長效胰島素組合物的製作方法

2023-10-22 12:37:02 2

專利名稱：長效胰島素組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含胰島素化合物的藥物組合物、所述組合物的用途、治療方法、套盒以及使用GLP-I化合物諸如GLP-I激動劑的組合治療。所述藥物組合物可不像目前長效胰島素那樣頻繁給藥且其特徵在於在給藥之間的全部時間內釋放結構完整的胰島素而基本上無胰島素化合物的爆發(burst)。該治療可幫助患者降低注射頻率，從而能夠維持對胰島素的血漿水平以及進而的血糖的最優控制。
背景技術：
胰島素療法的特徵在於由於治療窗狹窄導致對將胰島素藥物釋放保持在非常嚴格的水平的高需求，並且高胰島素血症的不良反應可能會潛在地威脅生命。已經可商購具有滿足糖尿病群體的特殊需求的不同作用分布的多種胰島素製劑。快速作用胰島素類似物在正要進食前給藥，以在攝食後控制血糖的峰值，而長效胰島素類似物典型地每日給藥一次或者兩次以提供穩定的基礎胰島素水平。目前進展也已經包括口服胰島素和吸入的胰島素。然而，由於胰島素為蛋白質，當口服攝入時其容易被胃和胃腸系統消化。可替換地，經吸入器遞送至肺的可吸入胰島素在有限的時間內可商購得到(Exubera , Pfizer在2007年停止生產)。該製劑提供胰島素達數小時，仍然需要患者繼續注射長效基礎胰島素。可吸入胰島素的另外的劣勢包括導致成本抑制的遞送系統的製造困難。因此，所有可商購得到的胰島素製劑必須經皮下或者靜脈內注射進行給藥。各種可用的胰島素的血漿分布的特徵在於具有不同的血漿分布。所述血漿分布可用具有最大和最小血漿濃度進行描述，這取決於所用胰島素的製劑和類型。非常重要的是獲得在患者之間和患者內可重現的血漿分布，從而能夠預測給藥的胰島素的血糖降低作用。此外，在基礎胰島素的多重給藥的情況下，理想的是最大血漿濃度和最小血漿濃度之間具有儘可能小的差異。這將導致胰島素的更恆定的血漿濃度，且由此導致在整個給藥間隔更一致的血糖降低作用。目前標準的基礎胰島素療法由每日一次或者每日兩次的長效基礎胰島素諸如NPH 胰島素、甘精胰島素或者地特胰島素的給藥構成。儘管較新的胰島素類似物的發展意在降低促胰島素作用的可變性，這些長效製劑的血糖降低作用的特徵仍然在於大的受試者間差異和受試者內差異，如Heise et al. (Diabetes，2004 (53)，1614-1620)所述。在該研究中， 地特胰島素顯示了最小的藥物代謝動力學變化，其具有15的變異係數，相比於NPH胰島素和甘精胰島素各自26和34的CV而言。該相當大的可變性是獲得最優血糖控制的主要障礙，這是因為很難預測向胰島素分子的暴露。相同研究對經葡萄糖輸注率(GIR)評估的藥效變化進行了研究。該評價也證實了地特胰島素相比於NPH胰島素和甘精胰島素在藥效標記GIR方面具有較低的受試者內可變性。此外，該研究證實了對葡萄糖輸注率的胰島素作用並不持續整個24小時的完全給藥時期，這清楚地證實需要提供針對給藥之間的完整時間內的完全葡萄糖降低作用的長效胰島素。為了防止目前每日基礎胰島素並不持續完整24小時的問題的發生，一些患者將他們的基礎胰島素劑量分為每日兩次注射，以獲得全天更好的葡萄糖控制。因此，明確需要新的長效胰島素製劑，其在給藥之間的全部時間內持續釋放胰島素。此外，即使患者可通過每日注射基礎胰島素來控制他們的血糖，由於每日注射方案導致胰島素療法的起始產生厭惡(reluctance)。這是不期望的，因為美國糖尿病協會 (ADA)和歐洲糖尿病研究協會(EASD)認識到胰島素作為口服給予二甲雙胍後提供最好治療結果的一線治療(DM Nathan et al. , Diabetologica (2008) 51 :8_11)。如果可降低胰島素治療的注射頻率，可能的是對胰島素療法的起始的心理障礙將減弱，因此允許患者在較早時期開始胰島素治療，這很好地改善了他們的健康狀況。開發長效基礎胰島素製劑的挑戰在於胰島素的狹窄治療範圍，且應該在所有情況下避免胰島素藥物代謝動力學的大的峰/谷變化以及爆發作用。 已經提出降低給藥頻率而仍然將胰島素釋放保持在狹窄限定範圍內的幾種方法， 但不能使葡萄糖降低作用的持續時間延長超過幾天，而其特徵仍然在於具有最大血漿濃度和最小血漿濃度之間的小比例。WO 06003014描述了相比於標準每日基礎胰島素注射，具有降低的給藥頻率的可能性的能夠釋放胰島素的水凝膠。然而，胰島素以極快的速率釋放而不能保證嚴格的促胰島素控制達延長2天的時期。事實上，胰島素以約30小時的半衰期釋放，這表示必須至少每30小時給藥前藥以使得穩態的峰/谷比低於2。製備胰島素的可逆聚合物結合物的概念經Shechter等人探究且在科學論文和和專利申請(例如(European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2008(70),19-28)和TO 2004/089280)中有述。胰島素經9-羥基甲基-7-(氨基-3-馬來醯亞氨基丙酸酯)_芴-N-羥基琥珀醯亞胺間隔分子與40kDa PEG聚合物結合。所述間隔分子的水解以約30小時的半衰期釋放胰島素，這表示必須至少每30小時給藥前藥以使得穩態的峰/谷比低於2。已經進行了降低胰島素給藥頻率的其它嘗試。Hinds等人(Journal of Controlled Release, 2005 (104), 447-460)描述了通過如下步驟產生每周一次給藥的胰島素的方法首先持久地PEG化胰島素分子，然後將所述PEG化胰島素在PLGA微粒中進行微囊化。蛋白質的PLGA包囊已經顯示引起聚合物酯與肽或者蛋白質氨基的副反應。乳酸醯化產物已經在製劑暴露於中性pH的緩衝溶液後觀察到(Nat. Biotechnol. 18(2000)52-57 ； Pharm. Res. 11(1994)865-868 ；Pharm. Res. 19(2002) 175-181)。特別針對胰島素，聚合物製劑的有害效應已經得到證實(Pharm. Dev. Technol. 4 (1999) 633-642 ；Pharm. Dev. Technol. 5 (2000) 1-9)。在上面提及的情況下，胰島素已經經歷了通過高分子量聚合物實體進行持久修飾的本質結構修飾，這是因為胰島素的PEG化明顯用於保護肽以防止在PLGA聚合物製劑中的變質。
