包含全身性地起作用的活性劑的殺寄生蟲口服獸用組合物、方法及其用途
2023-10-22 14:04:52 4
包含全身性地起作用的活性劑的殺寄生蟲口服獸用組合物、方法及其用途
【專利摘要】本發明涉及用於對抗動物中的外寄生蟲和內寄生蟲的口服獸用組合物，所述口服獸用組合物包含與藥學上可接受的載體組合的至少一種全身性地起作用的活性劑。本發明也提供了改進的用於根除、防治和預防動物中的寄生蟲感染和侵擾的方法，所述方法包括給有此需要的動物施用本發明的組合物。
【專利說明】包含全身性地起作用的活性劑的殺寄生蟲口服獸用組合物、方法及其用途
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求2012年2月6日提交的美國臨時申請號61/595，463的優先權權益，其通過引用整體併入本文。
【技術領域】
[0003]本發明提供了用於防治動物中的外寄生蟲和/或內寄生蟲的、包含至少一種全身性地起作用的(systemically-acting)活性劑的口服獸用組合物；這些組合物用於防治外寄生蟲和/或內寄生蟲的用途，以及用於預防或治療動物中的寄生蟲感染和侵擾的方法。
【背景技術】
[0004]動物(包括哺乳動物和禽類)經常易感寄生蟲侵擾/感染。這些寄生蟲可以是外寄生蟲或內寄生蟲。家養的動物(諸如貓和狗)經常被一種或多種下述外寄生蟲侵擾:
[0005]-蚤(例如柿首蚤屬(Ctenocephalidesspp.),諸如貓柿首蚤(Ctenocephalidesfelis)等)；
[0006]-蝶(例如扇頭蝶屬(Rhipicephalusspp.)、硬蝶屬(Ixodes spp.)、革蝶屬(Dermacentor spp.)、純眼蝶屬(Amblyoma spp.)、血蝶屬(Haemaphysalis spp.)等)；
[0007]-蟎(例如螺形蟎屬(Demodexspp.)、擠蟎屬(Sarcoptes spp.)、耳擠蟎屬(Otodectes spp.)、姬螯蟎屬(Cheyletiella spp.)等)；
[0008]-風(例如嚼風屬(Trichodectesspp.)、貓羽風屬(Felicola spp.)、毛風屬(Linognathus spp.)等)；
[0009]-蚊子(伊蚊屬(Aedesspp.)、庫蚊屬(Culex spp)、按蚊屬(Anopheles spp.)等);和
[0010]-蜆(家蜆屬(Muscaspp.)、螫蜆屬(Stomoxys spp.)、皮蜆屬(Dermatobia spp.)
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[0011]蚤是一個問題，因為它們不僅不利地影響動物或人的健康，而且會產生大量心理學應激。此外，蚤還可能將病原性因子傳播至動物和人類，諸如絛蟲(犬復殖孔絛蟲(Dipylidium caninum))。
[0012]類似地，蜱也對動物或人的身體和/或心理學健康有害。然而，與蜱相關的最嚴重的問題在於，它們是影響人類和動物的病原性因子的載體。蜱可傳播的主要疾病包括疏螺旋體病(由布氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)導致的萊姆病)、巴貝蟲病(或由巴貝蟲屬(Babesia spp.)導致的梨漿蟲病)和立克次體病(例如洛磯山斑疹熱)。蜱還在宿主中釋放導致炎症或麻痺的毒素。這些毒素有時對宿主是致命的。
[0013]動物和人類也會遭受由寄生蠕蟲造成的內寄生蟲感染，所述寄生蠕蟲被分類為絛蟲類(絛蟲)、線蟲類(蛔蟲)和吸蟲類(扁蟲或吸蟲)。這些寄生蟲會在家養動物(包括狗、貓、豬、綿羊、馬、牛和家禽)中造成多種病理學病症。存在於動物和人類的胃腸道中的線蟲類寄生蟲包括以下屬的那些寄生蟲:鉤口線蟲屬(Ancylostoma)、板口線蟲屬(Necator)、蛔蟲屬(Ascaris)、類圓線蟲屬(Strongyloides)、毛線蟲屬(Trichinella)、毛細線蟲屬(Capillaria)、弓蛔蟲屬(Toxocara)、弓蛔線蟲屬(Toxascaris)、鞭蟲屬(Trichuris)、燒蟲屬(Enterobius)、血矛線蟲屬(Haemonchus)、毛圓線蟲屬(Trichostrongylus)、胃線蟲屬(Ostertagia)、古柏線蟲屬(Cooperia)、結節線蟲屬(Oesophagostomum)Jfp口線蟲屬(Bunostomum)、圓線蟲屬(Strongylus)、杯口屬(Cyathostomum)和副蛔蟲屬(Parascaris)以及其它，並且存在於血管或其它組織和器官中的那些寄生蟲包括盤尾絲蟲屬(Onchocerca)、惡絲蟲屬(Dirofilaria)、吳策線蟲屬(Wuchereria)以及類圓線蟲屬、弓蛔蟲屬和毛線蟲屬的腸外階段。通過多種途徑將治療劑施用給動物。
