胺的合成以及用於合成胺的中間體的製作方法

2023-10-28 21:08:32

專利名稱：胺的合成以及用於合成胺的中間體的製作方法
發明概述本發明提供了用於製備色胺、horsfiline或coerulescine的衍生物，尤其是前體的新方法，新的部分反應和新的中間體。色胺、horsfiline或coerulescine的衍生物或前體可用於例如藥物領域。
背景技術：
色胺衍生物1 已經由取代的苯胺化合物合成得到。某些相關苯胺化合物是由4-硝基苄基氯製得的(抗偏頭痛藥物的前體，所述藥物是例如舒馬曲坦2，參見DE 3,320,521，US4,816,470，阿莫曲普坦3，參見Res.Discl.1998，412，1088，利扎曲普坦4，參見EP 0497512A2，或由4-硝基苯基苯胺製得的佐米曲普坦5，參見WO91/18897)。
反應方案1.用於色胺衍生物的苯胺前體的合成(R＝在3、4、5或6中的苯胺部分上的對位取代基)
已經公開了多種方法將苯胺2、3、4或5轉化成相關的色胺衍生物1。在最常見的方法(反應方案2)中，將苯胺A轉化成相應的苯基肼B。然後將肼B與4-滷代-丁醛衍生物C(例如醛縮二甲醇(參見US4,816,470)或亞硫酸鈉加成產物(參見EP 462837 A2或US5,103,020))或者與4-氨基丁醛衍生物反應以生成色胺D。將胺D甲基化以生成相應的藥物H。或者，可將苯胺A轉化成吲哚E。US 5,037,845中公開了將E轉化成H的多種方法。
反應方案2.由其苯胺前體合成色胺化合物(tryptanes)關於這些方法的一個重要問題是將苯胺A轉化成苯基肼B。衍生自A的重氮鹽的還原是用3-5倍過量的氯化錫(II)進行的。已經鑑定了多種在環境影響方面更適合的還原劑，並且在專利申請WO 01/34561中要求保護。
關於衍生自2的苯基肼的製備及其轉化成舒馬曲坦的問題的詳細情況參見Heterocycles 1998，48，1139。對於衍生自苯胺3、4和5的苯基肼，可預計到類似問題。因此，作為替代方案，對於Fischer環合，已經有人提出使用α-酮基-δ-戊內酯作為羰基組分，參見SK 280586B(申請人QUMICA SINT S A(ES)；VITA INVEST，公布日期2000-4-10)。
反應方案3用於Fischer環合的另外的羰基化合物合成舒馬曲坦的另一不同方法還需要苯胺2，但是不用製備苯基肼，參見Heterocycles 2000，53，665。將得自2的重氮鹽與β-酮基羧酸酯反應，將所形成的腙環合成吲哚2-甲酸，將其脫羧以生成衍生物1。
反應方案4製備苯基腙的另一方法(N，N-二甲基丙基丙二酸乙酯的合成是不方便的)Fischer吲哚化的主要問題是吲哚的產率很低，這是由於在相當強的酸性反應條件下，產物缺乏穩定性。此外，Grandberg吲哚化的問題是，在另一途徑中初始形成的色胺的還原性二甲基化的產率往往很低，這是由於可發生副反應例如形成咔唑和吲哚氮的甲基化。在改善的Fischer吲哚化方案中，通過使用N，N-二甲基-4-氨基丁醛的衍生物解決了這兩個問題。參見J.Org.Chem.1994，59，3738。
迄今為止在色胺1的衍生物的所有合成方法中，終產物的性質決定於早期的苯胺階段。之後終產物是通過具有所有所述限制的肼合成和Fischer吲哚環合的等同步驟獲得的。本發明描述了用於合成色胺例如1的後期普通中間體的方法，所述方法避免了合成苯基腙以及Fischer吲哚化的變型。
在或不在乙酸鈉存在下，靛紅(或衍生物)與丙二酸在乙酸中的反應生成了喹啉酮羧酸6而不是預計的產物7，參見J.Chem.Soc.1926，2902和Chem.Ber.1914，47，354。
反應方案5靛紅與丙二酸在乙酸中縮合然而，化合物7是已知的，並且已經通過例如將靛紅或其衍生物與溴乙酸的衍生物Reformatzky試劑反應而製得，參見Chem.Ber.1962，95，1138或Tetrahedron 1967，23，901，或者通過將靛紅或其衍生物與15倍過量乙酸叔丁酯的烯醇化鋰反應而製得，參見J.Org.Chem.1988，53，2844。7的衍生物還已經通過將靛紅與乙亞胺酸甲酯縮合，然後水解而製得，參見Liebigs Ann.Chem.1967，701，139，或者通過用Davies試劑將3-甲氧基羰基甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基衍生物的烯醇化物氧化來製得，參見Heterocycles 1998，47，49。
7的類似物已經這樣獲得將其中R2是氫或乙基的靛紅衍生物與丙二酸在吡啶中反應(參見Garden等人，Tetrahedron 58，8399-8412(2002))。在這種情況下，獲得了吡啶鎓鹽，通過用鹽酸酸化由8獲得了相應的酸9。
反應方案6靛紅與丙二酸在吡啶中縮合(R1＝氫或低級烷基)然後在甲醇存在下將9轉化成相應的酯然後用硼氫化鈉將酯還原，獲得相應的色醇9a
然而發現，當R2是氫(未N-烷基化的靛紅)時，不發生相應的酯化。因此，採用另一種方法，其中是在吡啶、乙酸和乙醇的混合物中於回流狀態下採用丙二酸單乙酯的鉀鹽與7-乙基靛紅，生成之後可對其還原的相應的酯。
本發明的一般描述現在已經驚奇地發現，當將化合物例如8與合適的含氮鹼，尤其是叔胺例如三乙胺(在反應方案7中僅作為實例給出)反應時，其變得具有足夠的親核性，能夠與活性碳酸酯例如10(其中R』是例如低級烷基)或活性醯胺例如氯醯氨基碳酸衍生物12(其中R3和R4是未取代或取代的烷基或者一起形成低級亞烷基橋)反應，生成9的酯例如11或N，N-二取代的烷基醯胺衍生物例如13。非常有利和令人驚奇的是，該縮合步驟可以與衍生化步驟適宜地合併，這使得能夠在一「鍋」反應中獲得9的酯11或尤其是醯胺13。在上下文中，三乙胺不能用於丙二酸與靛紅的加成反應(在式11和13以及括號中的其前體中，R1代表一個或多個取代基，且R2代表氮取代基)。
反應方案7合成9的酯11和醯胺13
化合物例如9、11或13也是有價值的原料，其用於在下文中詳細描述的生成色胺1的各種衍生物或前體的以前未知的轉化反應。
發明詳述本發明在第一個實施方案中涉及製備式I所示酯的方法， 其中n是0-4的整數，每個R1與其它R1是彼此獨立的，並且是未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環基、烷基磺醯基、烷基磺醯基、磺醯基烷基、未取代的、N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基磺醯基烷基、羥基、巰基、硝基、滷素、氰基、甲醯氨基、N-一-或N，N-二取代的甲醯氨基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的烷氧基、甲醯基或其它鏈烷醯基、未取代或取代的鏈烯基或未取代或取代的炔基；R2是氫或未取代或取代的烷基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的芳基磺醯基、未取代或取代的烷基磺醯基、未取代或取代的芳基、氨基甲醯基或N-一-或N，N-二取代的氨基甲醯基，被三個獨立地選自來取代或取代的烷基和取代或未取代的芳基的取代基取代的甲矽烷基，或醯基，並且R』是未取代或取代的烷基，或尤其是製備式II所示醯胺的方法， 其中n、R1和R2如式I下面所定義，並且R3和R4彼此獨立地為未取代或取代的烷基，或者一起形成未取代或取代的亞烷基橋(由此與鍵合的氮形成環)或其中苯基或C3-C8-環烷基環在亞烷基橋的兩個相鄰碳原子上與其稠合的亞烷基橋，其中將式III原料 其中n、R1和R2具有在式I下面給出的含義，並且NB是叔氮鹼，其中所述氮不是環的一部分，(a)為了合成式I所示酯，與式IV所示活性碳酸酯反應， 其中X是滷素，且R』如式I下面所定義，以生成相應的式I所示酯，或者(b)為了合成式II所示醯胺，與式V所示活性醯氨基碳酸衍生物反應， 其中X是滷素，且R3和R4如式II下面所定義，以生成相應的式II化合物。
此外，對於上述定義，R1還可以是未取代或取代的環烷基、鏈烷醯氧基、甲醯肼基、N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基、未取代或取代的肼基或硼酸或其酯的殘基。
這樣的硼酸殘基優選符合式 其中R30和R31獨立地為氫或醇的基團，例如低級烷基，或者一起是C2-C8亞烷基；優選的R30和R31獨立地為氫或立體位阻醇例如異丙醇或pinakol的殘基。
在特別優選的方法中，NB是三-低級烷基胺，尤其是三乙胺。式III化合物優選這樣獲得將式VI所示靛紅衍生物 其中n、R1和R2具有在式I下面給出的含義，與丙二酸反應，所述反應在吡啶，尤其是吡啶和/或一種或多種甲基吡啶存在下，在或不在N，N-二-(低級烷基)-低級鏈烷醯胺，低級鏈烷醇例如甲醇或乙醇，或二-低級烷基亞碸，例如二甲亞碸，尤其是N，N-二甲基甲醯胺存在下，有利地在作為助溶劑的乙酸乙酯存在下進行，然後通過轉化所得式III*產物來轉化成在式III中給出的鹼性NB的鹽，
其中n、R1和R2具有在式I下面給出的含義，並且HPyr+是由如上所述的吡啶生成的陽離子。
優選地，將式VI化合物與丙二酸在吡啶和任選如上所定義的助溶劑存在下反應，然後用鹼NB轉化成式III的鹽，並且上述反應a)或b)在同一反應容器中進行(一「鍋」合成)。
然後可對式I或II產物進行多個新的、以前未知的反應以生成可用於合成具有例如藥理有用性質的新的色胺衍生物的各種產物。
在第一個新的反應中，將其中n是0，因此不存在R1的式II醯胺轉化成式VII化合物， 其中Ac是乙醯基，且R2、R3和R4具有描述式II化合物時所給出的含義，條件是在式II和式VII化合物中，R2不是氫，優選未取代或取代的烷基；該轉化是通過將所述式II醯胺與甲醛或其前體在乙酸和優選酸性催化劑存在下反應來進行的，由此生成新的色胺前體。
在本發明的進一步實施方案中，之後將式VII化合物轉化成相應的式VIII游離醇—另一類新的色胺前體， 其中R2、R3和R4如式VII下面所定義。
該轉化優選通過水解或酯基轉移來進行。
在本發明的另一個實施方案中，將式VIII醇與氧化劑反應以生成相應的式IX化合物(其中R1是在羥吲哚環氮對位上的甲醯基)
其中R2、R3和R4具有在式VII下面給出的含義，式IX化合物也是色胺化合物合成中的新的中間體。優選的氧化劑是MnO2。
在本發明的另一個實施方案中，將其中R2具有一個上文給出的除氫以外的含義的式II化合物與脫水劑反應以生成式Xa化合物， 其中n、R1和R2如式I下面所定義，並且R3和R4彼此獨立地為未取代或取代的烷基，尤其是低級烷基或苯基低級烷基，或者一起形成未取代或取代的亞烷基橋，尤其是未取代或低級烷基取代的低級亞烷基橋(由此與鍵合氮形成環)。
在本發明的另一個實施方案中，將式Xa化合物在還原劑存在下還原成式Xb化合物， 其中n、R1、R2、R3和R4如式II化合物中所定義。
在本發明的另一個實施方案中，上述式Xb化合物是通過將如上所定義的式II化合物中的苄型3-羥基氫化而獲得的。
令人驚奇的是，通過與甲醛或其前體(例如多聚甲醛)反應，可將例如在上述反應中獲得的式Xb化合物轉化成式XI所示螺環羥吲哚
在本發明方法之後，這些化合物易於獲得；它們可用作horsfiline或cocrulescine或其衍生物的前體(J.Org.Chem.66，8447，2001，或Org.Lett.3，4193，2001)。
