用於基因治療和藥物遞送的生物可降解聚合物、其複合物及與其相關的方法

2023-10-07 21:11:54

專利名稱：用於基因治療和藥物遞送的生物可降解聚合物、其複合物及與其相關的方法
用於基因治療和藥物遞送的生物可降解聚合物、其複合物及與其相關的方法背景本發明涉及用於基因治療和藥物遞送的生物可降解聚合物，並且更尤其是其與生物活性分子的複合物。基因治療的最近進展導致亟需用於基因轉染的較便宜、非細胞毒載體材料的更寬廣的選擇。載體材料在細胞外環境中應該包裹和保護基因貨物(cargo)，將其轉運過細胞膜，並在細胞內的適當位點釋放該貨物。通常，將載體材料分為病毒載體和非病毒載體。病毒載體在基因遞送和表達方面具有良好的功效。然而，它們時常引起免疫學副反應，其生產昂貴，並且其局限於封裝基因。
非病毒載體包括陽離子聚合物和陽離子脂質(脂質複合物(lipoplex))。由於其潛在的低生產成本和分子設計的靈活性，這些材料作為病毒載體的替代物引起越來越多的關注。陽離子聚合物和陽離子脂質能靜電結合至負電荷的遺傳物質，以形成具有減少的淨電荷的載體-基因複合物。所述複合物可潛在地促進遺傳物質有效地轉染至細胞中。理想地，聚合物-基因複合物應經胞吞作用進入細胞的胞漿。溶酶體中的酶可分解基因，在輸入進溶酶體之前，複合物必須從酸性內體逃逸至細胞溶膠中。對於所述行為的關鍵設計特徵是調整聚合物載體的胺殘基，以提供緩衝能力，這引起內體的滲透膨脹和破裂，釋放生物活性貨物和/或生物活性貨物-載體複合物(即聚合物複合物(polyplex))至胞漿中(質子海綿假說)，並由此啟動基因轉染。例如，陽離子聚合物如聚(乙烯亞胺)(PEI)上游離的胺殘基可有效緩衝內體中的質子，引起內體的滲透膨脹和破裂。將PEI認為是具有優秀轉染效率的良好的非病毒載體。這歸因於其高的電荷密度和高密度的近中性仲胺位點，高電荷密度促進緊密複合物的形成，高密度的近中性仲胺位點提供緩衝能力。然而，PEI是不可生物降解的，並且還認為其具有高細胞毒性。因此，基於陽離子聚合物的合成轉染載體設計中的挑戰是實現低細胞毒性和高轉染效率。已報導聚(￠-氨基酯)(PBAEs)、修飾的PEIs、聚(胺基酸)、聚(￠-氨基磺醯胺)(PBASs)、基於聚(L-賴氨酸)(PLL)的樹枝狀聚合物(dendrimers)和聚(醯氨基胺)(PAMAM)樹枝狀聚合物作為有效的非病毒載體，用於安全的基因遞送。然而，所述聚合物有數個待解決的問題，尤其在合成方法方面。經縮聚作用製備的PBAEs和PBASs具有相對寬的分子量分布，PEI及其衍生物通常含有一些難以控制的枝狀結構，樹枝狀聚合物需要多個步驟，以產生需要的分子量，並且基於胺基酸的聚合物具有高的生產成本，這歸因於昂貴的原料。經靜電相互作用的聚合物-基因複合物形成是用於遺傳物質的有效的運輸和保護策略，然而，該緊密包裹還存在卸裝基因的問題。已探究了多個策略，以便於生物活性貨物的釋放，所述策略包括可降解的系統、可逆的交聯、適當帶電的陽離子聚合物、分級自組裝的pH-敏感的三元共聚物和大量電荷移位(charge-shifting)策略。存在對用於基因轉染和藥物遞送的較便宜的、較小細胞毒的、更易生物降解的合成載體的持續需求。所述載體應具有可預測的分子量和低的多分散性，並與生物活性分子特別是核苷酸形成可逆的細胞外複合物。
