可注射的納曲酮微球組合物及其在減少海洛因和酒精消耗中的用途的製作方法

2023-05-11 15:10:31

專利名稱：可注射的納曲酮微球組合物及其在減少海洛因和酒精消耗中的用途的製作方法
引言背景物質濫用疾病對社會來說仍然是一種災禍。越來越明顯的是，因為有一種改變成癮的基本遺傳分布，幫助成癮個體中斷其依賴性或者至少使其成為社會成員而不是從道德上處理物質濫用逐漸地變成被接受的政策。各種方案已被置於公眾和私人部分的一定位置。在私人部分中，有象Alcoholics Anonymous和Narcotics Anonymous的組織，他們在精神社會支持方面起重要作用。另外，有許多私人診所，他們使用可獲得藥物的略受限制的功能來提供精神社會支持和醫療。在公眾場地，採用各種方式以引起年輕人和父母對物質濫用危險的關注並阻止年輕人去使用藥物。而且，有美沙酮方案，它主要進行公眾支持。
美國物質濫用者的數量是十分驚人的。除了使用其它藥物，如迷幻藥之外，估計約有一千五百萬的人濫用酒精，約有一百三十萬的人濫用很多形式的古柯鹼，約有八十萬的人濫用安非他明並且約有五十至八十萬的人濫用海洛因。努力減少所列物質和酒精使用者的數量還在繼續但效果不佳。治療過的那些人具有令人擔憂的復發記錄，只有少部分治療過的並且仍留在治療中的人在治療方案結束後始終保持清白。
不能堅持到底並且復發的一個重要因素是順從性。重複行為如每天服用一粒藥丸不是一件簡單的事情，即使患者對服用所述藥丸沒有任何疑慮。對於那些對所濫用物質具有生理和情感需要的物質濫用者來說，能夠堅持治療是更困難的。對部分患者來說，需要毅力才能繼續下去的治療方法降低了治療成功的可能性。因此，最重要的是能夠減少那些涉及藥物治療，特別是可能涉及頻繁服藥、監測順從性和接受特定方案治療的患者在經濟上的困窘程度。
為了減少順從性的無常變化，人們努力提供程序釋放的方法。這些涉及泵、貼、貯庫等。如果釋放工具易受患者影響，那麼在癮發作期間，總有一種除掉工具的誘惑。儘管這可能是顯示一個人意志力的機會，然而卻將患者置於被誘惑屈服的危險中。通過提供緩釋藥物並且將該緩釋藥物引入人體後，避免了誘惑並且使藥物按照預定時間表在預定時間內釋放。緩釋藥物可以是通過外科手術植入並且必須通過外科手術除去的植入棒或者是可注射的並且經過相當長時間以控釋方式釋放藥物的微球。
已研製出各種藥物的各種緩釋微球(微粒)，一些已經商品化。對令人滿意的緩釋注射劑還存在很多限制藥物釋放必須經過相當長的時間釋放；在治療期間，患者體內所保持的藥物濃度必須是有效濃度，而且沒有達到任何危險水平；藥物必須緩慢釋放而不是災難性地一下子釋放出來；微球中所使用的高分子基質必須是生物相容性的和生物可降解的；任何殘留的化學藥品必須在最大允許水平以下；所述微球必須是小的並且能夠通過帶有病人可接受針頭的注射器給藥；結果必須是可重複的，這要求治療方法能夠精確地控制並且對條件的微小改變不是過度敏感的；注射劑必須能夠滅菌；所產生的代謝物必須在允許的水平；以及對於特定藥物來說可能是一般性或特異性的其它特性。微球的性質對藥物和基質的很多性質、方法的選擇以及製備和加工微球的條件是敏感的。
O＝Malley等人，Psychiatric Annals，Nov 1995，11，p681-688以及其它許多出版物中描述了納曲酮在治療嗜酒者中的應用。
相關的專利包括美國專利4568559；4623588；4897267和5486362。美國專利5407609中描述了適用於本發明方法使用的方法。
Benita等人，J Pharm Sci Dec 1984，73(12)p1271-4；Speniehauer等人，出處同上，Aug 1986，75(8)，p750-5和Nihant等人，Oct 1994，11(10)，p1479-84中描述了polyactide在製備包含藥物的微球中的應用。
本發明概述本發明提供可注射的緩釋納曲酮製劑，它包含治療有效量的經過相當長時間釋放的納曲酮和由聚合物聚(D，L-丙交酯)組成的基質。微球直徑小於100μm並且可以很容易地通過肌肉注射。根據聚合物的分子量，聚合物分子量的均勻性，微球基質的大小和納曲酮的重量百分數得到不同的釋放曲線。通過溶劑提取水包油乳劑來製備微球，分散的油相是納曲酮和聚合物的有機溶液。
