一種用於婦女更年期綜合症的藥物組合物及其製備方法和應用與流程

2023-10-27 00:43:07 1

本發明涉及一種藥物組合物及其製備方法，特別涉及一種用於治療婦女更年期綜合症的藥物組合物及其製備方法，屬於藥物技術領域。

背景技術：

更年期綜合症是女性雌激素水平下降導致心理和生理出現改變而引起的一系列症狀，傳統醫學上，更年期綜合症屬於「絕經前後諸症」的範疇，原因主要是腎氣衰竭，衝任虧虛，精血不足，天癸漸絕，月經將斷而至絕經所出現的生理變化，陰陽失衡，臟腑氣血功能失調而出現的一系列臟腑功能紊亂的證候。涉及的病機主要有肝失疏洩，肝鬱氣滯，或脾失健運，痰溼內生，或肥胖痰多，肝鬱氣滯，日久而致氣滯血淤，痰淤互結而為病。或腎陰不足，不能上濟心陰，或心火亢盛，不能下交於腎，使心腎陰陽水火失去平衡，形成心腎不交。由此可見，中醫認為更年期綜合症是腎氣不足，以致五臟六腑陰陽失調造成的，因此在治療時，以補腎氣，調整陰陽為主要方法。

針對不同病機，中醫通常對症治療，如針對肝腎陰虛採用滋補肝腎，育陰潛陽治法；針對心腎不交，採用滋陰降火，交通心腎治法；針對肝氣鬱結採用疏肝理氣，清熱養陰治法，等等，臨床有一定效果但效果並不穩定。

技術實現要素：

為了克服現有技術的缺陷，通過研究發現，貫葉連翹能改善更年期婦女的抑鬱症狀，不僅能同時改善心理和生理症狀，還有助於提高更年期婦女的性功能。在服用貫葉連翹12周後，有76％的婦女覺得自己的更年期症候群症狀明顯改善或消失。貫葉連翹與刺五加及精氨酸聯用，再配以其它開竅和活血化瘀藥，對於更年期綜合症有較好的效果。

本發明的一個目的是提供一種用於婦女更年期綜合症的藥物組合物。技術方案如下：

一種用於婦女更年期綜合症的藥物組合物，由以下重量份的原料藥製成：貫葉連翹40-120份、刺五加60-240份、沉香15-50份、檀香15-50份、柴胡12-50份、水牛角5-35份、麥冬15-50份、知母10-20份、合歡皮15-50份、棗仁15-50份、磁石12-40份、手參15-100份、精氨酸1-20份、谷維素1-20份。

根據本發明優選的，所述藥物組合物的原料藥重量份為：貫葉連翹60-100份、刺五加100-180份、沉香15-50份、檀香15-50份、柴胡20-50份、水牛角15-30份、麥冬20-50份、知母10-20份、合歡皮20-40份、棗仁25-50份、磁石20-40份、手參40-90份、精氨酸1-8份、谷維素1-20份。

進一步優選的，所述藥物組合物的原料藥重量份為：貫葉連翹80份、刺五加160份、沉香35份、檀香40份、柴胡40份、水牛角20份、麥冬25份、知母15份、合歡皮30份、棗仁30份、磁石30份、手參80份、精氨酸3份、谷維素12份。

本發明的另一個目的是提供上述用於婦女更年期綜合症的藥物組合物的製備方法，包括如下步驟：

(1)按原料藥組成配比取沉香、檀香、柴胡3味藥材，按3味藥材總重量的4-12倍加水，採用水蒸汽蒸餾法，提取揮髮油3-7h，收集揮髮油，藥液濾過，得提取液a′和藥渣a；

將所得揮髮油加入重量g/體積ml百分比3-7％的β-環糊精飽和水溶液中，揮髮油與β-環糊精的體積重量比為1ml：3-10g，攪拌條件下，保持溫度40℃-60℃，攪拌3-6h，0-4℃冷藏12-48h，抽濾，沉澱，40℃-60℃真空乾燥，得揮髮油包合物；

