戊酸雌二醇或者17β-雌二醇與地諾孕素的組合用於口服治療以保持和/或提高女性性慾...的製作方法

2023-10-26 17:56:02 2

專利名稱：戊酸雌二醇或者17β-雌二醇與地諾孕素的組合用於口服治療以保持和/或提高女性性慾 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及戊酸雌二醇或者17卩-雌二醇(雌二醇)與17a-氰甲基-17-卩-羥 基雌-4,9-二烯-3-酮(地諾孕素)的組合在用於口服治療以保持和域提高女性 性慾的多相或者單相組合產品中的用途，其在適當時還與口服避孕聯合。
所述多相組合與藥學可接受的安慰劑中的一種或者單相組合的日劑量 單位，在合適時，與含有藥學可接受的安慰劑或者不含安慰劑且不含激素 的日劑量單位的總數等於28個日劑量單位。
現有技術
女性性慾是十分複雜的事件，它被很多激素和心理社會因素所影響。 人們很早已經知道絕經期的開始可能伴隨婦女性慾減退。在本文中所討論 的原因是內源性雌二醇水平的減退和降低的雄激素水平。人們較少知道的 是下述事實常規的組合口服避孕藥和單純黃體酮丸劑(progestin-onlypills， POPs)的攝入可能導致性慾的獲得性缺失/減退。術語"獲得性OC-相關的性 心理障礙(HSDD)"包括此類障礙。(Blitzer: Kontrazeption und Sexualitat， Therapeutische Umschau，第51巻，1994，第2版，110-114)。對此的原因 並不清楚，許多論文正在討論中。迄今為止，還不可能充分預防這種觀察 至!j的現象。(Sex steroids and libido, The European Journal of Contraception and reproductive Health care (1997 - 253-258)。

發明內容
本發明基於發現用於保持和/或提高女性性慾的手段的目的。 根據本發明，通過使用戊酸雌二醇或者雌二醇與17a-氰甲基-17-P-羥基 雌-4,9-二烯-3-酮(地諾孕素)的組合來製備用於口服治療以保持和域提高女 性性慾的多相組合產品或者單相組合產品來實現該目的。已經令人驚訝地發現，口服避孕與女性性慾的保持和/或提高相伴發生。
有益地，將戊酸雌二醇或者雌二醇與17a-氰甲基-17-p-羥基雌-4,9-二烯 -3-歐地諾孕素)組合應用，其包括第一相的2個3 mg戊酸雌二醇或者等 效劑量的雌二醇(少於3 mg)的日劑量單位，第二相的2組日劑量單位，其 中第一組包括5個2 mg戊酸雌二醇或者等效劑量的雌二醇(少於2 mg)與2 mg地諾孕素的組合的日劑量單位，且第二組包括17個2 mg戊酸雌二醇或 者等效劑量的雌二醇(少於2 mg)與3 mg地諾孕素的組合的日劑量單位，第 三相的2個具有1 mg戊酸雌二醇或者等效劑量的雌二醇(少於1 mg)的日劑 量單位以及另外相的2個藥學可接受的安慰劑的日劑量單位，其用於製備 總數為28的用於口服治療以保持和域提高女性性慾的多相組合產品，在適 當時與口服避孕聯合。
有益地，也將戊酸雌二醇或者雌二醇與17a-氰甲基-17-p-羥基雌-4，9-二 烯-3-酮(地諾孕素)組合應用，其包括第一相的2個3 mg戊酸雌二醇或者 等效劑量的雌二醇(少於3 mg)的日劑量單位，第二相的2組日劑量單位， 其中第一組包括5個2 mg戊酸雌二醇或者等效劑量的雌二醇(少於2 mg)與 3 mg地諾孕素的組合的日劑量單位，且第二組包括17個2 mg戊酸雌二醇或 者等效劑量雌二醇(少於2 mg)與4 mg地諾孕素的組合的日劑量單位，第三 相的2個具有1 mg戊酸雌二醇或者等效劑量的雌二醇(少於1 mg)的日劑量 單位以及另外相的2個藥學可接受的安慰劑的日劑量單位，其用於製備總 數為28的用於口服治療以保持和/或提高女性性慾的多相組合產品，在適當 時與口服避孕聯合。