[0014]這些途徑包括，例如，口服攝入、局部施用或胃腸外施用。從業人員選擇的特定途逕取決於諸如藥物或治療劑的物理化學性質、宿主的病症和經濟學等因素。在某些情況下，通過將治療劑放在適合於口服遞送的固體或液體基質中來口服施用獸用藥物是方便且有效的。這些方法包括可咀嚼的藥物-遞送製劑。與給動物施用口服製劑有關的問題是，治療劑經常會提供討厭的味道、香氣或質感，這會造成動物拒絕所述組合物。堅硬且難以吞咽的組合物會進一步加重該問題。
[0015]呈軟咀嚼組合物(「軟咀嚼物」)或可口咀嚼片劑的形式的口服獸用組合物經常可方便地施用給某些動物，特別是貓和狗，並且可以有效地用於給這些動物施用獸用藥物。但是，許多包含具有苦味或討厭味道的活性劑的口服組合物不會被貓和狗良好地接受。此外，當來自口服劑型的活性劑的生物利用度不足或可變時，要求的動物向活性成分的暴露可能不足以提供期望的效力。諸如此類的問題經常導致低或次優的效力和寄生蟲防治。
[0016]用於藥物遞送的咀嚼劑型是製藥技術眾所周知的。在製藥工業中已知，咀嚼的動作會增加可利用的活性成分的表面積，且可以增加消化道的吸收速率。在為了局部效應和/或全身性吸收而希望使活性成分可局部用於口腔或喉部區域的情況下，可咀嚼系統也是有利的。此外，咀嚼劑型也被用於便利兒科患者和老年病學患者的藥物施用。咀嚼劑型的例子可以參見美國專利號 6，387，381,4, 284，652,4, 327，076,4, 935，243,6, 270，790、6，060，078,4, 609，543和5，753，255，都通過引用併入本文。
[0017]適口性和「 口感」是在為活性藥物或藥劑提供劑型或基質時要考慮的重要特徵。不幸的是，許多藥物和其它活性成分具有苦味或其它不可口的味道，或者不可接受的口感(由於化合物的砂礫質或白堊質或二者)。這些特徵使得難以將這樣的活性成分整合進咀嚼劑型的當前現有技術中，因為討厭的味道和/或口感使得使用者獲得順應性的可能性更低。對於治療的動物而言不可口的口服獸用劑型會導致動物對藥物的低接受和低順應性水平。因而，需要改進的口服獸用劑型，其是可口的且被治療的動物良好地接受。
[0018]使用口服獸用組合物、特別是軟咀嚼組合物的另一個挑戰是，組合物被動物攝入以後來自所述組合物的活性劑的釋放和溶出度可以是可變的和不完全的。這會導致從動物的消化道吸收的藥物的量的變異性。
[0019]美國專利號7，955，632 (通過引用併入本文)描述了用於將藥學上可接受的活性成分遞送給動物的可口的、可食用的、軟的可咀嚼的藥劑媒介物和製備它們的方法。
[0020]Cleverly 等人的 US 2O(MA)O37869Al 和 WO 2004/016252 (通過引用併入本文)描述了含有獸用製劑(包括可咀嚼的獸用製劑和片劑)的非動物產品，其含有至少一種藥物活性劑且不含有動物產品。
[0021]Cleverly 等人的 US 2004/0151759A1 和 WO 2005/062782 (通過引用併入本文)描述了含有獸用製劑的非動物產品，其包含:a)至少一種球孢子醯胺(nodulisporamide)或球抱子酸(nodulisporic acid)衍生物；或13)包含i)至少一種阿維菌素(avermectin)或米爾倍黴素衍生物和ii)吡喹酮或噻嘧啶中的至少一種的組合。
[0022]Heckeroth 等人的 WO 2009/02451A2 和 US 2011/0059988 描述了用於防治動物上的寄生蟲的不同殺寄生蟲組合物，其包含異$惡唑啉活性劑。所述組合物包括用於口服施用的組合物。
[0023]傳統上，在獸用製劑中，通過在所述製劑中包含動物副產品或源自動物源的矯味齊U，已經實現了適口性。例如，常規地在狗咀嚼物中包含賦形劑(諸如雞粉、肝粉、牛肉、火腿、魚或生牛皮衍生的產品)，以使咀嚼對於狗而言是有吸引力的和可口的。參見，例如，美國專利6，086，940 ;美國專利6，093，441 ;美國專利6，159，516 ;美國專利6，110，521 ;美國專利5，827，565 ;美國專利6，093，427，都授權給Axelrod等人(都通過引用併入本文)。
[0024]儘管在上述文件中描述了包含殺寄生蟲活性劑的組合物，需要被治療的動物良好地接受的可口的口服獸用組合物以及具有改善的效力持續時間、生物利用度和覆蓋範圍的方法，以保護動物免於內寄生蟲和/或外寄生蟲。最佳組合物應當是可口的且被動物良好地接受，提供良好的口服生物利用度，對外部和/或內部寄生蟲是有效的，具有快速的活性開始，具有長的活性持續時間，且對動物受體和/或它們的人物主是安全的。本發明解決了該需要。
[0025]通過引用併入
[0026]任意前述申請和在它們中或在它們的申請過程中引用的所有文件(「申請引用的文件」)、以及在申請引用的文件中引用或參考的所有文件、和在本文中引用或參考的所有文件(「本文引用的文件」)、以及在本文引用的文件中引用或參考的所有文件，以及任何生產商的指導、說明書、產品說明書、和在本文中或在本文通過引用併入的任何文件中提及的任意產品的產品插頁，特此通過引用併入本文，且可以用於實踐本發明。