(2)按原料藥組成配比取貫葉連翹、刺五加、水牛角、麥冬、知母、合歡皮、棗仁、磁石、手參共9味藥材，與步驟(1)提取揮髮油後的藥渣a混合，加水回流提取2-4次，每次加水的量是所述9味藥材與藥渣a總重量的5-14倍，每次提取1-4h，濾過，與步驟(1)提取揮髮油後的提取液a′合併，減壓濃縮，濃縮至50-60℃條件下相對密度為1.20-1.40的流浸膏；將流浸膏乾燥，得提取物b；

(3)將上述步驟(1)製得的揮髮油包合物、步驟(2)製得的提取物b混勻，加入配方量的精氨酸及谷維素，再加入常規輔料，按照常規工藝製備成藥學上可接受的任何一種劑型，包括片劑、膠囊、口服液、滴丸、顆粒劑、濃縮丸等。

所述輔料包括溶劑、稀釋劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑、粘合劑、潤滑劑、基質中的一種或幾種的組合。

根據本發明優選的，上述用於婦女更年期綜合症的藥物組合物的製備方法，包括如下步驟：

(1)按原料藥組成配比取沉香、檀香、柴胡3味藥材，按3味藥材總重量的10倍加水，採用水蒸汽蒸餾法，提取揮髮油4h，收集揮髮油，藥液濾過，得提取液a′和藥渣a；

將所得揮髮油加入重量體積百分比6％的β-環糊精飽和水溶液中，揮髮油與β-環糊精的體積重量比為1ml：6g，攪拌條件下，保持溫度40℃-60℃，攪拌4h，0-4℃冷藏24h，抽濾，沉澱，60℃真空乾燥，得揮髮油包合物；

(2)按原料藥組成配比取貫葉連翹、刺五加、水牛角、麥冬、知母、合歡皮、棗仁、磁石、手參共9味藥材，與步驟(1)提取揮髮油後的藥渣a混合，加水回流提取2次，兩次加水的量分別是所述9味藥材與藥渣a總重量的8倍和6倍，每次提取2h，濾過，與步驟(1)提取揮髮油後的提取液a′合併，減壓濃縮，濃縮至50-60℃條件下相對密度為1.20-1.40的流浸膏；將流浸膏乾燥，得提取物b；

(3)將上述步驟(1)製得的揮髮油包合物、步驟(2)製得的提取物b及配方所用的精氨酸、谷維素混勻，加入20-40重量份的玉米澱粉，以體積濃度75％乙醇為潤溼劑制軟材，過40目篩網制粒，置60℃烘箱中乾燥，過40目篩網整粒，裝膠囊，即得。

本發明重量份和體積份的關係為g/ml或kg/l。

本發明的再一個目的是提供所述藥物組合物在製備治療婦女更年期綜合症的藥物中的應用。

本發明具有如下優點：

1、本發明提供了一種藥物組合物，組成包括貫葉連翹、刺五加、沉香、檀香、柴胡、水牛角、麥冬、知母、合歡皮、棗仁、磁石、手參、精氨酸、谷維素等。通過臨床研究發現，該組合物對婦女更年期綜合症有較好療效。

2、本發明對處方藥材的揮髮油成分進行了提取，並採用β-環糊精包合工藝，有效的保證了揮髮油類藥效成分的穩定。

3、本發明對藥材進行提取，以提取物形式入藥，通過現代制粒技術及潤滑劑的加入，增強了流動性，可以減少裝量誤差，提高製劑質量及生產效率。

具體實施方式

下述實施例和實驗例用於進一步說明但不限於本發明。實驗例中所使用的藥物是本申請實施例1製備的用於婦女更年期綜合症的藥物組合物膠囊。

實驗例中作為對比用的六味地黃丸為市售產品。

實施例1、一種用於婦女更年期綜合症的藥物組合物膠囊及其製備方法

原料藥組成為：貫葉連翹80g、刺五加160g、沉香35g、檀香40g、柴胡40g、水牛角20g、麥冬25g、知母15g、合歡皮30g、棗仁30g、磁石30g、手參80g、精氨酸3g、谷維素12g。

製備方法：

(1)按原料藥組成配比取沉香、檀香、柴胡3味藥材，按3味藥材總重量的10倍加水，採用水蒸汽蒸餾法，提取揮髮油4h，得揮髮油4.2ml，藥液濾過，得提取液a′和藥渣a；

