新的取代的色胺類化合物、苯烷基胺類化合物及同類化合物的製作方法

2023-10-28 17:53:32

專利名稱：新的取代的色胺類化合物、苯烷基胺類化合物及同類化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的取代的色胺和苯烷基胺及同類化合物，它們的藥物組合物以及使用所述的化合物和組合物治療各種藥理適應症的方法，所述適應症包括(但不局限於)1.中樞神經系統的和精神的疾病(例如，睡眠障礙、癲癇和其它驚厥疾病、焦慮、精神病、神經變性疾病、發熱病)；2.生物鐘基(chronobiological-based)疾病(例如高速飛行時引起生理節奏的破壞、睡眠遲延綜合症、輪班工作、季節性情感疾病)；3.內分泌適應症(例如，避孕和不育症、青春期早熟、經前期綜合症、高催乳素血症、生長激素缺乏症)；4.癌症和其它增生疾病；5.免疫系統疾病和與衰老有關的疾病；6.眼病；以及7.動物飼養(例如生育力、青春期、毛髮顏色的調節)。
背景技術：
本文所描述的新化合物在結構上與已知的天然存在的物質-褪黑激素有關。褪黑激素即5-甲氧基-N-乙醯基色胺是一種主要由松果腺產生的激素。褪黑激素的合成和分泌表現出隨季節和年齡例如青春期和衰老而變化的生理節律。該節律是內源性機制和環境暗示的結果，最值得注意的是，生物體暴露於光中，它抑制了褪黑激素的合成和分泌。因此，褪黑激素水平在夜晚較高而在白天則較低。非常有力的證據是褪黑激素對於調節各種神經和內源性功能來說十分重要，特別是表現出生理節律和周期性節律的功能。
與褪黑激素有關但藥理或藥動力學功效不同於褪黑激素的新化合物可能是重要的新藥物。例如，參見Horn等人的美國專利5,151,446，Adrieux等人的美國專利5,194,614以及Lesieur等人的美國專利5,276,051。有證據提示褪黑激素激動劑和拮抗劑具有有效的治療用途。
褪黑激素與人的許多疾病有關。已知某些疾病與生物鐘不正常有聯繫。現已經將褪黑激素施用以使與當地環境暗示不協調的晝夜性節律重新同步，即生物鐘治療。例如，與迅速跨越時區有關的睡眠/覺醒障礙(高速飛行時引起生理節律的破壞)，輪班工作的變化或盲人體驗的障礙可用褪黑激素或褪黑激素類似物治療(參見Short等人的美國專利4,600,723和4,665,086以及Lewy等人的5,242,941)。
然而，很明顯褪黑激素在正常人體中還具有直接的鎮靜/催眠性能。幾個研究小組已經證明在給人靜脈內、口服和鼻內施用褪黑激素後睡眠(例如，Waldhauser等人，心理藥物學(Psychopharmacology)100222-226，1990；Vollrath等人，生物科學(Bioscience)29327-329，1981；Dollins等人，國家科學院會議(Proc.Natl.Acad.Sci.)991824-1828，1994)。很明顯褪黑激素沒有與目前的安眠藥有關的副作用傾向。例如遺忘症、「嗜睡」、依賴性和耐藥性。
鎮靜/催眠劑常常表現出其它有用的性能，例如抗焦慮和抗癲癇作用。用各種齧齒動物實驗模型現已證明褪黑激素具有抗焦慮作用(Golus和King，藥物生物化學性能(Pharmacol.Biochem.Behav.)15883-885，1981；Guardiola等人，藥物生物化學性能(Pharmacol.Biochem.Behav.)41405-408，1992，Naranjo-Rodriguez等人，神經科學會文摘(Soc.Neurosci.Abst.)181167，1992；Golombek等人，歐洲藥物學雜誌(Eur.J.Pharmacol.)237231-236，1993)和抗癲癇活性(Brailowsky，電腦軟化症臨床神經生理學(Electroencephalo.Clin.Neurophysiol.)41314-319，1976；Fariello等人，神經病學(Neurology)27567-570，1977，Rudeen等人，癲癇(Epilepsia)21149-154，1980；Sugden，藥物學實驗治療雜誌(J.Pharmacol.Exp.Ther.)227587-591，1983；Golombek等人，歐洲藥物學雜誌(Eur.J.Pharmacol)210253-258，1992)。有恐慌疾病、嚴重焦慮問題的人，其褪黑激素分泌是不正常的(McIntyre等人，美國精神病學雜誌(Am.J.Psychiat.)147462-464，1990)。
褪黑激素對其它精神病特別是抑鬱症以及狂躁和精神分裂症具有重要作用(參見Dubocovich「抗抑鬱劑」，美國專利5,093,352；Miles和Philbrick，生物精神病學(Biol.Psychiatry)23405-425，1988；Sandyk和Kay，精神分裂症通報(Schizophr.Bull..)16653-662，1990)。在某些情況下，精神病歸於生物鐘病原學(例如季節性情感疾病)，因而它是用褪黑激素治療的確定的候選疾病。
褪黑激素對生理日節律和一年中體溫變化的調節有作用。給人施用外源性褪黑激素可降低核心體溫(Strassman等人，應用生理學雜誌(J.Appl.Physiol.)712178-2182，1991；Cagnacci等人，臨床內分泌代謝雜誌(J.Clin.Endocrinol.Metab.)75447-452，1992)。褪黑激素還具有止痛性能(Sugden，藥物學實驗治療雜誌(J.Pharmacol.Exp.Ther.)227587-591，1983)。因此，褪黑激素類化合物可用作非甾類消炎、退熱藥物如阿司匹林、撲熱息痛和布洛芬的替代物。
已知褪黑激素水平隨年齡增加而降低(Sack等人，松果體研究雜誌(J.Pineal.Res.)4379-388，1986；Waldhauser等人，臨床內分泌代謝雜誌(J.Clin.Endocrinol.Metab.)66648-652，1988；VanCoevorden等人，美國生理學雜誌(Am.J.Physiol.)260E651-661，1991)，這可歸因於一些疾病。常與衰老有關的神經變性疾病如阿爾茨海默疾病和帕金森病可用褪黑激素化合物治療(Maurizi，醫學假說(Med.Hypotheses)31233-242，1990；Sandyk，國際神經科學雜誌(Int.J.Neurosci.)5037-53，1990；Skene等人，腦研究(Brain Res.)528170-174，1990)。年長者的睡眠障礙近來已表現出對褪黑激素的治療有反應(Haimov和Lavie，未發表的研究結果)。褪黑激素甚至對骨質疏鬆症亦有作用(Sandyk等人，國際神經科學雜誌(Int.J.Neurosci)62215-225，1992)。事實上，已經有人提出褪黑激素可能是一種抗衰老、防止緊張的激素(Armstrong和Redman，醫學假說(Med.Hypotheses)34300-309，1991；Reiter，生物試驗(Bioessays)14169-175，1992)。這可能是由於它可作為自由基清除劑(Poeggeler等人，松果體研究雜誌(J.Pineal.Res.)14151-168，1993)或它與免疫系統相互作用的結果(Maestroni和Conti，神經免疫雜誌(J.Neuroimmun，)28167-176，1990；Fraschini等人，Acta，Oncol.29775-776 1990；Guerrero和Reiter，內分泌研究(Endocr.Res.)1891-113，1992)。