[0027]在本申請中對任意文件的引用或標識，不是承認該文件可用作本發明的現有技術。
【發明內容】
[0028]本發明涉及包含至少一種全身性地起作用的殺寄生蟲活性劑的軟的可咀嚼獸用組合物以及它們用於防治溫血動物和禽類內部或表面上的外部和/或內部寄生蟲的用途。根據本發明，已經發現，這些口服組合物令人驚訝地提供已知的口服獸用組合物不可匹配的特別高的活性劑生物利用度，從而產生足以在延長的時間段內提供針對寄生蟲的優良保護的血漿水平。本發明的口服組合物是特別可口的，並為溫血動物和禽類提供合乎需要的安全性譜，同時提供針對寄生蟲的優良保護。另外，已經發現，本發明的組合物的單次施用通常會提供針對一種或多種外寄生蟲和/或內寄生蟲的有效活性，具有快速的活性開始，並且同時提供長的效力持續時間。
[0029]在某些實施方案中，本發明的獸用組合物有利地呈軟咀嚼製劑的形式，所述軟咀嚼製劑對於動物(包括貓和狗)而言是可口的。在另一個實施方案中，本發明的口服獸用組合物是呈咀嚼片劑的形式。
[0030]本發明包括軟的可咀嚼獸用組合物用於治療和/或預防動物(野生的或馴化的)(包括家畜和伴侶動物)的寄生蟲感染和侵擾的用途，其目的是清除這樣的動物經常遇到的寄生蟲的這些宿主。可從本發明的口服組合物受益的動物包括、但不限於:貓、狗、馬、雞、綿羊、山羊、豬、火雞和牛，以及其它。
[0031]本發明還提供了用於治療和/或預防動物中的寄生蟲感染和侵擾的方法，所述方法包括，給所述動物施用有效量的本發明的組合物，所述組合物包含至少一種全身性地起作用的殺寄生蟲劑。令人驚奇地，已經發現，與本領域已知的口服獸用組合物相比，本文描述的本發明的組合物和製劑更快速地表現出對有害外寄生蟲和/或內寄生蟲的優良廣譜效力，且經歷更長的持續時間。
[0032]在一個實施方案中，本發明提供了軟的可咀嚼獸用組合物，其包含有效量的:a)(i)至少一種異.唑啉活性劑；或者
[0033](ii)至少一種對內部寄生蟲有活性的全身性地起作用的活性劑，其中所述對內部寄生蟲有活性的全身性地起作用的活性劑是一種或多種大環內酯、一種或多種苯並咪唑、左旋咪唑、噻嘧啶、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、氯舒隆、一種或多種氨基乙腈活性劑或一種或多種芳基並唑(aryloazoD-2-基氰基乙基氨基活性劑或它們的組合；或者
[0034](iii)至少一種式(I)的異5惡唑啉活性劑和至少一種其它的全身性地起作用的活性劑的組合，其中所述全身性活性劑是一種或多種大環內酯、一種或多種多殺黴素(spinosyn)化合物、一種或多種多殺菌素(spinosoid)化合物、一種或多種苯並咪唑、左旋咪唑、噻嘧啶、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、氯舒隆、一種或多種氨基乙腈活性劑、一種或多種芳基吡唑、一種或多種昆蟲生長調節劑、一種或多種新菸鹼類化合物或一種或多種芳基並唑-2-基氰基乙基氨基活性劑或它們的組合；和b)藥學上可接受的載體。
[0035]在一個實施方案中，所述異1#唑啉活性劑具有下面式(1)，其中變量￥^、八4、
A5、A6、B1、B2、B3、R1、R2、R4、R5、W 和 η 是如本文中定義:
【權利要求】
1.一種軟的可咀嚼獸用組合物，所述軟的可咀嚼獸用組合物用於治療和/或預防動物中的寄生蟲感染或侵擾，其包含:
a) (i)至少一種式(I)的異—唑啉活性劑:
其中: A1、A2、A3、A4、A5和A6獨立地選自CR3和N，前提條件是，A1、A2、A3、A4、A5和A6中的至多3個是N; B1、B2和B3獨立地選自CR2和N ； W是O或S ; R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7烷基環烷基或C4-C7環烷基烷基，每個任選地被一個或多個獨立地選自R6的取代基取代； 每個R2獨立地是H、滷素、C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6滷代烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6滷代烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6滷代烷基磺醯基、C1-C6烷基氨基、C2-C6 二烷基氨基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2 ； 