具體實施方案的描述本發明提供的可注射緩釋納曲酮製劑可用於治療嗜酒者、嗜海洛因者和已發現納曲酮治療有效的其它適應症。本發明提供能夠通過注射器針頭和經肌肉給藥並在注射部位保留相當長一段時間，同時持續釋放並保持治療有效量納曲酮至少大約28天的滅菌小微粒或微球。發現，釋放曲線對微球中納曲酮的量、游離鹼的應用(與鹽相比)，以及聚(D，L-丙交酯)的固有粘度和均勻性(分子量曲線)敏感。釋放曲線似乎對微囊包封過程中的條件、微球大小的分布(只要所述組合物基本上由20-100μm的微粒組成)，和聚合物溶劑的剩餘量(只要聚合物溶劑的剩餘量低於大約3％(重量比))不太敏感。
通過SEM觀察到的微球中，藥物基本上均勻地分散在整個基質中。微球中含有低於大約3％(重量比)的乙酸乙酯，它是微球製備中所使用的有機溶劑。微球中納曲酮的含量為5-50％(重量比)並且可根據微球聚合物基質聚(D，L-丙交酯)的固有粘度來改變。聚合物的固有粘度大約為0.3-1.2dl/g(毛細管粘度測量法，氯仿，聚合物濃度為0.5g/dl，30℃)。如果所述基質的固有粘度大約為0.3-0.4dl/g，納曲酮的量將大約為5-45％(重量比)，通常為10-40％(重量比)，特別是10-30％(重量比)。同時，當固有粘度大約為1.0-1.2dl/g，通常為1.0-1.1dl/g時，納曲酮的量將大約為35-50％(重量比)，通常大約為35-45％(重量比)。在大部分情況下，不使用固有粘度在0.45-0.95dl/g範圍的聚合物。可使用聚合物和/或微球的混合物以便於在預定時間內釋放預定量的納曲酮。因此，當將兩種具有不同固有粘度的聚合物混合(在微囊包封前)時，兩種不同聚合物的重量百分比可以為1∶99-99∶1，更常見10∶90-90∶10，其中具有較低固有粘度的聚合物(即低分子量聚合物)的量將比具有較高固有粘度的聚合物(高分子量聚合物)的量少。類似地，由低分子量聚合物製備的納曲酮微球可以與由高分子量聚合物製備的納曲酮微球混合，其中藥物的填充量(微球製劑中納曲酮的重量百分數)可以根據混合在一起的兩個或多個微球來變化。對於含有兩種不同微球的製劑來說，混合物的重量比為5∶95-95∶5，其中由低分子量聚合物製備的微球的含量通常大約為10-65％(重量比)。
90％(重量比)以上微球的直徑大約為20-100μm並且約5％以上微球的直徑大於約100μm。
為了減少聚結，微球可用抗聚結劑如甘露糖醇來包衣，抗聚結劑的使用量以微球計算小於大約10％(重量比)，通常小於大約5％(重量比)，並且可以小於大約2％(重量比)。
理想的是，微球在至少4周內釋放納曲酮，其中通過監測人的納曲酮血漿濃度得到的曲線下面積在任一周內都低於大約40％並且至少大約為10％，優選至少大約為12％。通常，在至少2周，優選3周內的面積不大於25％，通常不大於20％。理想的是，通過曲線下面積測定時，至少大約75％，優選至少大約80％並且不超過95％的納曲酮在最初4周釋放。通過取名為WinNonlin Professional(version 2.1，Pharsight，Inc.，Mountain View，CA)的標準藥動學電腦程式來測定曲線下面積。
在適宜的載體中配製製備的微球以便提供大約為150-350mg的納曲酮，通常為250-350mg的納曲酮，特別是300±15mg的納曲酮。所述載體可以是無菌水、磷酸鹽緩衝液或其它用於微球給藥的常規載體。可以含有添加劑以便減少微球的粘連，減輕注射的不適，減輕水腫、瘙癢、腫塊或其它不適。通常，可以含有載體重量大約2-10％，特別是載體重量大約4-7％的甘露糖醇。其它生理上適宜的添加劑可包括非離子性去垢劑，例如吐溫，聚山梨醇酯等(如果包含的話，大約為載體重量0.05-2％)，粘度增加劑，如羧甲基纖維素，約為載體重量的0.1-1％和其它適宜的常規添加劑。載體的量通常大約為1.5-5ml，一般為2-4ml，特別是2-3ml，其中較低的量通常涉及多次注射，例如2。在使用前立即將微球分散在載體中。通常，將微球在具有隔膜的無菌小瓶中滅菌後貯存，其中微球可以與載體混合，然後抽入注射器中。通常，注射器針頭的內徑不大於18號。每次通過多次注射給藥時，注射部位可以是相同的、相鄰的或遠離的。