在本發明的新化合物中以及在本發明方法步驟中使用和製備的化合物(包括離析化合物例如如下所述的式II的離析化合物)中，取代基和符號，只要存在於式I-V中，可具有以下含義n是0-3，優選0-2的整數；每個R1與其它R1是彼此獨立的，並且是低級烷基，被最高達3個選自N，N-二-低級烷基氨基、N-苯基-低級烷基氨基、N，N-二(苯基-低級烷基)-氨基和滷代-低級烷基(例如三氟甲基)的取代基取代的低級烷基，C3-C10-環烷基，低級烷氧基例如甲氧基，芳基-低級烷氧基例如苯基-低級烷氧基，低級鏈烷醯氧基、N，N-二-低級烷基氨基、N-苯基-低級烷基氨基、N，N-二(苯基-低級烷基)-氨基、二-低級烷基氨基，未取代或低級烷基取代的和/或一-或二-氧代取代的雜環烯基或雜環基例如咪唑烷-2，4-二酮烯基或咪唑烷-2，4-二酮基；未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環基、烷基磺醯基、磺醯基烷基，未取代的、N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基磺醯基烷基，羥基、巰基、硝基、滷素、氰基、甲醯氨基、N-一-或N，N-二取代的甲醯氨基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的烷氧基、甲醯基或其它鏈烷醯基，未取代或取代的鏈烯基或未取代或取代的炔基；未取代或取代的選自苯基、萘基、茚基、甘菊環基和蒽基的芳基，這些芳基優選未取代或被最高達3個獨立地選自上文在描述取代的烷基時所提及的取代基的取代基取代的；未取代或取代的雜環基，所述雜環基選自未取代或氧代-和/或低級烷基-取代的咪唑烷基、噻吩基、噁唑烷酮基或噻吩基，例如咪唑烷-2，4-二酮基、噻吩基、5H-噁唑-2-酮-4-基、2-甲基-4H-噁唑-4-酮-5-二基、吡咯烷基例如吡咯烷-1-基和三唑基例如1，2，4-三唑基；
低級烷基磺醯基；磺醯基-低級烷基；未取代的、N-一-或N，N-二-低級烷基取代的氨基磺醯基烷基；羥基；巰基；硝基；滷素；氰基；甲醯氨基；N-一-或N，N-二取代的甲醯氨基，其中所述取代基獨立地選自低級烷基和苯基-低級烷基；未取代或取代的烷氧基羰基，其中所述取代基獨立地選自低級烷基和苯基-低級烷基；未取代或取代的烷氧基，其中所述取代基獨立地選自低級烷基或苯基-低級烷基；甲醯基或其它低級鏈烷醯基；未取代或低級-烷基取代的低級鏈烯基；或未取代的或苯基-低級烷氧基-取代的低級炔基；R2是氫或未取代或取代的烷基，其中取代基如關於取代的低級烷基R1所定義的取代基，優選苯基-低級烷基或低級烷基；未取代或取代的低級烷氧基羰基，其中所述取代基獨立地選自低級烷基和苯基-低級烷基；未取代或取代的芳基磺醯基、未取代或取代的烷基磺醯基、尤其是低級烷基-苯基磺醯基或低級烷基磺醯基；未取代或取代的芳基，其中芳基和取代基如R1下面所定義，優選苯基；如上文定義R2時所定義的氨基甲醯基或N-一-或N，N-二取代的氨基甲醯基；被3個取代基取代的甲矽烷基，所述取代基獨立地選自如定義未取代或取代的低級烷基R1時所提及的未取代或取代的低級烷基以及如上文定義R1時所提及的取代或未取代的芳基；或選自下列的醯基低級烷氧基羰基，未取代或取代的芳氧基羰基或未取代或取代的芳基-低級烷氧基羰基，二者分別具有如上文定義R1時所提及的未取代或取代的芳基，或優選芳基-羰基、芳基-低級烷基羰基或(未取代或取代的低級烷基)-羰基，其中如果存在的話，所述芳基、烷基和取代基優選如上所定義；尤其是低級鏈烷醯基，且R』是未取代或取代的烷基；並且在式II中，R3和R4是低級烷基，或者R3和R4一起形成低級亞烷基橋。
在上面的式I-XI化合物中，當存在時，每個R1與其它R1是彼此獨立的，並且優選是低級烷基；被最高達3個取代基取代的低級烷基，所述取代基選自N，N-二-低級烷基氨基、N-苯基-低級烷基氨基、N，N-二(苯基-低級烷基)-氨基、N，N-二-低級醯基氨基、N-低級醯基氨基、式R20R21N-N(R22)-所示的烷基化和/或醯基化肼基，其中R20是烷基或醯基或取代的烷基(例如苄基)，並且R21是氫，或者R20和R22是氫或醯基；滷代-低級烷基(例如三氟甲基)；C3-C10-環烷基；低級烷氧基例如甲氧基；芳基-低級烷氧基，例如苯基-低級烷氧基；低級鏈烷醯氧基；N，N-二-低級烷基氨基；N-苯基-低級烷基氨基、N，N-二(苯基-低級烷基)-氨基、N′-苯基-低級烷基肼基、N′，N′-二(苯基-低級烷基)-肼基，每一所述基團含有未取代或取代的、優選未取代的苯基；N′，N′-二-低級烷基肼基；未取代或取代的芳基；未取代或取代的雜環基；未取代或低級烷基取代的和/或一-或二-氧代取代的雜環烯基或雜環基，例如咪唑烷-2，4-二酮烯基或咪唑烷-2，4-二酮基或噻吩基；烷基磺醯基；磺醯基烷基例如低級烷基磺醯基甲基；未取代的、N-一-或N，N-二取代的氨基磺醯基烷基例如吡咯烷-1-基磺醯基甲基、二-低級烷基氨基磺醯基甲基、一-低級烷基氨基磺醯基甲基；羥基；巰基；硝基；滷素；氰基；甲醯氨基或甲醯肼基；N-一-或N，N-二取代的甲醯氨基；未取代或取代的烷氧基羰基；未取代或取代的烷氧基；甲醯基或其它鏈烷醯基；未取代或取代的鏈烯基或未取代或取代的炔基；未取代或取代的苯基，所述苯基優選未取代或者被1、2或3個獨立地選自上文關於取代的烷基所提及的取代基取代；或者R1是硼酸或其酯的殘基。
R1的更優選含義包括選自未取代或氧代-和/或低級烷基-取代的咪唑烷基的未取代或取代的雜環基；噻吩基；噁唑烷酮基；例如咪唑烷-2，4-二酮基、噻吩基、5H-噁唑-2-酮-4-基、2-甲基-4H-噁唑啉-5-酮-4-二基；吡咯烷基，例如吡咯烷-1-基，和三唑基例如1，2，4-三唑-1-基；低級烷基磺醯基；磺醯基-低級烷基；未取代的、N-一-或N，N-二-低級烷基取代的氨基磺醯基烷基；羥基；巰基；硝基；滷素；氰基；甲醯氨基或甲醯肼基；N-一-或N，N-二取代的甲醯氨基，其中所述取代基獨立地選自低級烷基和苯基-低級烷基；未取代或取代的烷氧基羰基，其中所述取代基獨立地選自低級烷基和苯基-低級烷基；未取代或取代的烷氧基，其中所述取代基獨立地選自低級烷基或苯基-低級烷基；甲醯基或其它低級鏈烷醯基；未取代或低級-烷基取代的低級鏈烯基；或未取代或苯基-低級烷氧基-取代的低級炔基；或者R1是硼酸或其酯的殘基。
在技術上特別重要的是，R1為滷素、氰基或硝基，例如氯、溴、碘、氰基、硝基，這些基團尤其位於吲哚氮的對位上。在最優選的化合物中，n是1。
R3和R4通常彼此獨立地為未取代或取代的烷基，尤其是低級烷基或苯基低級烷基，或者一起形成未取代或取代的亞烷基橋，尤其是未取代或低級烷基取代的低級亞烷基橋(由此與鍵合的氮形成環)。
當R3和R4一起形成未取代或取代的亞烷基橋(由此與鍵合的氮形成環)時，所述亞烷基橋優選具有2-10個，更優選3-6個碳原子，由此與它們所鍵合的氮形成3-11元，或在另一種情況下4-7元環，例如吡咯烷基；如果存在取代基，它們優選選自上文在「取代的」下面所提及的那些取代基，更優選選自低級烷基例如甲基，低級烷氧基例如甲氧基，或羥基。當苯基或C3-C8-環烷基環在兩個相鄰碳原子上與亞烷基橋稠合時，則形成了經由環氮鍵合的二環。
作為亞烷基橋，尤其是具有3-6個碳原子的亞烷基橋的R3和R4可以被氧或NH間隔。
合成式I或優選式II化合物的優選方法使用上述R-R4和n的定義。
尤其優選的是合成定義如下的式II、XII和/或XIV(見下文)化合物，其中n是1或2，尤其是1，R1是硝基或優選滷素，尤其是氯、溴或碘，並且R2、R3和R4如上所定義。在式II所示取代的醯胺的合成(方法(b))中，定義如下的式II化合物和原料在技術上是重要的，其中R1是硝基、氰基、硼酸或其酯的殘基或滷素，並且n是1或2，其中滷素尤其為氯、溴或碘；尤其優選的是n＝1，並且R1在羥吲哚氮的對位上。
當存在於本發明的新化合物中時，R1經常是滷素、硼酸或其酯的殘基、硝基或氰基，優選為氰基或滷素，更優選地，其中n是1，並且R1是滷素，尤其是氯、溴或碘；R1尤其優選在吲哚氮的對位。
這些含有滷素的中間體易於通過所述方法獲得。
上面的式I、II、III*、VII、VIII、IX、Xa、Xb、XI所示的新化合物和/或中間體及其相應的鹽是本發明的另一個優選主題，例如1)式I化合物或其鹽，其中n是1-4，並且每個R1是未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環基、磺醯基烷基、N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基磺醯基烷基、羥基、巰基、硝基、滷素、氰基、甲醯氨基、N-一-或N，N-二取代的甲醯氨基、甲醯肼基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的烷氧基、甲醯基或其它鏈烷醯基、未取代或取代的鏈烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的環烷基、鏈烷醯氧基、N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基、未取代或取代的肼基或硼酸或其酯的殘基；條件是當n是1，並且R1是低級烷基時，R1位於靛紅氮的對位(5-位)，例如上述化合物不包括其中n是1，且R1是低級烷基的式I化合物；並且上述化合物還不包括其中R1是5-或7-氯或5-或7-羥基或烷氧基或鏈烷醯氧基的式化合物，也不包括化合物3-羥基-3-丁氧基羰基甲基-7-乙基-6-羥基-吲哚烷-2-酮。
優選的式I化合物或其鹽是定義如下的那些其中n是1或2，每個R1獨立地為溴或碘或硝基或氰基或羥基或硼酸或其酯的殘基。
2)如上所定義的式II化合物或其鹽，例如其中每個R1獨立地為滷素或氰基或羥基或硼酸或其酯的殘基，優選地其中R1是滷素，更優選地，其中n是1，且R1是滷素，尤其是氯、溴或碘，並且特別在吲哚氮的對位；3)如上所述的式III*化合物，其中n、R1和R2具有在開始描述式I或II化合物時所給出的含義，不包括其中n是0或1，且R1是低級烷基的式I化合物；4)如上所定義的式Xa化合物，優選其中R1是滷素、氰基，更優選地，其中n是1，且R1是滷素，尤其是氯、溴或碘，並且特別在吲哚氮的對位；5)如上所定義的式Xb化合物，優選其中R1是硝基或氰基或硼酸或其酯的殘基，或滷素例如溴、氯或碘，更優選地，其中n是1，並且R1在吲哚氮的對位；6)式XI化合物，其中n、R1和R2如本文初始對其所定義，R1優選為硝基或氰基或硼酸或其酯的殘基或滷素，尤其是氯、溴或碘，更優選地，其中n是1，特別是其中R1在羥吲哚氮的對位。
如上所定義的式IX化合物也是優選的。
式II、III*、VII、VIII、Xa、Xb、XI化合物及其相應的鹽是特別優選的。當存在時，R1經常為滷素、硝基或氰基，優選滷素；優選地n為1，特別優選地，R1在吲哚氮的對位。在技術上很重要的是，R1是滷素，尤其是氯、溴或碘。
這些化合物(大部分是新的)適於進一步官能化，例如Suzuki-偶聯、Sonogashira偶聯、Kumada偶聯、氰化、Heck偶聯或烷氧基-羰基化。大部分這些產物同樣是新化合物，可將其進一步轉化成I的衍生物。
因此，已經發現，某些上述化合物，尤其是式II化合物可以如下所述進一步反應。這些是定義如下的化合物其中n、R2、R3和R4如上所定義，並且當n不是0時，每個R1獨立地為未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環基、烷基磺醯基、磺醯基烷基、N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基磺醯基烷基、羥基、巰基、硝基、滷素、氰基、甲醯氨基、N-一-或N，N-二取代的甲醯氨基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的烷氧基、甲醯基或其它鏈烷醯基、未取代或取代的鏈烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的環烷基、鏈烷醯氧基、N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基或硼酸或其酯的殘基(離析化合物，例如式I或尤其是式II的離析化合物)。
在下面的化合物XII-XX7中，當存在時，每個R1與其它R1是彼此獨立的，並且優選是低級烷基；被最高達3個取代基取代的低級烷基，所述取代基選自N，N-二-低級烷基氨基、N-苯基-低級烷基氨基、N，N-二(苯基-低級烷基)-氨基、N，N-二-低級醯基氨基、N-低級醯基氨基；滷代-低級烷基(例如三氟甲基)；C3-C10-環烷基；低級烷氧基例如甲氧基；芳基-低級烷氧基，例如苯基-低級烷氧基；低級鏈烷醯氧基；N，N-二-低級烷基氨基；N-苯基-低級烷基氨基、N，N-二(苯基-低級烷基)-氨基，每一所述基團含有未取代或取代的、優選未取代的苯基；