簡述因此，在一實施方案中，公開了可生物降解的陽離子聚合物，其包含通過開環聚合而衍生自第一種環狀羰基單體的第一種重複單元，其中超過0%的第一種重複單元包含含有季胺基團的側鏈基團；衍生自用於開環聚合的單體二元醇引發劑的亞單元；和任選的封端(endcap)基團。在另一實施方案中，公開了形成可生物降解的陽離子聚合物的方法，其包括形成第一種混合物，該混合物包含第一種環狀羰基單體、催化劑、加速劑、單體二元醇引發劑和任選的溶劑，其中所述第一種環狀羰基單體包含能與叔胺反應形成季胺的一價離去基團； 形成第一種聚合物，其包含通過開環聚合而衍生自第一種環狀羰基單體的第一種
重複單元；任選地封端第一種聚合物，以形成前體聚合物；和用叔胺處理該前體聚合物，以形成陽離子聚合物，其中超過0%的衍生自第一種環狀羰基單體的第一種重複單元包含含有季胺的側鏈基團。在另一實施方案中，公開了形成可生物降解的陽離子嵌段共聚物的方法，其包括形成反應混合物，該反應混合物包含催化劑、加速劑、單體二元醇引發劑和任選的溶劑；將第一種環狀羰基單體加入到反應混合物中並通過開環聚合反應，順序地隨後將第二種環狀羰基單體加入到反應混合物中並通過開環聚合反應，從而形成第一種嵌段共聚物，其中第一種環狀羰基單體包含能與叔胺反應形成季胺的一價離去基團，並且第二種環狀羰基單體不能與叔胺反應形成任何季胺；任選地封端第一種嵌段共聚物，從而形成前體嵌段共聚物；和用叔胺處理前體嵌段共聚物，形成陽離子聚合物，其中陽離子聚合物含有衍生自第一種環狀羰基單體的第一種重複單元，並且超過0%的第一種重複單元包含含有季胺的側鏈基團。在另一實施方案中，公開了聚合物複合物，其包含帶負電荷的生物活性物質；和可生物降解的陽離子聚合物，該可生物降解的陽離子聚合物包含通過開環聚合而衍生自第一種環狀羰基單體的第一種重複單元，其中超過0 %的第一種重複單元包含含有季胺基團的側鏈基團；衍生自用於開環聚合的單體二元醇引發劑的亞單元；和任選的封端基團。在另一實施方案中，公開了形成用於處理細胞的聚合物複合物的方法，其包括使含有可生物降解的陽離子聚合物的第一種含水混合物與含有帶負電荷的生物活性物質的第二種含水混合物接觸，以形成含有聚合物複合物的第三種含水混合物，其中可生物降解的陽離子聚合物包含通過開環聚合而衍生自第一種環狀羰基單體的第一種重複單元、衍生自用於開環聚合的單體二元醇引發劑的亞單元和任選的封端基團，其中超過O%的第一種重複單元包含含有季胺基團的側鏈基團。在另一個實施方案中，公開了處理細胞的方法，其包括使細胞與聚合物複合物的納米顆粒接觸，所述聚合物複合物包含可生物降解的陽離子聚合物和帶負電荷的生物活性物質；其中可生物降解的陽離子聚合物包含通過開環聚合而衍生自第一種環狀羰基單體的第一種重複單元、衍生自用於開環聚合的單體二元醇引發劑的亞單元和任選的封端基團，其中超過0%的第一種重複單元包含含有季胺基團的側鏈基團。從下面的詳述、附圖
和附隨的權利要求書，本領域技術人員將明白和理解本發明的上述及其他特徵和優點。附圖幾個視圖的簡述