基本上按美國專利5,407,609中所述的方法，通過微囊包封過程製備微球。該方法是以乳劑為基礎的方法，它涉及製備包含水連續相(水和表面活性劑和/或增稠劑)和疏水分散相(聚合物溶劑，聚合物和藥物)的乳劑。在乳劑形成後不久，將聚合物溶劑提取到水提取相中。提取足夠量的聚合物溶劑使微球變硬後，通過篩收集微球並洗滌除去殘留在微球表面上的任何表面活性劑。然後，將微球在室溫下晾乾，或者通過凍幹法或其它常規乾燥方法乾燥。
為了製備本發明微球，分散相(有機溶液)包含溶解在乙酸乙酯中的大約1-10％(重量比)的納曲酮和大約1-20％(重量比)的聚合物。連續相是由大約1-10％(重量比)的聚(乙烯醇)和1-7％(重量比)的乙酸乙酯組成的水溶液。提取相是水。通常，所使用納曲酮的量將超過微球中納曲酮終量的大約20-50％(重量比)。溫度可以為室溫，通常大約為15-30℃。
收集並乾燥後，微球可以在室溫，特別是在大約0-20℃不含氧和水的環境下貯存，或者分成等分量分裝到適宜的容器中並滅菌。可以使用各種滅菌方法，γ射線法是適宜的方法。
可以使用相對簡單的裝置來製備微球。當使用貯運器盛裝不同的液體、管線、泵、閥門和均化器時，該系統是容易裝配的。另外，可包含各種監測裝置，如流量計、溫度監控器、粒度監控器等。將有機溶液泵入安裝到均化器中的第一個管子中。同樣地，將水溶液(連續相)泵入也安裝到均化器中的第二個管子中。通過控制連接均化器的兩根管子中液體的流速，控制兩種液體的比例及其在均化器中的停留時間。均化器的流出物(水包油乳劑)通過含有流動水的第三個管子流出。水提取乳滴中的聚合物溶劑乙酸乙酯形成微球。流速比也控制引入第三個管子中乳劑和水的量。第三個管子的長度和合併液體的流速控制水提取步驟的停留時間。然後，通過兩個或多個篩將微球按大小排列並因此分離微球，該方法可將在預定大小範圍之外的微球淘汰。
本發明製劑的主要用法是肌肉注射，儘管皮下注射也可以使用。患者通常是物質濫用者，如酒精和海洛因濫用者，但本發明組合物也可適用於其它適應症，如肥胖。適宜量的本發明製劑直接注射到方便的部位，如臀肌。然後，可監測患者的納曲酮血漿濃度以確保所述量在至少大約1ng/ml，優選至少大約2ng/ml的治療範圍。當納曲酮血漿濃度低於治療範圍時，可接著注射並且在治療期間將該方法重複進行。
對於嗜海洛因者來說，患者通常按照許多不同方法中的任一方法，通過使用丁丙諾啡、可樂定、納曲酮等來去毒並用納洛酮檢查。對納洛酮有反應表明患者沒有完全去毒。也發現，大約10％經口服納曲酮測試的人有不良反應，這有可能自己消除或者不能使用納曲酮。另外，有一些關於使用高劑量納曲酮導致肝毒性的報導，可能是因為高劑量代謝物6β-納曲醇具有肝毒性。所以肝臟受到傷害的患者，例如感染C肝的患者可能被排除在治療外。此外發現，在超過本發明組合物所使用濃度下給藥時，納曲酮是安全的。對於嗜酒者來說，一旦確定患者對納曲酮沒有不良反應，本發明製劑即可注射給予患者。發現納曲酮增強嗜酒者對酒精消化量和狂歡次數的控制。
因為有了具有長期即大於28天，特別是大於大約32天釋放能力的微球，可以分段給藥，所以通過周期性注射給藥，可以獲得相加作用。通過這種方式，可以在首次劑量後給予較小的劑量，因為繼續從先前注射的微球中釋放的藥物加到由後給予微球釋放的藥物中，或者可以在不增加所給予微球量的情況下提高納曲酮濃度。前提條件是，微球注射後大於約28天，通常至少大約36天，更常見至少大約42天以超過1ng/ml血，優選超過1.5ng/ml血，更優選超過2ng/ml血的濃度連續釋放。通過該方法，保護作用大大增強，因為患者不斷地受到保護濃度下納曲酮的保護並且可以提供抑制對50mg挑戰劑量的海洛因或相當劑量的不同藥物，例如芬太尼反應的納曲酮濃度。