將所得揮髮油加入重量體積百分比6％的β-環糊精飽和水溶液中，揮髮油與β-環糊精的體積重量比為1ml：6g，攪拌條件下，保持溫度40℃-60℃，攪拌4h，0-4℃冷藏24h，抽濾，沉澱，60℃真空乾燥，得揮髮油包合物28.7g；

(2)按原料藥組成配比取貫葉連翹、刺五加、水牛角、麥冬、知母、合歡皮、棗仁、磁石、手參共9味藥材，與步驟(1)提取揮髮油後的藥渣a混合，加水回流提取3次，每次加水的量是所述9味藥材與藥渣a總重量的8倍，每次提取2h，濾過，與步驟(1)提取揮髮油後的提取液a′合併，減壓濃縮，濃縮至50-60℃條件下相對密度為1.20-1.40的流浸膏；將流浸膏乾燥，得提取物b66.4g；

(3)將上述步驟(1)製得的揮髮油包合物、步驟(2)製得的提取物b及配方量的精氨酸、谷維素混勻，加入27g玉米澱粉，以體積濃度75％乙醇為潤溼劑制軟材，過40目篩網制粒，置60℃烘箱中乾燥，過40目篩網整粒，裝膠囊，即得。

實施例2、一種用於婦女更年期綜合症的藥物組合物包衣片及其製備方法

原料藥組成為：貫葉連翹60g、刺五加180g、沉香15g、檀香30g、柴胡20g、水牛角15g、麥冬50g、知母10g、合歡皮40g、棗仁25g、磁石40g、手參90g、精氨酸1g、谷維素20g。

(1)按原料藥組成配比取沉香、檀香、柴胡3味藥材，按3味藥材總重量的4倍加水，採用水蒸汽蒸餾法，提取揮髮油7h，收集揮髮油3.9ml，藥液濾過，得提取液a′和藥渣a；

將所得揮髮油加入重量體積百分比3％的β-環糊精飽和水溶液中，揮髮油與β-環糊精的體積重量比為1ml：3g，攪拌條件下，保持溫度40℃-60℃，攪拌6h，0-4℃冷藏12h，抽濾，沉澱，40℃-60℃真空乾燥，得揮髮油包合物23.5g；

(2)按原料藥組成配比取貫葉連翹、刺五加、水牛角、麥冬、知母、合歡皮、棗仁、磁石、手參共9味藥材，與步驟(1)提取揮髮油後的藥渣a混合，加水回流提取2次，每次加水的量是所述9味藥材與藥渣a總重量的14倍，每次提取2h，濾過，與步驟(1)提取揮髮油後的提取液a′合併，減壓濃縮，濃縮至50-60℃條件下相對密度為1.20-1.40的流浸膏；將流浸膏乾燥，得提取物b62.7g；

(3)將上述步驟(1)製得的揮髮油包合物、步驟(2)製得的提取物b及精氨酸、谷維素混勻，加入40g玉米澱粉及其它常規輔料，按照常規工藝製備成片劑，包薄膜衣，即得。

實施例3、一種用於婦女更年期綜合症的藥物組合物顆粒劑及其製備方法

原料藥組成為：貫葉連翹40g、刺五加100g、沉香30g、檀香15g、柴胡50g、水牛角30g、麥冬20g、知母20g、合歡皮20g、棗仁50g、磁石20g、手參40g、精氨酸20g、谷維素1g。

(1)按原料藥組成配比取沉香、檀香、柴胡3味藥材，按3味藥材總重量的12倍加水，採用水蒸汽蒸餾法，提取揮髮油3h，得揮髮油4.1ml，藥液濾過，得提取液a′和藥渣a；

將所得揮髮油加入重量體積百分比7％的β-環糊精飽和水溶液中，揮髮油與β-環糊精的體積重量比為1ml:10g，攪拌條件下，保持溫度40℃-60℃，攪拌3h，0-4℃冷藏48h，抽濾，沉澱，40℃-60℃真空乾燥，得揮髮油包合物24.2g；