圖I是實施例15的陽離子聚合物與DNA製備的聚合物複合物在不同pH和各種N/P比率下的瓊脂糖凝膠電泳試驗的攝影圖。圖2是顯示在pH7. O、6. 0和5. 0製備的聚合物複合物的N/P比率和顆粒尺寸之間的關係的柱狀圖。圖3是顯示在pH7. O、6. 0和5. 0製備的聚合物複合物的N/P比率和;電位(zetapotential)之間的關係的柱狀圖。圖4是柱狀圖，其比較在不同pH和N/P比率裝配的聚合物複合物在H印G2人肝癌細胞株中的螢光素酶表達水平。還顯示了 DNA和PEI/DNA對照。圖5是比較不同pH和N/P比率的細胞生存力的柱狀圖。詳述公開了可生物降解的陽離子聚合物，其與生物活性分子形成納米尺寸的複合物，並且其比其它載體例如聚(乙烯亞胺)(PEI)具有更低的細胞毒性。通過具有能與叔胺反應以形成含有季胺的基團的一價離去基團例如烷基滷化物或磺酸酯的第一種環狀羰基單體的開環聚合(ROP)衍生得到陽離子聚合物。選擇其它環狀羰基單體作為前者的稀釋劑，以提供疏水性和/或為聚合物提供電荷移位能力。陽離子聚合物可以是密集荷電的，並因此自由地溶解於水中，或者具有兩親性，在水溶液中形成納米顆粒。所述開環方法使得能夠精確控制聚合物的分子量，實現低的多分散性，並且其可與許多官能團相容。用於形成含有季胺的基團的與叔胺反應可以在開環聚合之前或之後進行，更特別是在聚合之後進行。季胺化作用伴隨有陽離子聚合物的最小交聯(如果有的話)。環狀羰基單體的示例包括環狀碳酸酯單體和內酯，包括交酯，它們開環以分別形成包含碳酸酯和酯重複單元的聚合物。季胺位於聚合物的側鏈，並且如果需要，季胺可直接連接至聚合物主鏈上。帶正電荷的季胺基團提供與帶負電荷的生物活性物質的鍵合力。在一實施方案中，叔胺是雙叔胺，並且陽離子聚合物包含含有季胺和叔胺的側鏈基團。側鏈叔胺基團提供緩衝力，以促進生物活性物質從聚合物複合物釋放。可使用其它官能團，以促進生物活性物質從聚合物複合物釋放，所述官能團例如仲胺基團、甲基順丁烯二醯胺基團、酯基團和亞胺基團。能移位電荷的陽離子聚合物還可促進生物活性物質的釋放。在電荷移位中，聚合物複合物進入細胞後，通過陽離子聚合物側鏈的無電荷基團轉變成帶負電荷的基團，從而降低陽離子聚合物的淨正電荷。能移位電荷的陽離子聚合物除季胺之外可包含例如潛在的羧酸基團如縮醛酯。在內體環境的溫和酸性條件下，縮醛酯可被水解，形成羧酸基團。在細胞溶膠的更強鹼性條件下，羧酸基團成為離子化的，從而降低陽離子聚合物的淨正電荷，並使得釋放帶負電荷的生物活性物質的。對於具體的生物活性物質，環狀羰基單體的開環聚合使得能夠調整陽離子聚合物的電荷移位能力。陽離子聚合物可以是線性的或支鏈的，並可被容易地修飾，以調整電荷和緩衝強度。陽離子聚合物與基因一起形成具有大約IOnm至大約250nm平均顆粒尺寸的複合物(即聚合物複合物)。美國材料試驗協會(AmericanSociety for Testing and Materials)將術語「可生物降解的」定義為由生物活性尤其是酶作用引起的降解，其引起物質化學結構的顯著變化。對於本文的目的，根據ASTM D6400，如果在180天內，物質進行60%的生物降解，則物質是「可生物降解的」。對於本文的目的，「貨物」可以是與公開的陽離子聚合物形成可逆的納米尺寸的複合物的任何生物活性物質，條件是複合物經胞吞進入細胞，並且複合物在細胞內的預期位點釋放生物活性物質。生物活性物質包括生物分子(例如DNA、基因、肽、蛋白質、酶、脂質、 磷脂和核苷酸)、天然的或合成的有機化合物(例如藥物、染料、合成聚合物、寡聚體和胺基酸)、無機物質(例如金屬和金屬氧化物)、上述物質的放射性變體和上述物質的組合。「生物活性的」意指能以預期的方式改變細胞的化學結構和/或活性的物質，或者相對於另一種細胞類型能以預期的方式選擇性改變一種細胞類型的化學結構和/或活性的物質。