以說明而不是限制本發明的方式，提供下列實施例。
實施例微囊包封方法涉及通過溶劑提取來進行微囊包封。將納曲酮無水鹼、聚(D，L-丙交酯)和乙酸乙酯合併並與水和表面活性劑一起加到均化器管線內。得到乳劑後，再加入水並開始提取過程。通過冷凍乾燥方法，將產品納曲酮微球在廣口瓶中乾燥。用2.5Mrad照射量的γ射線滅菌，並監測生物載貨量、抑制細菌和抑制真菌作用。
將適宜量的乾燥納曲酮微球稱重並加到空的5-cc小瓶中、用橡膠塞蓋緊、用鋁蓋密封並密封到箔袋中以便於運輸和滅菌。在包含2ml含0.5％羧甲基纖維素、0.1％聚山梨醇酯80和5％甘露糖醇的稀釋劑的小瓶中重新懸浮微球。用18號針頭將該懸浮液抽到3-cc注射器中。立即進行肌肉內注射以防微球沉下。注射可包括一或兩次注射2-4ml，通常總量不超過4ml。
控制大小分布使得每批90％(體積比)微球粒度＞40μm並＜90μm。體外釋放特性由37℃下最初72小時的釋放百分數定義。
下文包括微囊包封納曲酮的描述。
步驟1通過將乙酸乙酯與低分子量聚(D，L-丙交酯)在安裝有PTFE-塗層攪拌棒的8升生物反應器燒瓶中混合來製備2.5％(重量比)的聚合物溶液。最少需要4小時將聚合物全部溶解。測定聚合物溶液及其燒瓶的重量並且如果需要，再加入乙酸乙酯以便使溶液的量達到預定重量。
步驟2通過將PVA分3-4批混合在滅菌水中並在90℃下攪拌來製備2％(重量比)的聚(乙烯醇)(PVA)溶液。然後將各批混合物冷卻至室溫，再加入水以便調節蒸氣損失。成功地完成Millipake 200-升裝置的過濾前完整性測試後，將所述溶液過濾並傾入36升生物反應器燒瓶中。將燒瓶及其內含物稱重，將2.5％(重量比)的乙酸乙酯加到所述PVA溶液中並用馬達驅動的PTFE葉輪將該溶液攪拌至少30分鐘。
步驟3每產生15gm藥品，至少將8升水轉移到50加侖不鏽鋼儲水池中，加蓋並貯存。
步驟4通過攪拌下將納曲酮加到聚合物溶液中製備納曲酮分散相溶液。將該溶液至少攪拌1小時直至納曲酮溶解。
步驟5為了安裝連續微囊包封裝置，將分散相、連續相、提取相和泵調整到特定流速，例如分別為25gm/min，125gm/min和2000gm/min，來製備製劑F-1。然後將分散相針頭用分散相溶液灌注並將分散相泵的流速通過旁路裝置確定。然後開動提取相的泵，填充提取管線並消除氣泡。然後打開連續相的泵並讓PVA流入提取管道中。然後打開均化器並將攪拌速度調到650±20rpm。然後打開分散相針頭的閥門並打開分散相的泵使分散相溶液流入含有PVA溶液的均化器內。開始批量生產。均化後，乳劑從均化器管線內流出並流入含有流動水的管線中，由此從微球中提取乙酸乙酯。
然後將微球的水懸浮液收集到安裝有攪拌馬達和葉輪的50加侖不鏽鋼存儲槽中。將微球在500±50rpm轉速下攪拌直至儲水池充滿25-50％。然後通過使用離心泵，將微球懸浮液通過包含125-μm和20-μm串聯篩的RBF-12 Vorti-Sieve振蕩篩板移動。如果篩堵塞了，那麼將它們除去並用一組新的乾淨篩代替。然後將20-μm篩用水衝洗，衝洗液流入80加侖不鏽鋼洗滌浴缸中並連續攪拌同時收集剩餘物。最後的分散相溶液通過均化器後，關閉分散相泵並關閉分散相針頭閥。這是批量生產的結果。將最後量的分散相溶液均化、提取並經篩過濾。
然後，將水泵過該篩10分鐘以洗滌微球。將20μm篩上的微球漂洗到80加侖不鏽鋼洗滌浴缸中並在500±50rpm轉速下連續攪拌最少3小時。然後使用離心泵將微球通過另一包含125-μm和20-μm串聯篩的RBF-12 Vorti-Sieve振蕩篩板。將20-μm篩上的微球通過用水衝洗轉移到收集容器中。以估計產量為依據，將微球用水稀釋，製備15％的固體懸浮液。將懸浮液連續攪拌同時將內含物分裝到1升凍幹燒瓶中使得各燒瓶中包含估計20gm微球。冷凍乾燥後，將微球通過125-μm篩幹法過篩。然後將微球稱重並分裝到琥珀色玻璃瓶中。
然後將瓶子蓋緊、密封並包裝在含有矽膠乾燥劑的塑膠袋中。塑膠袋在2-8℃下貯存。