未取代或取代的芳基；未取代或取代的雜環基；未取代或低級烷基取代的和/或一-或二-氧代取代的雜環烯基或雜環基，例如咪唑烷-2，4-二酮烯基或咪唑烷-2，4-二酮基或噻吩基；烷基磺醯基；磺醯基烷基例如低級烷基磺醯基甲基；未取代的、N-一-或N，N-二取代的氨基磺醯基烷基，例如吡咯烷-1-基磺醯基甲基、二-低級烷基氨基磺醯基甲基、一-低級烷基氨基磺醯基甲基；羥基；巰基；硝基；滷素；氰基；甲醯氨基；N-一-或N，N-二取代的甲醯氨基；未取代或取代的烷氧基羰基；未取代或取代的烷氧基；甲醯基或其它鏈烷醯基；未取代或取代的鏈烯基或未取代或取代的炔基；未取代或取代的苯基，所述苯基優選未取代或者被1、2或3個獨立地選自上文關於取代的烷基所提及的取代基取代；或者R1是硼酸或其酯的殘基。
R1的更優選含義包括選自未取代或氧代-和/或低級烷基-取代的咪唑烷基的未取代或取代的雜環基；噻吩基；噁唑烷酮基；例如咪唑烷-2，4-二酮基、噻吩基、5H-噁唑-2-酮-4-基、2-甲基-4H-噁唑啉-5-酮-4-二基；吡咯烷基，例如吡咯烷-1-基，和三唑基例如1，2，4-三唑-1-基；低級烷基磺醯基；
磺醯基-低級烷基；未取代的、N-一-或N，N-二-低級烷基取代的氨基磺醯基烷基；羥基；巰基；硝基；滷素；氰基；甲醯氨基；N-一-或N，N-二取代的甲醯氨基，其中所述取代基獨立地選自低級烷基和苯基-低級烷基；未取代或取代的烷氧基羰基，其中所述取代基獨立地選自低級烷基和苯基-低級烷基；未取代或取代的烷氧基，其中所述取代基獨立地選自低級烷基或苯基-低級烷基；甲醯基或其它低級鏈烷醯基；未取代或低級-烷基取代的低級鏈烯基；或未取代或苯基-低級烷氧基-取代的低級炔基；或者R1是硼酸或其酯的殘基。
尤其優選的是合成定義如下的式XII和/或XIV(見下文)化合物，其中n是1或2，尤其是1，R1是硝基或優選滷素，尤其是氯、溴或碘，並且R2、R3和R4如上所定義。在式II所示取代的醯胺的合成(方法(b))中，作為原料的定義如下的式II化合物在技術上是重要的，其中R1是硝基、氰基、硼酸或其酯的殘基或滷素，並且n是1或2，其中滷素尤其為氯、溴或碘；尤其優選的是n＝1，並且R1在羥吲哚氮的對位上。
因此，在本發明的另一個實施方案中，在絡合氫化物，優選硼烷和硼烷衍生物存在下，將定義如下的式II化合物還原成相應的吲哚衍生物其中n、R1和R2如上文關於離析化合物所定義，並且R3和R4彼此獨立地如式II下面所定義，優選為未取代或取代的烷基或者一起形成未取代或取代的亞烷基橋(由此與鍵合的氮形成環)。
在該方法的一個優選方案中，在硼烷二-低級烷基硫化物(尤其是硼烷二甲基硫化物)存在下，將如上所定義的式II離析化合物還原成相應的式XII化合物 令人驚奇的是，在此能夠保留「懸掛的」醯胺官能團。
在另一個方案中，在鹼金屬硼氫化物存在下，在三氟化硼乙醚合物存在下，將如上所定義的式II離析化合物進行反應，獲得至少下列三種式XIIIa、XIIIb和XIIIc化合物的混合物 其中n、R1、R2、R3和R4如式II起始化合物中所定義。令人驚奇的是，能夠將該混合物轉化成純的式XIV化合物
其中n、R1、R2、R3和R4如式XIIIa、XIIIb和XIIIc下面所定義，這形成本發明的另一個實施方案。
這可以通過下述方法來完成將(XIIIa)、(XIIIb)和(XIIIc)的混合物與二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)反應，然後脫氫或用氧化劑氧化。由式II原料生成式XIV產物的反應順序可無需分離任何中間體，例如在一個反應容器中進行。
此外，對於式I、II、VI、VII-XIV中間體化合物，可以進行官能團的轉化。這也形成本發明的實施方案。
例如，在其中R2是氫，並且其它部分如這些式下面所定義的式XIV或XII化合物中，可通過標準反應引入除氫以外的R2，即下列R2未取代或取代的烷基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的芳基磺醯基、未取代或取代的烷基磺醯基、未取代或取代的芳基、氨基甲醯基、N-一-或N，N-二取代的氨基甲醯基、被3個獨立地選自未取代或取代的烷基和取代或未取代的芳基的取代基取代的甲矽烷基，或醯基。尤其是，未取代或取代的烷基可這樣引入與強鹼例如NaH以及相應的式XV所示未取代或取代的烷基衍生物反應，Alk-L (XV)其中Alk是未取代或取代的烷基例如苄基，或未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的芳基、氨基甲醯基、N-一-或N，N-二取代的氨基甲醯基，且L是離去基團，尤其是滷素，以生成其中R2是未取代或取代的烷基的相應的式XII或XIV化合物，醯基是通過與具有一個或兩個相應的醯基部分的相應的醯基滷或混合或對稱酸酐反應來引入的，甲矽烷基衍生物是分別在標準反應條件下使用相應的甲矽烷基滷例如甲矽烷基氯來引入的。
在其中n是0，且其它取代基如上所定義的式II化合物中，滷素R1可通過與親電子試劑的取代反應來引入，尤其是，滷素R1可通過與滷代-琥珀醯亞胺反應來引入，或者硝基可通過與硝酸，任選在強的脫水酸例如硫酸存在下反應來引入，以生成式XVI化合物 其中Hal是由親電取代產生的取代基，尤其是硝基或滷素，且R2、R3和R4具有關於式II化合物所給出的含義。
因此，例如，可將具有式II、XII或XIV的這種類型滷代化合物(R1＝滷素)轉化成其中R1是未取代或取代的芳基的相應的化合物，所述轉化是這樣進行的與式(A)化合物反應Ar-BY2(A)其中Ar是未取代或取代的芳基，且Y是OH，分別生成相應的式II1、XII1或XIV1化合物， 或 其中n是1或2，優選為1，R1是未取代或取代的芳基，且R2、R3和R4具有在式(II)下面給出的含義，反應是在Suzuki偶聯或類似條件下進行的，即反應在如下條件下進行在鹼(尤其是鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸銫，鹼金屬醇化物例如乙醇鈉，鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉，叔氮鹼例如三-(低級烷基)胺如三乙胺，或鹼金屬磷酸鹽例如磷酸鈉或磷酸鉀)存在下，以及在合適的鈀催化劑，尤其是烯丙基三異丙基膦基溴化鈀或在三(鄰甲苯基膦)存在下的乙酸鈀、雙-二苯基膦基-二茂鐵基-二氯化鈀等存在下，在合適的溶劑中，例如在醚，如二-低級烷氧基-C2-C7-烷烴，例如二甲氧基乙烷中，優選在惰性氣氛下，例如在氬氣氛下，並且優選在高溫下，例如在40℃至回流溫度下，例如在回流條件下。
因此，本發明提供了分別製備式II1、XII1或XIV1化合物的方法， 或 其中n是1或2，R1是未取代或取代的芳基或未取代或取代的雜環基，尤其是不飽和雜環基(＝雜芳基)，且R2、R3和R4具有在式II下面給出的含義，包括將式II化合物(為了合成化合物II1)、式XII化合物(為了合成化合物XII1)或式XIV化合物(為了合成化合物XIV1)，其中在各式中n是1或2，優選為1，結果在所得化合物中n也是1，並且R1是滷素，優選是氯、溴或碘，優選在吲哚氮的對位，在Suzuki偶聯或類似條件下與式(A)化合物反應，Ar-BY2(A)其中Ar是未取代或取代的芳基或雜環基，且Y是OH，分別生成相應的式II1、XII1或XIV1化合物。
或者，可將具有式II、XII或XIV的這種類型滷代化合物(其中R1是滷素)轉化成其中R1未取代或取代的炔-2-基的相應化合物，該轉化是這樣實現的與式(B)化合物反應 其中Z是未取代或取代的(尤其是低級)烷基，優選芳基-低級烷氧基甲基，優選苄氧基甲基，以分別生成相應的式II2、XII2或XIV2化合物 或 其中Z如上所定義，並且R2、R3和R4分別如式(II)下面所定義。該反應(Sonogashira偶聯)優選在CuI，鈀催化劑，尤其是Pd(PhCN)2Cl2，含氮鹼例如哌啶，和叔膦，尤其是三-(低級烷基)膦例如三-(叔丁基)膦存在下，以及任選在另外的溶劑例如低級烷烴如己烷存在下進行。該反應優選在高溫下，例如在30℃至回流溫度下，如在40-60℃溫度下進行。
在第三個實施方案中，可將具有式II、XII或XIV的這種類型滷代化合物轉化成其中R1是未取代或取代的鏈烯基的相應的化合物，該轉化是這樣實現的與式(C)化合物反應 其中Z*是未取代或取代的(尤其是低級)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳基磺醯基、未取代或取代的烷基磺醯基、(Y)2N-磺醯基，其中每個Y彼此獨立地是氫或未取代或取代的烷基，尤其是低級烷基或優選氫，氰基，烷氧基羰基，優選是低級烷氧基羰基例如甲氧基羰基或乙氧基羰基，或未取代或取代的雜環基(尤其是雜芳基，也就是不飽和雜環基)，該反應是在Heck條件下，也就是在鈀催化劑例如Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3等存在下，以及在鹼，例如叔氮鹼，如三-(低級烷基)胺例如三乙胺，鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鉀，或鹼金屬醇化物例如乙醇鈉存在下進行，以分別生成相應的式II3、XII3或XIV3化合物 或 其中Z*如上所定義，並且R2、R3和R4如關於式II化合物所定義。
在第四個實施方案中，可將具有式II、XII和XIV的這種類型滷代化合物轉化成相應的式II4、XII4或XIV4化合物 或
其中R2、R3和R4如上文關於式II化合物所定義，該轉化是通過在鈀催化劑例如Pd2(dba)3CHCl3存在下與氰化物鹽，尤其是氰化鋅反應來實現的。
在第五個實施方案中，可將具有式II、XII和XIV的這種類型滷代化合物轉化成相應的式II5、XII5或XIV5化合物 或 其中R5是未取代或取代的烷基，尤其是低級烷基，或未取代或取代的芳基，尤其是苯基，並且R2、R3和R4如上文關於式II化合物所定義，該轉化是通過與CO在相應的純R5-OH存在下反應來實現的，其中R5如上所述；該反應優選在鈀催化劑，尤其是Pd(dppp)Cl2，和叔氮鹼，例如三-低級烷基胺如三乙胺存在下，優選在極性溶劑，例如醇如乙醇中，在一氧化碳存在下，於高壓例如10-50巴壓力下，優選在高溫下，例如在40-150℃如100-130℃溫度下，並且優選在耐壓容器中進行。
在第六個實施方案中，可將其中R1是滷素的具有XIV的這種類型滷代化合物轉化成相應的式XX6化合物，
其中R2、R3和R4如上文關於式II化合物所定義，該轉化是這樣進行的首先與烷基鋰化合物反應以形成鋰衍生物，然後與DMF或三乙基甲酸酯反應，水解後獲得(XX6)。該中間體提供了合成另外的色胺衍生物，例如式化合物的進一步可能性，例如通過格氏反應或與醛官能化合物的其它反應來合成。
在這些反應中，式II、XII或XIV滷代化合物是這樣的，其中R1是滷素例如Cl、Br、I，尤其在吲哚氮的對位上。
例如，將式XX6化合物轉化成相應的式XXI*化合物 其中R2、R3和R4具有在描述XX6化合物時所給出的含義，所述轉化是通過與Wittig或Wittig Homer試劑，例如烷基三芳基溴化鏻如烷基(例如甲基-)三苯基溴化鏻，在合適的鹼，優選強鹼存在下進行的。
或者，將式XX6化合物轉化成相應的式XXI**化合物 其中R2、R3和R4具有在描述XX6化合物時所給出的含義，所述轉化是通過還原進行的，例如使用還原劑，例如在醇中使用硼氫化鈉，或者在醚類溶劑中使用氫化鋰鋁，或尤其是在選擇性過渡金屬催化劑例如銠絡合物如Rh[DiPFc(COD)]BF4(參見J.Org.Chem.2000，65，8933)或釕催化劑(順式(PP)Ru反式(二氯)順式(二胺)，參見Angew.Chem.Int Ed.1998，37，1703)存在下，於高壓下例如在2-300巴壓力下，在極性溶劑例如醇如甲醇或乙醇中，於例如0-60℃溫度下，例如在室溫下進行氫化。