作為一示例，一種需要的化學結構的改變可能是將基因摻入細胞的DNA中。需要的活性改變可能是轉染基因的表達。另一細胞活性的改變可能是需要的激素或酶的誘導生產。或者，需要的活性改變可能是一種細胞類型相對於另一種細胞類型的選擇性死亡。對生物活性物質引起的細胞活性的相對變化未加以限制，前提是該變化是需要的和有用的。並且，對所謂的「貨物」未施加限制，前提是當從複合物釋放時，該貨物誘導有用的細胞應答。在環狀羰基單體的通式的下述描述中，「第一種環狀羰基單體」指第一種類型的環狀羰基單體，其包含能與叔胺反應而形成含有季胺的基團的一價離去基團。術語「第二種環狀羰基單體」指第二種類型的環狀羰基單體，其不含能與叔胺反應而形成含有任何季胺的基團的一價離去基團。在其它方面，第一種和第二種環狀羰基單體可具有選自任何下述式的結構。環狀羰基單體可獨立地選自通式(I)的化合物
V1I3V
鄭
Q1 Q1 (I),其中t是0-6的整數，並且當t是0時，標記為4和6的碳通過單鍵連接在一起。
Q1
各Y是二價基團，其獨立地選自-0-，-S-，Qi和-^其中破折號表示連接位點。在文
-N- Q1，
中後面的兩個基團還表示為-N(Q1)-和-C (Q1) 2_。各Q1是一價基團，其獨立地選自氫、齒化物、羧基、含有1-30個碳的烷基、含有6-30個碳原子的芳基或者具有結構的基團，
其中M1是選自-R1、-OR1、-NHR^-NR1R1或-SR1的一價基團，其中破折號表示連接位點，並且各R1是一價基團，其獨立地選自含有1-30個碳的烷基或者含有6-30個碳的芳基。一個或多個Q1基團可進一步包含能與叔胺反應而形成含有季胺(即與四個碳鍵合的帶正電荷的季銨離子)的基團的一價離去基團。一價離去基團的非限制性示例包括烷基滷化物形式的滷化物(例如烷基氯化物、烷基溴化物或烷基碘化物)、磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)和環氧化物。各Q1基團可以獨立地是支鏈的或者非支鏈的。各Q1基團還可以獨立地包含其它的官能團，包括酮基、醛基、烯基、炔基、含有3-10個碳的脂環族環、含有2-10個碳的雜環、醚基、醯胺基、酯基和上述其它官能團的組合。雜環可包含氧、硫和/或氮。兩個或更多個Q1基團可一起形成環。式(I)的第一種環狀羰基單體包含一個或多個Q1基團，該Q1基團包含能與叔胺反應而形成含有季胺的基團的一價離去基團。式(I)的第二種環狀羰基單體不含能與叔胺反應而形成含有任何季胺的基團的官能團。能開環聚合的更具體的環狀羰基單體具有通式(2)的結構
權利要求
1.可生物降解的陽離子聚合物，其包含 通過開環聚合而衍生自第一種環狀羰基單體的第一種重複單元，其中超過O %的第一種重複單元包含含有季胺基團的側鏈基團； 衍生自用於開環聚合的單體二元醇引發劑的亞單元；和 任選的封端基團。
2.權利要求I的陽離子聚合物，其中超過0%的第一種重複單元包含含有季胺基團和叔胺基團的側鏈基團。
3.權利要求I的陽離子聚合物，其中第一種重複單元的側鏈基團還包含側鏈羧酸基團。
4.權利要求I的陽離子聚合物，其中陽離子聚合物還包含衍生自第二種環狀羰基單體的第二種重複單元，並且第二種重複單元包含側鏈縮醛酯基團。
5.權利要求I的陽離子聚合物，其中陽離子聚合物是聚碳酸酯。
