據權利要求1、8的藥物組合物，其特徵在於所述的常規藥物載體包括稀釋劑、 賦形劑、填充劑、粘合劑、潤溼劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑以及香味劑、甜味劑中的任意一種或一種以上，其中賦形劑為水，填充劑為澱粉、糊精、蔗糖或乳糖，粘合劑選自纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一種，潤溼劑為甘油，崩解劑為瓊脂、碳酸鈣或碳酸氫鈉中的任意一種，吸收促進劑為季銨化合物，表面活性劑為十六烷醇，吸附載體為高嶺土或皂粘土，潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂或聚乙二醇。
11.通過對患者給予權利要求1的藥物組合物來治療和預防糖尿病伴高血脂症的方法。
12.根據權利要求1、2、3、8所述藥物組合物的含量測定方法照高效液相色譜法(中華人民共和國藥典2010年版一部附錄VI D)測定。色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；甲醇-水(75:25)為流動相；檢測波長321nm。理論板數按白花前胡甲素峰計算應不低於3000。對照品溶液的製備取白花前胡甲素對照品和白花前胡乙素對照品適量，精密稱定，加甲醇製成每Iml各含50 μ g的混合溶液，即得。供試品溶液的製備取本品lO-lOOmg，精密稱定，置至刻度，搖勻，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各面積；按外標法以峰面積計算，即得。25ml容量 瓶中，加甲醇使溶解，稀釋 10 μ 1，注入高效液相色譜儀，測定峰
全文摘要
本發明公開了一種治療糖尿病伴高血脂症的藥物組合物及其製備方法，和在治療糖尿病伴高血脂症藥物中的應用，該藥物組合物以粉碎的白花前胡(Peucedanum praeruptorum Dunn)乾燥根為原料，經水、水(0.1%-99.9%)-乙醇(99.9%-0.1%)和水(0.1%-99.9%)-甲醇(99.9%-0.1%)提取，提取液濃縮後，使用正己烷、環己烷、石油醚、乙醚或醋酸乙酯等有機溶劑萃取，有機溶劑萃取液回收萃取溶劑，乾燥後所得到的白花前胡提取物，和常規藥物載體組成，所述的白花前胡提取物和常規藥物載體重量百分比含量為0.1%-99.9%。該藥物組合物主要應用於製備治療糖尿病伴高血脂症藥物。本發明的藥物組合物原料來源豐富，對糖尿病伴高血脂症有顯著的防治作用，使用方便，為患者提供了新的治療候選藥物。
文檔編號A61P3/06GK103006725SQ201310006809
公開日2013年4月3日 申請日期2013年1月9日 優先權日2013年1月9日
發明者徐國兵 申請人:徐國兵