在第七個實施方案中，可將其中R1是滷素的式XIV所示這種類型滷代化合物轉化成相應的式(XX7)化合物， 其中R2、R3和R4如上文關於式II化合物所定義，該轉化是這樣進行的首先與烷基鋰化合物反應以形成鋰衍生物，然後與硼酸酯B反應，以獲得(XX7)，其中R5和R6是醇的基團，例如低級烷氧基，或者一起是C2-C8亞烷二氧基；優選的R5獨立地為立體位阻醇的殘基例如異丙氧基或pinakolyl，且R6是異丙氧基，這取決於後處理的條件，還可以獲得硼酸(R5＝OH)。
上面的式XII、XIIIa、XIV、XVI、II1、XII1、XIV1、II2、XII2、XIV2、II3、XII3、XIV3、II4、XII4、XIV4、II5、XII5、XIV5、XX6、XXI*和XXI**所示相應的新化合物和/或中間體及其相應的鹽是本發明的另一個優選的方面，例如7)式XII化合物 其中n、R1、R2、R3和R4如關於式II離析化合物所定義，條件是如果n為1，則R1不是5-甲氧基(即在吲哚氮對位上的甲氧基)；實例是上式XII化合物，其中如果n為1，則R1不是甲氧基。優選的式XII化合物是定義如下的那些，其中R1是硝基或氰基或硼酸或其酯的殘基，或者是滷素，尤其是氯、溴或碘，更優選地，其中n是1，尤其是在吲哚氮的對位；8)如上所定義的式XIIIa化合物，優選地，其中R1是硝基或氰基或硼酸或其酯的殘基，或者是滷素，尤其是碘，並且在吲哚氮的對位，且n為1；9)式XIV化合物或其鹽 其中n、R2、R3和R4如上所定義，且R1是硼酸或其酯的殘基，低級烷基、被最高達3個選自N，N-二-低級醯基氨基和N-低級醯基氨基的取代基取代的低級烷基，C3-C10-環烷基、C2-C4烷氧基、硝基、滷素、低級鏈烷醯氧基例如C1-C4鏈烷醯氧基，未取代或取代的芳基(例如苯基)、未取代或低級烷基取代的和/或一-或二-氧代取代的氮-雜環烯基或氮-雜環基例如咪唑烷-2，4-二酮烯基或咪唑烷-2，4-二酮基，磺醯基烷基例如低級烷基磺醯基甲基、巰基、C2-C8鏈烷醯基、未取代或取代的鏈烯基、或未取代或取代的炔基；優選地，其中R1是硼酸或其酯的殘基、C3-C10-環烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的鏈烯基、未取代或取代的炔基。定義如下的式XIV化合物或其鹽在技術上是重要的，其中R1是硝基或滷素，更優選地，其中n是1，且R1是硝基或碘，尤其是在吲哚氮的對位；10)如上所定義的式II1、XII1或XIV1化合物或其鹽；11)如上所定義的式II2、XII2或XIV2化合物或其鹽；12)如上所定義的式II3、XII3或XIV3化合物或其鹽；13)如上所定義的式II4或XII4化合物或其鹽；14)如上所定義的式II5或XII5化合物或其鹽；15)式XIV5化合物或其鹽
其中R2、R3、R4和R5如上所定義，條件是R3或R4當中有一個不是甲基，以及R3和R4不一起是鄰苯二甲醯基。在優選的式XIV5化合物中，R3和R4彼此獨立地是C2-C4烷基或苯基甲基或苯基-C2-C4烷基，其中的苯基環可以是取代的或未取代的，或者一起形成可被氧或NH間隔的具有3-6個碳原子的未取代或取代的亞烷基橋；如果存在取代基，它們優選選自在「取代的」下面所提及的取代基，更優選為低級烷基例如甲基，低級烷氧基例如甲氧基，或羥基。
16)式XX6化合物或其鹽 其中R2、R3、R4和R5如上所定義，條件是R3或R4當中有一個不是甲基，以及R3和R4不一起是鄰苯二甲醯基。在優選的式XIV5化合物中，R3和R4彼此獨立地是C2-C4烷基或苯基甲基或苯基-C2-C4烷基，其中的苯基環可以是取代的或未取代的，或者一起形成可被氧或NH間隔的具有3-6個碳原子的未取代或取代的亞烷基橋；如果存在取代基，它們優選選自在「取代的」下面所提及的取代基，更優選為低級烷基例如甲基，低級烷氧基例如甲氧基，或羥基。
17)如上所定義的式XX7化合物或其鹽，18)如上所定義的式XXI*化合物或其鹽，19)如上所定義的式XXI**化合物或其鹽。
式XII、XIIIa、XVI、II1、XII1、XIV1、II2、XII2、XIV2、II3、XII5、II4、XII4、II5、XII5、XIV5、XX7、XXI*和XXI**所示化合物及其相應的鹽是尤其優選的。在存在時，R1經常是滷素、硝基或氰基或硼酸或其酯的殘基，優選為滷素；優選地，n為1，尤其優選地，R1在吲哚氮的對位。在技術上特別重要的是，R1為滷素，尤其是氯、溴或碘。
除非另有說明，在本發明的描述中使用的一般術語和命名優選具有以下含義(其中單獨或者組合在一起的更特定的定義可用於替代更一般的術語以限定更優選的本發明實施方案)當提及化合物時，這是指這些化合物或其鹽，例如，在適當和方便時，當化合物中存在酸性基團時，與鹼形成的鹽例如鹼金屬鹽或銨鹽，當存在鹼性基團時，酸加成鹽，例如與無機酸形成的鹽如鹽酸鹽或硫酸鹽，或者與有機酸例如磺酸或碳酸形成的鹽，例如甲磺酸鹽或乙酸鹽。當既存在酸性基團又存在鹼性基團時，還可以形成內鹽。
本發明化合物的優選的鹽是酸加成鹽，例如氫滷酸鹽(鹽酸鹽)、碳酸氫鹽或羧酸鹽例如草酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽等。
術語「低級」定義具有最高達7個且包括7個，尤其是具有最高達4個且包括4個碳原子的部分，所示部分是支鏈或直鏈。低級烷基例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、正己基或正庚基。
滷素優選為氟、氯、溴或碘，更優選為氯、溴或碘(除非另有說明)。
在「未取代的或取代的」、「取代的」中，在用於基團部分時，是指在各個分子中有一個或多個氫原子，尤其是最高達5個，更尤其最高達3個氫原子被相應數目的取代基代替，所述取代基優選獨立地選自烷基，尤其是低級烷基，例如甲基、乙基或丙基，羥基、巰基、硝基、氰基、滷素，滷代-低級烷基例如三氟甲基，C6-C16-芳基，尤其是苯基或萘基(其中C6-C16-芳基，尤其是苯基或萘基是未取代的或者被一個或多個，尤其是最高達3個選自N，N-二-低級烷基氨基、N-苯基-低級烷基-氨基、N，N-二(苯基-低級烷基))-氨基和滷代-低級烷基例如三氟甲基的取代基取代)，C3-C10-環烷基，低級烷氧基例如甲氧基，芳基-低級烷氧基例如苯基-低級烷氧基，低級鏈烷醯氧基、N，N-二-低級烷基氨基、N-苯基-低級烷基氨基、N，N-二(苯基-低級烷基)-氨基、二-低級烷基氨基、未取代或低級烷基取代的和/或一-或二-氧代取代的雜環烯基或雜環基，例如未取代或低級烷基取代的咪唑烷-2，4-二酮烯基或咪唑烷-2，4-二酮基。當然取代基僅在它們是化學可能的位置上，本領域技術人員不用過多努力就能夠決定(在實驗上或理論上)什麼取代基是可能的，什麼取代基是不可能的。
在未取代或取代的烷基中，烷基優選具有最高達20個，更優選最高達12個碳原子，並且是直鏈或支鏈的；優選為低級烷基，尤其是C1-C4-烷基。取代的烷基尤其是低級鏈烷醯氧基低級烷基，例如乙醯氧基甲基，芳基-低級烷基，特別是苄基，未取代或一-或二-氧代-取代的雜環烯基-低級烷基或雜環基-低級烷基，羥基-低級烷基例如羥基-甲基，巰基-低級烷基例如巰基甲基，低級烷基或低級烷基和氧代取代的雜環烯基-低級烷基，例如低級-烷基-取代的4H-噁唑-5-酮-烯基，或低級鏈烷醯氧基-低級烷基、例如乙醯氧基甲基。
在未取代或取代的環烷基中，環烷基通常具有3-12個碳原子；因此，環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基。當存在時，取代基如關於烷基的取代基所定義。
在未取代或取代的芳基中，芳基(以及在亞芳基中)優選具有不超過24個碳原子，尤其是不超過16個碳原子的環系，優選是一環、二環或三環，並且是未取代或取代的，優選被如上文在「取代的」下面所定義的取代基取代；例如，芳基選自苯基、萘基、茚基、甘菊環基和蒽基，在各種情況下優選為未取代或取代的苯基。芳基，優選苯基是尤其優選的。
在未取代或取代的雜環基中，雜環基優選是雜環基團，其在成鍵的環中是不飽和的、飽和的(在這種情況下，雜環基是雜芳基，也就是環中存在最大可能數目的雙鍵)，或者是部分飽和的，並且優選為單環，或者在本發明更寬的方面為二環或三環；具有3-24個、更優選4-16個環原子；其中至少在與式I分子的基團鍵合的環中有一個或多個，優選1-4個，尤其是1或2個環碳原子被選自氮、氧和硫的雜原子代替，成鍵的環優選具有4-12個，尤其是5-7個環原子；雜芳基是未取代的，或者被一個或多個，尤其是1-3個獨立地選自上文在「取代的」下面所定義的取代基的取代基取代和/或被一個或多個氧代基團取代；尤其是選自下列的雜芳基咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、噻喃基、苯並呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、苯並咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、中氮茚基、異吲哚基、吲哚基、苯並咪唑基、吲唑基、三唑基、異喹啉基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、苯並噻吩基、二苯並噻吩基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、噌啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基，每一個這些基團是未取代的，或者被1-3個選自低級烷基，尤其是甲基或叔丁基，和氧代基的基團取代。尤其優選的是未取代或氧代-和/或低級烷基-取代的咪唑烷基、噻吩基、噁唑烷酮基、三唑基或吡咯烷基，例如咪唑烷-2，4-二酮基、噻吩基、噁唑-酮-基、2-甲基-4H-噁唑-5-酮基、吡咯烷-1-基或1，2，4-三唑基。
在未取代或低級烷基取代的和/或一-或二-氧代取代的雜環烯基或雜環基中，雜環基優選如上所定義。雜環烯基是指通過雙鍵與分子的其餘部分鍵合的雜環基部分，而雜環基是通過單鍵與分子的其餘部分鍵合。優選的是未取代或低級烷基取代的-4H-噁唑-5-酮-烯基或在描述未取代或取代的雜環基時所提及的優選基團。
在烷基磺醯基中，烷基優選如上所定義；優選的是低級烷基磺醯基，例如甲磺醯基。
在磺醯基烷基中，烷基優選如上所定義；優選的是磺醯基-低級烷基，例如磺醯基甲基。
在未取代或取代的芳基磺醯基中，未取代或取代的芳基優選如上所定義，例如低級-烷基取代的苯基；優選的是甲苯磺醯基。
在未取代或取代的烷基磺醯基中，未取代的烷基優選如上所定義，優選低級烷基；優選低級烷基磺醯基，例如甲磺醯基。
在N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基磺醯基烷基中，取代基優選選自在上文「取代的」下面提及的那些取代基，尤其是芳基或雜環基，例如吡咯烷基，而烷基優選如上所定義，尤其是低級烷基，例如甲基。氨基磺醯基烷基優選為氨基磺醯基低級烷基，尤其是氨基磺醯基甲基。
在N-一-或N，N-二取代的甲醯氨基中，如果存在的話，取代基優選選自未取代或取代的烷基，尤其是低級烷基，例如低級烷基，或苯基-低級烷基例如苄基。例如，甲醯氨基可代表殘基-CO-NR23R24，其中R23和R24獨立地為H、低級烷基、低級鏈烯基、被OH或氧代基取代的低級烷基或鏈烯基；或者R23和R24一起形成未取代或者被OH或氧代基取代，尤其是被1或2個＝O基團取代的C3-C11亞烷基或亞鏈烯基。甲醯肼基包括殘基-CO-NH-NR23R24，其中R23和R24獨立地如上所定義。
肼基包括式R20R21N-N(R22)-所示殘基，其中R20是烷基或醯基或取代的烷基(例如苄基)，且R21是氫，或者R20和R22是氫或醯基。
在未取代或取代的烷氧基羰基中，如果存在的話，取代基優選選自未取代或取代的烷基，尤其是低級烷基，例如低級烷基或苯基-低級烷基例如苄基。
在未取代或取代的烷氧基中，取代基優選選自烷基，尤其是如上所定義的烷基，優選低級烷基，或苯基-低級烷基例如苄基。
醯基優選是直鏈、支鏈、環狀、環-直鏈、飽和或部分或完全不飽和的有機羧酸基團，尤其是未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的芳氧基羰基、未取代或取代的芳基-低級烷氧基羰基，或優選芳基-羰基、芳基-低級烷基羰基或(未取代或取代的烷基)-羰基，其中芳基、烷基和取代基(如果存在的話)如上所定義。低級鏈烷醯基是優選的，尤其是乙醯基。