6.權利要求I的陽離子聚合物，其中陽離子聚合物是嵌段共聚物。
7.權利要求I的陽離子聚合物，其中陽離子聚合物是兩親性的，並在水中自組裝，在pH5.0-8. 0下形成具有10nm-500nm平均顆粒尺寸的納米顆粒。
8.形成可生物降解的陽離子聚合物的方法，其包括 形成第一種混合物，其包含第一種環狀羰基單體、催化劑、加速劑、單體二元醇引發劑和任選的溶劑，其中第一種環狀羰基單體包含能與叔胺反應形成季胺的一價離去基團； 形成第一種聚合物，其包含通過開環聚合而衍生自第一種環狀羰基單體的第一種重複單元； 任選地封端第一種聚合物，以形成前體聚合物；和 用叔胺處理前體聚合物，以形成陽離子聚合物，其中超過0%的衍生自第一種環狀羰基單體的第一種重複單元包含含有季胺的側鏈基團。
9.權利要求8的方法，其中叔胺是雙叔胺，並且超過0%的衍生自第一種環狀羰基單體的第一種重複單元包含含有季胺和叔胺的側鏈基團。
10.權利要求9的方法，其中雙叔胺選自N，N，N'，N'-四甲基-I，2-乙二胺(TMEDA)、N，N，N'，N'-四甲基-I，3-丙二胺(TMPDA)、N，N，N'，N'-四甲基-I，4-丁二胺(TMBDA)、N，N，N'，N'-四乙基-I，2-乙二胺(TEEDA)、N，N，N'，N'-四乙基-I，3 丙二胺(TEPDA)、1，4_雙(二甲基氨基)環己烷、1，4_雙(二甲基氨基苯)、N，N，N'，N'-四乙基-1，4-丁二胺(TEBDA)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、4，4-二吡啶基-I，4-二氮雜二環[2. 2. 2]辛烷(DABCO)、4_吡咯烷子基吡啶、I-甲基苯並咪唑及其組合。
11.權利要求8的方法，其中所述叔胺包含羧基，並且超過0%的衍生自第一種環狀羰基單體的第一種重複單元包含含有季胺和羧酸的側鏈基團。
12.權利要求8的方法，其中第一種混合物包含疏水的第二種環狀羰基單體，並且陽離子聚合物是包含通過開環聚合衍生自第二種環狀羰基單體的第二種重複單元的隨機共聚物；其中第二種環狀羰基單體不包含能與叔胺反應形成含有任何季胺的側鏈基團的一價離去基團；
13.權利要求12的方法，其中第二種重複單元包含側鏈縮醛酯基團。
14.形成可生物降解的陽離子嵌段共聚物的方法，其包括形成反應混合物，所述反應混合物包含催化劑、加速劑、單體二元醇引發劑和任選的溶劑； 將第一種環狀羰基單體加入到反應混合物中並通過開環聚合反應，順序地隨後將第二種環狀羰基單體加入到反應混合物中並通過開環聚合反應，從而形成第一種嵌段共聚物，其中第一種環狀羰基單體包含能與叔胺反應形成季胺的一價離去基團，並且第二種環狀羰基單體不能與叔胺反應形成任何季胺； 任選地封端第一種嵌段共聚物，從而形成前體嵌段共聚物；和用叔胺處理前體嵌段共聚物，以形成陽離子聚合物，其中陽離子聚合物含有衍生自第一種環狀羰基單體的第一種重複單元，並且超過0%的第一種重複單元包含含有季胺的側鏈基團。
15.權利要求14的方法，其中所述的順序反應以相反的順序進行，形成第一種嵌段共聚物。
16.權利要求14的方法，其中利用羧酸酐將第一種嵌段共聚物封端，從而形成末端酯基團。
17.權利要求14的方法，其中第一種環狀羰基單體是式(I)化合物X郝；
18.權利要求14的方法，其中第一種環狀羰基單體是式(2)化合物