(2)按原料藥組成配比取貫葉連翹、刺五加、水牛角、麥冬、知母、合歡皮、棗仁、磁石、手參共9味藥材，與步驟(1)提取揮髮油後的藥渣a混合，加水回流提取4次，每次加水的量是所述9味藥材與藥渣a總重量的5倍，每次提取1h，濾過，與步驟(1)提取揮髮油後的提取液a′合併，減壓濃縮，濃縮至50-60℃條件下相對密度為1.20-1.40的流浸膏；將流浸膏乾燥，得提取物b58.5g；

(3)將上述步驟(1)製得的揮髮油包合物、步驟(2)製得的提取物b及精氨酸、谷維素混勻，加入20g玉米澱粉及其它常規輔料，按照常規工藝製備成顆粒劑，即得。

實施例4、一種用於婦女更年期綜合症的藥物組合物濃縮丸及其製備方法

原料藥組成為：貫葉連翹120g、刺五加240g、沉香50g、檀香15g、柴胡50g、水牛角35g、麥冬50g、知母10g、合歡皮50g、棗仁50g、磁石12g、手參100g、精氨酸8g、谷維素20g。

製備方法：

(1)按原料藥組成配比取沉香、檀香、柴胡3味藥材，按3味藥材總重量的12倍加水，採用水蒸汽蒸餾法，提取揮髮油3h，得揮髮油4.1ml，藥液濾過，得提取液a′和藥渣a；

將所得揮髮油加入重量體積百分比7％的β-環糊精飽和水溶液中，揮髮油與β-環糊精的體積重量比為1ml:10g，攪拌條件下，保持溫度40℃-60℃，攪拌3h，0-4℃冷藏48h，抽濾，沉澱，40℃-60℃真空乾燥，得揮髮油包合物24.0g；

(2)按原料藥組成配比取貫葉連翹、刺五加、水牛角、麥冬、知母、合歡皮、棗仁、磁石、手參共9味藥材，與步驟(1)提取揮髮油後的藥渣a混合，加水回流提取4次，每次加水的量是所述9味藥材與藥渣a總重量的5倍，每次提取1h，濾過，與步驟(1)提取揮髮油後的提取液a′合併，減壓濃縮，濃縮至50-60℃條件下相對密度為1.20-1.40的流浸膏；將流浸膏乾燥，得提取物b59.1g；

(3)將上述步驟(1)製得的揮髮油包合物、步驟(2)製得的提取物b及精氨酸、谷維素混勻，加入常規輔料，按照常規工藝製備成濃縮丸，即得。

實驗例1、穩定性試驗

以揮髮油為指標，考察用於婦女更年期綜合症的藥物組合物的穩定性。

按實施例1的方法提取揮髮油，並包合，進一步製得藥物組合物膠囊(包合樣)；按實施例1同法製得揮髮油，不包合直接以3倍85％酒精溶解噴灑混料後，進一步製得藥物組合物膠囊(未包合樣)；同一條件(溫度40℃±2℃，相對溼度75％±5％)下放置0、1、2、3、6個月，檢測揮髮油含量，結果見表1。

表1β-環糊精包合對揮髮油穩定性的考察結果

結果表明，本發明揮髮油用β-環糊精包合後，可提高揮髮油在製劑中的穩定性。

實驗例2、工藝篩選實驗

1、提取工藝優選試驗

(1)不同提取次數的實驗考察

按原料藥配比取沉香、檀香、柴胡3種藥材，加8重量倍水提取揮髮油5小時，提取揮髮油後的提取液另器保存，提取揮髮油後的藥渣和貫葉連翹、刺五加、水牛角、麥冬、知母、合歡皮、棗仁、磁石、手參共9味藥材加水回流提取3次，每次加水的量為8重量倍，揮髮油提取液和第一次水提取液合併，濃縮，測定幹膏得率和皂苷含量，第二、三次水提取液分別單獨濃縮，測定幹膏得率、皂苷含量。試驗結果見表2。

表2不同提取次數的實驗考察

根據測定結果可知，將提取揮髮油後的藥渣與其餘藥材合併提取2次，每次2小時，其皂苷提取率分別在90％以上(按3次提取皂苷總和為100％)，故提取2次，每次提取2小時就可滿足提取效果。