與上述有關的研究是褪黑激素在各種癌症中具有穩定腫瘤性質，並且主要地研究了對內源性受體陽性乳腺癌的作用(Blask和Hill，神經傳輸雜誌增刊(J.Neural Transm.Suppl.)21433-449，1986；Gonzalez等人，黑瘤研究(Melanoma Res.)1237-243，1991；Lisoni等人，歐洲癌症雜誌(Eur.J.Cancer)29A185-189，1993；Shellard等人，英國癌症雜誌(Br.J.Cancer)60288-290，1989；Philo和Betkowitz，沁尿學雜誌(J.Urol)1391099-1102，1988；參見Clemens等人的美國專利5,196,435和Fraschini等人的5,272,141)。褪黑激素對非癌症細胞也可能具有抗增生作用，因此可用於治療良性腫瘤和增生疾病如牛皮癬。
對褪黑激素的主要研究是致力於研究它對繁殖的作用，特別是對季節性飼養的品種(如倉鼠和羊)的繁殖，其中已知褪黑激素能調節生育力和青春期、冬眠和皮色。這些作用對畜牧業應用來說具有明顯的意義。褪黑激素的繁殖性內分泌可應用於人類，包括避孕藥和生育藥、治療青春期早熟、治療經前期綜合症和高催乳素血症(Fevre等人，臨床內分泌學代謝雜誌(j.Clin Endocrinol.Metab.)471383-1386，1978；Parry等人，美國精神病學雜誌(Am.J.Psychiatry)144762-766，1987；Waldhauser等人，臨床內分泌學代謝雜誌(J.Clin.Endocrinol.Metab.)73793-796，1991；Bispink等人，松果體研究雜誌(J.Pineal Res.)897-106，1990；Cagnacci等人，臨床內分泌學代謝雜誌(J.Clin.Endocrinol.Metab.)73210-220，1991；Voordouw等人，臨床內分泌學代謝雜誌(J.Clin.Endocrinol.Metab.)74107-108，1992；參見Cohen等人的美國專利4,855,305和4,945,103、Fraschini等人的5,272,141。褪黑激素也可能用於其它內分泌疾病，特別是涉及生長激素的疾病(Cramer等人，Arzneim-Forseh.261076-1078，1976；Wright等人，臨床內分泌學(Clin.Endocrinol.)24375-382，1986；Paccotti等人，Chronobiolgica15279-288，1988；Valcayi等人，臨床內分泌學(Clin.Endocrinol.)39193-199，1993)。
除了松果腺外，眼睛也可合成褪黑激素。最近研究表明褪黑激素與控制眼內壓有關，因而可用於青光眼的治療(Samples等人，當今眼睛研究(Curr.Eve Res.)7649-653，1988；Rhode等人，Ophthalmic Res 2510-15，1993)。關於眼中的褪黑激素的功能的研究可能導致發現其它的新的治療用途。
很明顯褪黑激素具有廣泛的治療用途。因此，繼續深入研究確定能與褪黑激素相互作用的新化合物作為有效的治療劑。與褪黑激素相比，這些化合物可提供改善了的藥動力學(即較長的作用期、較高的功效)和/或藥效學(即較高的藥效)作用。本發明滿足了比褪黑激素更有治療效果的化合物的需要。
應不受本申請的這一節所列的或所給的任何參考文獻的限制。這些參考文獻僅是允許作為本發明的現有技術。
發明概述本發明的一個具體實施方案是涉及具有下列結構的化合物 其中R1、R2、R3和R4獨立地為氫、滷素、羥基、烷氧基或烷芳基；R5為氫、烷基、烷基芳基或乙醯基；R6為氫、烷基、烷基芳基或滷素；n為0至2；m為1至2；R7為-NHR8， 或 1為0至2；R8為氫、 或R9；R9為亞烷基、芳基、烷基芳基、烷基環烷基、 或 R10為環烷基、CF3、CH3， 或 在α位置的碳位為手性中心，因而可以是S或R；R11和R12為氫；R6和R7任選連接在一起形成環基團；和R13為烷氧基、羥基、氫、硫代烷基、烷基環烷基或 n′為0至2；吡咯環的2位的碳位為手性中心，因而可以是S或R，其條件是如果R6為氫，R7為-NHR8和R8為 ，那麼R13不是氫；如果n為2，那麼R10不是環烷基、CF3或 其中n′為1至2；如果m為1，R9不是亞烷基；任選地，R6和R7連接在一起形成環基團，例如形成下列結構 其中R8為氫或 ；和R14為氫、烷基、滷素、烷氧基、芳基或烷基芳基。本發明的另一個實施方案是涉及具有下列結構的化合物 其中R1、R2、R3和R4獨立地為氫、滷素、羥基、烷氧基或烷基芳基；n為0至2；R7為-NHR8 或 1為0至2；R8為氫、 或R9；
R9為亞烷基、芳基、烷基芳基、烷基環烷基， 或 R10為環烷基、CF3、CH3， 或 n′為0至2；R11和R12為氫；以及R15為氫、滷素、羥基、烷氧基或烷基芳基。
本發明優選的化合物為下式化合物 其中R1、R2、R3和R4獨立地為氫、滷素、羥基或烷氧基；R5為氫；R6為氫或滷素；
x為0或1；R11和R12獨立地為氫-NO2、烷氧基、CF3、烷基、滷素或R11與R12一起形成 和R13為氫、硫代烷基、烷基環烷基或 其條件是如果R6為氫，則R13不為氫。
本發明的另外的優選化合物為下式化合物 其中R1、R2、R3和R4獨立地為氫或烷氧基；R5為氫；R6為氫；R10為 或 R11和R12為氫；和R13為烷氧基或羥基；α位的碳位為手性中心，因而可為S或R。本發明的另一些優選化合物為下式化合物 其中R1、R2、R3和R4獨立地為氫或滷素；和R10為烷氧基環烷基， 或 n為0或1，R11和R12獨立地為氫、滷素、烷基、CF3、NO2或R11與R12一起為 ；和R13為氫；和R15為氫。
特別優選的化合物為下列化合物N-(對甲氧基苄氧羰基)色胺；N-(苄氧羰基)-5-甲氧基色胺；N-(對甲氧基苄氧羰基)-5-甲氧基色胺；6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉；1-苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉；2-乙醯基-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉；N-(苄氧羰基)-2-苯基乙胺；N-(苄氧羰基)-5-羥基色胺；N-(苄氧羰基)-5-氟色胺；N-(2-苯基乙基)-苯基乙醯胺；3-(5-四唑基)吲哚；1-苄基-3-(1-苄基-5-四唑基)吲哚；1-苄基-3-(2-苄基-5-四唑基)吲哚；1-苄基-3-(5-四唑基)吲哚；1-苄基-3-(5-2-甲基-1，3，4-噁二唑基)吲哚；N-(苄氧羰基)-6-氟色胺；N-(對甲氧基苄氧羰基)-5-氟色胺；N-(4-氟苄氧羰基)-5-氟色胺；1-乙醯基-3-(5-2-甲基-1，3，4-噁二唑基)吲哚；6-苄氧基-1-苯基-1，2，3，4-咔啉；N-(苄氧羰基)-5-氯色胺；N-(2-對氟苯基乙基)苯基乙醯胺；N-(2-間氟苯基乙基)苯基乙醯胺；N-(苄氧羰基)-2-(間氟苯基)乙胺；N-苄氧羰基-2-(對氟苯基)乙胺；
N-(對氟苄氧羰基)-2-(間氟苯基)乙胺；N-(對氟苄氧羰基)-2-(對氟苯基)乙胺；N-(對三氟甲基苄氧羰基)-2-(對氟苯基)乙胺；N-(對三氟甲基苄氧羰基)-2-(間氟苯基)乙胺；N-(對氯苄氧羰基)色胺；N-(對甲基苄氧羰基)色胺；N-(對氯苄氧羰基)-2-(對氟苯基)乙胺；N-(對甲基苄氧羰基)-2-(對氟苯基)乙胺；N-(3，4-二甲基苄氧羰基)-2-(對氟苯基)乙胺；N-(對異丙基苄氧羰基)色胺；N-(3，4-二甲基苄氧羰基)色胺；N-(對三氟甲基苄氧羰基)色胺；N-(對硝基苄氧羰基)-5-氟色胺；N-(3，4-亞甲基二氧基苄氧羰基)色胺；N-(3，4-亞甲基二氧基苄氧羰基)-2-(對氟苯基)乙胺；N-[(S)-α-甲基苄氧羰基]色胺；N-(對異丙基苄氧羰基)-2-(對氟苯基)乙胺；N-環丙烷甲氧羰基-5-甲氧基色胺；N-[(R)-α-甲基苄氧羰基]色胺；2-溴-N-[苄氧羰基]色胺；N-[(S)-(-)-1，4-(硝基苯基)-2-吡咯烷甲氧基羰基]色胺；對氟苯基-N-[(S)-(-)-1，4-(硝基苯基)-2-吡咯烷甲氧基羰基]乙胺；N-(環己基甲氧羰基)-4-氟苯基乙胺；N-環戊基甲氧羰基-5-氟色胺；N-環丁基甲氧羰基-5-氟色胺；2-甲醯氨基-5-甲氧基-β-乙醯氨基苯基乙基酮；N-(苯磺醯基)色胺；N-(1-(R)-甲氧基-1-苯基乙醯基)色胺；N-(1-(S)-甲氧基-1-苯基乙醯基)色胺；