19.權利要求14的方法，其中第一種環狀羰基單體是式(3)化合物
20.權利要求14的方法，其中第一種環狀羰基單體是式(4)化合物
21.權利要求14的方法，其中陽離子嵌段共聚物包含衍生自第二種環狀羰基單體的第二種重複單元，並且第二種重複單元包含側鏈縮醛酯基團。
22.權利要求14的方法，其中引發劑是BnMPA。
23.權利要求14的方法，其中叔胺是雙叔胺，其選自N，N，N'，N'-四甲基-I，2-乙二胺(TMEDA)、N，N，N'，N'-四甲基-I，3-丙二胺(TMPDA)、N，N，N'，N'-四甲基-1，4-丁二胺(TMBDA)、N，N，N'，N'-四乙基-I，2-乙二胺(TEEDA)、N，N，N'，N'-四乙基_1，3丙二胺(TEPDA)、1，4_雙(二甲基氨基)環己烷、1，4_雙(二甲基氨基苯)、N，N，N'，N'-四乙基-I，4-丁二胺(TEBDA)、4_ 二甲基氨基吡啶(DMAP)、4，4-二吡啶基-I，4- 二氮雜二環[2. 2. 2]辛烷(DABCO)、4_吡咯烷子基吡啶、I-甲基苯並咪唑及其組合。
24.聚合物複合物，其包含 帶負電荷的生物活性物質；和 可生物降解的陽離子聚合物，所述陽離子聚合物包含 通過開環聚合而衍生自第一種環狀羰基單體的第一種重複單元，其中超過0 %的第一種重複單元包含含有季胺基團的側鏈基團； 衍生自用於開環聚合的單體二元醇引發劑的亞單元；和任選的封端基團。
25.權利要求24的聚合物複合物，其中超過0%的第一種重複單元還包含側鏈叔胺基團。
26.權利要求24的聚合物複合物，其中超過0%的第一種重複單元還包含側鏈羧酸基團。
27.權利要求24的聚合物複合物，其中陽離子聚合物是聚碳酸酯。
28.權利要求24的聚合物複合物，其中陽離子聚合物還包含經開環聚合而衍生自疏水的第二種環狀羰基單體的第二種重複單元，其中第二種重複單元包含側鏈縮醛酯基團。
29.權利要求24的聚合物複合物，其中帶負電荷的生物活性物質選自基因、核苷酸、蛋白質、肽、藥物及其組合。
30.權利要求24的聚合物複合物，其中陽離子聚合物是嵌段共聚物。
31.形成聚合物複合物的方法，其包括 使含有可生物降解的陽離子聚合物的第一種含水混合物與含有帶負電荷的生物活性物質的第二種含水混合物接觸，以形成含有聚合物複合物的第三種含水混合物，其中可生物降解的陽離子聚合物包含通過開環聚合而衍生自第一種環狀羰基單體的第一種重複單元、衍生自用於開環聚合的單體二元醇引發劑的亞單元和任選的封端基團，其中超過0%的第一種重複單元包含含有季胺基團的側鏈基團。
32.處理細胞的方法，其包括 使細胞與聚合物複合物的納米顆粒接觸，所述聚合物複合物包含可生物降解的陽離子聚合物和帶負電荷的生物活性物質；其中可生物降解的陽離子聚合物包含通過開環聚合而衍生自第一種環狀羰基單體的第一種重複單元、衍生自用於開環聚合的單體二元醇引發劑的亞單元和任選的封端基團，其中超過0%的第一種重複單元包含含有季胺基團的側鏈基團。
33.權利要求32的方法，其中所述接觸誘導0%-15%的溶血。
34.權利要求32的方法，其中納米顆粒具有0%-20%的細胞毒性。
35.權利要求32的方法，其中生物活性物質是基因，並且細胞表達該基因。