不幸的是，所述高分子量修飾的胰島素可通過減少的受體結合而顯示降低的效能並且也可顯示注射位點反應諸如高濃度的高分子量胰島素在皮下組織的延長存在而導致的脂肪營養不良。此外，所述PEG化胰島素顯示較低的分布體積，其在治療糖尿病中尤其不利的。此外，釋放的胰島素結合物的藥物代謝動力學分布的特徵在於給藥後的起始爆發樣立即釋放，之後出現胰島素結合物血漿濃度的下降，之後歷時隨後幾天出現胰島素結合物血漿濃度的升高。該藥物代謝動力學分布在微囊化的藥物製劑中是典型的且可在用所述製劑治療的受試者中導致不可預測的葡萄糖反應。因此，挑戰仍然為開發長效胰島素而不由於高分子量實體的持久連接損害胰島素藥效學作用。基於如下事實，該情形進一步複雜胰島素已知為容易地經歷與分子中三個二硫鍵的存在相關的副反應。例如，胰島素可由二硫橋斷裂而分裂為A和B鏈或者由於二硫交換反 應可形成二聚體或者寡聚體。如果迫使胰島素分子以隨機方式密切接觸，則所述二硫重組(disulfide reshuffling)是極有可能的(「Stability of insulin studies on the physical and chemical stability of insulin in pharmaceutical formulation，，,Jens Brange, Springer, 1994)。該胰島素分子的內在不穩定性顯著地妨礙研髮長效忙藥庫的進展且阻止使用其它聚合物製劑，其中胰島素以類似於無定形沉澱的方式進行包囊，所述無定形沉澱熟知引起由廣泛的二硫交換產生的各種降解產物。副反應速率進一步受胰島素濃度的影響，其中當胰島素以高濃度存在時，所述速率更高。因此配製高濃度長效胰島素製劑是具有挑戰的，其中胰島素不發生不預期的副反應。因此，存在對新的胰島素長效製劑的明確需求，該製劑在給藥之間的全部時間內持續釋放結構完整的胰島素，同時保持最高和最低胰島素血漿濃度的小比例以避免過高或者過低的胰島素濃度(其可能對患者是有害的)。對於糖尿病的胰島素需求是高度個體化的，其中所述劑量取決於若干生理因素， 包括胰P細胞機能、胰島素敏感度、體重和攝食。患者每日需要40IU或者更多的胰島素不是罕見的。這相當於280IU/周，其相應於每周12.6mg人胰島素。為了最小化患者的不適， 應該配製為小體積，例如一毫升。因此本發明的目標是提供胰島素製劑，其中胰島素濃度為至少10mg/mL，其仍然釋放結構完整的胰島素且顯示基本上無爆發的藥物代謝動力學分布。 此外，作為結果，本發明的目標是單一劑量的所述長效胰島素可作為單次注射的含有至少 IOmg胰島素化合物的製劑來給藥。US2007/0207210 Al描述了製備高分子量蛋白質且特別是抗體的無定形微粒的方法。根據該公開，胰島素在以至多400mg/ml配製的實施例中提及。然而，發明的目的是提供具有與天然蛋白質相似的藥物代謝動力學分布的製劑，從而不提供持續釋放。 US2007/0207210A1因此未提供降低胰島素給藥頻率的解決方法。定義用於理解本發明的一些相關定義如下闡述。本申請使用的術語「基本上沒爆發(substantially no burst) 」或者「基本上無爆發(substantially burstless) 」(兩個術語在本發明中可互換使用)意指在給藥胰島素化合物(其可為前藥或者活性胰島素化合物)後，在給藥(諸如皮下或者肌內給藥)後的首48小時內可檢測的胰島素化合物在血漿中的峰濃度與在給藥後的首48小時內在峰濃度之後的可檢測的胰島素化合物在血漿中的最低濃度的比例小於2 (基本上無可檢測的爆發)，優選小於I. 5 (無可檢測的爆發)。本申請使用的術語「爆發」意指在給藥胰島素化合物(其可為前藥或者活性胰島素化合物)後，在給藥(諸如皮下或者肌內給藥)後的首48小時內可檢測的胰島素化合物在血漿中的峰濃度與在給藥後的首48小時內在峰濃度之後的可檢測的胰島素化合物在血漿中的最低濃度的比例為2或者更高。關於在血漿中檢測胰島素化合物，所述胰島素化合物可為給藥的胰島素化合物的結構完整的形式，或者在所述胰島素化合物為前藥的情況下，所述可檢測的胰島素化合物為由前藥(諸如人胰島素、胰島素類似物、胰島素衍生物及其片段)釋放的完整的胰島素化合物。本申請使用的術語「GLP-1化合物」意指任何GLP-I化合物，諸如GLP-I (7-37)、 GLP-I (7-36)NH2、GLP-I類似物包括GLP-I激動劑。本申請使用的GLP-I激動劑的實例為 GLP-1、艾塞那肽(eXendin)-3或者艾塞那肽_4激動劑，包括但不限於 (i)艾塞那肽-4類似物和醯胺化的艾塞那肽-4類似物，在該序列中一個或者多個胺基酸殘基已經被不同的胺基酸殘基代替，包括N-末端修飾，(ii)截斷的艾塞那肽-4和醯胺化的截斷形式，(iii)截斷的艾塞那肽-4和醯胺化的截斷形式，在該序列中一個或者多個胺基酸殘基已經被不同的胺基酸殘基代替，(iv) GLP-I 和醯胺化的 GLP-I，(v)GLP-l-類似物和醯胺化的GlP-I類似物，在該序列中一個或者多個胺基酸殘基已經被不同的胺基酸殘基代替，包括N-末端修飾，(vi)截斷的GLP-I和醯胺化的截斷形式，(vii)截斷的GLP-I和醯胺化的截斷形式，在該序列中一個或者多個胺基酸殘基已經被不同的胺基酸殘基代替，(viii)已知的物質 AVE-0010(ZP-10)(Sanofi-Aventis Zealand Pharma)> BAY-73-7977 (Bayer)、TH-0318、BIM-51077 (Ipsen, Tejin, Roche)、NN-2211 (Novo Nordisk)、LY315902。GLP-1激動劑通過如下步驟模擬天然GLP-I的活性結合一種或者多種受體(在此GLP-I展現其作為促胰島素且在治療糖尿病中有益的作用)或者模擬艾塞那肽對尿流的作用、減緩胃排空的作用、誘發飽腹感的作用、增加尿鈉外排的作用和/或者降低尿鉀濃度的作用，其通過與一種或者多種受體(其中艾塞那肽引起上述這些作用)結合。 本申請使用的術語「峰/谷比」意指在給藥之間的給定時間內胰島素化合物諸如人胰島素的最高血漿濃度和最低血漿濃度之間的比例。本申請使用的術語「結構完整的胰島素化合物」意指由稱為A-鏈和B-鏈的兩個肽 (其通過兩個二硫鍵連接)構成的完整的胰島素。