微球符合預先規定的關於填充量、大小分布、理論產量和殘留乙酸乙酯量的驗收標準後，將它們包裝(做為單次劑量)到5-cc火石玻璃小瓶中。然後，將該小瓶用PTFE塗層橡膠塞蓋緊、用頂端開放的鋁蓋密封、貼標籤並密封到各箔袋中。
下文是描述藥盒詳細製備方法及成分的指導路線。
1、使用18號針頭，將2.0cc稀釋劑抽到3cc注射器中並加到含微球的小瓶中。將該針頭和注射器丟棄掉。
2、將小瓶強烈振搖30分鐘以便使微球懸浮。
3、另取一新的18號針頭放在新的3-cc注射器上。
4、倒置小瓶的同時將微球懸浮液抽到注射器中。
5、將微球再注入小瓶中。
6、將步驟4和5再重複兩次。
7、將該針頭和注射器丟棄掉。
8、另取一新的18號針頭放在新的3-cc注射器上。
9、倒置小瓶的同時將微球懸浮液抽到注射器中。抽出小瓶上的針頭。
10、除掉懸浮液中的氣泡並儘快給藥以防微球下沉。
下表顯示的是所製備微球的參數和微球在體外和在體內的性質和性能。在體內研究中，通過用18號針頭肌肉注射給予狗大約2ml含有下表所示重量微球的溶液。在指定時間監測納曲酮的血漿濃度。在體外研究中，將微球保存在37℃，pH7.4的0.01M磷酸鹽緩衝液中並在指定時間測定微球中殘留的納曲酮。

狗血濃度分析用HPLC和電化學檢測器分析狗血漿中的納曲酮。評價空白狗血漿以及峰血漿。血樣提取後，血漿中存在的內源性化合物不幹擾納曲酮和內標的測定。描繪本方法關於線性、準確度、精密度和靈敏度方面的特性。本方法線性範圍為狗血漿中納曲酮含量為0.5-10ng/ml。本方法精密度高，標準品的理論濃度和計算濃度之間的差異百分數小於15％。最低檢測限為0.5ng/ml。狗的所有藥動學研究血樣都用本方法評價。
用芬太尼激發狗以便測定納曲酮是否減弱了狗對芬太尼的反應。在納曲酮循環濃度＜0.2ng/ml下觀察到0.01、0.02和0.04mg/kg芬太尼對犬呼吸的作用。當靜脈內使用時，芬太尼使清醒狗產生與使用0.5-8mg/kg嗎啡時相同的EEG抑制作用。用鴉片製劑連續激發並且每周確認未治療對照狗產生最小反應所需要的鴉片製劑的遞增劑量。然後將所確認的劑量給予緩慢釋放納曲酮的治療狗。當用鴉片製劑激發時，測定所選擇的四個監測參數疼痛移轉；機敏；呼吸速度和瞳孔直徑。用芬太尼連續治療的對照狗所達到機敏等級5時需要更高的劑量。首次芬太尼的劑量為50μg並且每周相繼劑量為60、70、110、150、180、220、240和280μg。
製劑F-1的數據可概述如下
製劑F-1治療狗進行鴉片物質激發研究的概述鴉片物質激發前和激發後的結果給予鴉片物質激發瞳孔大小，機敏狀態2屈肌反射3獸醫評價狗的 F-1 cm狗序號 後的天數種類1標號 鴉片物質，劑量(mcg) 給藥前 給藥後 給藥前 給藥後 給藥前 給藥後對照2521 芬太尼，70 1.20.9 3 4 + D 使用最適度以下劑量的鴉片物質對照2530 芬太尼，70 1.20.9 3 3.5 + D 使用最適度以下劑量的鴉片物質F-1 2520J437-0411 芬太尼，70 1.01.0 3 3 + + 完全阻斷F-1 2503J437-0411 芬太尼，70 1.21.0 3 3 + + 完全阻斷對照2521 芬太尼，110 1.20.9 3 5 + D 獲得全部鴉片物質反應對照2530 芬太尼，110 1.00.9 3 5 + D 獲得全部鴉片物質反應F-1 2520J437-0418 芬太尼，110 1.00.9 3 3 + + 完全阻斷F-1 2503J437-0418 芬太尼，110 1.41.2 3 3.5 + + 完全阻斷對照2521 芬太尼，187.5 1.20.9 3 5 + D，(-)獲得全部鴉片物質反應對照2530 芬太尼，175 1.00.8 3 5 + D，(-)獲得全部鴉片物質反應F-1 2507J554-04512芬太尼，180 1.00.9 3 4 + + 部分阻斷F-1 2518J554-04512芬太尼，180 1.21.2 3 4 + D 部分阻斷對照2521 芬太尼，150 1.20.9 3 5 + D 