每個R3獨立地是H、滷素、C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C3-C6環烷基、C3-C6滷代環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6滷代烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6滷代烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6滷代烷基磺醯基、C1-C6烷基氨基、C2-C6 二烷基氛基、-CN或-NO2 ； R4是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7烷基環烷基、C4-C7環烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；R5 是 H、OR10、NR11R12 或 Q1 ;或 C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C6 環烷基、C4-C7 烷基環烷基或C4-C7環烷基烷基，每個任選地被一個或多個獨立地選自R7的取代基取代；或者R4和R5與它們所連接的氮一起形成環，所述環含有2-6個碳原子和任選的一個選自N、S和O的另外的原子，所述環任選地被1-4個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C2烷基、滷素、_CN、-NO2和C1-C2烷氧基； 每個R6獨立地是滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、-CN或-NO2 ； 每個R7獨立地是滷素K1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基氨基、C2-C8 二烷基氨基、C3-C6環烷基氨基、C2-C7烷基羰基、c2-c7烷氧基羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9 二烷基氨基羰基、C2-C7滷代烷基羰基、C2-C7滷代烷氧基羰基、C2-C7滷代烷基氨基羰基、C3-C9 二滷代烷基氨基羰基、羥基、-NH2、-CN或-NO2 ;或02 ； 每個R8獨立地是滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6滷代烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基X1-C6滷代烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6滷代烷基磺醯基、C1-C6烷基氨基、C2-C6 二烷基氨基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2 ； 每個R9獨立地是齒素、C1-C6烷基、C1-C6齒代烷基、C3-C6環烷基、C3-C6齒代環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6滷代烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6滷代烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6滷代烷基磺醯基、C1-C6烷基氨基、C2-C6 二烷基氨基、-CN、-NO2、苯基或吡啶基； Rltl是H ;或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7烷基環烷基或C4-C7環烷基烷基，每個任選地被一個或多個滷素取代； Rn是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7烷基環烷基、C4-C7環烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基； R12是H ；Q3 ;或C1-C6燒基、C2-C6稀基、C2-C6塊基、C3-C6環燒基、C4-C7燒基環燒基或C4-C7環烷基烷基，每個任選地被一個或多個獨立地選自R7的取代基取代；或者 R11和R12與它們所連接的氮一起形成環，所述環含有2-6個碳原子和任選的一個選自N、S和O的另外的原子，所述環任選地被1-4個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C2燒基、齒素、_CN、-NO2和C1-C2燒氧基； Q1是苯環、5-或6-元雜環或8-、9_或10-元稠合的二環環系，其任選地含有1-3個雜原子，所述雜原子選自至多I個O、至多I個S和至多3個N，每個環或環系任選地被一個或多個獨立地選自R8的取代基取代； 每個Q2獨立地是苯環或5-或6-元雜環，每個環任選地被一個或多個獨立地選自R9的取代基取代； Q3是苯環或5-或6-元雜環，每個環任選地被一個或多個獨立地選自R9的取代基取代；且 η是0、1或2 ;或 (?)