此外，所述A-鏈含有分子內二硫鍵。分子內或者分子間二硫鍵的缺失或者兩個鏈的重排(如A-A或者B-B同二聚體)可引起胰島素失活。結構完整性通過如下步驟來測量將胰島素用適當的內切蛋白酶例如endo-gluC 消化，並且通過質譜分析所得的片段。由單一胰島素鏈導致的信號的缺失表明胰島素完整。 本申請使用的術語「前藥」意指在顯示其藥理學作用之前經歷生物轉化的胰島素化合物。由此前藥可被視為含有特定無毒性保護基團的生物活性部分，所述保護基團按瞬時方式使用以改變或者消除母體分子的不預期性質。例如，所述前藥可為可生物水解的醯胺和可生物水解的酯且也涵蓋這樣的化合物a)其中在所述前藥中的可生物水解的官能團涵蓋在所述化合物中，以及b)可在給定的官能團上進行生物氧化或者還原。典型的前藥可為載體連接的前藥，其含有給定活性物質與瞬時載體基團的暫時連接鍵，所述載體基團產生改善的物理化學或者藥物代謝動力學性質且可在體內容易地移去(通常通過水解裂解)；級聯前藥，其中載體基團的裂解僅在使活性基團暴露之後變得有效。為了增強藥物諸如胰島素的體內物理化學或者藥物代謝動力學性質，所述藥物可與載體結合。如果所述藥物與載體和/或者銜接物瞬時連接，則所述系統通常指定為載體連接的前藥。根據 IUPAC 提供的定義(http://www. chem. qmul. ac. uk/iupac. medchem 所給出，於2009年7月22日訪問)，載體連接的前藥為這樣的前藥，其含有給定活性物質與瞬時載體基團的暫時連接鍵，所述載體基團產生改善的物理化學或者藥物代謝動力學性質且可在體內容易地移去(通常通過水解裂解)。
在所述載體連接的前藥中採用的銜接物為暫時的，這表示它們在生理條件(含水緩衝液，pH 7.4，37°C)下為非酶水解可降解的(裂解的)，具有範圍為例如一小時至三個月的半衰期。適當的載體為聚合物且可與銜接物直接結合或者經不可裂解的間隔物結合。「胰島素-水凝膠前藥」是指前藥，其中所述胰島素與水凝膠載體瞬時連接。術語「水凝膠前藥」 和「水凝膠連接的前藥」是指與水凝膠瞬時連接的生物活性劑的前藥，且它們同義使用。術語"藥物"、"生物活性分子"、"生物活性部分"、"生物活性劑"、"活性劑"等是指可影響生物有機體(包括但不限於病毒、細菌、真菌、植物、動物和人)的任何物理或者生物化學性質的任何物質。特別地，本申請使用的生物活性分子包括用於診斷、治癒、緩解、治療或者預防人或者其它動物的疾病或者增強人或者動物的身體或者精神健康的任何物質。本申請使用的胰島素的"治療有效量"是指足以治癒、減輕或者部分抑制給定疾病及其併發症的臨床表現的量。將適於完成該目的的量定義為"治療有效量"。對於每個目的的有效量取決於疾病或者損傷的嚴重度以及受試者的體重和一般健康狀態。應該理解的是確定適當劑量可使用常規試驗通過建立數值的矩陣並測試該矩陣的不同點來實現，所有這些均在訓練有素的醫師的常規技術範圍內。「穩定的」和「穩定性」是指在指定的儲存時間內，水凝膠結合物保持結合狀態且不發生顯著程度的水解並且顯示與胰島素相關的可接受的雜質分布。為了被認定為是穩定的，組合物含有小於5%的游離形式的藥物。本申請使用的術語「生物可水解的酯」為化合物的酯，其a)不幹擾母體物質的生物活性而賦予該物質體內有益性質諸如作用持續時間、作用起始等，或者b)為生物學惰性的，但在受試者體內容易轉化為生物活性成分。本申請使用的術語「生物可水解的醯胺」為化合物的醯胺，其a)不幹擾母體物質的生物活性而賦予該物質體內有益性質諸如作用持續時間、作用起始等，或者b)為生物學惰性的，但在受試者體內容易轉化為生物活性成分。本申請使用的術語「水凝膠」意指能夠容乃大量水的親水或者兩親聚合物三維網絡。該網絡由均聚物或者共聚物構成，由於共價化學或者物理(離子的、疏水性相互作用、牽連)交聯的存在而不溶。所述交聯向網絡提供結構和物理完整性。水凝膠顯示與水的熱力學相容性，這允許它們在含水介質中溶脹。所述網絡的鏈以如下方式連接存在孔隙且大部分的這些孔隙的尺寸在Inm和IOOOnm之間。術語「凝膠」是指不交聯的、膠狀聚合物溶液。本申請使用的術語「貯藥庫」意指藥物遞送系統，典型地作為胰島素化合物的皮下或者肌內給藥注射進行注射，其能夠在延長的時間內持續釋放活性化合物。本申請使用的術語「峰濃度」意指在給藥胰島素化合物後得到的最高濃度。 本申請使用的術語「胰島素化合物」意指哺乳動物來源的任何胰島素，諸如在 CysA7和CysB7之間且在CysA20和CysB19之間具有二硫鍵以及在CysA6和CysAll之間具有內部二硫鍵的人胰島素、豬胰島素或者牛胰島素，重組體哺乳動物胰島素，諸如重組體人胰島素、胰島素類似物、胰島素衍生物，以及它們的片段，典型的實例為重組胰島素、甘精胰島素、地特胰島素、谷賴胰島素、門冬胰島素、賴脯胰島素、與低分子量PEG結合的胰島素， 其中所述低分子量PEG具有小於IOkDa的分子量。所述胰島素化合物可為前藥的形式，在這種情況下，在血漿釋放的化合物為在給藥前藥後形成的活性胰島素。本申請使用的"胰島素類似物"是指多肽，其具有在形式上可通過刪除和/或者交換在天然存在的胰島素上存在的至少一個胺基酸殘基和/或者加入至少一個胺基酸殘基而衍生自天然存在的胰島素例如人胰島素的結構的分子結構。所述加入的和/或者交換的胺基酸殘基可為可編碼的胺基酸殘基或者其它天然存在的殘基或者純合成的胺基酸殘基。胰島素類似物可為這樣的其中B鏈的28位可從天然脯氨酸殘基修飾為ASp、LyS 或者lie中的一個。在另一方面，B29位的Lys修飾為Pro。此外，A21位的Asn可修飾為 Ala、Gin、Glu、Gly、His、lie、Leu、Met、Ser、Thr、Trp> Tyr 或者 Val,特別是 Gly、Ala、Ser 或者Thr且優選地Gly。此外，B3位的Asn可修飾為Lys或者Asp。胰島素類似物的另外的實例為des(B30)人胰島素；des(B30)人胰島素類似物；其中PheBl已經刪除的胰島素類似物；其中A-鏈和/或者B-鏈具有N-末端伸長的胰島素類似物，以及其中A-鏈和/或者 B-鏈具有C-末端伸長的胰島素類似物。由此，一個或者兩個Arg可加入至BI位。" desB30胰島素"、"desB30人胰島素"意指缺乏B30胺基酸殘基的天然胰島素或者其類似物。