N-環丙基甲氧羰基色胺；2-溴-N-環丙基甲氧羰基色胺；2-溴-5-氟-N-苄氧羰基色胺；N-[2-(間氟)苯基乙基]-對三氟甲基苯基乙醯胺；2-苄基色胺；N-[(S)-扁桃醯基]色胺；N-[(R)-扁桃醯基]色胺；N-(間氟苯基乙基)-4-氟苯基乙醯胺；N-(對氟苯基乙基)-4-氟苯基乙醯胺；2-苄基-5-甲氧基色胺；1-[5-氟-3-(2′-乙基)吲哚基]-3-苄基脲；二-[N-(亞甲氧羰基)-色胺]-1，4-順-環己烷；和二-[N-(亞甲氧羰基)-色胺]-N-辛烷。
本發明的另一實施方案涉及用於下述適應症的含有式I或式II化合物的組合物，所述適應症包括(但不局限於)1.生物鐘基疾病(例如高速飛行時引起生理節奏的破壞、睡眠遲延綜合症、輪班工作、季節性情感疾病)；2.中樞神經系統的和精神的疾病(例如，睡眠障礙、癲癇和其它驚厥疾病、焦慮、精神病、神經變性疾病、發熱病)；3.內分泌適應症(例如，避孕和不育症、青春期早熟、經前期綜合症、高催乳素血症、生長激素缺乏症)；4.癌症和其它增生疾病；5.免疫系統疾病和與衰老有關的疾病；6.眼病；以及7.動物飼養(例如生育力、青春期、毛髮顏色的調節)。
本發明的另一實施方案涉及治療上述適應症的方法，該方法是通過給患有這些適應症的患者施用治療有效量的一種或多種新的式I或II化合物，本發明還涉及提高其它安眠藥、鎮靜藥或抗焦慮藥的作用。
優選的是給需要鎮靜的或從鎮靜中得益的患者用治療有效量的一種或多種本發明化合物誘導鎮靜的方法(例如在手術或侵入醫療方法之前，或患有緊張症的患者)。
本發明的另一優選實施方案包括治療各種睡眠疾病的方法，該方法是通過給患有一種或多種這些疾病包括失眠的患者施用治療有效量的一種或多種本發明的化合物。
本發明的另一優選實施方案包括治療生物鐘學疾病的方法，所述疾病如睡眠周期失調和由此產生的焦慮，包括高速飛行時引起生理節奏的破壞、輪班工作的變化和時區差。
本發明的另一優選實施方案包括治療與焦慮或抑鬱有關的各種心理或精神疾病。
附圖的簡要描述

圖1表示各種腹膜內劑量的褪黑激素對環己烯巴比妥誘導的鼠的睡眠時間的作用的柱形圖。
圖2表示各種腹膜內劑量的N-(苄氧羰基)-5-氟色胺、IP-100-9的組合物對環己烯巴比妥誘導的鼠的睡眠時間的作用的柱形圖。
圖3表示各種口服劑量的褪黑激素對環己烯巴比妥誘導的鼠的睡眠時間的作用的柱形圖。
圖4表示各種口服劑量的N-(苄氧羰基)-5-氟色胺、IP-100-9的組合物對環己烯巴比妥誘導的鼠的睡眠時間的作用的柱形圖。
圖5表示各種劑量的褪黑激素對鼠保持旋轉杆的能力的作用的柱形圖。
圖6表示各種劑量的N-(苄氧羰基)-5-氟色胺、IP-100-9的組合物對鼠保持旋轉杆的能力的作用的柱形圖。
發明的描述在本文和權利要求中所用的術語「烷基」是指具有1-20個碳原子的直鏈或支鏈烴，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、1，1，3，3-四甲基丁基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基。
在本文和權利要求中所用的術語「烷氧基」是指與氧原子連接的具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基和癸氧基。
在本文和權利要求中所用的術語「烷基環烷基」是指具有C1-C6直鏈或支鏈碳原子的亞烷基取代基的C3-C10飽和烴環，包括亞甲基環丙基、亞甲基環丁基、亞甲基環戊基等。術語「亞烷基」是指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，包括例如亞甲基、二甲基亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞丙基、2-二甲基亞丁基等，以及包括苄基、2-苯基亞乙基、3-苯基-2，2-二甲基亞丙基等。
在本文和權利要求中所用的術語「滷素」是指氟、氯、溴和碘。
在本文和權利要求中所用的短語「治療有效量」是指為治療下述適應症獲得希望的結果或為獲得所需提高其它已知的藥物組合物如安眠藥、鎮靜藥或抗抑鬱藥的作用而需要給患者服用的本發明的新的化合物或組合物的量，所述適應症包括(但不局限於)1.生物鐘基疾病(例如高速飛行時引起生理節奏的破壞、睡眠遲延綜合症、輪班工作、季節性情感疾病)；2.中樞神經系統的和精神的疾病(例如，睡眠障礙、癲癇和其它驚厥疾病、焦慮、精神病、神經變性疾病、發熱病)；3.內分泌適應症(例如，避孕和不育症、青春期早熟、經前期綜合症、高催乳素血症、生長激素缺乏症)；4.癌症和其它增生疾病；5.免疫系統疾病和與衰老有關的疾病；6.眼病；以及7.動物飼養(例如生育力、青春期、毛髮顏色的調節)。
合成本發明提供的式I和II化合物可用本領域技術人員公知的方法或用本文所描述的新方法製備。
本發明化合物的可藥用鹽可通過使這些化合物的游離酸或鹼形式與化學計量的合適的鹼或酸在水或有機溶劑或兩者的混合物中反應來製備；一般優選非水介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。合適鹽的列表可在瑞明頓的藥物科學(Remington′s PharmaceuticalSciences)，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA.1985，p.1418中找到，它所公開的內容在此全部引入作為參考。
本發明的新化合物的製備用下列非限定的具體實施例來說明。N-(對甲氧基苄氧羰基)色胺向在裝備有氬氣入口管的圓底燒瓶中的0.70g(4.7mmol)色胺在2.5mL去離子水和0.65mL(4.7mmol)三乙胺的懸浮液中加入1.45g(4.7mmol)2-(4-甲氧基苄氧羰氧基亞氨基)-2-苯基乙腈(Moz-ON，Aldrich)的5mL二噁烷溶液。在開始攪拌的5-10分鐘期間內，混合物變為澄清。再攪拌該混合物6小時，用150mL飽和氯化鈉溶液稀釋，用2×50mL乙酸乙酯萃取。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。殘餘物用快速色譜，並用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫劑純化，得到白色固體的N-(對甲氧基苄氧羰基)色胺(81％)，mp.108-109℃。1H NMR(CDCl3)δ7.7-6.8(m，9H)，5.1(s，2H)，3.8(s，3H)，3.5(q，2H)，2.9(t，2H).IR(KBr)3400-3260，1620，1510，1420，1230Cm-1.C19H20N2O3的元素分析計算值C，70.35；H，6.21；N，8.63實測值C，70.45；H，6.36；N，8.61N-(對甲氧基苄氧羰基)色胺鹽酸鹽向2g N-(對甲氧基苄氧羰基)色胺的100ml乙酸乙酯溶液中，加入20ml HCl氣體飽和的乙醚溶液。蒸發溶劑，用真空乾燥器乾燥殘餘物，得到2.08g褐色固體的N-(對甲氧基苄氧羰基)色胺鹽酸鹽。