至少一種對內部寄生蟲有活性的全身性地起作用的活性劑，其中所述對內部寄生蟲有活性的全身性地起作用的活性劑是一種或多種大環內酯、一種或多種苯並咪唑、左旋咪唑、噻嘧啶、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、氯舒隆、一種或多種氨基乙腈活性劑或一種或多種芳基並唑-2-基氰基乙基氨基活性劑或它們的組合；或者 (iii)至少一種式(I)的異_唑啉活性劑和至少一種全身性地起作用的活性劑的組合，其中所述全身性活性劑是一種或多種大環內酯、一種或多種多殺黴素化合物、一種或多種多殺菌素化合物、一種或多種苯並咪唑、左旋咪唑、噻嘧啶、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、氯舒隆、一種或多種氨基乙腈活性劑、一種或多種昆蟲生長調節劑、一種或多種新菸鹼類化合物或一種或多種芳基並唑-2-基氰基乙基氨基活性劑或它們的組合；和 b)藥學上可接受的載體。
2.權利要求1的軟的可咀嚼獸用組合物，其中: W是O ; R4是H或C1-C6烷基；
R5 是-CH2C (O) NHCH2CF3 ； A1、A2、A3、A4、A5 和 A6 中的每一個是 CH; R1是C1-C6烷基，每個任選地被一個或多個獨立地選自R6的取代基取代； R6是齒素或C1-C6燒基；且 B1、B2和B3獨立地是CH、C-滷素、C-C1-C6烷基、C-C1-C6滷代烷基或C-C1-C6烷氧基。
3.權利要求1的軟的可咀嚼獸用組合物，其中: W是O ;
R1 是 CF3 ；
B2 是 CH ;
B1 是 C-Cl ；
B3 是 C-CF3 ； A\ A2, A3, A\ A5和A6中的每一個是CH; R4是H;且
R5 是-CH2C (O)NHCH2CF30
4.權利要求1的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述載體包含一種或多種填充劑、至少一種矯味劑、至少一種粘合劑、一種或多種溶劑、一種或多種表面活性劑、至少一種溼潤劑、任選的抗氧化劑和任選的防腐劑。
5.權利要求4的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述一種或多種填充劑是大豆蛋白粉、玉米澱粉或其混合物。
6.權利要求4的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或它們的組合。
7.權利要求4的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述溶劑是液體聚乙二醇或辛酸/癸酸甘油三酯或它們的組合。
8.權利要求4的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述表面活性劑是聚乙二醇羥基硬脂酸酯。
9.權利要求4的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述溼潤劑是甘油。
10.權利要求4的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述矯味劑是人造肉或牛肉矯味劑。
11.權利要求4的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述組合物包含: a)填充劑，其選自玉米澱粉、預膠化的玉米澱粉、谷蛋白玉米粉和大豆蛋白粉或它們的組合； b)溶劑，其選自液體聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯和聚乙二醇化的甘油酯或它們的組合； c)粘合劑，其選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、馬鈴薯澱粉和玉米澱粉或它們的組合； d)溼潤劑，其選自甘油、丙二醇、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯和聚乙二醇或它們的組合； e)表面活性劑，其選自單油酸甘油酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇酯、聚乙烯醇、聚山梨酸酯、月桂基硫酸鈉、環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物、丙二醇單月桂酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯、聚乙二醇化的甘油酯和聚乙二醇羥基硬脂酸酯或它們的組合；和 f)天然的或人造的牛肉或肉矯味劑。
12.權利要求11的軟的可咀嚼獸用組合物,其中所述組合物包含約I重量％至約20重量％的濃度的式(I)的化合物。