類似地，"desB29desB30胰島素"或者"desB29desB30人胰島素"是指缺乏B29和B30胺基酸殘基的天然胰島素或者其類似物。" BI"、" Al"等是指分別在胰島素B-鏈的I位(由N-末端開始計算)的胺基酸殘基以及在胰島素A-鏈的I位(由N-末端開始計算)的胺基酸殘基。也可表示出在特定位置的胺基酸殘基，例如PheBl，這表示BI位的胺基酸殘基為苯丙氨酸殘基。本申請使用的術語「非活性銜接物」是指不顯示衍生自生物活性劑的藥物的藥理作用的銜接物。本申請使用的術語「烷基」是指直鏈或者支鏈碳鏈。烷基碳的每個氫可被取代基取代。本申請使用的術語"CV4燒基"是指具有1-4個碳原子的烷基鏈，例如存在於分子末端的燒基鏈甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，或者例如當兩個分子部分經烷基連接時，-CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3) _、-CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5) -、-C (CH3) 2_。Q_4烷基碳的各氫可被取代基取代。本申請使用的術語"CV6燒基"是指具有1-6個碳原子的烷基鏈，例如存在於分子末端的燒基鏈Ci_4燒基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基，或者例如當兩個分子部分經烷基連接時，-CH2-, -CH2-CH2-^-CH(CH3) _、-CH2-C H2-CH2-、-CH (C2H5)-、-C (CH3)2-O C^6燒基碳的每個氫可被取代基取代。因此，「(^_18烷基」是指具有I至18個碳原 子的烷基鏈且「(8_18烷基」是指具有8 至18個碳原子的烷基鏈。因此，「Cu烷基」是指具有I至50個碳原子的烷基鏈。本申請使用的術語「C2_5(l烯基」是指具有2至50個碳原子的支鏈或者非支鏈的烯基鏈，例如存在於分子末端的烯基鏈_CH = CH2, -CH = CH-CH3> -CH2-CH = CH2, -CH = CH-CH2-CH3、-CH = CH-CH = CH2，或者例如當兩個分子部分經烯基連接時，-CH = CH_。C2_5(l 烯基碳的每個氫可被進一步說明的取代基取代。因此，術語「烯基」涉及具有至少一個碳碳雙鍵的碳鏈。優選地，可存在一個或者多個三鍵。本申請使用的術語「C2_5(l炔基」是指具有2至50個碳原子的支鏈或者非支鏈的炔基鏈，例如存在於分子末端的炔基鏈-C = CH、-CH2-C = CHXH2-CH2-C = CHXH2-C = C-CH3, 或者例如當兩個分子部分經炔基連接時，-C = C-。C2_5(l炔基碳的每個氫可被進一步說明的取代基取代。因此，術語「炔基」涉及具有至少一個碳碳三鍵的碳鏈。優選地，可存在一個或者多個雙鍵。本申請使用的術語"C3_7環烷基"或者"C3_7環烷基環"是指具有3至7個碳原子的環狀烷基鏈，其可具有碳碳雙鍵且為至少部分飽和的，例如環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環己烯基、環庚基。環烷基碳的每個氫可被取代基取代。術語"C3_7環烷基"或者"c3_7環烷基環"也包括橋接二環，如降冰片烷或者降冰片烯。因此，"c3_5環烷基"是指具有3至5個碳原子的環烷基。因此，「C3_1(l環烷基」是指具有3至10個碳原子的環狀烷基，例如C3_7環烷基；環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基。術語「C3_1(l環烷基」也包括至少部分飽和的碳單環和二環。本申請使用的術語"滷素"是指氟、氯、溴或者碘。通常優選的是滷素為氟或者。本申請使用的術語"4至7元雜環基"或者"4至7元雜環"是指具有4、
5、6或者7個環原子的環，其可含有至多為最大數目的雙鍵(完全飽和、部分飽和或者不飽和的芳族或者非芳族環)，其中至少一個環原子且至多4個環原子被選自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括=N(O)-)的雜原子取代且其中所述環經碳或者氮原子連接至分子的剩餘部分。4至7元雜環的實例為氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噁唑啉、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、 噻唑啉、異噻唑、異噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、異噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、噻二唑烷、環丁碸、吡喃、二氫吡喃、四氫吡喃、咪唑烷、吡啶、噠嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、嗎啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、二氮雜環庚烷、 氮雜草或者高哌嗪。本申請使用的術語"9至11元雜二環基"或者"9至11元雜二環"是指具有9 至11個環原子的兩個環的雜環系統，其中至少一個環原子被兩個環共享且所述雜環系統可含有至多為最大數目的雙鍵(完全飽和、部分飽和或者不飽和的芳族或者非芳族環)，其中至少一個環原子且至多6個環原子被選自硫(包括-S(0)-、-S(0)2-)、氧和氮(包括=N(O)-)的雜原子取代且其中所述環經碳或者氮原子連接至分子的剩餘部分。9至11元雜二環的實例為吲哚、二氫吲哚、苯並呋喃、苯並噻吩、苯並噁唑、苯並異噁唑、苯並噻唑、苯並異噻唑、苯並咪唑、苯並咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氫喹唑啉、喹啉、二氫喹啉、四氫喹啉、十氫喹啉、異喹啉、十氫異喹啉、四氫異喹啉、二氫異喹啉、苯並氮雜草、嘌呤或者蝶啶。術語9至11元雜二環也包括兩個環的螺結構，如1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4. 5]癸烷，或者橋接的雜環結構，如8-氮雜-二環[3. 