獲得全部鴉片物質反應對照2530 芬太尼，150 0.90.8 3 5 + D 獲得全部鴉片物質反應F-1 2520J437-04115芬太尼，150 1.01.0 3 4 + + 部分阻斷F-1 2503J437-04115芬太尼，150 1.41.0 3 3 + + 部分阻斷對照2521 芬太尼，225 1.21.0 3 5 + - 獲得全部鴉片物質反應對照2530 芬太尼，215 1.00.9 3 5 + - 獲得全部鴉片物質反應F-1 2507J554-04519芬太尼，220 1.21.0 3 4 + D 最低限度阻斷F-1 2518J554-04519芬太尼，220 1.21.0 3 4 + D 最低限度阻斷對照2521 芬太尼，250 1.20.9 3 5 + - 獲得全部鴉片物質反應F-1 2507J554-04526芬太尼，240 1.00.8 3 4 + D 部分阻斷F-1 2518J554-04526芬太尼，240 1.00.9 3 3 + - 最低限度阻斷對照2521 芬太尼，280 1.20.9 3 5 + - 獲得全部鴉片物質反應對照2530 芬太尼，280 1.00.9 3 5 + D 獲得全部鴉片物質反應F-1 2507J554-04533芬太尼，280 1.00.9 3 4 + + 部分阻斷F-1 2518J554-04533芬太尼，280 1.00.9 3 3 + + 部分阻斷對照 2521 芬太尼，187.5 1.20.935+D，(-)獲得全部鴉片物質反應對照 2530 芬太尼，1751.00.835+D，(-)獲得全部鴉片物質反應F-12520J437-04155芬太尼，1801.01.034++ 部分阻斷F-12503J437-04155芬太尼，1801.21.232++ 部分阻斷對照 2521 芬太尼，2251.21.035+- 獲得全部鴉片物質反應對照 2530 芬太尼，2151.00.935+- 獲得全部鴉片物質反應F-12520J437-04163芬太尼，2201.01.034++ 部分阻斷F-12503J437-04163芬太尼，2201.41.034+- 部分阻斷對照 2521 芬太尼，2501.20.935+- 獲得全部鴉片物質反應F-12520J437-04170芬太尼，2401.00.944++ 部分阻斷F-12503J437-04170芬太尼，2401.21.434++ 部分阻斷對照 2521 芬太尼，2801.20.935+- 獲得全部鴉片物質反應對照 2530 芬太尼，2801.00.935+D 獲得全部鴉片物質反應F-12520J437-04177芬太尼，2801.00.834++ 部分阻斷F-12503J437-04177芬太尼，2801.21.035+D 最低限度阻斷注釋1對照是指沒有用納曲酮治療的對照狗。2分值解釋機敏狀態評分3符號解釋屈肌反射評分F-1是指給予15mg/kg納曲酮微球，即製劑F-1的狗。1 激動 + 陽性反應2 不安靜 D 反射降低3 醒著(長期醒著) - 不反射3.5能夠站著但寧可坐著4 瞌睡了但卻坐著5 躺著下列研究採用人患者對不同給藥方案和許多不同製劑的納曲酮釋放過程的反應進行測定。
給藥組志願受試者的人生物利用度和安全性(mg微球化的納曲酮/2或4ml注射載體)Group
如上所述，按照FDA標準製備人用微球。分析所有的反應物和產物以確保各批具有適宜的組成、無熱源反應並且可供人用。利用HPLC/MS分析病人的納曲酮和6β-納曲醇。用納洛酮作為內標並將血漿樣品提取到乙醚中。在4-天內測定5條標準曲線。測定日間和日內重複性、再注射穩定性、benchtop穩定性、凍/熔穩定性、冷凍穩定性和在-20℃下放置長達4天的貯存穩定性。已確定納曲酮的線性區域為0.50-50ng/ml，並且6β-納曲醇為2-100ng/ml。納曲酮和6β-納曲醇定量限分別為0.50-gn/ml和2.0ng/ml。也測定精密度/準確性和特異性。