1H NMR(丙酮-d6)δ7.8-6.9(m，9H)，5.1(s，2H)，3.8(s，3H)，3.5(q，2H)，3.0(t，2H).IR(KBr)3400，3310，2900，1690，1600，1540，1510，1450，1250Cm-1N-(苄氧羰基)-5-氟色胺在0℃下向攪拌著的0.83g(4-6mmol)5-氟色胺和0.48g(0.55ml，5mmol)n-甲基嗎啉的10mL二甲基甲醯胺溶液中滴加入0.72mL(5mmol)氯甲酸苄基酯。在0℃氬氣氛下攪拌反應混合物。攪拌1.5小時後，反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用飽和氯化鈉洗滌，用無水Na2SO4乾燥，並真空濃縮。所得的殘餘物用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫劑，經快速色譜純化，得到1g(68％)白色固體的N-(苄氧羰基)-5-氟色胺，mp.104-105℃。1H NMR(CDCl3)δ7.4(s，5H)，7.39-6.85(m，4H)，5.15(s，2H)，3.5(q，2H)，2.9(t，2H).IR(KBr)3500-3100，1690，1510，1480，1450，1250Cm-1.C18H17FN2O2的元素分析計算值C，69.22；H，5.49；N，8.99；F，6.08實測值C，69.19；H，5.57；N，8.95；F，6.21。N-(苄氧羰基)-6-氟色胺在0℃下向攪拌著的2.0g(11.2mmol)6-氟色胺和1.2mL(11.2mmol)n-甲基嗎啉的20mL二甲基甲醯胺溶液中滴加入1.6mL(11.2mmol)氯甲酸苄酯。在0℃氬氣氛下將反應混合物攪拌1.5小時。然後，反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用飽和氯化鈉洗滌，用無水Na2SO4乾燥，並真空濃縮。所得的殘餘物用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫劑經快速色譜純化，得到2.5g(71％)白色固體的N-(苄氧羰基)-6-氟色胺，mp72-74℃。1H NMR(CDCl3)δ67.4(s，5H)，7.6-6.8(m，4H)，5.2(s，2H)，3.5(q，2H)，2.9(t，2H).IR(KBr)3500-3200，1700，1510，1480，1450，1250Cm-1.C18H17FN2O2的元素分析計算值C，69.22；H，5.49；N，8.99；F，6.08實測值C，69.29；H，5.25；N，8.74；F，5.86。N-(對甲氧基苄氧羰基)-5-氟色胺向攪拌著的1.4g(7.8mmol)5-氟色胺的5mL水和1.1mL(7.8mmol)三乙胺的懸浮液中加入2.5g(7.8mmol)2-(4-甲氧基苄氧羰氧基亞氨基)-2-苯基乙腈(MOZ-ON)和10mL二噁烷。在室溫氬氣氛下將反應混合物攪拌1小時，用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用飽和氯化鈉洗滌，用無水Na2SO4乾燥，並真空濃縮。殘餘物用己烷∶乙酸乙酯(2∶1，然後1∶1)作為洗脫劑經矽膠快速色譜純化，得到1.7g(63％)灰白色固體的N-(對甲氧基苄氧羰基)-5-氟色胺。mp118-119℃。1H NMR(CDCl3)δ7.5-6.8(m，8H)，5.15(s，2H)，3.8(s，3H)，3.5(q，2H)，2.9(t，2H).IR(KBr)3380，3300)1680，1530，1440，1270Cm-1.C19H19FN2O3的元素分析計算值C，66.65；H，5.59；N，8.18實測值C，66.92；H，5.69；N，8.11。N-苄氧羰基-2-(對氟苯基)乙胺在0℃下將氯甲酸苄酯(12.2g，72mmol)滴加到攪拌著的4-氟苯基乙胺(9.42g，72mmol)的50mL二甲基甲醯胺溶液中。在同樣溫度下將混合物再攪拌3小時。用水終止反應，並用3×100mL乙酸乙酯萃取。合併的乙酸乙酯萃取液用2×100mL 5％ HCl、水洗滌，用Na2SO4乾燥。蒸發溶劑得到黃色固體，用乙酸乙酯-己烷重結晶純化得到8.6g(產率46％)N-苄氧羰基-2-(對氟苯基)乙胺，mp51-52℃。1H NMR(CDC13)δ7.4(s，5H)，7.2(m，4H)，5.2(s，2H)，4.9(brs，1H)，3.4(q，2H)，2.8(t，2H).C16H16FNO2的元素分析計算值C，70.33；H，5.90；N，5.13實測值C，70.23；H，5.93；N，5.14。N-(對三氟甲基苄氧羰基)色胺將1，1′-羰基二咪唑(2.03g，12.5mmol)、對三氟甲基苄醇(2.2g，12.5mmol)和四氫呋喃(100mL)的溶液攪拌2小時。用薄層色譜(矽膠，己烷∶乙酸乙酯；2∶1)監測反應以檢查對三氟甲基苄醇完全反應。向該溶液中加入2.0g(12.5mmol)色胺，並將混合物攪拌過夜。用二氯甲烷(100mL)稀釋反應內容物，有機層用5％3×100mL HCl、水(3×100mL)洗滌，用無水MgSO4乾燥。真空蒸發溶劑，得到粗固體N-(對三氟甲基苄氧羰基)色胺，用乙醚-己烷混合物結晶(2.6g，產率57％)，mp92-94℃。1H NMR(CDCl3)δ8.3(brs，1H)，7.5(m，9H)，5.2(s，2H)，3.5(q，2H)，2.9(t，2H).C19H17F3N2O2的元素分析計算值C，62.98；H，4.73；N，7.73實測值C，62.93；H，4.74；N，7.68。N-(對硝基苄氧羰基)-5-氟色胺在0℃下向攪拌著的3.0g(18.5mmol)5-氟色胺和2.06g(20.4mmol)n-甲基嗎啉的100mL二氯甲烷溶液中滴加入4.31g(20.4mmol)氯甲酸對硝基苄基酯的20mL二氯甲烷溶液。反應混合物在0℃氬氣氛下攪拌1.5小時，然後在室溫下攪拌過夜。將反應混合物過濾除去嗎啉鹽酸鹽，用5×100mL5％HCl和3×100mL水洗滌二氯甲烷溶液，用無水Na2SO4乾燥。真空除去溶劑後，得到黃色固體，用熱甲苯結晶(3.5g，產率53％)，mp93-94℃。1H NMR(CDCl3)δ8.3(d，2H)，7.8-6.9(m，7H)，5.2(s，2H)，3.3(q，2H)，2.9(t，2H).IR(KBr)3380，3300，2890，2820，1700，1520，1480，1450，1330，1250Cm-1.C18H15FN3O4的元素分析計算值C，60.67；H，4.24；N，11.79實測值C，60.58；H，4.60；N，11.69。N-(環己基甲氧羰基)-4-氟苯基乙胺在氮氣氛室溫下將4.87g(30mmol)羰基二咪唑和3.43g(30mmol)環己基甲醇的溶液攪拌2-4小時，或歷時直至薄層色譜(矽膠，己烷-乙酸乙酯，4∶1)分析表明在混合物中的環己基甲醇完全消失。向該反應混合物中，加入4-氟苯基乙胺(4.18g，30mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，並攪拌過夜。薄層色譜分析表明4-氟苯基乙胺完全消失。反應混合物用4×50mL二氯甲烷萃取。合併的萃取液用5％HCl(2×50mL)水洗滌，用MgSO4乾燥，並真空濃縮。用己烷結晶固體得到5.0g N-(環己基甲氧羰基)-4-氟苯基乙胺(產率59％)，mp44-45℃。1H NMR(CDCl3)δ7.18(m，4H)，5.0(t，1H)，3.95(d，2H)，3.45(q，2H)，2.87(t，2H)，1.68(d，5H)，1.21(m，6H).IR(KBr)3320，2910，2850，1685，1540，1510，1255，1220，1160，860Cm-1.C16H22FNO2的元素分析計算值C，68.79；H，7.94；N，5.01實測值C，68.85；H，7.93；N，5.02。