在甲醯基或其它鏈烷醯基，鏈烷醯基優選是低級鏈烷醯基，例如乙醯基。
在未取代或取代的鏈烯基中，鏈烯基優選是具有最高達20個碳原子的基團，優選低級鏈烯基，其中存在一個或多個，尤其是一個雙鍵。如果存在取代基，它們主要選自上文在「取代的」下面所給出的那些取代基，只要在化學上是穩定的即可，這可由本領域技術人員方便地推斷。在未取代或取代的炔基中，炔基優選具有最高達20個碳原子，更優選為低級炔基。如果存在取代基，它們主要選自上文在「取代的」下面所給出的那些取代基，只要在化學上是穩定的即可，這可由本領域技術人員方便地推斷。特別優選的是芳基-低級烷氧基-低級炔基，例如3-苄氧基-2-丙炔基。
在未取代或取代的烷氧基羰基中，烷氧基優選如上所定義，尤其是低級烷氧基，例如甲氧基，而取代基，如果存在的話，優選選自上文提及的那些，尤其是低級烷基或芳基-低級烷基例如苄基。叔丁氧基羰基或苄氧基羰基是優選的。
在N-一-或N，N-二取代的氨基甲醯基中，取代基優選選自上文在「取代的」下面所給出的那些取代基，更優選選自低級烷基和芳基-低級烷基例如苄基。
在被3個獨立地選自未取代或取代的烷基和取代或未取代的芳基的取代基取代的甲矽烷基中，「未取代或取代的」、「烷基」和「芳基」優選具有上文給出的含義，優選的是三-(低級烷基)-甲矽烷基例如三甲基甲矽烷基或叔丁基-二甲基甲矽烷基。
其中氮不是環的一部分的叔氮鹼NB優選為被3個選自下列的基團取代的氮烷基，例如低級烷基，尤其是乙基，C3-C7環烷基，例如環己基，或苯基-低級烷基例如苄基。優選的鹼NB是N，N-二環己基-N-低級烷基胺例如二環己基-乙基胺，或尤其是三-低級烷基胺，例如三乙胺。
其中X是滷素的式IV活性碳酸酯特別是相應的溴化物或尤其是氯化物。
對於R』，未取代或取代的烷基如上所一般定義，更優選選自低級烷基或苯基-低級烷基，例如甲基、乙基或苄基。
其中X是滷素的式V活性醯氨基碳酸衍生物優選為氯化物。
在上下文中用一般術語提出的反應是在本領域技術人員已知的相應反應的標準條件下進行的。詳細地說，下列反應條件是優選的式VI化合物與丙二酸在吡啶，尤其是甲基吡啶或更特別是吡啶存在下，在N，N-(二-低級烷基)-低級鏈烷醯胺，優選二甲基甲醯胺(DMF)中的反應，然後轉化成式III中給出的鹼NB的鹽的反應優選在30℃-回流溫度下，例如在50-90℃，如60-80℃溫度下進行。
優選地，式VI與丙二酸在吡啶存在下的反應，以及隨後用鹼NB轉化成式III的鹽的反應，以及反應a)或b)在同一反應容器中進行(一「鍋」合成)，也就是說，不用分離式III中間體產物。
為了將式II化合物轉化成式VII化合物，該反應優選在乙酸中，在酸性催化劑，優選無機酸，尤其是硫酸、磷酸或溴化氫存在下，優選於高溫下，例如在50-100℃溫度下，並且在少量水存在下進行。
為了將式VII化合物轉化成相應的式VIII游離醇，在鹼和水或酯基轉移存在下，在醇，例如低級鏈烷醇如甲醇或乙醇，和鹼，例如鹼金屬鹽鹼如鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀，或有機酸的鹼金屬鹽例如鹼金屬低級鏈烷酸鹽如乙酸鈉存在下，於高溫下例如在60℃-反應混合物的回流溫度下，如80℃-回流溫度下進行水解是優選的。該反應也可以在不用分離式VII化合物的情況下進行。
在其中R2具有一個上文給出的含義的式II化合物與脫水劑，優選酸酐(優選低級鏈烷酸酐，尤其是乙酸酐)的生成式Xa化合物的反應中，該反應優選在溶劑中於高溫下，尤其是在回流狀態下進行。
如果需要的話，將所得式Xa化合物在還原劑(尤其是在催化劑例如具有或不具有載體的貴金屬催化劑，例如Pd或在炭上的Pd存在下使用氫氣，或者使用在原位產生的氫，氫是通過反應性金屬(非貴金屬)，尤其是鋅產生的)存在下還原以生成式Xb化合物的反應優選在有機酸，尤其是乙酸存在下，於高溫例如50℃-反應混合物的回流溫度下，例如在回流狀態下進行。
對於本發明的另一個實施方案，其中式Xa化合物是通過將式II化合物中的3-羥基氫化而獲得的，氫化優選使用氫氣在催化劑，尤其是具有或不具有載體的貴金屬催化劑，例如Pd或在炭上的P存在下，於標準反應條件下進行。
式Xb化合物與甲醛的轉化成式XI螺環吲哚的反應優選在低級醇例如甲醇或乙醇中，於高溫下例如在50℃-回流溫度下進行。
對於其中在絡合氫化物存在下將式II化合物還原成相應的吲哚衍生物的反應，例如使用氫化鋰鋁(反應條件參見J.Org.Chem.53，2844(1988)或J.Med.Chem.31，1244(1988))或優選硼烷或硼烷衍生物(參見例如TetrahedronAsymmetry 7，285，1996)，有利地在原位產生硼烷，該反應尤其在合適的溶劑例如醚如二-低級烷氧基低級烷烴例如二甲氧基乙烷、二-乙二醇-二-甲基醚或THF中，在使用硼氫化物衍生物例如鹼金屬硼氫化物如硼氫化鈉的情況下，優選在三氟化硼絡合物例如BF3乙醚合物(與乙醚形成的絡合物)存在下，優選在高溫、室溫或稍低溫度下，例如在-30-+50℃，尤其是-30-28℃溫度下進行。
在使用硼烷二-低級烷基硫化物(尤其是硼烷二甲基硫化物)以生成相應的式XII化合物的方案中，該反應優選在合適的溶劑，例如醚例如二-低級烷氧基低級烷烴，例如二甲氧基乙烷中，在三氟化硼絡合物例如BF3乙醚合物存在下，尤其是在低溫、室溫和/或高溫下，優選在-10℃-80℃溫度下進行。
在其中使用鹼金屬硼氫化物，在三氟化硼乙醚合物存在下進行以生成式XIIIa、XIIIb和XIIIc三種化合物的混合物的反應的本發明實施方案中，反應優選在合適的溶劑中，例如在醚例如二-低級烷氧基低級烷烴如二甲氧基乙烷存在下，於-20-50℃，例如-15-30℃溫度下進行，並且隨後與DABCO的反應(優選在不用分離所述產物混合物的情況下進行，也就是在加入鹼金屬鹼，例如在水中的鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀之後，作為一「鍋」反應)在高溫下，例如在50℃-回流溫度下，例如在約80℃進行。從無機相中進行部分分離，優選用某些另外的萃取步驟進行分離之後，將產物溶解在合適的溶劑例如醚，例如二-低級烷基醚例如叔丁基-甲基-醚中，用合適的氧化劑，例如上述氧化劑，尤其是二氧化錳，於10℃-回流溫度下，例如在20-50℃的優選溫度下進行氧化。
在氫化鈉存在下，使用相應的式XXI所示未取代或取代的烷基衍生物向其中R2是氫，並且其它部分如這些式下面所定義的式XIV或XII化合物中引入除氫以外的R2的反應，優選在合適的溶劑，例如N，N-二-(低級烷基)-低級另外醯胺，例如N，N-二甲基甲醯胺中，於合適的溫度下，例如在-10-40□，優選在惰性氣氛下例如氮氣氛下進行。
通過親電取代向式II化合物中引入取代基，尤其是硝基或滷素，特別是氯R1的反應在引入這些基團的標準條件下進行，與滷代-琥珀醯亞胺，尤其是N-氯琥珀醯亞胺反應，生成相應的式XVI化合物，該反應優選在合適的溶劑或溶劑混合物，例如低級鏈烷酸例如乙酸、二氯乙烷和/或芳族溶劑例如氯苯中，於常溫下，例如在20-30℃溫度下進行，對於引入硝基，任選在硫酸或乙酸存在下與HNO3反應。
式XX6轉化成相應的式XXI化合物的反應優選在合適的溶劑，例如醚，例如四氫呋喃中，優選在惰性氣氛下，例如在氬或氮氣氛下，於-10℃-反應混合物的回流溫度下，例如15-40℃，例如室溫的優選溫度下進行。作為強鹼，優選使用醇化物鹽，例如鹼金屬低級醇化物，例如叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。該反應還涉及單一的上述反應的反應步驟，以及兩個或多個步驟的組合，只要它們是反應順序中的連續步驟，以及生成新的中間體即可。
式XX7化合物的形成優選在低溫下，例如在約-170℃-約室溫，尤其在約-100℃-0℃溫度下進行。優選在除去水分和氧氣的情況下，例如在惰性氣氛下，並且在合適的溶劑例如醚(例如乙醚)中進行，施用的烷基鋰是本領域通常已知的那些，例如丁基鋰。優選的硼化合物如開始所述。用水解進行後處理可在通常已知的條件下，例如室溫條件下進行。
在需要和適當時，在任何如上所示的反應中，可以在合適的反應階段引入和除去保護基，其容許保護官能團使其不參與各個反應。保護基、其引入和除去的實例描述在T.W.Greene und P.G.M.Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis」，3rdedition，John Wiley Sons，Inc.，New York/Weinheim 1999中，將其在保護基、保護基的除去和引入方面的內容引入本文以供參考。
其合成在本發明中未提及的原料可商購獲得、依據標準方法製得或者是已知的。
本發明的優選實施方案本發明涉及單一的如上所述的反應步驟，以及兩個或多個依次反應順序步驟的任何組合，也就是，其中一個反應的產物是作為該組合的一部分的下一反應的前體。
優選的本發明實施方案可參見權利要求書，其中從屬權利要求代表優選的本發明實施方案。在權利要求書中，更一般的定義可以用單獨或者與某些或所有其它一般表達在一起的上文給出的更特定的定義代替，導致進一步優選的本發明實施方案。
高度優選的本發明實施方案是這樣的，其中在上述方法中，上文代表的結構式用在實施例中提及的相應的具體化合物代替。
在下面的實施例中描述了作為本發明一部分的非常優選的方法步驟、方法步驟的組合、新的原料和中間體(化合物)，由此形成了本發明的非常優選的實施方案。
實施例下列實施例是為了舉例說明本發明而不是限制本發明的範圍。除非另有說明，當提及室溫時，這是指20-25℃的溫度。
實施例1製備2-(5-溴-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺
向2L裝配有內部溫度計、機械攪拌器和回流冷凝器的燒瓶中加入5-溴-靛紅(100g，0.442mol)、丙二酸(55.2g，053mol)、吡啶(100.6g，1.274mol)、二甲基甲醯胺(80g)和乙酸乙酯(100g)。當該混合物的溫度達到60℃時，溴靛紅開始溶解，並且形成了深紅色混合物。二氧化碳開始釋放，約45分鐘後，開始沉澱出中間體吡啶鎓(5-溴-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-乙酸鹽。將該反應混合物在80℃再保持3小時。然後加入三乙胺(49.2g，0.486mol)，吡啶鎓鹽溶解，形成了深棕色溶液。讓該溶液冷卻至50℃，然後用30分鐘滴加二甲基氨基甲醯氯(48g，0.442mol，注意致癌物)在40g乙酸乙酯中的溶液。釋放出二氧化碳，溫度升至60℃。約45分鐘之後，產物開始從反應混合物中沉澱出來。將該混合物在60℃保持1小時，然後用10分鐘依次加入水(500mL)和36％HCl(250mL，4mol)。過濾出產物，在丙酮/水的混合物(500mL，1∶1，v∶v)中再漿化。將該漿液再次過濾，最後將產物乾燥，獲得了本標題化合物，為灰色粉末，其具有合適的純度，能直接用於下一步驟。產量75.2g(54.2％)。從甲醇中重結晶後獲得了分析純的樣本，mp＝245-246℃，dec.1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ2.64(s，3，CH3)，2.93(s，3，CH3)，2.93，3.27(AB，2，2J＝16.5Hz，CH2)，6.01(br s，1，OH)，6.73(d，1，3J＝8.2Hz，H-7)，7.30(dd，1，3J＝2.0Hz，H-6)，7.42(d，1，H-4)，10.18(br s，1，NH).13C-NMR(DMSO-D6，75MHz)δ35.04，37.45(N(CH3)2)，40.78(CH2)，73.90(C-3)，111.85(C-7)，113.29(C-5)，127.03(C-4)，131.83(C-6)，135.78(C-9)，143.18(C-8)，168.93(CONMe2)，178.68(C-2).