所使用的6種製劑具有下列名稱和組成F-1具有25％納曲酮目標填充量(實際填充量為17±3％)的聚(D，L-丙交酯)(固有粘度為0.37dl/g)F-1』具有50％納曲酮目標填充量(實際填充量為38％)的聚(D，L-丙交酯)(固有粘度為0.37dl/g)F-2具有50％納曲酮目標填充量(實際填充量為40±3％)的聚(D，L-丙交酯)(固有粘度為1.07dl/g)F-3 F-1和F-2微球的50∶50組合物(按納曲酮的重量計算)F-4按90∶10使用分別在F-1和F-2中使用的聚(D，L-丙交酯)的組合物，它具有50％納曲酮目標填充量(實際填充量為40±3％)。
大小分布為各批90％(體積比)粒度＞50μm並且＜70μm。臨床樣本的血濃度分析利用HPLC/MS分析人血漿中的納曲酮和6β-納曲醇。用納洛酮作為內標並將血漿樣品提取到乙醚中。在4-天內測定5條標準曲線。測定日間和日內重複性、再注射穩定性、benchtop穩定性、凍/熔穩定性、冷凍穩定性和在-20℃下放置長達4天的貯存穩定性。已確定納曲酮的線性區域為0.50-50ng/ml，並且6β-納曲醇為2-100ng/ml。納曲酮和6β-納曲醇定量限分別為0.5-gn/ml和2.0ng/ml。也測定精密度/準確性和特異性。用該方法評價全部的人臨床藥動學研究樣本。
通過將第一天單次給予50-mg片劑所得到的AUC數據外推至如果每天一片，經過31天後預期的AUC數據來測定製劑F-1』的AUC數據。將該AUC值與注射組(第3組)的AUC值對比，其中在所述注射組中，5名患者通過單次注射4-ml微球製劑F-1』，得到300mg微囊包封的納曲酮，並且他們具有31天的血漿濃度數據。
下表列出口服後納曲酮和6β-納曲醇的平均AUC水平並與F-1比較。
第3治療組。
納曲酮平均比值為1.18(0.75-2.9)。6β-納曲醇平均比值為0.17(0.09-0.29)。
數據表明，無論每天一次服用50-mg片劑，連續服用一個月，還是通過每月一次肌肉注射微球製劑F-1』給予300mg微囊包封的納曲酮，活性納曲酮的釋放量很可能是可比的。
F-1』製劑和片劑的總藥動學參數概況於下表中平均值±SD藥動學參數一覽表
接受F-1治療的受試者藥動學參數概述如下微球製劑F-1(納曲酮數據)
F-1』的總血漿濃度顯示，第一個峰濃度出現在1-4小時並且第二個峰濃度出現在2-3周。第一個峰濃度可能反映注射後容易獲得的微球表面或其附近的納曲酮。注射後，微球吸收液體形成孔，納曲酮通過該孔溶出，因此保持連續釋放藥物。在2-3周出現的第二個峰濃度可能反映微球的生物降解並且也可能是最初的藥團崩解後，在貯存部位產生表面積較大的納曲酮，因此導致納曲酮血漿濃度暫時升高。在給藥後1個月的間隔期，納曲酮連續釋放提供了藥物通過血流從貯存部位到達阿片受體的驅動力。該驅動力將確保受體在1個月的給藥間隔期內仍被阻斷。
測定製劑F-1』曲線下面積數據，結果顯示無論每月1次注射300mg還是每天1次口服50mg，在1個月內藥物連續釋放並且納曲酮的釋放量是可比的。
如下描繪所述數據的特性。假設癖嗜者治療的通常劑量為50mg/天，將單次給予50-mg片劑後的AUC外推至32天。另外，如先前臨床研究中所證明的那樣，假設單次或多次給藥後納曲酮及其代謝物的藥動學參數之間沒有差異。注射F-1』後，AUC0-32天與每天50mg口服給藥32天後的AUC類似。口服給藥後代謝物的量比納曲酮高22倍。對於F-1』來說，代謝物/納曲酮之比為3.5。口服給藥後的維持時間(Tlast)平均為8.9小時。對於持續釋放製劑來說，納曲酮在血漿中的含量是恆定的並在有效濃度範圍之內。
在下表和附圖
中闡述其它數據。
上表顯示，納曲酮在31天內的釋放量佔最初注射納曲酮總量的大部分。
從上述結果中明顯可見，體內可長期提供生理有效濃度的納曲酮。這樣，可以避免與要求每天給予一粒藥丸有關的順從性問題。避免了監測確定患者是不是每日服用了丸劑。由於患者可以較好地控制酗酒並且不會從海洛因中獲得欣快，所以他們能夠較好地處理物質濫用問題。因為患者將喪失服用海洛因和酗酒的勇氣，並且將能夠較好地應付少量的酒，因此可以更有效地進行忠告。這樣，患者將能夠行使職責並履行他們對家庭和社會的責任。