2. 1]辛烷。本申請使用的術語術語「藥用」表示經管理機構諸如EMEA(Europe)和/或者FDA(US)和/或者任何其它國家管理機構所批准在動物優選人中使用的。本申請使用的術語"藥物組合物"或者「組合物」是指一種或者多種活性成分，和一種或者多種惰性成分，以及任何產物，其直接或者間接通過以下方式來產生任何兩種或者多種成分的組合、絡合或者聚集，或者一種或者多種成分的解離，或者一種或者多種成分的其它類型的反應或者相互作用。因此，本發明的藥物組合物涵蓋通過將本發明化合物和藥用賦形劑(藥用載體)混合來製備的任何組合物。藥物的「游離形式」是指呈其未修飾的、藥理活性形式(諸如在從聚合物結合物中釋出之後)的藥物。「乾燥組合物」表示在容器中以乾燥形式提供的胰島素水凝膠前藥組合物。乾燥的適當方法為噴霧乾燥和低壓凍幹(冷凍乾燥)。胰島素水凝膠前藥的所述乾燥組合物具有最大為10%、優選為小於5%且更優選為小於2% (根據Karl Fischer確定)的剩餘含水量。乾燥的優選方法為低壓凍幹。「低壓凍幹組合物」表示首先冷凍且隨後經歷減壓方式除水的胰島素水凝膠聚合物前藥組合物。該術語不排除發生在組合物裝填至最終容器之前的製造過程中的額外乾燥步驟。「低壓凍幹」(冷凍乾燥)為脫水過程，其特徵在於冷凍組合物，然後降低周圍壓力，且任選地加熱以允許組合物中的冷凍水直接由固相升華為氣體。典型地，升華的水通過凝結來收集。「重建」表示加入液體以使組合物回到原始形式。「重建溶液」是指在對有需要的患者給藥之前用於重建胰島素水凝膠前藥的乾燥組合物的液體。「容器」表示其中胰島素水凝膠前藥組合物包括在內且可儲存直到重建的任何容器。本申請使用的胰島素化合物的"治療有效量"是指足以治癒、減輕或者部分抑制給定疾病及其併發症的臨床表現的量。將適於完成該目的的量定義為"治療有效量"。對於每個目的的有效量取決於疾病或者損傷的嚴重度以及受試者的體重和一般健康狀態。應該理解的是確定適當劑量可使用常規試驗通過建立數值的矩陣並測試該矩陣的不同點來實現，所有這些均在訓練有素的醫師或者獸醫的常規技術範圍內。「緩衝液」或者「緩衝劑」是指維持pH在預期範圍內的化合物。生理耐受緩衝液為例如磷酸鈉、琥珀酸鈉、組氨酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉和乙酸鈉、硫酸鈉、硝酸鈉、氯化鈉、丙酮酸鈉。也可使用抗酸劑諸如Mg(OH)2或者ZnCO3。可調節緩衝能力以符合對pH穩定性最敏感的條件。「賦形劑」是指與治療劑一起給藥的化合物，例如緩衝劑、等滲調節劑、防腐劑、穩定劑、抗吸附劑、氧化保護劑或者其它輔助劑。然而，在一些情況下，一種賦形劑可具有雙重
或者三重功能。

"凍幹保護劑"為這樣的分子，當與感興趣的蛋白質混合時，其在一般乾燥時和特別地在冷凍乾燥以及隨後的儲存過程中顯著避免或者降低蛋白質的化學和/或者物理不穩定性。示例性凍幹保護劑包括糖類，諸如蔗糖或者海藻糖；胺基酸，諸如穀氨酸鈉或者組氨酸鈉；甲基胺，諸如甜菜鹼；易容鹽類，諸如硫酸鎂；多元醇，諸如三元或者更多元的糖醇，例如甘油、赤藻糖醇、丙三醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨醇和甘露醇；乙二醇；丙二醇；聚乙二醇；普郎尼克類(pluronics);羥基烷基澱粉類，例如羥基乙基澱粉(HES)，以及它們的組合。「表面活性劑」是指降低液體的表面張力的溼潤劑。「等滲調節劑」是指最小化可由細胞損傷導致的疼痛的化合物，所述細胞損傷由於在注射位點的滲透壓差異所導致。術語「穩定劑」是指用於穩定聚合物前藥的化合物。穩定作用通過加強蛋白質穩定力、變性狀態的去穩定化或者賦形劑與蛋白質的直接結合來實現。「抗吸附劑」是指用於與組合物容器的內表面競爭性包衣或者吸附的主要離子型或者非離子型表面活性劑或者其它蛋白質或者可溶聚合物。賦形劑的選擇濃度和類型取決於應避免的作用，但典型地在恰好高於CMC值在界面處形成單層的表面活性劑。「氧化保護劑」是指抗氧化劑，諸如抗壞血酸、四氫甲基嘧啶羧酸(ectoine)、蛋氨酸、穀胱甘肽、單硫代甘油、桑色素、聚乙烯亞胺(PEI)、沒食子酸丙酯、維生素E、螯合劑諸如枸櫞酸、EDTA、六磷酸酯(鹽)、巰基乙酸。「抗菌劑」是指殺死或者抑制微生物(諸如細菌、真菌、酵母、原生動物)生長和/或者消滅病毒的化學物質。「密封容器」表示容器以如下方式密閉氣密的，不允許氣體在外部和內部之間交換以及保持內容物無菌。"藥用"意指涵蓋任何賦形劑和/或者添加劑，其不幹擾活性成分的生物活性的有效性且對所給藥的宿主無毒性。術語「試劑」是指在獲得本發明前藥的裝配過程中使用的中間體或者起始物質。術語「化學官能團」是指羧酸和活化衍生基團、氨基、馬來醯亞胺、硫醇和衍生基團、磺酸和衍生基團、碳酸酯和衍生基團、氨基甲酸酯和衍生基團、羥基、醛、酮、肼、異氰酸酯、異硫氰酸酯、磷酸和衍生基團、膦酸和衍生基團、滷代乙醯基、烷基滷、丙烯醯和其它a - @不飽和Michael受體、芳化劑如芳基氟、羥基胺、二硫化物如吡啶基二硫化物、乙烯基碸、乙烯基酮、重氮烷、重氮基乙醯基化合物、環氧乙烷和氮丙啶。如果化學官能團與另外的化學官能團偶聯，則所得的化學結構稱為「連接鍵」。例如，氨基與羧基的反應得到醯胺連接鍵。「反應官能團」為主鏈部分的化學官能團，其與超支化部分連接。「官能團」為用於「反應官能團」、「可降解相互連接的官能團」或者「結合物官能團」的集體術語。
