瑞莫夫韋口腔崩解片及其製備方法

2023-10-07 13:48:34

專利名稱：瑞莫夫韋口腔崩解片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種口服藥物製劑，特別涉及一種治療各種肝炎的瑞莫夫韋及其藥學上 可接受的鹽的口腔崩解片及其製備方法，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
乙型病毒性肝炎簡稱B肝，是由HBV引起，通過血液與體液傳播，具有慢性攜帶狀 態的傳染病，臨床表現多樣化，包括急性、慢性、淤膽型和重症型肝炎。
世界衛生組織估計全世界超過20億人被HBV感染，其中3. 5億人為慢性HBV攜帶者， 每年至少有120萬慢性HkBV感染患者死於HBV相關疾病(肝硬化、肝癌)。
我國人群中慢性B肝病毒攜帶者有1.2億，約佔世界慢性HBV攜帶者總數的1/3， 其中慢性肝炎患者有3400萬，每年死於B肝相關疾病有27萬，其中肝癌有15萬之多， 因此治療B肝刻不容緩。
目前國際上公認有效的抗病毒藥物有幹擾素和核苷類似物。已經批准用於抗B肝病 毒治療的藥物包括幹擾素、聚乙二醇幹擾素及核苷類似物，其中核苷類似物有拉米夫定、 阿德福韋酯、恩替卡韋。從抑制病毒的速度和程度上來說，核苷類似物比幹擾素明顯要 快而強，但需要長期服藥並存在一定的耐藥性問題；而幹擾素起效稍慢但一旦獲得療效 則長久而持續，很少發生耐藥現象，療程固定，不需要長期用藥。幹擾素需要注射給藥， 用藥不方便，且不良反應相對多一些，對於失代償期肝硬化(晚期肝硬化)患者不適用。
瑞莫夫韋是症變治療公司開發的一個CYP3A4活性的PMEA (阿德福韋的活性成份 9-(2-膦醯甲氧乙基)腺嘌呤)前藥，屬於核苷類似物，用於治療HBV感染。它利用了症 變治療公司擁有的H印Direct肝靶向技術。甲磺酸瑞莫夫韋較阿德福韋酯有更好的耙向 肝活性，且腎毒性較阿德福韋酯小，其臨床療效與恩替卡韋相當或更好，比PEG-幹擾素 -a2a更好，比拉米夫定更好。
瑞莫夫韋的化學名為9- [2- [ (2R， 4S) -4- (3-氯苯)-2-氧_1, 3， 2-二氧磷雜環己烷_2-甲氧基]乙基]腺嘌呤，結構式如下所示W02004037161公開了瑞莫夫韋藥學上可接受的鹽有甲磺酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、 鹽酸鹽、酒石酸鹽等形式。目前臨床上在研的瑞莫夫韋甲磺酸鹽的劑型為普通片劑，對 吞咽有一定困難的年老體弱患者、危重病患者、精神病患者、不服從口服給藥的嬰幼兒 童、野外做業無水條件下的口服給藥、臨床上要求或病情因素限制飲水的口服給藥患者 等，都渴望有一種無需喝水就能達到口服給藥的藥物製劑，從而解決用水服藥的問題。 到目前為止，還沒有符合瑞莫夫韋口腔快速崩解片劑的正式產品面市，更無法滿足臨床 上快速增加的患者的需求。

發明內容
本發明針對現有技術的不足，提供一種能夠迅速崩解、釋放和掩蓋不良味覺的瑞莫 夫韋及其藥學上可接受的鹽的口腔崩解片及其製備方法。
本發明瑞莫夫韋口腔崩解片是以瑞莫夫韋為主藥活性成分與相配的輔料製成的一種 口腔崩解片劑，其中瑞莫夫韋及其藥學上可接受的鹽的重量百分比為3-20%，適合製成 口腔崩解片的藥用輔料的重量百分比為80-97%。