2-溴-N-環丙基甲氧羰基色胺用如下兩個步驟製備2-溴-N-環丙基甲氧羰基色胺步驟1N-環丙基甲氧羰基色胺的製備將11.7g(69.3mmol)羰基二咪唑和5.0g(69.3mmol)環丙基甲醇的150mL四氫呋喃溶液在氮氣下攪拌，然後在室溫下攪拌4-5小時，或歷時直至薄層色譜(矽膠，己烷-乙酸乙酯，4∶1)分析表明在混合物中的環丙基甲醇完全消失。向該反應混合物中，加入色胺(11.12g，69.3mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液並攪拌過夜。薄層色譜分析表明色胺完全消失。除去溶劑，將殘餘物再溶於二氯甲烷(450mL)中，用5％HCl(4×100mL)、水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾。濾液用50g矽膠迴蕩，過濾，並真空濃縮。用己烷-二氯甲烷結晶固體得到13.6gN-環丙基甲氧羰基色胺(產率75％)，mp88-90℃。1H NMR(CDCl3)δ8.4(brs，1H)，7.8-7.0(m，5H)，4.9(brs，1H)，3.9(d，2H)，3.6(q，2H)，3.0(t，2H)，1.1(m，1H)，0.5(m，2H)，0.3(m，2H).IR(KBr)3300，1660，1540，1460，1250，1145，1025，740C15H18N2O2的元素分析計算值C，69.7；H，6.97；N，10.84實測值C，69.83；H，7.02；N，10.83。步驟22-溴-N-環丙基甲氧羰基色胺在氮氣氛下向冷(-10℃)的5.5g(21mmol)N-環丙基甲氧基羰基色胺的10mL冰醋酸溶液中一次加入3.8g(21mmol)N-溴代琥珀醯亞胺。混合物在-10℃下攪拌1.5小時。用200mL水終止反應，並用3×100mL二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液用2×100mL水、飽和NaCl溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑，得到6.3g粗混合物，該混合物在薄層色譜板上表現出幾個斑點(矽膠板用己烷-乙酸乙酯1∶1混合物洗脫)。重複矽膠柱色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到0.3g純產物，mp124-126℃。1H NMR(CDCl3-90MHz)δ8.5(brs，1H)，7.8(s，1H)，7.3(s，2H)，7.1(s，1H)，4.8(brs，1H)，3.9(d，2H)，3.5(m，2H)，2.9(t，2H)，1.1(m，1H)，0.5(m，2H)，0.3(m，2H)IR(純淨)3300，1660，1540，1460，1450，1280，1260，1140，970，880Cm-1C15H17BrN2O2的元素分析計算值C，53.43；H，5.08；N，8.31；Br，23.70實測值C，53.64；H，5.10；N，8.28；Br，23.54。N-[(RS)-扁桃醯基]色胺的合成不遵循由扁桃酸和色胺製備醯胺的一般方法，開發出一種合成這些醯胺類化合物的新方法。該方法由下列兩步組成。第一步，製備扁桃酸和3-羥基-1，2，3-苯並三嗪-4(3H)-酮(HO-Dhbt，由AldrichChemical Co.得到)的活化酯。第二步，將活化酯與色胺反應得到所需的N-[(RS)-扁桃醯基]色胺。(RS)-扁桃酸和HO-Dhbt的活化酯將扁桃酸(2.0g，13.14mmol)溶於圓底燒瓶中的50mL四氫呋喃中，將溶液冷卻至-15℃。將二環己基碳化二亞胺(DCC，2.71g，13.14mmol)加到燒瓶中，並將反應混合物在-15℃下攪拌5分鐘。將固體HO-Dhbt(2.14g，13.14mmol)加到反應燒瓶中，將內容物在-10℃下攪拌30分鐘，在0℃下攪拌4小時。在0℃下放置過夜後，過濾除去二環脲的固體沉澱。除去溶劑後，用己烷-乙醚結晶油狀物，活化酯的分析如下HO-Dhbt的活化酯mp℃ Rf，薄層色譜R-扁桃酸 125-1270.88(EtOAc-MeOH；7∶3)S-扁桃酸 127-1290.5(EtOAc-MeOH；1∶1)N-[(RS)-扁桃醯基]色胺在攪拌過程中，將色胺(1.07g，6.7mmol)加到溶在四氫呋喃(25mL)中的上述扁桃酸的HO-Dhbt-酯中，在氮氣氛、室溫下攪拌反應內容物3小時。真空蒸發溶劑，將所得的淺棕色固體溶於二氯甲烷中。二氯甲烷溶液依次用1×100mL5％HCl、1×100mL5％碳酸氫鈉溶液、2×100mL去離子水、1×100mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後得到固體，有乙酸乙酯-己烷混合物結晶固體。N-[(RS)-扁桃醯基]色胺的分析如下
元素分析N-[扁桃醯基]mp，℃ Rf，TLC 計 算 值 實 測 值色胺CH NCH NN-[(R)-扁桃142-1430.5 73.456.169.5273.316.319.51醯基]色胺 (EtOAc-MeOH；1∶1N-[(S)-扁桃醯141-143 0.5573.456.169.5273.546.189.44基]色胺 (EtOAc-MeOH；1∶1兩個N-〔(RS)-扁桃醯基〕色胺的1H NMR與結構一致。
通過調節上述合成參數，可以得到具有治療性質的各種本發明的新的取代的化合物。
本發明涉及的化合物的實施例代表性地列於下表I-V中，正如這些表中提供的數據所證明的那樣，本發明化合物具有意想不到的高度活性。
為鎮靜活性的篩選，用環己烯巴比妥誘導的翻正反射喪失測定法試驗在下表中所包括的所有化合物。用載體(5％二甲基甲醯胺、10％聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯〔吐溫80〕、水)或處於載體中的3、10、30或100mg/kg試驗化合物腹膜內注射(10ml/kg)給雄性SwissWebster鼠(20-30g)。每組用10隻鼠。10分鐘後，使鼠接受120mg/kg環己烯巴比妥(處於10％吐溫/水中，10ml/kg i.p.)。一旦翻正反射喪失，使動物以其背部放在「隔熱」墊上(24-25℃，Vetco)。當翻正反射恢復時，記錄自施用環己烯巴比妥以來的時間。用方差的單向分析(SigmastatTM統計軟體)比較各劑量組。如果達到顯著性(P≤0.05)，則用Student-Newman-Keuls試驗確定各組與載體對照組的顯著差別。在各表中，與對照樣顯著差別的最低劑量表示為化合物的活性，在劑量高達100mg/kg下不能增加環己烯巴比妥睡眠時間的化合物在活性欄中用「-」表示。一些化合物表現出有毒性，在活性欄中用星號表示。毒性定義為每劑量組有超過一隻以上的鼠死亡以及在較高劑量組的其它死亡。
表1 苯乙基胺衍生物表2
表3 YESH/TABLE/TTRAZOL.TBL
表4
表5色胺-氨基甲酸酯(INDLCARB.TBL) 用途本發明的化合物一般可用於治療下述適應症，所述適應症包括(但不局限於)1.生物鐘基疾病(例如高速飛行時引起生理節奏的破壞、睡眠遲延綜合症、輪班工作、季節性情感疾病)；2.中樞神經系統的和精神的疾病(例如，睡眠障礙、癲癇和其它驚厥疾病、焦慮、精神病、神經變性疾病、發熱病)；3.內分泌適應症(例如，避孕和不育症、青春期早熟、經前期綜合症、高催乳素血症、生長激素缺乏症)；4.癌症和其它增生疾病；5.免疫系統疾病和與衰老有關的疾病；6.眼病；以及7.動物飼養(例如生育力、青春期、毛髮顏色的調節)。