實施例2製備2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺
向1L裝配有內部溫度計、機械攪拌器和滴液漏鬥的燒瓶中加入34.8g 2-(5-溴-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺(0.111mol)和250mL二甲氧基乙烷(DME)。用冰浴將所得懸浮液冷卻，然後加入BF3-乙醚合物(28.3g，0.2mol)，同時將內部溫度保持在20℃。幾分鐘後這導致形成溶液。將溫度保持在20℃，用10分鐘滴加12.0g 95％硼烷二甲基硫化物絡合物(0.15mol)。移去冷卻浴，該混合物的溫度緩慢上升，同時形成了氣體。當溫度達到48℃時，產物開始沉澱，而溫度繼續上升直至達到58℃。約10分鐘後，溫度開始降至室溫。75分鐘後，用100mL 4N NaOH處理該該反應混合物(沒有放熱反應)，然後將所得橄欖綠色懸浮液加熱回流30分鐘。冷卻至室溫後，將該混合物過濾，通過旋轉蒸發(旋轉蒸發儀)從濾液中除去大部分DME。向殘餘物中加入丙酮(約100mL)，讓產物在4℃結晶30分鐘。過濾出粗產物，用少量丙酮和戊烷洗滌，獲得了22.2g米色晶體。通過從甲醇/Norite(活性炭)(385mL，2.2g)中結晶來純化，獲得了16.2g無色晶體。將除去溶劑之後獲得的殘餘物從甲醇/Norite(75mL/1.2g)中重結晶，獲得了第二批產物3.0g。將本標題化合物合併(19.2g，61.4％)，mp＝201-202℃.1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ2.80，3.00(2s，3H分別N(CH3)2)；3.71(s，2H，CH2)；7.15(dd，1H，3J＝8.5Hz，4J＝2Hz，H-6)；7.25(d，1H，J＝2.3Hz，H-2)；7.30(d，1H，H-7)；7.73(d，1H，H-4)；11.09(br s，1H，NH).13C-NMR(DMSO-D6，75MHz)δ31.12(CH2)；35.68，37.91(CH3)；108.88，111.71，113.99(CH)，121.98(CH)，124.09(CH)，125.97(CH)，129.93，135.54，171.00(CO).
實施例3製備[2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基]-二甲基-胺 向1L燒瓶中加入2-(5-溴-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺(實施例1)(31.2g，0.1mol)、硼氫化鈉(11.8g 96％，0.3mol)和250mL二甲氧基乙醇(DME)。將該混合物冷卻至-15℃，向攪拌著的懸浮液中滴加BF3-乙醚合物(56.6g，0.4mol)。在放熱的加入期間將溫度保持在-15--10℃。然後讓該混合物緩慢地溫熱至室溫(25-27℃)，攪拌過夜。用冰浴將該混合物冷卻，加入4N NaOH(200mL)。將所形成的粘稠乳液在80℃加熱30分鐘，然後加入二氮雜二環[2.2.2]環辛烷(DABCO)(12.7g97％，0.11mol)，將該混合物加熱回流2小時。冷卻至室溫後，除去水層，將有機層每次用50mL 4N NaOH溶液萃取2次。將合併的無機層用甲苯(150mL)再次萃取後，棄去水相，把甲苯層回加到反應容器內。向該容器中加入另外的甲苯(150mL)，然後用水(200mL)萃取該混合物。分離出水層，每次用150mL甲苯萃取2次。棄去無機層之後，將合併的甲苯層用水(300mL，2×150mL)萃取3次，再次棄去水層。然後用4N HCl(100mL和50mL)將甲苯層萃取2次。在合併酸性萃取液期間，通過加入4N NaOH將pH調節至4。然後將水層用叔丁基甲基醚TBME(150mL和50mL)萃取2次，將合併的萃取液用鹽水(50mL)洗滌，然後轉移到500mL燒瓶內。然後向攪拌著的TBME溶液中加入MnO2(34.8g，0.4mol)，溫度暫時升至40℃。一小時後，苯胺副產物已經完全轉化，然後過濾出MnO2。將溶劑從濾液中除去之後，獲得了本標題化合物，為無色粘稠的油狀物，該油狀物結晶(23.85g，85％)，mp＝95-96℃.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.37(s，6H，2 CH3)，2.27(m，2H，CH2CH2NMe2)，2.90(m，2H，CH2CH2NMe2)，6.86(d，1H，3J＝1.8Hz，H-2)，7.03(d，1H，3J＝8.8Hz，H-7)，7.21(dd，1H，4J＝1.8Hz，H-6)，7.70(d，1H，H-4)，9.36(brs，1H，H-1).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ23.60(CH2CH2NMe2)，45.47(N(CH3)2)，60.25(CH2CH2NMe2)，112.42(C-5)，112.98(C-7)，113.54(C-3)，121.39(C-4)，123.61(C-2)，124.64(C-6)，129.43(C-8)，135.36(C-9).
通過開環/還原形成的副產物2-(2-氨基-5-溴-苯基)-4-二甲基-氨基-丁-1-醇的NMR-數據
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.60-1.77，1.89-2.10(2m，1H分別，CH2)；2.23(s，6H，N(CH3)2)；2.24-2.41(m，2H，CH2NMe2)；3.18-3.24(m，1H，CH2OH)；3.24-3.34(m，1H，CH)；3.64-3.70(m，1H，CH2OH)；3.73(br s，1H，OH)；6.46(d，1H，3J＝8.2Hz，Ar H-3)；7.08(dd，1H，4J＝2Hz，Ar H-4)；7.14(1H，ArH-6).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ32.33(CH2)；40.44(CH)；45.72(N(CH3)2)；53.88CH2NMe2)；57.63(CH2OH)；110.25(Ar C-1)；110.89(Ar C-3)；127.05，130.83(Ar C-4，C-6)；135.50(Ar C-5)；150.64(Ar C-2).
實施例4製備[2-(1-苄基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲基-胺 在裝配有溫度計和攪拌器的100mL燒瓶內，將3.76g(14.1mmol)[2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲基-胺(實施例3)溶解在40mL無水N，N-二甲基甲醯胺(DMF)內。在惰性氣氛下向該溶液中加入NaH(95％，366mg，14.5mmol)。形成了氫氣，在輕微溫熱下30分鐘期間內NaH溶解。然後將該溶液冷卻至5℃，用10分鐘滴加苄基氯(1.77g，14mmol)在10mL DMF中的溶液。移去冷卻浴，將該混合物在室溫攪拌過夜。然後將該混合物用水(約100mL)稀釋，用正己烷/乙醚(約1∶1，3×100mL)萃取，將合併的有機萃取液用水(3×100mL)萃取。乾燥和除外溶劑後，將所得殘餘油狀物進行矽膠色譜純化(80g，230-400目，乙酸乙酯/乙醇5∶2+1％NH3)，獲得了3.86g(76.6％)本標題產物，該油狀物在靜置下結晶，mp＝54-55℃.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.33(s，6H，N(CH3)2)；2,57-2.65，2.86-2.94(2m，2H分別，CH2CH2)；5.23(s，2H，CH2Ph)；6.96(s，1H，H-2)；7.05-7.08(m，2H，Ph-H)7.14(d，1H，3J＝9Hz，H-7)；7.22(dd，1H，4J＝2Hz，H-6)；7.25-7.33(m，3H，Ph-H)；7.74(d，1H，H-4).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ23.85(CH2)；45.77(N(CH3)2)；50.31(NCH2)；60.55(CH2Ph)；111.40，112.58，113.70，121.90，124.74，126.91，127.13，127.93，129.03，130.20 135.52，137.50.
實施例5製備2-(1-苄基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺 在裝配有內部溫度計和攪拌器的200mL燒瓶內，將9.43g(33.5mmol)2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺(實施例2)溶解在80mL無水DMF中。在惰性氣氛下向該溶液中加入NaH(95％，0.885mg，35mmol)。形成了氫氣，在輕微溫熱下NaH溶解。用10分鐘滴加苄基氯(4.43g，35mmol)在20mL DMF中的溶液。再次發生了輕微放熱反應(45℃)，形成了紅棕色溶液，將其在室溫攪拌4小時。然後將該混合物倒入劇烈攪拌著的水/TBME-乳液(4∶1 v∶v)內，繼續攪拌1小時。這導致產物結晶，將其過濾出來，用TBME/MeOH(9∶1，v∶v)洗滌，然後用甲醇(50mL)研製，過濾，用少量甲醇和TBME洗滌。無色晶體，8.75g，mp＝50℃。從母液中獲得了第二批產物，1.2g，mp＝149.5-150℃。合併的本標題產物的產率為80％。
1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ2.80，3.00(2s，3H分別，N(CH3)2)；3.73(s，2H，CH2N)；5.36(2H，CH2Ph)；7.06-7.31(m，7H，5 Bn-H，H-6)；7.37(d，1H，J＝8.8Hz，H-7)；7.39(s，1H，H-2)；7.76(d，1H，J＝1.5Hz，H-4).13C-NMR(DMSO-D6，75MHz)δ30.90(CH2N)；35.71，37.88(N(CH3)2)；49.77CH2Ph)；108.92(C)；112.18(C)；112.77(CH)；122.38(CH)；124.38(CH)；127.67Bn-(CH)；128.08(CH)；129.22(Bn-CH)；129.66(CH)；130.51(C)；135.42(C)；138.66(C)；170.80(CO).
實施例62-(3-羥基-5-碘-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺
向裝配有機械攪拌器的2L燒瓶內加入5-碘-靛紅(78.1g，0.286mol)、丙二酸(35.7g，0.343mol)和吡啶(90.4g，1.144mol)。將該混合物加熱至80℃。當大部分靛紅溶解時，加入乙酸乙酯(100mL)以防止攪拌器被沉澱出的吡啶鎓(3-羥基-5-碘-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-乙酸鹽阻止。1小時後，開始沉澱出該鹽，並且當該混合物已經保持攪拌2小時後，已經形成了鹽在橙色溶液中的懸浮液。向其中加入三乙胺(43.3g，0.429mol)，該鹽溶解，形成了暗色溶液。然後用20分鐘加入二甲基氨基甲醯氯(40g，0.372mol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液。開始沉澱出固體，將該混合物在80℃攪拌2小時，然後加入4N HCl(350mL)，繼續攪拌30分鐘以水解任何過量的氨基甲醯氯。然後將該混合物過濾，將濾餅用50％乙醇和水洗滌。乾燥後，獲得了72.6g(70.5％)本標題化合物的灰色粉末，mp.＝246℃.1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ2.62，2.91(2s，3分別，N(CH3)2)；2.91，3.25(AB，2H，|2J|＝16.4Hz，CH2)；5.97(br s，1H，OH)；6.59(d，1H，3J＝7.9Hz，H-7)；7.46(dd，1H，4J＝1.5Hz，H-6)；7.54(d，1H，H-4)；10.15(br s，1H，NH).13C-NMR(DMSO-D6，75MHz)δ35.08，37.48(N(CH3)2)；40.86(CH2)；73.76(C-3)；84.29(C-5)；112.49(C-7)；132.44(C-4)；136.06(C-9)；137.72(C-6)；143.66(C-8)；168.93 CONMe2)；178.47(C-2).