所述的瑞莫夫韋藥學上可接受的鹽為瑞莫夫韋甲磺酸鹽、瑞莫夫韋琥珀酸鹽、瑞 莫夫韋硫酸鹽、瑞莫夫韋鹽酸鹽或瑞莫夫韋酒石酸鹽等。
所述製成口腔崩解片的藥用輔料選自填充劑和崩解劑和/或泡騰劑和/或矯味劑和/ 或掩味劑和/或粘合劑和/或潤滑劑和/或助流劑。
本發明的基本配方組成如下(以重量百分比計) 瑞莫夫韋或其藥學上可接受的鹽3-20%、
填充劑50-80%、
崩解劑0-30%、
矯味劑0-3%、
泡騰劑0-20%、
掩味劑0-20%、
粘合劑0-腦、
潤滑劑0-5%、
助流劑0-5%。
可根據實際需要對各組分的種類進行調節和增減。
發明人經過選擇，找到了適合瑞莫夫韋口腔崩解片的藥用輔料，其中填充劑選擇用 來增加口腔崩解片的重量和體積，從而便於壓片。本發明中填充劑優選的選自甘露醇(粒 狀或粉狀)、微晶纖維素、乳糖、山梨醇、木糖醇、澱粉等中的任意一種，或兩種以上的混合物。
崩解劑種類和用量的選擇對於本製劑能否在規定時間內完全崩解至關重要。本發明 崩解劑選擇包括交聯聚維酮、羧甲澱粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、羧 甲纖維素鈣等任意一種，或兩種以上的混合物。本發明的崩解劑優選交聯聚維酮、交聯 羧甲纖維素鈉、羧甲澱粉鈉，在使用時兩種或兩種以上的崩解劑聯用，比單獨一種崩解 劑的效果好。
當主藥在製劑中的重量百分比較高時，由於可能出現苦味，因此可以選擇加入適量 的矯味劑，使口腔崩解片口味好，增強患者服用的順應性。所述矯味劑為甘露醇、阿 司帕坦、甜菊甙、蔗糖、糖精鈉、麥芽糖醇、蛋白糖、香草香精、香橙香精、桔子香精、 櫻桃香精、檸檬香精、草莓香精、菠蘿香精、水蜜桃香精、薄荷油、香蕉香精、人參香 精、枸櫞酸、檸檬酸等任意一種，或兩種以上的混合物。
在口腔崩解片中可以適量加入一些泡騰劑，有助於口腔崩解片的崩解，並且適量的 酸還可以調節口味，增加唾液分泌量，促進其崩解。所述泡騰劑為酸源選自枸櫞酸、 酒石酸、四己酸、賴氨酸、精氨酸等任意一種，或兩種以上的混合物，鹼源選自碳酸氫 鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等任意一種，或兩種以上的混合物。口腔崩解片中適量 加入一些泡騰劑，有助於片劑的崩解，並且適量的酸還可以刺激唾液分泌，加速口腔中 的藥片快速崩解，同時起到調節口味的作用。
當主藥在製劑中的重量百分比較高時，可能會出現苦味，因此可以選擇加入適量的 掩味劑，或事先將藥物活性成分進行包埋處理以掩蓋苦味，再製成片劑，以便於患者接 受和服用。所述掩味劑為丙烯酸樹脂共聚物、明膠、阿拉伯膠、殼聚糖、瓜耳膠、黃 原膠、卡波姆、石蠟、巴西棕櫚臘、羧甲纖維素鈉、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、 甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一種，或兩 種以上的混合物。
使用粘合劑便於片劑的製備和成型。所述粘合劑為羥丙甲纖維素溶液、澱粉漿、 羧甲基纖維素鈉溶液、聚維酮溶液、糖漿等任意一種，或幾種混合物。