本發明化合物可用作鎮靜藥或安眠藥。這些活性通常可用本領域技術人員公知的可接受的方法測定。例如，化合物用作鎮靜藥或安眠藥的活性可用巴比妥酸鹽誘導的翻正反射喪失試驗測定(例如，Hermansen，Acta藥物毒理學(Pharmacol.Toxicol.)27453-460，1969)，該試驗方法如下所述，上述文獻的全部內容在此引入作為參考。用於預測鎮靜活性的其它試驗為通常可接受的Rotarod試驗，該試驗被描述在Watzman等人，Arch.Int.Pharmacodyn，Ther169362-374，1967中，該文獻的全部內容在此引入作為參考，該試驗方法如下所述。環己烯巴比妥睡眠試驗鎮靜藥和安眠藥的已知作用是增強巴比妥酸鹽如環己烯巴比妥對鼠的催眠作用。當給予環己烯巴比妥時，使鼠以其背部放置(翻正反射喪失)。睡眠期的增長(翻正反射喪失)表明具有鎮靜/催眠活性。鼠保持其背部姿勢的時間增長預期為誘導睡眠的化合物。
腹膜內(圖1和3)和口服(圖2和4)施用各種劑量的(1)褪黑激素和(2)IP-100-9，10分鐘後，接著腹膜內注射120mg/kg環己烯巴比妥。然後測定翻正恢復的潛伏期(即「睡眠時間」)。當進行腹膜內給藥時，褪黑激素的最少有效劑量為30mg/kg，而IP-100-9的最少有效劑量為10mg/kg。當口服給藥時，褪黑激素功效較低，因此，為獲得顯著的效果所需的褪黑激素的口服劑量為100mg/kg，而與此相反，對於IP-100-9，則仍為10mg/kg。強迫運動活性R0tarod試驗給鼠腹膜內注射各種劑量的(1)褪黑激素或(2)IP-100-9，然後將鼠放在緩慢旋轉的杆(6r.p.m.)上。鼠在杆上能保持多達60秒的時間則表明這些化合物具有鎮靜作用。如圖5所示，用褪黑激素直至施用的劑量為225mg/kg時仍沒有觀察到顯著作用。與此相反，如圖6所示，為獲得顯著作用，僅需施用30mg/kg的IP-100-9。
這些結果表明本發明的化合物具有鎮靜/催眠活性。劑量和製劑式I和II化合物可以使活性藥劑與患者體內藥劑作用部位產生相互作用的任何方式給藥。它們也可以適用於與藥物一起使用如作為單一治療劑或與其它治療劑一起使用的任何常規方式給藥。它們可以單獨給藥，但通常與藥物載體一起給藥，載體的選擇是根據所選擇的給藥途徑和常規藥物實踐而定。正如藥物領域技術人員所十分了解的那樣，本發明的藥物組合物適合於口服、腸胃外、直腸、經皮膚和鼻內給藥，也可以單位劑型給藥。
一般地，藥理有效的日劑量為每天約0.01mg/kg至約25mg/kg，對任何具體情況選擇合適的劑量時，必須考慮患者的體重、一般狀況、代謝、年齡和影響藥物反應的其它因素。
本發明的優選實施方案提供了單位劑型的藥物組合物，包括約0.5mg至約500mg的上式化合物。
活性成分可以下列製劑形式口服給藥固體劑型如片劑、膠囊劑或粉劑，或液體劑型如含水或油狀懸浮液、分散的粉劑或粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑或糖漿劑或酏劑。
打算口服使用的組合物可按照製備藥物組合物本領域公知的任何方法製備，為得到一種精巧和可口的藥物製劑，這些組合物可含有一種或多種試劑，該試劑選自增甜劑、調味劑、著色劑和防腐劑。片劑含有活性成分以及與之混合的適合於製備片劑的無毒可藥用賦形劑。
這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒崩解劑如玉米澱粉或藻酸；粘合劑如澱粉、明膠、阿拉伯膠；以及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以不用糖衣或用已知技術包衣以延長在胃腸道中的崩解和吸收。從而能提供較長時間的緩釋作用。
口服使用的製劑也可以下列形式存在硬明膠膠囊劑，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或軟明膠膠囊，其中活性成分與油性介質如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水懸浮液含有活性化合物以及與之混合的適合於製備水懸浮液的賦形劑。這些賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠、阿拉伯樹膠；分散劑或溼潤劑如天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂族醇如十七烷亞乙基氧十六烷醇的縮合產物，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇得到的部分酯的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐得到的部分酯的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。水懸浮液還可含有一種或多種防腐劑，例如乙基、正丙基或對羥基苯甲酸酯，一種或多種著色劑，一種或多種調味劑和一種或多種增甜劑如蔗糖、糖精或環己烷氨基磺酸鈉或鈣。
適合於通過加入水製備水懸浮液的分散粉劑和粒劑是使活性成分與分散劑或溼潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合。合適的分散劑或溼潤劑和懸浮劑已在上文中例舉。也可存在其它賦形劑如增甜劑、調味劑和著色劑。
糖漿劑和酏劑可與增甜劑如甘油、山梨糖醇或蔗糖配製。這些製劑也可含有緩和藥、防腐劑、調味劑和著色劑。藥物組合物可以為無菌注射製劑形式，例如無菌注射水懸浮液。可按照已知的工藝使用上述合適的分散劑或溼潤劑和懸浮劑配製懸浮液。無菌注射製劑也可以是處於無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
本發明的藥物組合物還包括經皮膚或黏膜上皮給藥包括經皮、鼻內、舌下、頰和直腸給藥的組合物。這些組合物可以是經皮裝置、斑貼、局部製劑、凝膠等的一部分，這些組合物含有合適的賦形劑。因此，本發明化合物可與提高滲透的試劑混合，所述提高滲透的試劑如1-正十二烷基氮雜環戊烷-2-酮或在美國專利3,991,203和4,122,170中所公開的其它提高滲透的試劑，上述文獻中描述提高滲透試劑的全部內容在此引入作為參考，這些提高滲透的試劑可含有在本發明的經皮或鼻內給藥的組合物中。
藥物組合物可以製片或另外配製，以便每100份重量的組合物含有5至95份重量的活性成分。上述配方的單位劑型一般含有0.5mg至約500mg活性成分。
從上述製劑討論看出，很明顯本發明的組合物可口服、經皮、經黏膜或腸胃外給藥。本文所用的術語腸胃外給藥包括皮下注射、靜脈內、肌內或腦池內注射或灌注方法。
本申請中所列的所有參考文獻全部引入作為參考。
上面公開的內容包括了使本領域技術人員實施所要求保護的本發明所必須的所有資料。除了本文所示和描述之外，由上述描述，本發明的各種改變對於本領域技術人員來說是顯而易見的。這些改變也在所附的權利要求範圍內。
權利要求書 或 R11和R12為氫；和R13為烷氧基或羥基。
6.一種具有下式的化合物 其中R1、R2、R3和R4獨立地為氫、滷素、羥基、烷氧基或烷基芳基；n為2；R7為-NHR8
R8為 或 R9為烷基、芳基、烷基芳基、烷基環烷基， 或 R10為環烷基、CF3、 或 n′為0至2；R11、R12和R13為氫；和R15為氫、滷素、羥基、烷氧基或烷基芳基。
7.一種下式的化合物
N-(對氟苯基乙基)-4-氟苯基乙醯胺；2-苄基-5-甲氧基色胺；1-[5-氟-3-(2′-乙基)吲哚基]-3-苄基脲；二-[N-(亞甲氧羰基)-色胺]-1，4-順-環己烷；和二-[N-(亞甲氧羰基)-色胺]-N-手烷。