「可降解相互連接的官能團」為包含生物可降解化學鍵的連接鍵，所述生物可降解化學鍵在一側與連接主鏈部分的間隔物部分相連接且在另一側與交聯部分相連接。術語「可降解相互連接的官能團」、「生物可降解相互連接的官能團」、「相互連接的生物可降解官能團」和「相互連接的官能團」同義使用。術語「阻斷基團」或者「封端基團」同義使用且是指不可逆地與反應官能團連接以使得它們不能與例如化學官能團反應的部分。術語「保護基團(protectinggroup) 」或者「保護性基團(protective group) 」是指不可逆地與反應官能團連接 以使得它們不能與例如其它化學官能團反應的部分。術語「相互連接的官能團」是指化學官能團，其參與自由基聚合反應且作為交聯試劑或者主鏈試劑的一部分。術語「可聚合官能團」是指化學官能團，其參與配位型聚合反應且作為交聯試劑和主鏈試劑的一部分。對於相互連接的官能團，術語「水解可降解的」在本發明上下文中是指連接鍵，其在生理條件(含水緩衝液，pH 7.4，37°C )下是非酶水解可降解的，且具有一小時至三個月範圍的半衰期，包括但不限於烏頭類(aconityl)、縮醛、羧酸酐、酯、亞胺、腙、馬來醯胺酸醯胺、原酸酯、磷醯胺、磷酸酯、磷酸甲矽烷基酯(phosphosilyl ester)、甲矽烷基酯、磺酸酯、芳香氨基甲酸酯及其它們的組合，等等。優選的生物可降解的連接鍵為羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯和磺酸酯且最優選的為羧酸酯或者碳酸酯。應該理解的是對於體外研究，加速條件例如pH 9、37°C、含水緩衝液可用於實踐目的。主鏈部分可包含間隔物部分，其在一端與主鏈部分相連接且在另一側與交聯部分相連接。術語「衍生物」是指適當取代有保護和/或者活化基團的化學官能團，或者本領域技術人員已知的相應的化學官能團的活化形式。例如，羧基的活化形式包括但不限於活性酯，諸如琥拍醯亞氨基酯、苯並三嗪基酯(benzotriazyl ester)、硝基苯基酯、五氟苯基酯、氮雜苯並三嗪基酯(azabenzotriazyl ester)、醯基滷化物、混合或者對稱的酐、醯基咪唑。術語「非酶可裂解的銜接物」是指在無酶活性的生理條件下為可水解降解的銜接物。「非生物活性銜接物」是指不顯示衍生自生物活性部分的藥物(D-H)的藥理作用的銜接物。術語「間隔物」、「間隔物基團」、「間隔物分子」和「間隔物部分」可交換使用且如果用於描述存在於本發明水凝膠載體的部分時，其是指適於連接兩個部分的任何部分，諸如烷基、c2_50烯基或者c2_5(l炔基，該片段任選被選自下述的一種或者多種基團中斷_NH-、-N(Cu 燒基)_、_0-、-S-、-C(0)-、-C(0)NH-> -C(0)N(C^4 燒基)_、_0~C(0) -、-S (0) -、-S (0)2->4至7兀雜環基、苯基或者蔡基。術語「末端(terminal)」、「末端(terminus) 」或者「末端(distal end) 」是指分子或者部分內的官能團或者連接鍵的位置，由此所述官能團可為化學官能團且所述連接鍵可為可降解或者持久的連接鍵，其特徵在於位於與在兩個部分之間的連接鍵鄰近的位置或者在所述連接鍵內的位置或者在低聚物或者聚合鏈末端的位置。短語「結合形式(in bound form) 」或者「部分」是指作為較大分子的一部分的亞結構。短語「結合形式」用於通過命名或者列出本領域熟知的試劑、起始物質或者假定的起始物質來簡化對部分的提及，且由此「結合形式」表示例如一個或者多個氫基團(-H)或者一個或者多個存在於試劑或者起始物質中的活化或者保護基團不存在於所述部分中。應該理解的是包含聚合部分的所有試劑和部分是指已知在分子量、鏈長或者聚合度或者官能團數目方面顯示可變性的大分子實體。主鏈試劑、主鏈部分、交聯試劑和交聯部分所顯示的結構因此僅為代表性實例。試劑或者部分可為直鏈或者支鏈的。如果所述試劑或者部分具有兩個末端基團，則其是指直鏈試劑或者部分。如果所述試劑或者部分具有多於兩個末端基團，則認為其為支鏈的或者多官能團 的試劑或者部分。術語「基於聚(乙二醇)的聚合鏈」或者「基於PEG的鏈」是指寡-或者聚合分子鏈。優選地，所述基於聚(乙二醇)的聚合鏈與支化中心連接，其為直鏈聚(乙二醇)鏈，其一個末端與所述支化中心連接且另一個末端與超支化樹狀部分連接。應該理解的是基於PEG的鏈可被任選取代有雜原子和化學官能團的烷基或者芳基封端或者中斷。如果術語「基於聚(乙二醇)的聚合鏈」就交聯試劑而言進行使用，則其是指包含至少20wt%乙二醇部分的交聯部分或者鏈。本申請使用的術語「 一個」、「 一種」和「該」和類似術語應該理解為涵蓋單數和複數，除非在本申請另作說明或者與上下文明顯矛盾。

發明內容
本發明涉及針對基礎胰島素作用範圍的長效胰島素製劑。基礎胰島素為胰島素或者設計用於模擬胰β細胞的基礎胰島素輸出的胰島素類似物的長效配方。最理想的是由此在整個給藥間隔以持續方式有效控制血糖。本發明人已經發現胰島素化合物可在給藥之間從可注射貯藥庫(諸如皮下)中以結構完整的形式持續釋放而未觀察到任何爆發作用。釋放的胰島素化合物的結構完整性由充分水合的聚合物基質通過最小化胰島素分子的分子間接觸來提供。此外，通過避免胰島素爆發，患者的有害副作用的風險得以降低。本發明由於缺乏爆發式胰島素釋放而降低了在給藥後低血糖的風險，降低了在給藥末期高血糖症的風險，降低了注射頻率，且提供了可預測的患者血漿中的胰島素水平。本發明的另一個目標是提供相比於目前每日基礎胰島素給藥方案而言需要較少頻率的注射的新的基礎胰島素，並且所述新的基礎胰島素通過在注射之間的全部間隔時間內釋放結構完整的胰島素來提供高水平的安全性並且典型地具有小於2的峰/谷比。當閱讀發明內容時將明白其它優點。在第一方面，本發明涉及包含胰島素化合物的藥物組合物，所述胰島素化合物的濃度足以將所述胰島素化合物在血漿中的治療有效水平維持至少三天(典型地至少80小時，例如一周或者更長時間)，其特徵在於具有基本上無胰島素化合物爆發的體內藥物代謝動力學分布。所述濃度將在受試者之間變化且取決於各個受試者的治療窗，但為了使治療作用存在至少3天,例如一周(即約7天)，所述濃度典型地為至少約10mg/ml,例如多於IOmg/ml ο因此，在另一方面，本發明涉及藥物組合物，其包含以至少10mg/ml的濃度的胰島素化合物，其特徵在於具有基本上無胰島素化合物爆發的體內藥物代謝動力學分布。在另一方面，本發明涉及藥物組合物，其包含按照至少IOmg胰島素化合物的單一劑量給藥的以至少llmg/mL的濃度的胰島素化合物。本申請使用的單一胰島素化合物劑量以mg給出且藥物組合物中的胰島素化合物的濃度以mg/mL給出。如果胰島素化合物為前藥,則濃度基於來自前藥的游離胰島素的定量釋放。根據本領域熟知的方法，使組合物的等分樣經歷胰島素釋放條件(含水緩衝液，pH7. 4，37°C，或者pH升高的加速條件)，直到未觀察到胰島素濃度的顯著提高並確定釋放的胰島素總量。應該理解的是，在可溶載體的情況下，定量釋放與定量水解同義。 在本發明的一個實施方案中，胰島素化合物的濃度為至少llmg/ml，諸如llmg/ml至35mg/ml,更優選為15mg/ml至25mg/ml,甚至更優選為約20mg/ml,且甚至更優選為約24mg/ml。