所述潤滑劑為硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉等中的一種，或兩種以上的混 合物。
所述助流劑為微粉矽膠、滑石粉、Cab-0-sil、 Arosil、水合矽鋁酸鈉等任意一種，
或兩種以上的混合物。
本發明所述瑞莫夫韋口腔崩解片的第一種製備方法為將瑞莫夫韋及其藥學上可接 受的鹽、填充劑、崩解劑、矯味劑混合，加適量水稀釋，混合均勻後，置於適宜的片形模具中，冷凍乾燥，至物料成形即可。
各組分重量％:
瑞莫夫韋或其藥學上可接受的鹽 3 15%
填充劑 50 80%
崩解劑 0 15%
掩味劑 3 20%
矯味劑 1 2%
本發明所述的瑞莫夫韋口腔崩解片的第二種製備方法為將瑞莫夫韋及其藥學上可
接受的鹽、填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑、掩味劑混合均勻後，粉末直接
壓片即可。
各組分重量％:
瑞莫夫韋或其藥學上可接受的鹽 8 15%
填充劑 68 80%
崩解劑 8 12%
矯味劑 1 2%
助流劑 2 5%
潤滑劑 1 2%
本發明所述的瑞莫夫韋口腔崩解片的第三種製備方法為將瑞莫夫韋及其藥學上可 接受的鹽與填充劑、部分崩解劑、矯味劑和掩味劑混合，加入粘合劑制軟材，制粒，幹 燥，整粒，加入剩餘量的崩解劑和全量潤滑劑，混合均勻後，壓片即可。
各組分重量％:
瑞莫夫韋或其藥學上可接受的鹽 10 20%
填充劑 55 65。％
崩解劑 13 17%
矯味劑 1.5 3%
助流劑 0 2%
潤滑劑 1 2%
粘合劑 4 5%
本發明所述的瑞莫夫韋口腔崩解片的第四種製備方法為輔料選取填充劑、崩解劑、
泡騰劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑，視需要也可加入掩味劑，主要方法及步驟是將泡 騰劑中的酸源與鹼源分開制粒，(1)將瑞莫夫韋及其藥學上可接受的鹽與酸源、部分填
8充齊l」、部分崩解劑和視需要加入的掩味劑混合，加入粘合劑制軟材，制粒，乾燥，整粒， 為顆粒I; (2)將鹼源和剩餘量的填充劑混合，加入粘合劑制軟材，制粒，乾燥，整粒， 為顆粒II; (3)將顆粒I和顆粒II混合，加入剩餘量的崩解劑和全量潤滑劑，混合
均勻後，壓片即可。 各組分重量％:
瑞莫夫韋或其藥學上可接受的鹽 10 20%
填充劑 50 70%
崩解劑 10 20%
矯味劑 1.5 3%
助流劑 0 2%
潤滑劑 1 2%
粘合劑 4 8%
本發明所述的瑞莫夫韋口腔崩解片的第五種製備方法為將泡騰劑中的酸源與鹼源 混合，加入瑞莫夫韋及其藥學上可接受的鹽、填充劑、部分崩解劑、矯味劑和視需要加 入的掩味劑混合，採用無水乙醇粘合劑制粒，乾燥，整粒，加入剩餘量的崩解劑和全量
潤滑劑，混合均勻後，壓片即可。 各組分重量％:
瑞莫夫韋或其藥學上可接受的鹽 10 15%
填充劑 50 65%
崩解劑 10 20%
矯味劑 1 2%
助流劑 1 2%
潤滑劑 0.5 1%
粘合劑 5 10%
本發明所述的瑞莫夫韋口腔崩解片的第六種製備方法為輔料選取填充劑、崩解劑、 泡騰劑、潤滑劑、矯味劑，視需要也可加入掩味劑，將瑞莫夫韋及其藥學上可接受的鹽 與填充劑、部分崩解劑、部分潤滑劑、泡騰劑、矯味劑和視需要加入的掩味劑混合均勻 後，幹壓制粒，整粒，加入剩餘量的崩解劑和剩餘量的潤滑劑，混合均勻後，壓片即可。