9.一種治療哺乳動物生物鐘基(chronobiological-based)疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求1的化合物。
10.一種治療哺乳動物生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求2的化合物。
11.一種治療哺乳動物生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求3的化合物。
12.一種治療哺乳動物生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求4的化合物。
13.一種治療哺乳動物生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求5的化合物。
14.一種治療哺乳動物睡眠疾病的方法，該方法包括施用治療有效量的下式的化合物 其中
R1、R2、R3和R4獨立地為氫、滷素、羥基、烷氧基或烷基芳基；n為2；R7為-NHR8；R8為 或 R9為烷基、芳基、烷基芳基、烷基環烷基， 或 R10為環烷基、CF3、CH3， 或 n′為0-2R11、R12和R13為氫；和R8為氫、滷素、羥基、烷氧基或烷基芳基。
15.一種治療哺乳動物生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求7的化合物。
16.一種治療哺乳動物生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求8的化合物。
17.一種用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病權利要求
1.一種下式化合物 其中R1、R2、R3和R4獨立地為氫、滷素、羥基、烷氧基或烷芳基；R5為氫、烷基、烷基芳基或乙醯基；R6為氫、烷基、烷基芳基或滷素；n為0至2；m為1至2；R7為-NHR8 或 1為0至2；R8為氫、 或R9；R9為亞烷基、芳基、烷基芳基、烷基環烷基、 或 R10為環烷基、CF3、CH3， 或 R11和R12為氫；R6和R7任選連接在一起形成環基團；和R13為烷氧基、羥基、氫、硫代烷基、烷基環烷基或 n′為0至2；其條件是如果R6為氫，R7為-NHR8和R8為 ，那麼R13不是氫；如果n為2，那麼R10不是環烷基、CF3或 其中n′為1至2；如果m為1，R9不是亞烷基。
2.一種具有下式的權利要求1的化合物 其中R8為氫或 ；以及R14為氫、烷基、滷素、烷氧基、芳基或烷基芳基。
3.一種權利要求2的化合物，其中R5為氫。
4.一種具有下式的權利要求1的化合物 其中R1、R2、R3和R4獨立地為氫、滷素、羥基或烷氧基；R5為氫；R6為氫或滷素；x為0或1；R11和R12獨立地為氫、-NO2、烷氧基、CF3、烷基、滷素或R11與R12一起為 以及R13為氫、硫代烷基、烷基環烷基或 其條件是如果R6是氫，那麼R13不是氫。
5.一種具有下式的權利要求1的化合物 其中R1、R2、R3和R4獨立地為氫或烷氧基；R5為氫；R6為氫；R10為 或 R11和R12為氫；和R13為烷氧基或羥基。
6.一種具有下式的化合物 其中R1、R2、R3和R4獨立地為氫、滷素、羥基、烷氧基或烷基芳基；n為0至2；R7為 或 1為0至2；R8為氫、 或R9；R9為亞烷基、芳基、烷基芳基、烷基環烷基， 或 R10為環烷基、CF3、CH3， 或 n′為0至2；R11和R12為氫；和R15為氫、滷素、羥基、烷氧基或烷基芳基。
7.一種下式的根據權利要求6的化合物 其中R1、R2、R3和R4獨立地為氫或滷素，和R10為烷氧基環烷基， 或 n為0或1，R11和R12獨立地為氫、滷素、烷基、CF3、NO2或R11與R12一起為 以及R13為氫；和R15為氫。
8.一種化合物，它們是N-(對甲氧基苄氧羰基)色胺；N-(苄氧羰基)-5-甲氧基色胺；N-(對甲氧基苄氧羰基)-5-甲氧基色胺；6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉；1-苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉；2-乙醯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉；N-(苄氧羰基)-2-苯基乙胺；N-(苄氧羰基)-5-羥基色胺；N-(苄氧羰基)-5-氟色胺；N-(2-苯基乙基)-苯基乙醯胺；3-(5-四唑基)吲哚；1-苄基-3-(1-苄基-5-四唑基)吲哚；1-苄基-3-(2-苄基-5-四唑基)吲哚；1-苄基-3-(5-四唑基)吲哚；1-苄基-3-(5-2-甲基-1，3，4-噁二唑基)吲哚；N-(苄氧羰基)-6-氟色胺；N-(對甲氧基苄氧羰基)-5-氟色胺；N-(4-氟苄氧羰基)-5-氟色胺；1-乙醯基-3-(5-2-甲基-1，3，4-噁二唑基)吲哚；6-苄氧基-1-苯基-1，2，3，4-咔啉；N-(苄氧羰基)-5-氯色胺；N-(2-對氟苯基乙基)苯基乙醯胺；N-(2-間氟苯基乙基)苯基乙醯胺；N-(苄氧羰基)-2-(間氟苯基)乙胺；N-苄氧羰基-2-(對氟苯基)乙胺；N-(對氟苄氧羰基)-2-(間氟苯基)乙胺；N-(對氟苄氧羰基)-2-(對氟苯基)乙胺；N-(對三氟甲基苄氧羰基)-2-(對氟苯基)乙胺；N-(對三氟甲基苄氧羰基)-2-(間氟苯基)乙胺；N-(對氯苄氧羰基)色胺；N-(對甲基苄氧羰基)色胺；N-(對氯苄氧羰基)-2-(對氟苯基)乙胺；N-(對甲基苄氧羰基)-2-(對氟苯基)乙胺；N-(3，4-二甲基苄氧羰基)-2-(對氟苯基)乙胺；N-(對異丙基苄氧羰基)色胺；N-(3，4-二甲基苄氧羰基)色胺；N-(對三氟甲基苄氧羰基)色胺；N-(對硝基苄氧羰基)-5-氟色胺；N-(3，4-亞甲基二氧基苄氧羰基)色胺；N-(3，4-亞甲基二氧基苄氧羰基)-2-(對氟苯基)乙胺；N-[(S)-α-甲基苄氧羰基]色胺；N-(對異丙基苄氧羰基)-2-(對氟苯基)乙胺；N-環丙烷甲氧羰基-5-甲氧基色胺；N-[(R)-α-甲基苄氧羰基]色胺；2-溴-N-[苄氧羰基]色胺；N-[(S)-(-)-1，4-(硝基苯基)-2-吡咯烷甲氧羰基]色胺；對氟苯基-N-[(S)-(-)-1，4-(硝基苯基)-2-吡咯烷甲氧羰基]乙胺；N-(環己基甲氧羰基)-4-氟苯基乙胺；N-環戊基甲氧羰基-5-氟色胺；N-環丁基甲氧羰基-5-氟色胺；2-甲醯氨基-5-甲氧基-β-乙醯氨基苯基乙基酮；N-(苯磺醯基)色胺；N-(1-(R)-甲氧基-1-苯基乙醯基)色胺；N-(1-(S)-甲氧基-1-苯基乙醯基)色胺；N-環丙基甲氧羰基色胺；2-溴-N-環丙基甲氧羰基色胺；2-溴-5-氟-N-苄氧羰基色胺；N-[2-(間氟)苯基乙基]-對三氟甲基苯基乙醯胺；2-苄基色胺；N-[(S)-扁桃醯基]色胺；N-[(R)-扁桃醯基]色胺；N-(間氟苯基乙基)-4-氟苯基乙醯胺；N-(對氟苯基乙基)-4-氟苯基乙醯胺；2-苄基-5-甲氧基色胺；1-[5-氟-3-(2′-乙基)吲哚基]-3-苄基脲；二-[N-(亞甲氧羰基)-色胺]-1，4-順-環己烷；或二-[N-(亞甲氧羰基)-色胺]-N-辛烷。
9.一種治療哺乳動物生物鐘基(chronobiological-based)疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求1的化合物。
10.一種治療哺乳動物生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求2的化合物。
11.一種治療哺乳動物生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求3的化合物。