36.可生物降解的兩親性陽離子聚合物，其包含 兩條聚合物鏈，它們包含各自的第一末端、各自的第二末端和各自的第一種重複單元; 含有兩個主鏈雜原子的單體連接基團，所述雜原子獨立地選自氧、氮和硫；其中i)兩條聚合物鏈的各自第一末端各自連接至兩個主鏈雜原子之一，ii)各自第二末端任選地包含各自的封端基團，和iii)各自第一種重複單元包含各自的第一主鏈官能團，所述官能團獨立地選自酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯或二硫代碳酸酯，並且超過O %的各自第一種重複單元包含各自的側鏈季胺基團。
37.權利要求36的陽離子聚合物，其中兩個主鏈雜原子是氧原子。
38.權利要求36的陽離子聚合物，其中在pH5. 0-8. O的水溶液中的陽離子聚合物自組裝成納米顆粒，通過利用658 nm He-Ne雷射束和90°的散射角的動態光散射測定，所述納米顆粒具有10nm-500 nm平均顆粒尺寸。
39.權利要求36的陽離子聚合物，其中根據ASTMD6400，陽離子聚合物是可生物降解的。
40.權利要求36的陽離子聚合物，其中第一側鏈還包含各自的叔胺基團。
41.權利要求36的陽離子聚合物，其中兩條聚合物鏈包含各自的第二種重複單元，該第二種重複單元包含i)獨立選自酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯或二硫代碳酸酯的各自的第二主鏈官能團和ii)包含各自的潛在羧酸基團的各自的第二側鏈，所述潛在羧酸基團能在內體環境中形成羧酸基團。
42.權利要求36的陽離子聚合物，其中兩條聚合物鏈是嵌段共聚物鏈。
43.聚合物複合物，其包含 帶負電荷的生物活性物質；和 權利要求36的可生物降解的兩親性陽離子聚合物。
44.形成聚合物複合物的方法，其包括 使含有權利要求36的可生物降解的兩親性陽離子聚合物的第一種含水混合物與含有帶負電荷的生物活性物質的第二種含水混合物接觸，形成含有聚合物複合物的第三種含水混合物。
45.處理細胞的方法，其包括 使細胞與權利要求43的聚合物複合物的納米顆粒接觸。
46.形成可生物降解的陽離子聚合物的方法，其包括 形成第一種混合物，其包含i)第一種環狀羰基單體，ii)有機催化劑，iii)加速劑，iv)包含兩個親核引發劑基團的單體引發劑，所述兩個親核引發劑基團獨立地選自醇、胺和硫醇，以及V)任選的溶劑，其中第一種環狀羰基單體包含能與叔胺反應形成季胺的一價離去基團； 攪拌第一種混合物，從而形成含有經開環聚合衍生自第一種環狀羰基單體的第一種重複單元的第一種聚合物； 任選地封端第一種聚合物；和 用叔胺處理第一種聚合物或者封端的第一種聚合物，從而形成陽離子聚合物，其中超過0% 的衍生自第一種環狀羰基單體的第一種重複單元包含含有季胺的側鏈基團。
全文摘要
本發明公開了可生物降解的陽離子聚合物，其包含通過開環聚合而衍生自第一種環狀羰基單體的第一種重複單元，其中超過0％的第一種重複單元包含含有季胺基團的側鏈基團；衍生自用於開環聚合的單體二元醇引發劑的亞單元；和任選的封端基團。可生物降解的陽離子聚合物具有低細胞毒性，並與生物活性物質形成可用於基因治療和藥物遞送的複合物。
文檔編號C08G64/18GK102753602SQ201080064013
公開日2012年10月24日 申請日期2010年12月23日 優先權日2009年12月23日
發明者J·L·海德裡克, 楊義燕, 福島和樹 申請人:國際商業機器公司, 新加坡科技研究局