各組分重量％:
瑞莫夫韋或其藥學上可接受的鹽 12 15% 填充劑 50 60%
9崩解劑 10 30% 助流劑 3 5% 潤滑劑 1 5%
本發明所述瑞莫夫韋及其藥學上可接受的鹽口腔崩解片的硬度為10-90N，最佳硬度 為20-40N。
採用本發明所述技術方案製備的瑞莫夫韋口腔崩解片，不僅拓展了瑞莫夫韋的應用劑 型範圍，特別是經過對本發明配方的選擇，得到了口感好、崩解迅速、服用方便的口腔 崩解片。服用者將本發明藥片放入口腔中，在不到60秒的時間裡，藥片在口腔內迅速崩 解，無需喝水，隨著人體本能的吞咽行為，崩解或溶化的藥物被送入胃內，被人體吸收， 達到治療疾病的目的，尤其適合吞咽有一定困難的年老體弱患者、危重病患者、精神病 患者、不服從口服給藥的嬰幼兒童、野外做業無水條件下的口服給藥、臨床上要求或病 情因素限制飲水的口服給藥患者等。
具體實施例方式
通過以下實例來對本發明所述瑞莫夫韋及其藥學上可接受的鹽的口腔崩解片做進一 步具體說明，但並不限於以下實施例。 實施例1
各組分重量％:
甲磺酸瑞莫夫韋 10%
甘露醇(粒狀) 76.5% 交聯聚維酮 5% 交聯羧甲纖維素鈉 3% 桔子香精 0.5% 阿司帕坦 1% 微粉矽膠 2% 硬脂酸鎂 2%
製備方法
將甲磺酸瑞莫夫韋、甘露醇、交聯聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉、桔子香精、阿司帕 坦、微粉矽膠、硬脂酸鎂等原輔料過40目篩後，混合均勻，直接壓片，即可。
在本實施例中，選用崩解劑交聯聚維酮和交聯羧甲纖維素鈉，二者聯用可增強其崩 解作用，較單用一種崩解劑效果好。
口腔內崩解時限及口感
10IO名健康志願者，進行口腔內崩解試驗。 測定結果IO秒內崩解，無沙礫感和不適感，微甜。
實施例2
各組分重量％:
甲磺酸瑞莫夫韋3%
微晶纖維素20%
乳糖35. 6%
低取代羥丙纖維素10%
交聯聚維酮25%
Eudragit L30D13%X30%
薄荷油1%
阿司帕坦1. 5%
注Eudragit L30D為30%聚丙烯酸樹脂水分散體。 製備方法
將甲磺酸瑞莫夫韋加入Eudragit L30D混懸液中，加入適量水，攪拌均勻後，加入 微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、薄荷油、阿司帕坦，邊加邊攪拌， 成混懸液後，灌注於適宜模具中，冷凍乾燥，壓封，包裝。
口腔內崩解時限及口感
IO名健康志願者，進行口腔內崩解試驗。
測定結果15秒內崩解，無沙礫感和不適感，微甜。
實施例3
各組分重量％:
瑞莫夫韋15%
甘露醇28.5%
預膠化澱粉腦
瓜耳膠5%
阿拉伯膠腦
木糖醇30%
阿司帕坦1%
薄荷油0. 5%
製備方法:將甲磺酸瑞莫夫韋加入瓜耳膠與阿拉伯膠混合液中，攪拌均勻後，加入甘露醇、預 膠化澱粉、木糖醇、阿司帕坦、薄荷油，邊加邊攪拌，成混懸液後，灌注於適宜模具中， 冷凍乾燥，壓封，包裝。
口腔內崩解時限及口感
IO名健康志願者，進#口腔內崩解試驗。
測定結果15秒內崩解，無沙礫感和不適感，微甜。
實施例4:
各組分重量％:
甲磺酸瑞莫夫韋15%