(2)不同提取時間

按原料藥配比取沉香、檀香、柴胡3種藥材，加8重量倍水提取揮髮油5小時，提取揮髮油後的提取液另器保存，提取揮髮油後的藥渣和貫葉連翹、刺五加、水牛角、麥冬、知母、合歡皮、棗仁、磁石、手參共9味藥材加水回流提取2次，每次加水的量為8重量倍，提取時間照表3中涉及的提取時間提取，分別合併提取液，濃縮，測定幹膏得率和皂苷含量。測定結果見表3。

表3不同提取時間的實驗考察

根據測定結果可知，出膏率及皂苷均會隨著提取時間的延長而增加，提取時間為2+1小時時，皂苷含量為3.84g，稍小，提取時間2+2及2+3小時時，出膏率及皂苷含量均相差不大，因此優選提取時間為每次2小時。

(3)不同提取溶媒用量

按原料藥配比取沉香、檀香、柴胡3種藥材，加8重量倍水提取揮髮油5小時，提取揮髮油後的提取液另器保存，提取揮髮油後的藥渣和貫葉連翹、刺五加、水牛角、麥冬、知母、合歡皮、棗仁、磁石、手參共8味藥材加水回流提取2次，每次提取2小時，每次加水的量按照表4中設計的用量進行提取，合併提取液，濃縮，測定幹膏得率和皂苷含量。測定結果見表4。

表4不同溶媒用量的實驗考察

根據測定結果可知，出膏率及皂苷含量均會隨著提取溶媒的增多而增加，溶媒量為6+6倍量時，出膏率和皂苷含量都稍小，當提取量為8+6和8+8時出膏率和皂苷含量的提取量差異不是很大，因此優選提取溶媒量為8+6倍。

綜上所述，提取工藝優選為加水回流提取2次，每次提取2小時，第一次加8倍量，第二次加6倍量。

實驗例3、吸溼率及流動性考察

(1)輔料處方的選擇：選擇微晶纖維素、乳糖、糊精、玉米澱粉為輔料，按表5稱取一定量的實施例1製備的本發明的藥物組合物與輔料，過80目篩混勻，置乾燥器內恆重，考察實施例1製備的用於婦女更年期綜合症的藥物組合物細粉的吸溼率和休止角。

表5輔料與藥物組合物的配伍處方(單位：g)

(3)吸溼率的測定：將底部盛有氯化鈉過飽和溶液的玻璃乾燥器放入25℃的恆溫培養箱內恆溫24h，此時乾燥器內相對溼度為75％。在已恆重的稱量瓶底部放入厚約2mm的用於婦女更年期綜合症的藥物組合物藥粉，準確稱重後置於氯化鈉過飽和溶液的玻璃乾燥器內(稱量瓶蓋打開)，於25℃的恆溫培養箱內保持，定時稱量，按下式計算吸溼率：

吸溼率(％)＝(吸溼後藥粉重量-吸溼前藥粉重量)/吸溼前藥粉重量×100％

按照上述的試驗號分組，每個操作平行2份，結果見表6。

表6吸溼率測定結果

由結果可知，以吸溼率為指標，各種輔料中以玉米澱粉和微晶纖維素為佳。

(4)休止角測定：採用固定漏鬥法，將3隻漏鬥串聯並固定於水平放置的坐標紙上1cm的高度處，小心將不同輔料製成的用於婦女更年期綜合症的藥物組合物藥粉分別沿漏鬥壁倒入最上面的漏鬥中直到最下面漏鬥形成的藥粉圓錐體尖端接觸到漏鬥口為止，由坐標紙測出圓錐底部的直徑(反覆測6次)，計算出休止角，結果見表7。

表7處方藥粉的休止角測定結果

由結果可知，以休止角為指標，以微晶纖維素和玉米澱粉為佳。

綜合上述試驗結果，要使藥粉流動性好，吸溼率低，又可降低生產成本，則以玉米澱粉為合適。故選擇玉米澱粉為輔料。

(5)以玉米澱粉為輔料的顆粒與粉末性質比較

①取實施例1方法製備的用於婦女更年期綜合症的藥物組合物40g，加入玉米澱粉10g，以75％乙醇為潤溼劑制軟材，過40目篩網制粒，置60℃烘箱中乾燥，過40目篩網整粒，即得組合物顆粒。