13.權利要求12的軟的可咀嚼獸用組合物，其中: a)所述填充劑是玉米澱粉和大豆蛋白粉的組合，且以約30%至約50%(w/w)的濃度存在； b)所述溶劑是液體聚乙二醇和辛酸/癸酸甘油三酯的混合物，且以約5%至約20%(w/w)的濃度存在； c)所述粘合劑是聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮或它們的組合，且以約5%至約15%(w/w)的濃度存在； d)所述溼潤劑是甘油，且以約5%至約20%的濃度存在； e)所述表面活性劑是聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯或聚氧乙烯氫化蓖麻油，且以約1%至約5% (w/w)的濃度存在。
14.權利要求12的軟的可咀嚼獸用組合物，其中式(I)的化合物以約I重量％至約5重量％的濃度存在。
15.權利要求12的軟的可咀嚼獸用組合物，其中式(I)的化合物以約10重量％至約20重量％的濃度存在。
16.權利要求1的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述組合物包含選自以下的有活性的全身性地起作用的活性劑:一種或多種大環內酯、一種或多種多殺黴素化合物、一種或多種多殺菌素化合物、一種或多種苯並咪唑、左旋咪唑、噻嘧啶、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、氯舒隆、一種或多種氨基乙腈活性劑、一種或多種昆蟲生長調節劑、一種或多種新菸鹼類化合物和一種或多種芳基並唑-2-基氰基乙基氨基活性劑或它們的組合。
17.權利要求1的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述組合物包含至少一種式(I)的異1?唑啉活性劑和至少一種全身性地起作用的活性劑的組合，所述全身性地起作用的活性劑選自:一種或多種大環內酯、一種或多種多殺黴素化合物、一種或多種多殺菌素化合物、一種或多種苯並咪唑、左旋咪唑、噻喃唳、莫侖太爾、批喹酮、氯生太爾、氯舒隆、一種或多種氨基乙腈活性劑、一種或多種昆蟲生長調節劑、一種或多種新菸鹼類化合物和一種或多種芳基並唑-2-基氰基乙基氨基活性劑或它們的組合。
18.權利要求17的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述大環內酯是依立諾克丁、伊維菌素、司拉克丁、米爾蟎素、米爾倍黴素D、米爾倍黴素肟或莫西克丁或它們的組合。
19.權利要求17的軟的可咀嚼獸用組合物，其中所述異1?唑啉活性劑是4- [5- [3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5- 二氫-5-(三氟甲基)-3-異1?唑基]-N- [2-氧代-2-[ (2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲醯胺，且所述全身性地起作用的活性劑是阿維菌素、米爾倍黴素肟或莫西克丁或它們的組合。
20.一種用於治療和/或預防動物中的寄生蟲侵擾和/或感染的方法，所述方法包括給所述動物施用有效量的權利要求1的軟的可咀嚼獸用組合物。
21.權利要求20的方法，其中所述組合物包含異唑啉活性劑，且其中所述異唑啉活性劑是4- [5- [3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5- 二氫-5-(三氟甲基)_3_異T惡唑基]-N-[2-氧代-2-[ (2，2，2-二氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲醯胺。
22.權利要求20的方法，其中所述軟咀嚼組合物包含選自以下的全身性地起作用的活性劑:一種或多種阿維菌素或米爾倍黴素化合物、一種或多種苯並咪唑活性劑、一種或多種多殺黴素化合物、一種或多種多殺菌素化合物、左旋咪唑、噻嘧啶、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、氯舒隆、一種或多種氨基乙腈活性劑、一種或多種昆蟲生長調節劑、一種或多種新菸鹼類化合物和一種或多種芳基並唑-2-基氰基乙基氨基活性劑或它們的組合。
23.權利要求20的方法，其中所述寄生蟲是蚤或蜱。
24.權利要求21的方法，其中所述寄生蟲是線蟲、絛蟲、吸蟲或絲蟲寄生蟲。
25.權利要求1中的式(I)的化合物在製備用於治療和/或預防動物中的寄生蟲侵擾和/或感染的軟的可咀嚼獸用組合物中的用途。
【文檔編號】A61K31/422GK104168900SQ201380014170
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2013年1月31日 優先權日:2012年2月6日
【發明者】M·D·索爾, D·拉森, S·M·卡迪, P·謝菲茨, I·加爾斯卡, S·鞏 申請人:梅裡亞有限公司