甘露醇28. 5%
木糖醇20%
預膠化澱粉腦
羧甲澱粉鈉8%
低取代羥丙纖維素7%
瓜耳膠5%
阿拉伯膠5%
阿司帕坦1%
薄荷油0. 5%
製備方法
將甲磺酸瑞莫夫韋加入瓜耳膠與阿拉伯膠混合液中，攪拌均勻後，加入甘露醇、預 膠化澱粉、木糖醇、阿司帕坦、薄荷油、羧甲澱粉鈉、邊加邊攪拌，成混懸液後，灌注 於適宜模具中，冷凍乾燥，壓封，包裝。
口腔內崩解時限及口感
IO名健康志願者，進行口腔內崩解試驗。
測定結果15秒內崩解，無沙礫感和不適感，微甜。
實施例4
各組分重量％:
甲磺酸瑞莫夫韋 甘露醇 明膠
12%
66% 5%
12丙烯酸樹脂IV 卡波姆 阿司帕坦 桔子香精
腦 5% 1. 5% 0. 5%
製備工藝-
將甲磺酸瑞莫夫韋溶於丙烯酸樹脂IV溶液中，加入甘露醇、明膠、卡波姆、阿 司帕坦、桔子香精，邊加邊攪拌，成混懸液後，灌注於適宜模具中，冷凍乾燥，壓封， 包裝。
口腔內崩解時限及口感 IO名健康志願者，進行口腔內崩解試驗。 測定結果15秒內崩解，無沙礫感和不適感，微甜。
實施例5
各組分重j
甲磺酸瑞莫夫韋 甘露醇 微晶纖維素 乳糖
交聯聚維酮
碳酸氫鈉
枸櫞酸
甜菊甙
滑石粉
硬脂酸鎂
15%
30%
28%
腦
3%
4%
5%
2%
2%
1%
製備方法
將甲磺酸瑞莫夫韋、甘露醇、微晶纖維素、乳糖、交聯聚維酮、碳酸氫鈉、枸櫞酸、 甜菊甙、滑石粉和硬脂酸鎂混合均勻，粉末直接壓片，即可。
在本實施例中，選擇了泡騰崩解劑碳酸氫鈉和枸櫞酸以及超級崩解劑交聯聚維酮， 在口腔崩解片中加入少量泡騰崩解劑可加快崩解速度，同時必須加入超級崩解劑交聯聚 維酮和/或交聯羧甲纖維素鈉，三者聯用起協同作用。
口腔內崩解時限及口感IO名健康志願者，進行口腔內崩解試驗。 測定結果IO秒內崩解，無沙礫感和不適感，微甜。 實施例6
各組分重量％:
甲磺酸瑞莫夫韋20%
甘露醇44%
微晶纖維素15%
交聯聚維酮80/0
交聯羧甲纖維素鈉5%
阿司帕坦2. 0°/0
檸檬香精1. 0%
硬脂酸鎂1. 0%
聚維酮K30 (40%乙醇溶液)4. 0%
製備方法
原輔料過IOO目篩，將甲磺酸瑞莫夫韋、甘露醇、微晶纖維素、部分交聯聚維酮、
部分交聯羧甲纖維素鈉、阿司帕坦、檸檬香精混合均勻，用聚維酮K30 40X乙醇溶液制 軟材，制粒，乾燥，整粒，加入剩餘量交聯聚維酮、剩餘量交聯羧甲纖維素鈉和全量硬 脂酸鎂，混合均勻，壓片，即可。
口腔內崩解時限及口感
IO名健康志願者，進行口腔內崩解試驗。
測定結果30秒內崩解，無沙礫感和不適感
實施例7
各組分重量％:
甲磺酸瑞莫夫韋 木糖醇 微晶纖維素 甘露醇 交聯聚維酮 檸檬酸 碳酸氫鈉
14
微甜(
10% 32% 17. 5%
14%
8% 4% 5%薄荷油 1. 5%
聚維酮K30 (無水乙醇溶液) 5%
滑石粉 2%
硬脂酸鎂 1%
製備方法
原輔料過ioo目篩，將甲磺酸瑞莫夫韋、木糖醇、甘露醇、部分交聯聚維酮、微晶 纖維素、碳酸氫鈉、檸檬酸混合均勻，用聚維酮K30無水乙醇溶液制軟材，制粒，乾燥，
整粒，加入剩餘量交聯聚維酮和全量薄荷油、全』 壓片，即可。
口腔內崩解時限及口感
IO名健康志願者，進行口腔內崩解試驗。
測定結果30秒內崩解，無沙礫感和不適感，
:滑石粉、全量硬脂酸鎂，混合均勻，微甜。
實施例8