同樣有益地，將戊酸雌二醇或者雌二醇與1701-氰甲基-17^-羥基雌-4,9-二烯-3-酮(地諾孕素)組合應用，其包括第一相的2個3 mg戊酸雌二醇或 者等效劑量的雌二醇(少於3 mg)的日劑量單位，第二相的2組日劑量單位， 其中第一組包括5個2 mg戊酸雌二醇或者等效劑量的雌二醇(少於2 mg)與 1 mg地諾孕素的組合的日劑量單位，且第二組包括17個2mg戊酸雌二醇或 者等效劑量的雌二醇(少於2 mg)與2 mg地諾孕素的組合的日劑量單位，第 三相的2個具有1 mg戊酸雌二醇或者等效劑量的雌二醇(少於1 mg)的日劑 量單位以及另外相的2個藥學可接受的安慰劑的日劑量單位，其用於製備 總數為28的用於口服治療以保持和/或提高女性性慾的多相組合產品，在適當時與口服避孕聯合。
同樣有益地，將戊酸雌二醇或者雌二醇與1701-氰甲基-17-|3-羥基雌-4，9-二烯-3-酮(地諾孕素)組合應用，其包括第一相的3個3 mg戊酸雌二醇或者等效劑量的雌二醇(少於3 mg)的日劑量單位，第二相的2組日劑量單位，其中第一組包括4個2 mg的戊酸雌二醇或者等效劑量的雌二醇(少於2 mg)與1 mg地諾孕素的組合的日劑量單位，且第二組包括16個2 mg戊酸雌二醇或者等效劑量的雌二醇(少於2 mg)與2 mg地諾孕素的組合的日劑量單位，第三相的2個具有1 mg戊酸雌二醇或者等效劑量的雌二醇(少於1 mg)的日劑量單位以及另外相的3個藥學可接受的安慰劑的日劑量單位，其用於製備總數為28的用於口服治療以保持和/或提高女性性慾的多相組合產品，在適當時與口服避孕聯合。
同樣有利地，將少於或者等於3 mg的戊酸雌二醇或者雌二醇與少於或者等於2.00 mg的17a-氰甲基-17-P-羥基雌-4,9-二烯-3-酮(地諾孕素)的組合應用於單相產品，所述單相產品用於口服治療以保持和/或提高女性性慾，在適當時與口服避孕聯合。所述單相組合包括21、 22、 23、 24、 25、 26、27個具有恆定量的地諾孕素和戊酸雌二醇或者地諾孕素和雌二醇的日劑量單位，以及7、 6、 5、 4、 3、 2、 1個含藥學可接受的安慰劑或者不含安慰劑且不含激素的日劑量單位，以得到總數等於28的日劑量單位。在延長的周期內給藥所述單相產品同樣是有益的，其包括——第一相的nx21個日劑量單位(n = 2-5)的1.0-2.0 mg地諾孕素與10-30嗎炔雌醇的單相製劑，其中地諾孕素和雌二醇的量恆定
——在n = 2-5之後的第二相的7個無藥(pill-free)日劑量單位。為了得到等於28的日劑量單位總數以及之後用於上述延長的周期中，使用具有21-27個地諾孕素、戊酸雌二醇或者雌二醇的日劑量單位和1至7個不含安慰劑或不含激素的日劑量單位或者1至7個含有安慰劑的日劑量單位的單相產品被證明特別有益。
要求保護的製劑的效能研究
用口服給藥的戊酸雌二醇和地諾孕素的多相組合進行臨床試驗，其中第一相由2個3 mg戊酸雌二醇的日劑量單位組成，第二相由2組日劑量單位組成。該第二相的第一組由5個2mg戊酸雌二醇與2mg地諾孕素的組合組成，且第二組由17個2 mg戊酸雌二醇與3 mg地諾孕素的組合組成。第三相包括2個具有1 mg戊酸雌二醇的日劑量單位，且另外相由2個藥學可接受的安慰劑的日劑量單位組成。所述多相組合以及藥學可接受的安慰劑的給藥周期的總天數等於28天。
對800位年齡介於18至50歲之間的女性(400位在18至35歲年齡組，400位在36至50歲年齡組)進行雙盲隨機臨床試驗，且她們對於參與2種不同療法進行治療的該試驗已經書面給出知情許可。
療法(A)對應於上述組合。第二種療法(B)對應於Miranova(標準OC)。該研究包含治療前周期、7個治療周期和一個治療後周期(隨訪期)。
權利要求
1.戊酸雌二醇或者17β-雌二醇與17α-氰甲基-17-β-羥基雌-4，9-二烯-3-酮(地諾孕素)的組合在製備用於口服治療以保持和/或提高女性性慾的多相組合產品或者單相組合產品中的用途，其在適當時與口服避孕聯合。
2. 如權利要求1所述的戊酸雌二醇或者雌二醇與17a-氰甲基-17-P-羥 基雌-4，9-二烯-3-酮(地諾孕素)的組合的用途，其包括第一相的2個3 mg戊酸雌二醇或者少於3 mg雌二醇的日劑量單位， 第二相的2組日劑量單位，其中第一組包括5個2 mg戊酸雌二醇或者少於 2 mg的雌二醇與2 mg地諾孕素的組合的日劑量單位，且第二組包括17個2 mg戊酸雌二醇或者少於2 mg的雌二醇與3 mg地諾孕素的組合的日劑量單 位，第三相的2個具有1 mg戊酸雌二醇或者少於1 mg的雌二醇的日劑量單位以 及另外相的2個藥學可接受的安慰劑的日劑量單位其用於總數為28個日劑量單位的用於口服治療以保持和/或提高女性性慾 的多相組合產品中，在適當時與口服避孕聯合。