實施例7製備[2-(5-碘-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲基-胺 向3L燒瓶中加入2-(5-碘-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺(實施例6)(100g，0.277mol)和800mL DME。將該懸浮液冷卻至-15℃，向該混合物中加入硼氫化鈉(31.5g 96％，0.832mol)，引起溫度增加了5℃。用30分鐘向其中滴加BF3-乙醚合物(157.6g，1.11mol)。開始形成了強的放熱反應(需要緩慢加入BF3-乙醚合物)，並且釋放出氣體。在加入期間將溫度保持在-15--10℃。然後讓所形成的橙色漿液緩慢地溫熱至室溫(25-27℃)，攪拌過夜(17小時)。然後向該混合物中加入4N NaOH(555mL)，並且將該混合物加熱回流50分鐘。然後加入DABCO(34.3g)，將該混合物繼續回流2小時。然後加入水(250mL)，用旋轉蒸發儀除去DME。將所得橙色漿液用TBME(1000mL，2×600mL)洗脫，將合併的有機層用水(800mL)和鹽水(700mL)洗滌，在旋轉蒸發儀上濃縮至約600mL。向攪拌著的殘餘物中加入MnO2(72.4g)，放熱氧化引起溫度增加20℃。繼續攪拌1小時，然後過濾出MnO2。將溶劑從濾液中除去，獲得了棕色油狀物，將其溶解在甲苯中。將甲苯用4N HCl(300mL，2×150mL)萃取3次。將合併的水層的pH調節至約10，用TBME(3×700mL)萃取產物。將合併的有機層用水(500mL)和鹽水(500mL)洗滌，用旋轉蒸發儀將溶劑幾乎完全除去並且在4℃靜置過夜之後，結晶出了一些產物(39g，44.7％)。將母液進一步濃縮，並且靜置2天，獲得了另一批本標題產物(9.5g，10.9％)，仍然有約20g產物(約22％)保留在母液中。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.34(s，6H，NMe2)；2.59-2.66(m，2H，CH2NMe2)；2.85-2.92(m，2H，ArCH2)；6.90(d，1H，3J＝2.2Hz，H-2)；7.03(d，1H，3J＝8.4Hz，H-7)；7.38(dd，1H，4J＝1.3Hz，H-6)；7.91(d，1H，H-4)；8.56(br s，1H，NH).13C-NMR(CDCl3-D6，75MHz)δ23.71(ArCH2)；45.65(N(CH3)2)；60.32(CH2NMe2)；82.77(C-5)；113.36(C-6)；113.86(C-3)；122.78(C-2)；127.87(C-4)；130.29(C-7)；130.33(C-8)；135.62(C-9).
實施例8製備[2-(1-苄基-5-碘-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲基-胺 在室溫，用15分鐘向[2-(5-碘-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲基-胺(實施例7)(35.0g，111.4mmol)在DMF(250mL)內的溶液中分批加入氫化鈉(2.81g，117mmol)。然後將該混合物攪拌15分鐘，冷卻至4℃。用20分鐘加入苄基氯(14.1g，111.4mmol)在DMF(50mL)中的溶液，將溫度保持在4-8℃。將該混合物在室溫攪拌過夜，用旋轉蒸發儀除去大部分溶劑。向殘餘物中加入水(500mL)，用TBME(2×250mL)萃取產物。將有機層用鹽水(2×250mL)洗滌，除去溶劑之後，獲得了28.5g棕色油狀物。將其溶解在乙酸乙酯(500mL)中，將產物用4N HCl(550mL)萃取。通過向水層中加入30％NaOH(300mL)來釋放出產物，再萃取到乙酸乙酯(500mL)內。將有機層用鹽水(2×250mL)洗滌，除去溶劑，獲得了20.2g棕色油狀物，將其從二異丙基醚和戊烷中結晶，獲得了本標題產物(17.3g，38％)。將第一個水層濃縮，獲得了沉澱(18.8g)，從乙酸乙酯(250mL)中重結晶，獲得了12.3g目標N-苄基氯化銨。
實施例9製備2-H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺 在20℃，向2-(5-碘-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺(實施例6)(36.0g，0.1mol)在DME(250mL)內的懸浮液中加入三氟化硼乙醚合物(28.3g，0.2mol)。用冰浴冷卻後，用10分鐘加入硼烷二甲基硫化物絡合物(12.0g，0.15mol)，然後除去冷卻浴。溫度緩慢地升至55℃，在約50℃形成了懸浮液。當放熱反應平息時，將該混合物在75℃攪拌30分鐘，然後加入4N NaOH(100mL)來中止反應。將該混合物加熱回流30分鐘，然後趁熱過濾。用旋轉蒸發儀除去溶劑，導致產物結晶，在冰箱中靜置12小時後結晶完全。過濾出產物，用冷的丙酮(50mL，-20℃)和戊烷洗滌，乾燥，獲得了本標題產物(24.8g，75％)，為晶體，mp.＝195-200℃.1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ2.80，2.99(2s，3H分別，N(CH3)2)；3.69(s，2H，CH2)；7.19(d，1H，3J＝2.4Hz，H-2)；7.21(d，1H，3J＝8.5Hz，H-7)；7.32(dd，1H，4J＝1.7Hz，H-6)；7.92(d，1H，H-4)；11.04(brs，1H，NH).13C-NMR(DMSO-D6，75MHz)δ31.11(CH2)；35.70，37.91(N(CH3)3)；82.82(C-5)；108.54(C-3)；114.51(C-7)；125.46(C-2)；128.16(C-4)；129.54(C-6)；130.85(C-9)；135.91(C-8).
實施例10製備2-(1-苄基-5-碘-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺 在惰性氣氛下，向2-(5-碘-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺(24.7g，75.4mmol)在DMF(90mL)內的溶液中加入氫化鈉(1.91g 95％，75.4mmol)，導致形成淺黃色溶液。當氫氣停止釋放後，用10分鐘分三批加入苄基氯(9.54g，75.4mmol)。將該混合物溫熱至60℃，攪拌1小時後，形成了懸浮液。使用旋轉蒸發儀除去DMF(約80mL)，導致產物結晶。加入水(300mL)，將結晶的產物在80℃用旋轉蒸發儀研製1小時。過濾出產物，用水(每次200mL)洗滌2次，乾燥，獲得了26.8g(85％)本標題化合物，為淺黃色晶體，mp＝167-168℃。從母液中獲得也是純的第二批產物(2.6g，8％)。
1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ3.33，3.72(2s，3H分別，N(CH3)2)；3.72(s，2H，CH2CO)；5.34(CH2Ph)；7.08-7.15，7.15-7.30(2m，5H，Ph)；7.24(d，3J＝8.7Hz，H-7)；7.26(s，1H，H-2)；7.32(dd，4J＝1.3Hz，H-6)；7.94(d，1H，H-4).13C-NMR(DMSO-D6，75MHz)δ30.90(CH2CO)；35.72，37.89(N(CH3)2)；49.70(CH2Ph)；83.31(C-5)；108.61(C-3)；113.26(C-2)；127.65(2Ph-C)；128.06(C-6 or Ph C-4)；128.53(C-4)；129.19(Ph C-4 or C-6)；129.22(2 Ph-C)；129.83(C-7)；131.38(Ph ipso-C)；135.79(C-9)；138.67(C-8)；170.82(CONMe2).
實施例11製備N，N-二甲基-2-(5-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-基)-乙醯胺
將2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺(實施例2)(227mg，0.81mmol)在DME(5mL)中溶液通過用氬氣吹掃10分鐘來脫氣。然後加入噻吩-2-硼酸(155mg，1.21mmol)、碳酸銫(658mg，2.02mmol)和π-烯丙基三-異丙基膦基溴化鈀(15.7mg，0.04mmol)，並且將該混合物加熱回流。20小時後加入另外兩批碳酸銫(103mg，0.81mmol)，24小時後該反應完全。將該黑色反應混合物倒入2N NaOH(10mL)中，用乙酸乙酯萃取2次。除去溶劑後，通過矽膠色譜純化殘餘物(CHCl3∶MeOH 29∶1v∶v)，獲得了本標題產物(121mg，54％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.96，2.98(2s，3H分別，2 CH3)；3.77(s，2H，CH2)；6.84(d，3J＝2.2Hz，H-2)；7.06(dd，3J＝5.0Hz，3J＝3.6Hz，噻吩H-4)；7.21(d，噻吩H-5)；7.21(d，3J＝8.4Hz，H-7)；7.25(d，噻吩H-3)；7.40(dd，4J＝1.8Hz，H-6)；7.70(d，H-4)；9.16(brs，NH).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ31.02(CH2)；36.00，38.00(2 CH3)；109.05(C-3)；112.17(C-7)；116.22(C-4)；121.08(C-6)；122.25(噻吩C-3)；123.70(噻吩C-5)；124.31(C-2)；126.29(噻吩C-2)；127.83(C-9)；128.15(噻吩C-4)；136.27(C-8)；146.56(C-5)；172.16(CO).
實施例12製備{2-[5-(3-苄氧基-丙-1-炔基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-二甲基-胺 向Schlenk燒瓶中加入CuI(19mg，0.1mmol)、Pd(PhCN)2Cl2(39mg，0.1mmol)、哌啶(28mL)和[2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲基-胺(實施例3)(2.70g，10mmol)。將該混合物脫氣，然後加入0.4mL P(tBu)3在己烷中的溶液(0.2mmol)。將該攪拌著的黃色溶液溫熱至50℃，然後用5小時加入苄基炔丙基醚(2.65g，20mmol)在哌啶(2mL)中的溶液。將該黃色反應混合物攪拌15分鐘，這時HPLC表明5-溴色胺完全。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水(10％4次，飽和鹽水3次)，並乾燥。將溶劑除去之後，把殘餘物用20mL己烷/O(i-Pr)2(1∶1)研製。將所形成的晶體過濾出來，用4mL相同的溶劑混合物洗滌，真空乾燥。本標題化合物的產量2.70g(75％)，mp.＝93-95℃。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.36(s，6，N(CH3)2)；2.63-2.70(m，2，CH2NMe2)；2.90-2.97(m，2，Indol-CH2)；4.46(s，2，CH2-炔烴)；4.72(s，2，CH2Ph)；6.94(d，1，J＝2.2Hz，H-2)；7.18(dd，1，J＝8.4Hz，J＝0.7Hz，H-7)；7.26(dd，1，J＝1.4Hz，H-6)；7.32，7.37，7.41(m，5，Ph p-，m-，o-H)；7.76(d，1，H-4)；8.63(br s，1，NH).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ23.89(吲哚-CH2)；45.73(N(CH3)2)；58.55(CH2CC)；60.48(CH2NMe2)；71.90(CH2Ph)；82.69(CH2CC)；88.57(CH2CC)；111.45(C-7)；113.15(C-5)；114.64(C-3)；122.90(C-2)；123.21(C-4)；125.79(C-6)；127.53(C-9)；128.02，128.40，128.64(Ph p，m，o-C)；136.34(C-8)；137.90(Ph ipso-C).
實施例13製備3-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-甲醛 -75℃，向[2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲基-胺(實施例3)(15g，56.1mmol)在乙醚(450mL)內的溶液中加入叔丁基鋰溶液(99ml 1.7N在己烷中的溶液，168mmol)。將該混合物在-75℃攪拌50分鐘，然後在-30℃攪拌30分鐘。用15分鐘向所得米色懸浮液中加入DMF(22.5ml)，然後將該混合物溫熱至室溫。將該混合物倒入水中，並且用乙醚(500mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌(3×500mL)和乾燥(硫酸鈉)後，除去溶劑後，獲得了醛粗產物，從甲苯/己烷中重結晶。本標題化合物的產率9.9g(81.8％)黃色板狀物，mp＝103℃.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.36(s，6H，N(CH3)2)；2.65-2.75(m，2H，CH2)；2.96-3.03(m，2H，CH2NMe2)；7.08(d，1H，3J＝2.7Hz，H-2)；7.33(d，1H，3J＝8.4Hz，H-7)；7.70(dd，1H，4J＝1.7Hz，H-6)；8.13(d，1H，H-4)；8.74(brs，1H，NH)；10.02(s，1H，CHO).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ23.91(CH2)；45.76(CH3)；60.40(CH2N)；111.85(C-7)；116.68(C-3)；122.87(C-6)；123.61(C-2)；124.04(C-4)；127.68(C-9)；129.35(C-5)；140.06(C-8)；192.56(CHO).
實施例14製備二甲基-[2-(5-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺 向3-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-甲醛(實施例13)(0.216g，1mmol)在THF(5mL)內的溶液中加入甲基三苯基溴化鏻(0.393g，1.1mmol)。在氬氣氛下向所得漿液中分三批加入叔丁醇鉀(0.118g，1.05mmol)。當薄層色譜(TLC)表明醛完全轉化時，將該混合物倒入冰上，用乙酸乙酯萃取。除去溶劑，獲得了殘餘物，通過矽膠色譜純化(25g，CHCl3，MeOH，NEt319∶1∶0.5 v∶v∶v)，獲得了本標題產物，為淺黃色油狀物(0.190g，88％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.37(s，6H，N(CH3)2)；2.64-2.70(m，2H，CH2NMe2)；2.92-2.99(m，2H，CH2)；5.13(d，1H，J＝10.9Hz，cis H2C＝CH)；5.69(d，1H，J＝17.6Hz，反式H2C＝CH)；6.84(dd，1H，H2C＝CH)；6.94(br s，1H，H-2)；7.24(d，1H，J＝8.2Hz，H-7)；7.31(dd，J＝1.8Hz，H-6)；7.58(d，1H，H-4)；8.66(br s，1H，NH).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ24.00(CH2)；45.73(N(CH3)2)；60.62(CH2NMe2)；110.93(H2C＝CH)；111.50(C-7)；114.66(C-3)；117.41(C-4)；120.20(C-6)；122.42(C-2)；127.83(C-5)；129.34(C-9)；136.45(C-8)；138.22(H2C＝CH).