各組分重j
甲磺酸瑞莫夫韋
微晶纖維素
甘露醇
交聯聚維酮
擰檬酸
碳酸氫鈉
薄荷油
聚維酮K30 (水溶液)
滑石粉
硬脂酸鎂
10%
10%
54%
8%
4%
5%
1%
5%
2%
1%
製備方法-
原輔料過IOO目篩，將甲磺酸瑞莫夫韋、部分甘露醇、部分交聯聚維酮、部分微晶 纖維素、檸檬酸混合均勻，用聚維酮K30水溶液制軟材，制粒，乾燥，整粒，得顆粒I; 將鹼源、部分甘露醇、部分微晶纖維素，用聚維酮K30水溶液制軟材，制粒，乾燥，整 粒，得顆粒n;將顆粒I、顆粒II和剩餘量交聯聚維酮和全量薄荷油、全量滑石粉、全 量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即可。
15口腔內崩解時限及口感 IO名健康志願者，進行口腔內崩解試驗。 測定結果30秒內崩解，無沙礫感和不適感
實施例9 各組分重量°/。
甲磺酸瑞莫夫韋 甘露醇
低取代羥丙纖維素 微晶纖維素 酒石酸 碳酸氫鈉 交聯聚維酮 羧甲纖維素鈣 滑石粉 硬脂酸鎂
製備工藝
將原輔料過100目篩。將甲磺酸瑞莫夫韋、甘露醇、低取代羥丙纖維素、微晶纖維 素、酒石酸、碳酸氫鈉、部分交聯聚維酮、羧甲纖維素H部分滑石粉、部分硬脂酸鎂 混合均勻，幹壓制粒，整粒，加入剩餘量交聯聚維酮、剩餘量滑石粉和剩餘量硬脂酸鎂， 混合均勻，壓片，即可。
口腔內崩解時限及口感
IO名健康志願者，進行口腔內崩解試驗。
測定結果30秒內崩解，無沙礫感和不適感，微甜。
實施例10
各組分重量％:
琥珀酸瑞莫夫韋 10% 甘露醇 50%
乳糖 26.5%
交聯聚維酮 5。％
16微甜。
15%
34%
腦
15%
5%
6%
5%
5%
3%
2%Eudragit L30D 20Q%X30%
薄荷油 1%
阿司帕坦 1.5% 注Eudragit L30D為30%聚丙烯酸樹脂水分散體。 製備方法
將琥珀酸瑞莫夫韋加入Eudragit L30D混懸液中，加入適量水，攪拌均勻後，加入 甘露醇、乳糖、交聯聚維酮、薄荷油、阿司帕坦，邊加邊攪拌，成混懸液後，灌注於適 宜模具中，冷凍乾燥，壓封，包裝。
口腔內崩解時限及口感
IO名健康志願者，進行口腔內崩解試驗。
測定結果15秒內崩解，無沙礫感和不適感，微甜。
實施例11
各組分重j
鹽酸瑞莫夫韋
甘露醇
乳糖
交聯聚維酮
交聯羧甲纖維素鈉
檸檬香精
阿司帕坦
微粉矽膠
硬脂酸鎂
製備方法
將鹽酸瑞莫夫韋、甘露醇、乳糖-
8%
60% 18. 5%
4% 4%
0. 5%
1%
2%
2%
交聯聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉、擰檬香精、
阿司帕坦、微粉矽膠、硬脂酸鎂等原輔料過40目篩後，混合均勻，直接壓片，即可c 口腔內崩解時限及口感 IO名健康志願者，進行口腔內崩解試驗。 測定結果30秒內崩解，無沙礫感和不適感，微甜。
實施例12各組分重量％:
酒石酸瑞莫夫韋12%12%
甘露醇54%43%
低取代羥丙纖維素10%腦
酒石酸50/0腦
碳酸氫鈉4%腦
交聯聚維酮5%5%
羧甲纖維素鈣5%5%
滑石粉3%3%
硬脂酸鎂2%2%
製備工藝