3. 如權利要求1所述的戊酸雌二醇或者雌二醇與17a-氰甲基-17-P-羥 基雌-4,9-二烯-3-酮(地諾孕素)的組合的用途，其包括第一相的2個3 mg戊酸雌二醇或者少於3 mg的雌二醇的日劑量單位， 第二相的2組日劑量單位，其中第一組包括5個2 mg戊酸雌二醇或者少於 2 mg的雌二醇與3 mg地諾孕素的組合的日劑量單位，且第二組包括17個2 mg戊酸雌二醇或者少於2 mg的雌二醇與4 mg地諾孕素的組合的日劑量單 位，第三相的2個具有1 mg戊酸雌二醇或者少於1 mg的雌二醇的日劑量單位以 及另外相的2個藥學可接受的安慰劑的日劑量單位其用於總數為28個日劑量單位的用於口服治療以保持和/或提高女性性慾 的多相組合產品中，在適當時與口服避孕聯合。
4. 如權利要求1所述的戊酸雌二醇或者雌二醇與17a-氰甲基-17-p-羥 基雌_4,9-二烯-3-酮(地諾孕素)的組合的用途，其包括第一相的2個3 mg戊酸雌二醇或者少於3 mg的雌二醇的日劑量單位， 第二相的2組日劑量單位，其中第一組包括5個2 mg戊酸雌二醇或者少於 2mg的雌二醇與lmg地諾孕素的組合的日劑量單位，且第二組包括17個2 mg戊酸雌二醇或者少於2 mg的雌二醇與2 mg地諾孕素的組合的日劑量單 位，第三相的2個具有1 mg戊酸雌二醇或者少於1 mg的雌二醇的日劑量單位以 及另外相的2個藥學可接受的安慰劑的日劑量單位其用於總數為28個日劑量單位的用於口服治療以保持和/或提高女性性慾 的多相組合產品中，在適當時與口服避孕聯合。
5. 如權利要求1所述的戊酸雌二醇或者雌二醇與17a-氰甲基-17-P-羥 基雌-4,9-二烯-3-酮(地諾孕素)的組合的用途，其包括第一相的3個3 mg戊酸雌二醇或者少於3 mg的雌二醇的日劑量單位， 第二相的2組日劑量單位，其中第一組包括4個2 mg戊酸雌二醇或者少於 2mg的雌二醇與1 mg地諾孕素的組合的日劑量單位，且第二組包括16個2 mg戊酸雌二醇或者少於2 mg的雌二醇與2 mg地諾孕素的組合的日劑量單 位，第三相的2個具有1 mg戊酸雌二醇或者少於1 mg的雌二醇的日劑量單位以 及另外相的3個藥學可接受的安慰劑的日劑量單位其用於總數為28個日劑量單位的用於口服治療以保持和/或提高女性性慾 的多相組合產品中，在適當時與口服避孕聯合。
6. 戊酸雌二醇或者雌二醇與17ct-氰甲基-17-P-羥基雌-4,9-二烯-3-酮(地 諾孕素)的組合的用途，其包括少於或者等於30昭的戊酸雌二醇或者雌二醇與少於或者等於2.00 mg的 17a-氰甲基-17-(3-羥基雌-4,9-二烯-3-酮(地諾孕素)的組合，它們在單相組合 產品中，所述產品的總數為28個日劑量單位或者總數為21個日劑量單位和7個含藥學可接受的安慰劑或者不含安慰劑且不含激素的日劑量單位，或者總數為22個日劑量單位和6個含藥學可接受的安慰劑或者不含安慰劑 且不含激素的日劑量單位，或者總數為23個日劑量單位和5個含藥學可接受的安慰劑或者不含安慰劑 且不含激素的日劑量單位，或者總數為24個日劑量單位和4個含藥學可接受的安慰劑或者不含安慰劑 且不含激素的日劑量單位，或者總數為25個日劑量單位和3個含藥學可接受的安慰劑或者不含安慰劑 且不含激素的日劑量單位，或者總數為26個日劑量單位和2個含藥學可接受的安慰劑或者不含安慰劑 且不含激素的日劑量單位，或者總數為27個日劑量單位和1個含藥學可接受的安慰劑或者不含安慰劑 且不含激素的日劑量單位，其用於口服治療以保持和/或提高女性性慾，在適當時與口服避孕聯合。
全文摘要
本發明涉及戊酸雌二醇或者雌二醇與17α-氰甲基-17-β-羥基雌-4，9-二烯-3-酮(地諾孕素)的組合在用於口服治療以保持和/或提高女性性慾的多相或者單相組合製劑中的用途，其還任選地與口服避孕聯合。多相組合與藥學可接受的安慰劑或者單相組合以及不含活性成分和不含安慰劑的日劑量單位的總數日劑量單位等於28天。
文檔編號A61P15/18GK101553234SQ200780038944
公開日2009年10月7日 申請日期2007年10月12日 優先權日2006年10月20日
發明者H·齊莫爾曼, S·帕克, S·措伊恩 申請人:拜耳先靈醫藥股份有限公司