本發明緩釋納曲酮減少了對由6β-納曲醇代謝物所引起的肝毒性的擔心。由於避免了每天給藥所引起的高首過代謝並保持供給恆定低劑量的納曲酮，降低了6β-納曲醇的濃度。也避免了每天服一片時，因最初納曲酮濃度高引起的高首過代謝。當維持患者一個月治療作用所需要的藥物的量減少時，需要給予納曲酮的量減少。
本說明書中所提到的所有出版物和專利申請都引入本文供參考，參考範圍與各出版物或專利申請引入本文供參考時所特指的範圍相同。
現已充分描述了本發明，顯然，本領域任一普通技術人員都可以在不違背附加權利要求精神和範圍的條件下作出很多改變和改進。
權利要求
1.一種微球組合物，它包含15-50％(重量比)的納曲酮游離鹼、聚(D，L-丙交酯)基質和低於大約3％(重量比)的乙酸乙酯，當通過肌肉注射給予哺乳動物時，能夠在28天內提供生理有效濃度的納曲酮，用於減少海洛因和酒精的消耗，至少90％(重量比)所述微球組合物包含直徑範圍在20-100μm的微球。
2.權利要求1的微球組合物，其中所述納曲酮的含量為15-25％(重量比)並且所述聚(D，L-丙交酯)的固有粘度大約為0.3-0.4dL/g。
3.權利要求1的微球組合物，其中所述納曲酮的含量為35-45％(重量比)並且所述聚(D，L-丙交酯)的固有粘度大約為1.0-1.1dL/g。
4.權利要求1的微球組合物，其中所述微球用甘露糖醇包衣。
5.權利要求1的微球組合物，其中所述聚(D，L-丙交酯)是不同固有粘度聚(D，L-丙交酯)的混合物。
6.權利要求1的微球組合物，其中所述組合物是納曲酮或不同固有粘度的聚(D，L-丙交酯)中至少一個％(重量比)不同的微球的混合物。
7.權利要求1的微球組合物，其中通過將所述納曲酮和聚(D，L-丙交酯)的乙酸乙酯溶液引入聚(乙烯醇)的水溶液中，然後通過用水提取乙酸乙酯分離所得到微球來製備所述微球。
8.一種微球組合物，它包含35-45％(重量比)的納曲酮和聚(D，L-丙交酯)基質，對於人患者來說，能夠在4周內每周釋放總納曲酮釋放量的大約10-40％，同時在所述4周內保持至少大約為1ng/ml的治療劑量。
9.權利要求8的微球組合物，其中所述4周中只有1周的釋放量大於總納曲酮釋放量的20％。
10.一種注射劑，它包含權利要求1和權利要求8的微球組合物、羧甲基纖維素和甘露糖醇。
11.一種注射器，它包含權利要求10的組合物。
12.一種減少濫用海洛因和酒精中至少一種的患者海洛因和酒精消耗的方法，所述方法包括通過肌肉注射給予抑制海洛因和酒精消耗有效劑量的權利要求1微球組合物，因此減少海洛因和/或酒精的消耗。
13.權利要求12的方法，其中所述給藥包括給予2-4ml樣品。
14.一種減少濫用海洛因和酒精中至少一種的患者海洛因和酒精消耗的方法，所述方法包括給予有效劑量的權利要求1微球組合物，該組合物至少在有效劑量下連續釋放納曲酮超過28天；在納曲酮的濃度低於有效劑量前給予第二個劑量的所述微球組合物，因此在至少另一28天內，所述原有效劑量和所述第二個劑量聯合提供有效劑量的納曲酮；重複所述給藥，得到由先前給予的所述微球組合物和後來給予的微球組合物釋放的納曲酮，並因此保持所述有效劑量的納曲酮。
15.權利要求14的方法，其中所述給藥包括給予2-4ml樣品。
16.一種減少濫用海洛因和酒精中至少一種的患者海洛因和酒精消耗的方法，所述方法包括通過肌肉注射給予抑制海洛因和酒精消耗有效劑量的權利要求8微球組合物，因此減少海洛因和/或酒精的消耗。
全文摘要
本發明提供可注射的緩釋納曲酮製劑,它包含在聚(D,L－丙交酯)中的納曲酮和少量殘留的乙酸乙酯。當肌肉注射給予所述組合物時,納曲酮以受控方式在相當長時間內釋放。所述組合物用於治療嗜海洛因者和嗜酒者以減少濫用物質的消耗。
文檔編號A61K47/34GK1354664SQ00808568
公開日2002年6月19日 申請日期2000年4月8日 優先權日1999年4月9日
發明者T·R·蒂斯, J·K·斯塔爾斯, T·M·菲雷爾 申請人:南方研究所