②取實施例1方法製備的用於婦女更年期綜合症的藥物組合物40g，加入玉米澱粉10g，混合均勻，過80目篩網，即得組合物粉末。

③照上述(3)測定吸溼率，照上述(4)測定休止角，結果見表8。

表8玉米澱粉顆粒與藥粉休止角及吸溼率測定結果

由上述試驗結果可知，以玉米澱粉為輔料並製成顆粒，可提高製劑的穩定性及流動性，有利於減小生產中的裝量差異，提高製劑質量。

實驗例4、對強迫遊泳和懸尾失望抑鬱模型小鼠的改善作用

一、實驗準備

雄性昆明小鼠，體質量(20±2)g，許可證號:scxk(魯)2013-0002，由山東魯抗醫藥股份有限公司提供。樣品1-4(按實施例1方法製備，其中樣品1為全配方製備；樣品2為全配方去除貫葉連翹製備；樣品3為全配方去除刺五加製備；樣品4為全配方去除精氨酸和谷維素製備)。陽性對照藥物鹽酸氟西汀分散片(禮來蘇州製藥有限公司，批號：2842a，規格：20mg)。電子天平(al104)，梅特勒-託利多儀器(上海)有限公司，旋轉蒸發儀(re-52c)，上海青浦滬西儀器廠。

二、實驗方法

1、分組及劑量

將小鼠按照體重隨機分組，每組10隻，分為空白組(給予同體積蒸餾水)；陽性藥組(鹽酸氟西汀組20mg/kg)；樣品1-4組。灌胃給藥，每天1次，連續給藥14d。各組樣品與陽性藥均用蒸餾水溶解成一定濃度，從而使灌胃量統一為0.4ml/d。

2、實驗操作

a、強迫遊泳實驗

強迫遊泳實驗(fst)：將第14d灌胃1h後的小鼠置於高30cm、水深10cm、直徑15cm的透明柱形容器中，水溫(25±2)℃。測試時間為6min，前2min為適應時間，在計時第2min末到第6min末的時間段內，測評小鼠的遊泳行為和不動行為，記錄下小鼠的不動行為的累計時間(秒)。所謂的不動行為是指：小鼠在水中停止掙扎，呈漂浮狀態，除了為避免沒入水中，使頭部保持浮在水面以上，鼻孔露出水面而僅有的細小的肢體運動之外，無其他運動行為。

b、懸尾失望實驗

懸尾實驗(tst)：在小鼠第14d給藥1h後，將小鼠的尾端(距離尾尖1cm處)用膠布固定住，使小鼠呈頭部向下的懸掛狀態。其頭部距離平臺面15cm，每隻小鼠之間用板隔開其視線，避免相互間的幹擾。小鼠會為了克服不正常體位而產生掙扎活動，但活動一段時間後出現不動狀態，顯示絕望狀態。不動狀態定義為：小鼠被動懸掛，完全不動。懸尾實驗共進行6min，前2min為適應時間，記錄從第2min末到第6min末共4分鐘時間段內不動狀態的累計時間(秒)。

實驗中要注意，實驗環境儘量保持安靜，減少對小鼠的幹擾；fst中保持水缸內的水澄清透明；實驗中水的深度是關鍵，應使小鼠後爪剛好可能觸及缸底，但又不能支撐身體。

三、實驗結果和結論

採用spss17.0進行統計，結果以t檢驗進行兩組間差異分析。

1、實驗結果見表9。

表9強迫遊泳和懸尾失望實驗小鼠不動時間比較

其中，與空白組相比，*p＜0.05，**p＜0.01

2、結論

樣品1-4對於強迫遊泳和懸尾失望實驗小鼠的不動時間均有不同程度的縮短，其中全配方組(樣品1)效果尤其明顯，時間縮短程度與陽性藥相當甚至優於陽性藥，樣品2-4相比於樣品1則均有不如，表明貫葉連翹、刺五加、精氨酸、谷維素整體對於抑鬱小鼠均有較重要的改善治療作用。