將原輔料過100目篩。將酒石酸瑞莫夫韋、甘露醇、低取代羥丙纖維素、酒石酸、 碳酸氫鈉、部分交聯聚維酮、羧甲纖維素鈣、部分滑石粉、部分硬脂酸鎂混合均勻，幹 壓制粒，整粒，加入剩餘量交聯聚維酮、剩餘量滑石粉和剩餘量硬脂酸鎂，混合均勻， 壓片，即可。
口腔內崩解時限及口感
IO名健康志願者，進行口腔內崩解試驗。 測定結果30秒內崩解，無沙礫感和不適感
實施例13
各組分重量％:
硫酸瑞莫夫韋 甘露醇 微晶纖維素 交聯聚維酮 交聯羧甲纖維素鈉 阿司帕坦 桔子香精 硬脂酸鎂
聚維酮K30 (40%乙醇溶液)
製備方法
微甜c
20% 44% 15% 8% 5% 2. 0% 1. 0% 1. 0% 4. 0%
18原輔料過100目篩，將硫酸瑞莫夫韋、甘露醇、微晶纖維素、部分交聯聚維酮、部 分交聯羧甲纖維素鈉、阿司帕坦、桔子香精混合均勻，用聚維酮K30 40%乙醇溶液制軟 材，制粒，乾燥，整粒，加入剩餘量交聯聚維酮、剩餘量交聯羧甲纖維素鈉和硬脂酸鎂， 混合均勻，壓片，即可。
口腔內崩解時限及口感
IO名健康志願者，進行口腔內崩解試驗。
測定結果30秒內崩解，無沙礫感和不適感，微甜。
實施例14
各組分重量％:
瑞莫夫韋15%
甘露醇63%
明膠5%
丙烯酸樹脂IV腦
交聯聚維酮5%
阿司帕坦1. 5%
薄荷油0. 5%
製備工藝-
將瑞莫夫韋溶於丙烯酸樹脂IV溶液中，加入甘露醇、明膠、交聯聚維酮、阿司
帕坦、薄荷油，邊加邊攪拌，成混懸液後，灌注於適宜模具中，冷凍乾燥，壓封，包裝。 口腔內崩解時限及口感
io名健康志願者，進行口腔內崩解試驗。
測定結果15秒內崩解，無沙礫感和不適感，微甜。
權利要求
1. 一種口腔崩解片，其特徵在於組成為瑞莫夫韋及其藥學上可接受的鹽和適合製成口腔崩解片的藥用輔料，其中瑞莫夫韋及其藥學上可接受的鹽的重量百分比為3-20％，輔料的重量百分比為80-97％。
2. 根據權利要求1所述的口腔崩解片，其特徵在於，所述製成口腔崩解片的藥用輔 料選自填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑、掩味劑、粘合劑、潤滑劑或助流劑。
3. 根據權利要求1或2所述的口腔崩解片，其特徵在於，基本配方組成如下瑞莫夫韋及其藥學上可接受的鹽 3-20%填充劑 50-80%崩解劑 0-30%泡騰劑 0-20%矯味劑 0-3%掩味劑 0-20%粘合劑 0-10%潤滑劑 0-5%助流劑 0-5%
4. 根據權利要求1或3所述的口腔崩解片，其特徵在於所述的瑞莫夫韋藥學上可 接受的鹽為瑞莫夫韋甲磺酸鹽、瑞莫夫韋琥珀酸鹽、瑞莫夫韋硫酸鹽、瑞莫夫韋鹽酸鹽 或瑞莫夫韋酒石酸鹽。
5. 根據權利要求2或3所述的口腔崩解片，其特徵在於所述的填充劑選自甘露醇(粒 狀或粉狀)、微晶纖維素、乳糖、山梨醇、木糖醇、澱粉等任意一種或兩種以上的混合 物；所述的崩解劑選自交聯聚維酮、羧甲澱粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、低取代羥丙纖維 素、羧甲纖維素鈣等任意一種或兩種以上的混合物；所述泡騰劑中酸源選自枸櫞酸、酒 石酸、四己酸、賴氨酸、精氨酸等其中的一種或兩種以上的混合物，鹼源選自碳酸氫鈉、 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等其中的一種或兩種以上的混合物；所述矯味劑選自甘露醇、 