支化的緊湊型聚乙二醇衍生物的製作方法
2023-10-07 18:34:09 1
專利名稱：支化的緊湊型聚乙二醇衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及支化聚こニ醇(PEG)衍生物，它們具有勝過目前可用的PEG衍生物的優點。它們特別適用於與納米粒子、蛋白質、肽、藥物活性小分子、脂質體、均相催化劑和生物惰性表面軛合。
背景技術：
已經發現了生物惰性的極性聚合物並且尤其是聚こニ醇(HO (CH2CH2O) H，PEG,也稱作聚氧化こ烯；ΡΕ0)的廣泛技術用途，特別是在藥物和醫療器械領域中。最近，PEG共價接枝已經用來修飾蛋白質、肽、寡核苷酸、抗體片段、小分子藥物、催化劑、表面和粒子。這些修飾後的軛合物經常獲得優越性能，如降低的免疫原性或抗原性、改進的藥物代謝動力學和 藥效性能、水介質中增強的溶解度、増加的穩定性和從身體中減少的清除率。現在已經批准大分子的幾種PEG-衍生物用於藥物用途。第一個是用於治療腺苷脫氨酶缺乏症(ADA缺乏症)的PEG-腺苷脫氨酶。有機催化劑也已經用PEG-衍生物共價地修飾以允許在水中反應(Hong和Grubbs，J. Am. Chem. Soc. 2006,128, 3508)。傳統上，多分散線型PEG-衍生物已經用於PEG接枝，但是最近，單分散PEG衍生物或具有限定質量的PEG衍生物已經用來獲得均質產物，簡化PEG-衍生物的表徵，因而促進調節過程。已經開發了以連接至共同中心的兩條或更多條PEG鏈為特徵的支化PEG作為更常見的線型PEG衍生物的替代物。Monfardini等人(Bioconj. Chem. 1995，6，62-69)報導，使用支化PEG衍生物對蛋白質的表面修飾導致增加的生物相容性和更好的穩定性。這些PEG允許更好地掩蔽和保護所連接的表面/分子。此外，使用支化PEG衍生物對蛋白質的修飾提供了可用於化學連接的胺基酸/胺基酸側鏈的ー種更高效用途，因而每次修飾的更多的PEG聚合物。對蛋白質的較少化學修飾增加了保留生物分子天然結構並且因而保留生物學活性的可能性。用於分別將PEG連接至大分子和有機小分子的策略，就可以進行連接的PEG分子的大小和數目而言，有所不同。龐大的大分子通常使用分子量範圍從5kDa至90kDa的PEG聚合物修飾，以獲得從血液中減少的清除率、更好的特異性，同時保留生物學活性。然而，龐大PEG分子不適於有機小分子的修飾。在大多數情況下，藥物活性小分子和龐大PEG聚合物的軛合物因空間位阻而防止這種軛合物與受體或結合袋相互作用或甚至改變分子穿膜擴散以抵達它們靶的能力。帶有龐大PEG部分的軛合物具有低擴散速率，正如同任何大分子那樣。因此，分子量小於2kDa的PEG衍生物總體上用於有機小分子的修飾。(0uchi，T.引自 Polパethylene glycol) Chemistry and biological applications L聚 L 乙ニ酉學 J :化學和生物學應用)，Harris和Zalipsky (編著)第19章)。通常，使用更小PEG時，大分子耐受PEG與幾個位置的連接，雖然通常有益的是具有儘可能少的PEG。另ー方面，有機小化合物具有少數用於連接PEG的點，並且獲得保留未修飾分子的生物活性性能的軛合物困難得多。在WO 95/025763中披露了支化PEG樣結構(作為ー個較大結構的部分)，這些結構與本發明具有表面相似性，但是缺少針對此處所披露應用為獨立(discrete)和有用的實質特徵。在WO 2007/025763中披露了具有限定特徵的支化PEG衍生物。然而，它們的結構按以下的非有益(non-beneficial)方式與本發明不同；它們利用2，2，2_三(羥甲基)甲基胺作為核結構，而詳細的結構更複雜並且因而生產更昂貴。這種核基於醯胺並且因而對水解更敏感，並且各種支化PEG衍生物含有硫醚(一種已知對氧化作用極度(notoriously)敏感的官能性)，這可能是產物異質性的進ー步來源。核結構不是緊湊的並且因而不用於此處披露的某些應用。術語的定義術語「納米粒子」用來描述具有I-IOOnm的最長量度的任何形狀的粒子。「生物惰性」指具有生物相容性，即對活生物體無害並且同時對活體內降解穩定的材料。「單層」指單個分子厚的層。在塗料的情況下，「取向」指一層塗料分子，其中塗料分子的全部頭部和尾部(如根據情況任意地限定，但是如本發明中意圖那樣，在存在時，我們一致地將矽烷稱作頭部)相對於粒子核表面以相同方式取向。「活化的娃燒」指以下類型RnSi (X)4_n的娃燒,其中X是燒氧基、芳氧基、齒素、_.焼氨基基團、含氮雜環或醯氧基並且R是有機基團。「氧基娃燒(Oxysilane) 」指具有與娃原子連接的ー個或多個氧原子的任何有機化
合物。其非限制性實例是
權利要求
1.ー種支化聚こニ醇(PEG)衍生物，由ー個分子和ー個基團組成，所述分子具有與三條PEG鏈連接的季碳，其中全部三條PEG鏈具有相等的長度並且每條鏈包含1-30個-OCH2CH2-単元，所述ー個基團具有至少ー個碳原子，其中所述至少ー個碳原子與該季碳連接。