為了給藥有效劑量例如通過注射器對受試者(諸如人)給藥的體積優選地小於I. 5ml，典型地為I. Oml或者更小。在另一個實施方案中，胰島素化合物的單一劑量為至少5mg,諸如5mg至IOOmg,更優選為5mg至50mg,且更優選為5mg至25mg。在另一個實施方案中，在給藥(諸如皮下或者肌內注射)後的首48小時內胰島素化合物在血漿中的峰濃度與在給藥後的首48小時內峰濃度後的胰島素化合物在血漿中的最低濃度的比例小於2，典型地小於I. 5。上述實施方案以及此後所述的實施方案應該理解為適用於本申請所述的任何一個方面以及本申請所述的任何一個實施方案，除非具體指出實施方案涉及本發明某種或者某些方面。所述藥物組合物典型地為包含胰島素化合物的控制遞送系統，其特徵在於將胰島素化合物以基本上不經歷爆發的方式遞送至哺乳動物血漿。在又一個實施方案中，藥物代謝動力學分布在哺乳動物血漿諸如人血漿中測量。血漿胰島素濃度可用可商購得到的ELISA試劑盒通過下面方法測量將結果與由標準胰島素獲得的校正曲線關聯。對於統計學顯著性，試驗使用適當數目的生物學和技術複製品來進行並且計算平均值和中位值以針對生物學和技術可變性進行調整。在另一個實施方案中，所述組合物的特徵在於顯示小於2的峰/谷比，典型地小於I. 75，優選小於I. 5，或者更優選小於I. 25的峰/谷比。在另一個實施方案中，所述組合物的特徵在於在給藥之間的全部時間內結構完整的胰島素化合物的持續釋放。「持續釋放」是指胰島素的未中斷的釋放。在另一個實施方案中，給藥之間的全部時間為至少約80小時，諸如約110小時，典型地至少一周，諸如1-2周或者更長時間。在另一個實施方案中，所述胰島素化合物為前藥。在另一個實施方案中，所述胰島素化合物為載體連接的前藥。在另一個實施方案中，胰島素化合物為級聯(cascade)前藥。
所述前藥可作為液體(諸如溶液劑或者凝膠)給藥，或者可包含在貯藥庫中，或者甚至可整合至貯藥庫中，由此該貯藥庫作為前藥起作用。
在另一個實施方案中，所述胰島素化合物完全包含在貯藥庫中。術語「完全包含」是指這樣的貯藥庫，其中在將Iml水加入Iml貯藥庫中、混合併分離貯藥庫和水後，小於10%的藥物即胰島素存在於水成分中。在另一個實施方案中，所述貯藥庫為聚合物凝膠，諸如水凝膠。在另一個實施方案中，所述貯藥庫為充分水合的聚合物基質。所述胰島素化合物可以若干方式包含在貯藥庫中，例如所述胰島素化合物可以非共價方式結合或者所述胰島素化合物與貯藥庫共價連接，其中貯藥庫非限制性選自聚合物凝膠、水凝膠或者充分水合的聚合物基質。適當的聚合物的非限制性實例為能夠形成準無限(quasi-infinite)的充分水合的三維分子網絡的聚合物。所述水凝膠為化學或者物理交聯的官能化或者非官能化的基於聚烷基氧基的聚合物如聚(丙二醇)或者聚(乙二醇)、右旋糖酐、殼聚糖、透明質酸和衍生物、藻朊酸鹽、木聚糖、甘露聚糖、角叉藻聚糖、瓊脂糖、纖維素、澱粉、羥基乙基澱粉(HES)和其它基於糖類的聚合物、聚(乙烯醇)、聚(噁唑啉)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚(碳酸酯)、聚氨酯、聚(丙烯酸)、聚(丙烯醯胺)諸如聚(羥基丙基異丁烯醯胺)(HMPA)、聚(丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯)如聚(羥基乙基異丁烯酸酯)、聚(有機磷腈)、聚(矽氧烷)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(酯)諸如聚(乳酸)或者聚(羥乙酸)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(胺基酸)諸如聚(穀氨酸)或者聚(賴氨酸)、膠原、明膠、共聚物、移植共聚物、交聯聚合物、水凝膠和來自上面列出的聚合物的嵌段共聚物。這些聚合物可作為主鏈部分或者交聯部分，並且不同聚合物的組合作為共聚物是可能的，條件是高水平的分子網狀結構的水合。除了上面列出的聚合物類型的低聚或者聚合交聯部分之外，可使用低分子量交聯部分，特別是當親水高分子量主鏈部分用於形成水凝膠前藥載體時。最小化分子水平的胰島素間接觸的一個方式是將胰島素分子在充分水合的聚合物基質中均勻間隔。均勻間隔(homogeneous spacing)可通過胰島素與聚合物的共價連接且使用在中性PH的含水環境中裂解的銜接物來實現，確保結構完整的胰島素的緩慢釋放。優選的是基本不具有生物活性的聚合物連接的胰島素前藥，引起所有促胰島素活性的所述性質歸因於釋放的胰島素。因此，通過操縱(engineering)前藥的釋放性質,可實現對胰島素血漿水平的高度控制。胰島素可經分子提供的所有相關官能團進行連接，且所述由生物源胺基酸提供的優選的官能團典型地選自胍基、咪唑基、吲哚基、羧基、甲醯氨基、伯羥基和仲羥基、苯酚和伯氨基。例如，人胰島素具有下述相關的官能團羧基、羧基醯胺、伯羥基和仲羥基、苯酚、咪唑基和伯氨基。在另一個實施方案中，所述胰島素化合物與前藥載體通過如下方式連接與賴氨酸部分共價連接和/或者與胰島素化合物的A-鏈和/或者B-鏈的N-末端共價連接。在一具體的實施方案中，所述前藥或者其藥用鹽包含胰島素銜接物結合物D-L，其中D表示胰島素部分；且-L為式(I)表示的非生物活性銜接物部分-L1，
權利要求
1.藥物組合物，包含胰島素化合物，所述胰島素化合物的濃度足以將所述胰島素化合物在血漿中的治療有效水平維持至少三天，其特徵在於具有基本上無胰島素化合物爆發的體內藥物代謝動力學分布。
2.藥物組合物，包含以至少10mg/ml的濃度的胰島素化合物，其特徵在於具有基本上無胰島素化合物爆發的體內藥物代謝動力學分布。
3.藥物組合物,包含以至少llmg/mL的濃度的胰島素化合物,其按照至少IOmg胰島素化合物的單一劑量給藥。
4.權利要求1-3中任一項的組合物，其中所述胰島素化合物的濃度為至少llmg/ml，諸如 llmg/ml 至 35mg/ml。
5.權利要求1-4中任一項的組合物，其特徵在於顯示小於2的峰/谷比，諸如小於I.75、小於I. 5或者小於I. 25的峰/谷比。
6.權利要求1-5中任一項的組合物，其特徵在於在給藥之間的全部時間內持續釋放結構完整的胰島素化合物。