經小鼠實驗，實施例2～4的製劑均達到了上述樣品1組的同等效果。

實驗例5、治療更年期綜合症臨床試驗

1.病例診斷標準

參照《中藥、天然藥物治療更年期症候群臨床試驗技術指導原則》及相關文獻資料制定診斷標準：

①年齡40～60歲

②月經停經3個月以上，潮熱汗出為主要症狀；

③可伴有煩躁易怒，心悸失眠，胸悶頭痛，情誌異常，記憶力減退，血壓波動，腰腿酸痛等。

④血雌二醇(estrodiol，e2)10iu/l；

2.病例納入標準

(1)符合更年期症候群診斷標準

(2)年齡40-60歲

(3)kuppermanindex評分大於15分者

(4)患者自願參與研究

3.病例排除標準

(1)不符合西醫診斷標準

(2)年齡60歲者

(3)高血壓或嗜鉻細胞瘤患者

(4)甲狀腺功能亢進症患者

(5)乳腺x線檢查或乳腺超聲檢查，發現乳腺惡性腫瘤證據的患者

(6)子宮b超檢查，發現子宮惡性腫瘤患者、子宮內膜增生患者

(7)黴菌或細菌性陰道感染、泌尿系感染患者

(8)雙側卵巢切除、卵巢腫瘤和卵巢功能早衰者

(9)過敏體質或對本藥過敏者

(10)合併心血管和腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病及精神病患者

(11)正在使用雌孕激素類藥物或同類中藥者

4.服藥方案

試驗1組患者服用實施例1全方膠囊，一次2粒，一日3次；試驗2組服用實施例1方法製備的全方去除刺五加後製成的膠囊，一次2粒，一日3次；對照組患者服用同仁堂牌更年寧(水蜜丸)，一次8丸，一日2次；溫開水口服。連續服用28天為一療程。

患者服藥期間未經同意不得服用同類或相關藥物，不得使用雌激素與孕激素藥物，不飲酒，不抽菸，飲食宜清淡。

5.試驗方案

將符合病例入組標準的更年期症候群患者180例，隨機分為3組，分別為試驗1組、試驗2組和對照組，每組60例。按照服藥方案規定服用相應藥物治療。服藥前後採用kupperman表進行評分

6.觀測指標

採用國內改良的kupperman評分法對患者服藥前後進行評分，觀察患者相關症狀、體徵變化。服藥前後測定患者肝腎功能。

7.療效評價標準

(1)痊癒治療後kupperman評分減分率≥75％，症狀消失；停藥1月內未復發；

(2)顯效治療後kupperman評分減分率≥50％，症狀大部分消失，不影響患者生活和工作；

(3)有效治療後kupperman評分減分率≥25％，症狀少部分消失，略影響患者生活和工作；

(4)無效治療後kupperman評分減分率＜25％，症狀基本沒有改善，影響患者生活和工作；

註：計算公式(尼莫地平法)為：(治療前積分-治療後積分)÷治療前積分×100％

8.試驗結果

表10實施例1組合物膠囊治療更年期症候群的結果﹛例(％)﹜

χ2檢驗，與對照組比較*p<0.05

上述結果顯示：各組樣品對更年期症候群均有一定療效。對照組60例患者，治癒率為18.3％，顯效率為40％，無效率為26.7％，總有效率為73.3％。試驗1組治癒率為21.7％，顯效率為46.7％，無效率為13.3％，總有效率為86.7％；試驗2組治癒率為15.0％，顯效率為43.3％，無效率為23.3％，總有效率為76.7％。

經χ2檢驗，與對照組相比，試驗1組總有效率顯著優於對照組(p<0.05)。提示實施例1全方組合物膠囊治療更年期症候群效果優於對照樣品；試驗2組總有效率與對照組無顯著性差異，療效相當(p＞0.05)。

此外，兩組患者在服藥過程中，未見明顯的不良反應，服藥前後患者肝腎功能檢測指標均在正常範圍內。