12.一種治療哺乳動物生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求4的化合物。
13.一種治療哺乳動物生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求5的化合物。
14.一種治療哺乳動物生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求6的化合物。
15.一種治療哺乳動物生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求7的化合物。
16.一種治療哺乳動物生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求8的化合物。
17.一種用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的權利要求1的化合物。
18.一種用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的權利要求2的化合物。
19.一種用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的權利要求3的化合物。
20.一種用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的權利要求4的化合物。
21.一種用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的權利要求5的化合物。
22.一種用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的權利要求6的化合物。
23.一種用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的權利要求7的化合物。
24.一種用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的權利要求8的化合物。
25.一種提高用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的藥物組合物的作用的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求1的化合物。
26.一種提高用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的藥物組合物的作用的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求2的化合物。
27.一種提高用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的藥物組合物的作用的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求3的化合物。
28.一種提高用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的藥物組合物的作用的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求4的化合物。
29.一種提高用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的藥物組合物的作用的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求5的化合物。
30.一種提高用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的藥物組合物的作用的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求6的化合物。
31.一種提高用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的藥物組合物的作用的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求7的化合物。
32.一種提高用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的藥物組合物的作用的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求8的化合物。
33.一種權利要求1的化合物，它為N-(苄氧羰基)-5-氟色胺。
34.一種治療哺乳動物生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求33的化合物。
35.一種用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的權利要求33的化合物。
36.一種提高用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的藥物組合物的作用的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求33的化合物。
37.一種治療哺乳動物生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的方法，該方法包括施用治療有效量的選自N-(吲哚-3-乙醯基(actoyl))-D-苯基苯胺(phenylanine)、N-(吲哚-3-乙醯基(acetoyl))苄胺和N-(吲哚-3-乙醯基(actoyl))苯胺的化合物。
38.一種用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的選自N-(吲哚-3-乙醯基(acetoyl))-D-苯基苯胺(phenylanine)、N-(吲哚-3-乙醯基(acetoyl))苄胺和N-(吲哚-3-乙醯基(actoyl))苯胺的化合物。
39.一種提高用於治療生物鐘基疾病、中樞神經系統的和精神的疾病、內分泌適應症、增生疾病、免疫系統疾病、眼病或調節飼養的藥物組合物的作用的方法，該方法包括施用治療有效量的選自N-(吲哚-3-乙醯基(acetoyl))-D-苯基苯胺(phenylanine)、N-(吲哚-3-乙醯基(acetoyl))苄胺和N-(吲哚-3-乙醯基(acetoyl))苯胺的化合物。
全文摘要
本發明涉及新的取代的色胺和苯烷基胺及同類化合物，它們的藥物組合物以及使用所述的化合物和組合物治療各種藥理適應症的方法，所述適應症包括(但不局限於)1.中樞神經系統的和精神的疾病(例如，睡眠障礙、癲癇和其它驚厥疾病、焦慮、精神病、神經變性疾病、發熱)；2.生物鐘基(chronobiological-based)疾病(例如高速飛行時引起生理節奏的破壞、睡眠遲延綜合症、輪班工作、季節性情感疾病)；3.內分泌適應症(例如，避孕和不育症、青春期早熟、經前期綜合症、高催乳素血症、生長激素缺乏症)；4.癌症和其它增生疾病；5.免疫系統疾病和與衰老有關的疾病；6.眼病；以及7.動物飼養(例如生育力、青春期、毛髮顏色的調節)。
文檔編號C07D471/04GK1149252SQ95193321
公開日1997年5月7日 申請日期1995年2月1日 優先權日1994年4月5日
發明者K·J·多蘭多, K·W·洛克, E·M·貝羅, R·L·加布裡爾, M·D·諾登, Y·P·沙迪瓦, S·A·扎爾, E·艾發漢, S·克裡斯納南芬 申請人:因特紐龍藥品公司