7.權利要求6的組合物，其中所述給藥之間的全部時間為至少約80小時，諸如至少約110小時，典型地至少一周。
8.權利要求1-7中任一項的組合物，其中所述胰島素化合物為前藥。
9.權利要求1-8中任一項的組合物，其中所述胰島素化合物完全包含在貯藥庫中，所述貯藥庫典型地為聚合物凝膠，諸如水凝膠，例如充分水合的聚合物基質。
10.權利要求9的組合物，其中所述胰島素化合物在所述貯藥庫中共價連接，所述貯藥庫典型地為聚合物凝膠，諸如水凝膠，例如充分水合的聚合物基質。
11.權利要求1-10中任一項的組合物，其特徵在於通過注射給藥，諸如皮下或者肌內給藥。
12.權利要求1-11中任一項的組合物，其中所述胰島素化合物選自人胰島素、甘精胰島素、地特胰島素、賴脯胰島素、門冬胰島素、谷賴胰島素或者它們的前藥。
13.權利要求1-12中任一項的組合物，其中在給藥的首24小時內達到所述峰濃度，諸如在給藥的首12小時內，例如在給藥的首6小時內達到所述峰濃度。
14.權利要求1-13中任一項的組合物，還包含GLP-I化合物。
15.胰島素化合物在製備用於治療或者預防與胰島素缺陷相關的疾病或者病症的權利要求1-14中任一項的藥物組合物中的用途，在所述疾病或者病症中用胰島素化合物治療或者預防是有益的，所述疾病或者病症諸如高血糖症、前驅糖尿病、葡萄糖耐量降低、I型糖尿病、II型糖尿病、症候群X。
16.權利要求1-14中任一項的藥物組合物，其中所述藥物組合物為乾燥的。
17.權利要求16的藥物組合物，其中所述藥物組合物經低壓凍幹進行乾燥。
18.權利要求16或者17的組合物，其中所述胰島素水凝膠前藥在組合物中足量給藥以在一次施用中至少提供三天治療有效量的胰島素。
19.權利要求1-14、16-18中任一項的組合物，其為單一劑量組合物。
20.權利要求1-14、16-18中任一項的組合物，其為多重劑量組合物。
21.權利要求1-14、16-20中任一項的組合物，其特徵在於其含有游離形式的或者作為前藥特別是水凝膠前藥的一種或者多種額外的生物活性劑；且其中所述一種或者多種額外的生物活性劑選自磺脲類，例如氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲等；氯茴苯酸類，例如瑞格列奈；胰升糖素樣肽-I (GLP-I)及其模擬物，葡萄糖促胰島素肽(GIP)及其模擬物，艾塞那肽及其模擬物，以及二肽基蛋白酶抑制劑(DPPIV)；雙胍，例如二甲雙胍；噻唑烷二酮類，例如羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、伊沙列酮(稱為 MCC-555)、2-[2-[ (2R) ~4~ 己基-3，4- _■氧-3-氧代-2H-1，4-苯並卩惡嚷 ~2~ 基]乙氧基]-苯乙酸等；GW2570等；視黃醇類X受體(RXR)調節劑，例如塔革雷汀、9-順式視黃酸等；其它胰島素致敏劑，例如INS-I、PTP-IB抑制劑、GSK3抑制劑、糖原磷酸化酶a抑制劑、果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑等；胰島素，包括常規或者短效、中效和長效胰島素，吸入的胰島素和胰島素類似物，諸如在天然胺基酸序列中具有微小差異的胰島素分子；胰島素的小分子模擬物，包括但不限於L-783281、TE-17411等；Na_葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑，諸如T-1095、T-1095A、根皮苷等；支鏈澱粉激動劑，其包括但不限於普蘭林肽等；高血糖素拮抗劑諸如AY-279955等；減肥藥諸如奧利司他，胰脂酶抑制藥；西布曲明；去甲腎上腺素和多巴胺；生長激素、IGF-1、生長激素釋放因子；胃泌酸調節素和胃飢餓素調節劑；食慾抑制劑諸如苄非他明、芬美曲秦、芬特明、安非拉酮、馬吲哚、西布曲明、苯丙醇胺或者麻黃鹼；食慾抑制劑諸如喹哌嗪、氟西汀、舍曲林、芬氟拉明或者右芬氟拉明；食慾抑制劑諸如阿撲嗎啡； 食慾抑制劑諸如組胺模擬物、H3受體調節劑；能量消耗強化劑諸如β -3腎上腺素能激動劑 和解偶聯蛋白機能刺激劑；瘦蛋白和瘦蛋白模擬物(例如美曲普汀)；神經肽Y拮抗劑；黑皮質素_1、3和4受體調節劑；膽囊收縮素激動劑；胰升糖素樣肽-I模擬物和類似物，例如艾塞那肽；雄激素諸如脫氫表雄酮和衍生物諸如本膽烷二酮；睪酮；促蛋白合成留類諸如氧雄龍，以及留體激素；促生長激素神經肽受體拮抗劑；細胞因子藥物諸如睫狀節神經細胞營養因子；澱粉酶抑制劑。
22.容器，包含權利要求1-14、16-21中任一項的藥物組合物。
23.權利要求22的容器，其中所述容器為二室注射器。
24.混懸液，包含權利要求1-14、18-21中任一項的藥物組合物。
25.製備權利要求24的混懸液的方法，包括通過加入重建溶液來重建權利要求16或者17的乾燥的藥物組合物的步驟。
26.套盒，包括權利要求1-14、16-21中任一項的藥物組合物以及用於給藥所述組合物的容器。
27.套盒，包括注射針頭和含有重建溶液的容器，以及利用注射針頭使用的權利要求16或者17的乾燥組合物。
28.權利要求27的套盒，其中所述容器為二室注射器且其中所述二室注射器的兩室之一含有所述重建溶液。
29.權利要求26至28中任一項的套盒，其中所述組合物經注射針頭是可注射的。
30.權利要求29的套盒，其中所述注射針頭具有小於300μ m的內徑。
31.權利要求29的套盒，其中所述注射針頭具有小於225μ m的內徑。
32.權利要求29的套盒，其中所述注射針頭具有小於175μ m的內徑。
全文摘要
本發明涉及包含胰島素化合物的藥物組合物，所述胰島素化合物的濃度足以將所述胰島素化合物在血漿中的治療有效水平維持至少三天，其特徵在於具有基本上無胰島素化合物爆發的體內藥物代謝動力學分布。本發明還涉及胰島素化合物用於製備所述藥物組合物的用途以及包含所述藥物組合物的套盒。
文檔編號A61K9/06GK102625695SQ201080044021
公開日2012年8月1日 申請日期2010年7月30日 優先權日2009年7月31日
發明者F.克裡曼, H.勞, K.斯普羅格, S.卡登-瓦格特, T.萊斯曼, T.韋格, U.赫賽爾 申請人:賽諾菲-安萬特德國有限公司