2.根據權利要求I所述的支化PEG衍生物，具有通式I或II
3.根據權利要求I或2所述的支化PEG衍生物，其中m是3_20。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的支化PEG衍生物，其中m是3_10。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的支化PEG衍生物，其中m是3-5。
6.根據權利要求2-5中任一項所述的支化PEG衍生物，其中A、B和C都是相同的。
7.根據權利要求6所述的支化PEG衍生物，其中A、B和C都是_CH3。
8.根據權利要求2-7中任一項所述的支化PEG衍生物，其中所述化合物具有式I並且其中R1是O (CH2) 3Si (R3) 3，其中R3選自由Cu烷氧基、醯氧基、ニ烷基和芳氧基組成的組。
9.根據權利要求2-7中任一項所述的支化PEG衍生物，其中所述化合物具有式I並且其中 R1 是 CH2NH2 或 OCH2COOH。
10.根據權利要求I所述的支化PEG衍生物，具有以下兩個通式之一
11.根據權利要求I所述的支化PEG衍生物，具有以下兩個通式之一
12.根據權利要求I所述的支化PEG衍生物，具有通式Va
13.根據權利要求I所述的支化PEG衍生物，具有通式IXa
14.根據權利要求1-13中任一項所述的支化PEG衍生物，其中該中心的季碳源自3-齒-2, 2-雙(齒代甲基)丙醇。
15.根據權利要求14所述的支化PEG衍生物，其中3-滷-2，2-雙(滷代甲基)丙醇是3-溴-2, 2-雙(齒代甲基)丙醇。
16.一種組合物，其包含根據權利要求1-15中任一項所述的支化PEG衍生物。
17.—種組合物，其包含具有表面塗料的納米粒子，所述表面塗料包含根據權利要求1-15中任一項所述的支化PEG衍生物。
18.—種組合物，其包含根據權利要求13的、從屬於權利要求13時根據權利要求14的或從屬於權利要求13時根據權利要求15的支化PEG衍生物，其中所述組合物包含脂質體，所述脂質體包含所述支化PEG衍生物。
19.根據權利要求16-18中任一項所述的組合物，其中該組合物的主要部分由根據權利要求1-15中任一項所述的支化PEG衍生物組成。
20.根據權利要求16-19中任一項所述的組合物，其中該支化PEG衍生物具有限定的分子量或是單分散體，使得產物的純度大於50%。
21.根據權利要求20所述的組合物，其中該純度大於80%。
22.根據權利要求20或21所述的組合物，其中該純度大於90%。
23.根據權利要求20-22中任一項所述的組合物，其中該純度大於95%。
24.根據權利要求20-23中任一項所述的組合物，其中該純度大於99%。
25.一種用於產生根據權利要求1-15中任一項所述的支化PEG衍生物的方法，其中(3-滷-2，2-雙(滷代甲基)丙醇)在疏質子溶劑中的溶液與A-(OCH2CH2)nO-;或鹼和A- (OCH2CH2)n0H 接觸，其中 A 選自(^_8 烴、苄基、N3CH2, - (CH2) 2NH2 或 CH2COOR,其中 R 是 C^8烴，並且其中所述溶液在30°C _150°C的溫度加熱30分鐘至30小時的持續時間。
26.根據權利要求25所述的方法，其中所述溶液在70°C_120°C的溫度加熱30分鐘至30小時的持續時間。
27.根據權利要求25所述的方法，其中所述溶液在90°C-110°C的溫度加熱30分鐘至30小時的持續時間。
28.根據權利要求1-15中任一項所述的支化PEG衍生物或根據權利要求16-24中任一項所述的組合物，用於生物分子的結構修飾的用途，所述生物分子選自下組，該組由以下各項組成蛋白質、肽、抗體、抗體片段、糖和核酸或小分子藥物。
29.根據權利要求1-15中任一項所述的支化PEG衍生物或根據權利要求16-24中任一項所述的組合物在納米粒子中的用途。
30.根據權利要求1-15中任一項所述的支化PEG衍生物或根據權利要求16-24中任一項所述的組合物在均相催化劑中的用途。
31.根據權利要求1-15中任一項所述的支化PEG衍生物或根據權利要求16-24中任一項所述的組合物在醫療器械中的用途。
32.具有ー種表面塗料的醫療器械、或假體裝置、或螺釘、或體液經其循環並返回身體的裝置、或植入物或電極植入物，所述表面塗料包含根據權利要求1-15中任一項所述的支化PEG衍生物或根據權利要求16-24中任一項所述的組合物。
全文摘要
本發明涉及由一個分子和一個基團組成的支化聚乙二醇(PEG)衍生物，所述分子具有與三條PEG鏈連接的季碳，其中全部三條PEG鏈具有相等的長度並且每條鏈包含1-30個-OCH2CH2-單元，並且所述一個基團具有至少一個碳原子，其中所述至少一個碳原子與該季碳連接。另外，披露了含有此類衍生物的組合物和此類衍生物的用途。
文檔編號C08G65/32GK102834435SQ201180017015
公開日2012年12月19日 申請日期2011年3月29日 優先權日2010年3月30日
發明者O·阿克塞爾森, F·艾克 申請人:斯帕果圖像有限公司