阿司帕坦、甜菊甙、蔗糖、糖精鈉、麥芽糖醇、蛋白糖、香草香精、香橙香精、桔子香 精、櫻桃香精、檸檬香精、草莓香精、菠蘿香精、水蜜桃香精、薄荷油、香蕉香精、人參香精、枸櫞酸、檸檬酸等任意一種或兩種以上的混合物；所述掩味劑選自丙烯酸樹脂 共聚物、明膠、阿拉伯膠、殼聚糖、瓜耳膠、黃原膠、石蠟、巴西棕櫚臘、羧甲纖維素 鈉、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯 吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一種或兩種以上的混合物。所述粘合劑選自羥丙甲纖維素溶 液、澱粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、聚維酮溶液、糖槳中的一種或幾種混合物；所述的 潤滑劑選自硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉等任意一種或兩種以上的混合物；所述 助流劑選自微粉矽膠、滑石粉、Cab-0-sil、 Arosil、水合矽鋁酸鈉等任意一種或兩種以 上的混合物。
6.根據權利要求1或3所述的口腔崩解片，其特徵在於各組分重量%如下甲磺酸瑞莫夫韋甘露醇交聯聚維酮交聯羧甲纖維素鈉桔子香精阿司帕坦微粉矽膠硬脂酸鎂腦 76. 5%5% 3%0. 5%1%2%2%
7.根據權利要求1或3所述的口腔崩解片，其特徵在於各組分重量％如下甲磺酸瑞莫夫韋微晶纖維素乳糖低取代羥丙纖維素 交聯聚維酮Eudragit L30D薄荷油阿司帕坦3% 20% 26. 5% 腦 25% 13% 1% 1. 5%
8.根據權利要求1或3所述的口腔崩解片，其特徵在於各組分重量％如下:甲磺酸瑞莫夫韋15%甘露醇30%微晶纖維素28%乳糖腦交聯聚維酮3%碳酸氫鈉4%枸櫞酸5%甜菊甙2%滑石粉2%硬脂酸鎂1%
9.根據權利要求1或3所述的口腔崩解片，其特徵在於各組分重量%如下:甲磺酸瑞莫夫韋15%甘露醇34%低取代羥丙纖維素10%微晶纖維素15%酒石酸5%碳酸氫鈉6%交聯聚維酮5%羧甲纖維素鈣5%滑石粉3%硬脂酸鎂2%
10.權利要求i所述口腔崩解片的製備方法，其特徵在於，採用冷凍乾燥法或粉末直接壓片法或溼法制粒壓片法或幹法制粒壓片法製備。
全文摘要
本發明涉及一種瑞莫夫韋及其藥學上可接受的鹽的口腔崩解片及其製備方法，組成為瑞莫夫韋及其藥學上可接受的鹽的重量百分比為3-20％，輔料的重量百分比為80-97％，輔料為適合將瑞莫夫韋及其藥學上可接受的鹽製成崩解片的任何一種可利用的輔料，包括填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑、掩味劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑，在實際製備過程中可以根據需要對輔料的種類進行調節和增減。
文檔編號A61K9/20GK101422470SQ200710113289
公開日2009年5月6日 申請日期2007年11月2日 優先權日2007年11月2日
發明者培 吳, 張明會, 穎 李, 楊清敏, 王晶翼, 譚永利 申請人:齊魯製藥有限公司