實施例15製備[3-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇 向50ml氫化瓶中加入3-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-甲醛(實施例13)(1.0g，4.62mmol)和甲醇(10mL)。將該氫化瓶用氫氣吹掃(三次至200psi，並且釋放至常壓)，然後加壓至200psi。攪拌1小時後，將壓力釋放，經由隔膜口加入[Rh DiPFc(COD)]BF4(6.6mg，S/C＝500)在甲醇(1ml)中的溶液。用氫氣將該氫化瓶加壓至200psi，在室溫攪拌18小時。將溶劑從氫化混合物中除去，獲得了本標題產物(1.05g，定量)，為油狀物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.21(s，6H，N(CH3)2)；2.49-2.60(m，2H，CH2NMe2)；2.73-2.83(m，2H，CH2CH2NMe2)；4.63(s，2H，CH2OH)；4.85(br s，1H，OH)；6.76(s，1H，H-2)；7.03(dd，1H，3J＝8.2Hz，4J＝1.5Hz，H-6)；7.14(d，1H，H-7)；7.41(d，1H，H-4)；8.96(br s，1H，NH).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ22.99(CH2)；44.73(CH3)；59.71(CH2N)；66.11(CH2OH)；111.62(C-7)；113.07(C-3)；117.62(C-4)；122.01(C-6)；122.67(C-2)；127.48(C-9)；132.38(C-5)；136.15(C-8)實施例16製備3-二甲基-氨基甲醯基甲基-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲酸乙酯 向耐壓容器中加入2-(5-溴-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺(21.92g，70mmol)、Pd(dppp)Cl2(4.13g，7mmol)、三乙胺(28.4g，0.28mol)和乙醇(405ml，溶劑)。裝配並用氮氣吹掃後，向容器中充入一氧化碳至壓力為20巴，在120℃進行羰基化過夜。將該反應混合物經由硅藻土墊過濾，用旋轉蒸發儀除去溶劑。將殘餘物與乙酸乙酯(750mL)回流，過濾。將濾餅用乙酸乙酯(3×100mL)洗滌，將濾液濃縮(至約300mL)，將所得懸浮液在0℃靜置過夜。將產物過濾，乾燥，獲得了19.0g(87％)本標題化合物，為米色結晶。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.29(tr.3H，J＝7.0Hz)；2.62，2.94(2s，3分別，N(CH3)2)；2.98，3.32(AB，2J＝18.2Hz，CH2NMe2)；417-4.34(m，2H，CH2Me)；6.02(s，1H，OH)；6.82(d，1H，J＝7.6Hz，H-7)；7.79(br s，1H，H-4)；7.81(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝1.8Hz，H-6).13C-NMR(CDCl3，75MHz)15.16(CH3)；35.13，37.56(N(CH3)2)；46.49(CH2NMe2)；61.02(CH2Me)；73.56(C-3)；109.75(C-7)；123.16，124.73(C-6)；131.72(C-4)；133.49，148.53(C-8)；166.34，168.78，179.23(3C＝O).
實施例17製備3-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-甲腈 在惰性氣氛下，向燒瓶中加入[2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲基-胺(實施例3)(1.0g，3.74mmol)、氰化鋅(0.235g，2mmol)、Pd2(dba)3×CHCl3(0.194mg，5mol％)、dppf(雙-二苯基膦基二茂鐵)(0.207g，0.374mmol，10mol％)和DMF(12mL)。將該橙色漿液加熱至110℃，攪拌21小時。向已經形成的該黑色懸浮液中加入THF(100mL)，將其用1NNaOH(100mL)萃取。將有機層用水洗滌2次(每次50mL)，乾燥並除去溶劑，獲得了本標題產物(0.67g，84％)，為棕色固體。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.35(s，6H，2CH3)；2.67(m，2H，CH2NMe2)；2.91(m，2H，CH2)；7.01(s，1H，H-2)；7.13(d，1H，3J＝8.3Hz，H-7)；7.26(dd，1H，4J＝1.6Hz，H-6)；7.87(d，1H，H-4)；9.80(br s，1H，NH).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ23.48(CH2)；45.42(CH3)；60.06(CH2N)；101.75(C-5)；112.24(C-7)；114.74(C-3)；121.41(CN)；124.49(C-4)；124.62(C-6)；124.75(C-2)；127.31(C-9)；138.47(C-8).
實施例18製備2-(1-苄基-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺 向500mL燒瓶中加入N-苄基靛紅(55g，0.231mol)、丙二酸(28.95g，0.278mol)和吡啶(73.4g，0.927mol)。向所形成的紅色懸浮液中加入乙酸乙酯(50mL)，將攪拌的混合物加熱至80℃。約30分鐘後，已經形成了溶液，將其在80℃持續攪拌直至不再觀察到二氧化碳形成(約2.5小時)。然後加入三乙胺(35.2g，0.347mol)，將該混合物在80℃攪拌10分鐘。向該深紅色溶液中，然後用10分鐘滴加(放熱！)二甲基氨基甲醯氯(32.4g，0.301mol)。當二氧化碳停止釋放後，將該混合物在80℃再攪拌2小時，然後用旋轉蒸發儀將溶劑從棕色懸浮液中除去溶劑。向殘餘物中加入HCl(4N，0.2L)，並將所形成的懸浮液在80℃攪拌1小時。冷卻並且在冰箱中靜置過夜後，過濾出晶體，用水洗滌2次(每次約150mL)，真空乾燥，獲得了淺棕色晶體。本標題化合物的產量66.7g(基於N-苄基靛紅的產率為88.7％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2,69，3,03(AB，2H，2J＝16.1Hz，CH2CONMe2)；2.91，2.99(2s，3分別，N(CH3)2)；4.87，4.89(AB，2H，2J＝15.8Hz，CH2Ph)；6.70(d，1H，J＝7.7Hz，H-7)；7.01(dtr，J＝7.7Hz，J＝1.1Hz，H-5)；7.17(dtr，1H，J＝7.7Hz，J＝1.1Hz，H-6)；7.21-7.34(m，5H，Ph)；7.49(dd，J＝7.3Hz，J＝1.8Hz，H-4).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ35.64，37.66N(CH3)2；38.21(CH2CONMe2)；44.02(CH2Ph)；74.61(C-3)；109.70(C-7)；123.38(C-5)；124.63(C-4)；127.51，127.90，129.03(Ph鄰位-C，對位-C，間位-C)；129.82(C-6)，131.15(C-9)；135.77(Ph ipso-C)；142.47(C-8)；171.18(CONMe2)；176.51(C-2).
實施例19製備2-(1-苄基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基)-N，N-二甲基-乙醯胺 將2-(1-苄基-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺(實施例21)(1.0g，3.08mmol)、乙酸(8mL)和乙酸酐(2mL)的混合物加熱回流2小時，然後倒入水(100ml)中。用CHCl3萃取，獲得了1.2g黃色油狀物，通過矽膠色譜純化(乙酸乙酯∶己烷1∶1 v∶v)，獲得了本標題化合物的E-立體異構體(333mg，較小極性)及其Z-立體異構體(110mg)。
(E)-立體異構體(動力學產物，主要產物)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.11，3.13(2s，3分別，N(CH3)2)；4.94(s，2，CH2Ph)；6.67(d，1，J＝7.9Hz，H-7)；6.96(「dtr」，1，J＝7.6Hz，J＝0.9Hz，H-5)；7.18(「dtr」，1，J＝7.8Hz，J＝1.2Hz，H-6)；7.23，7.29(m，5，Ph-H)；7.27(s，1，CHC(O)NMe2)；7.81(「dd」，1，J＝7.8Hz，J＝0.9Hz，H-4).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ35.27，37.97(N(CH3)2)；44.16(CH2Ph)；109.40(C-7)；120.28(C-9)；122.92(C-5)；125.98(C-4)；126.02(CHCONMe2)；127.47(Ph-鄰位C)；127.87(Ph對位-C)；128.98(Ph間位-C)；131.31(C-6)；132.72(C-3)；135.79(C-15)；144.15(C-8)；166.08(C-2)；167.79(CONMe2).
(Z)-立體異構體(熱動力學產物)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.07，3.14(2s，3分別，N(CH3)2)；4.90(s，2，CH2Ph)；6.68(d，1，J＝7.9Hz，H-7)；6.91(s，1，CHC(O)NMe2)；7.00(「dtr」，1，J＝7.5Hz，J＝0.9Hz，H-5)；7.19(「dtr」，J＝7.8Hz，J＝0.9Hz，H-6)；7.25-7.35(m，5 Ph-H)；7.43(「dd」，J＝7.4Hz，J＝0.6Hz，H-4).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ34.78，37.66(N(CH3)2)；43.94(CH2Ph)；109.59(C-7)；120.96(C-4)；121.63(C-9)；122.52(C-5)；126.73(CHCONMe2)；127.56(Ph-鄰位C)；127.85(Ph對位-C)；128.96(Ph間位-C)；130.70(C-6)；129.67(C-3)；135.84(C-15)；143.22(C-8)；165.56(C-2)；166.51(CONMe2).
實施例20製備2-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺 向燒瓶中加入2-(1-苄基-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺(實施例19)(10.0g，30.8mmol)、乙酸(250mL)、乙酸酐(100g)和鋅粉(20g)。將該混合物保持回流直至所有原料都已經消耗完(3小時)。然後將固體過濾，將溶劑從濾液中除去，獲得了油狀物，用二異丙基醚處理後其結晶，獲得了淺棕色固體。本標題化合物的產量9.2g(96.8％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.73(dd，1，2J＝16.5Hz，J＝9.4Hz，CH2NMe2)；3.00，3.01(2s，6，N(CH3)2)；3.20(dd，1，J＝3.2Hz，CH2NMe2)；4.06(dd，1，H-3)；4.90，4.97(AB，2，2J＝15.6Hz，CH2N)；6.70(d，1，J＝7.9Hz，H-7)；6.97(「dtr」，J＝7.5Hz，J＝1.2Hz，H-5)；7.13(「dtr」，J＝7.8Hz，J＝1.2Hz，H-6)；7.22-7.29，7.29-7.33(m，5，5Ph-H)；7.38(br d，1，J＝7.5Hz，H-4).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ35.25(CH2NMe2)；36.07，37.51(N(CH3)2)；42.59(C-3)；44.28(NCH2Ph)；109.12(C-7)；122.66(C-5)；124.85(C-4)；127.49(Ph間位-C)；127.71(Ph對位-C)；128.04(C-6)；128.92(Ph鄰位-C)；129.63(C-9)；136.19(Ph ipso-C)；143.52(C-8)；170.00(CONMe2)；178.02(C-2).
實施例21製備2-(1-苄基-5-氯-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺 向燒瓶中加入2-(1-苄基-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺(實施例18)(10g，30.83mmol)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)(4.12g，30.83mmol)、乙酸(40mL)和甲苯(20mL)。然後將該橙色懸浮液攪拌過夜，變為均勻溶液。加入約5mL水後，用旋轉蒸發儀除去溶劑。向殘餘物中加入水，用氯仿萃取產物。乾燥並除去溶劑後，獲得了11g粗產物，通過矽膠色譜純化(甲苯∶乙酸乙酯1∶1)，獲得了本標題化產物(9.76g，88％)為黃色泡沫狀物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.74，3.08(AB，2H，2J＝16.3Hz，CH2CONMe2)；4.85(s，2H，NCH2Ph)；6.32(br s，1H，OH)；6.58(d，1H，3J＝8.2Hz，H-7)；7.10(dd，1H，4J＝2.0Hz，H-6)；7.13-7.32(m，5H，Ph)；7.46(d，1H，H-4).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ35.77，37.77(N(CH3)2)；38.80(CH2CONMe2)；44.27(CH2Ph)；74.65(C-3)；110.72(C-7)；125.10(C-4)；127.33(Ph鄰位-C)；127.90(Ph對位-C)；128.54(C-5)；129.00(Ph間位-C)；129.49(C-6)；132.80(C-9)；135.26(C-15)；141.08(C-8)；170.31(C-11)；175.96(C-2).
實施例22製備乙酸1-苄基-3-二甲基-氨基甲醯基甲基-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基酯 向4L燒瓶中加入多聚甲醛(92.6g，3.082mol)、冰醋酸(400mL)和硫酸(60.5g，0.617mol)。將該混合物在90℃加熱直至形成均勻溶液。用90分鐘向該溶液中加入2-(1-苄基-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺(實施例18)(200g，0.617mol)在乙酸(1000mL)和水(22.2mL)中的溶液。將該混合物在90℃保持30分鐘，直至所有原料都消耗完(HPLC)。通過加入乙酸鈉(50.5g)來中止該反應，在旋轉蒸發儀上除去溶劑。將剩餘紅色油狀物用水(1000mL)攪拌，將該混合物用氯仿(2×500mL)萃取。將合併的有機層乾燥並且除去溶劑之後，獲得了本標題化合物，為紅色泡沫狀物(220g，90％)。該產物含有約35％副產物，主要副產物(約30％)是二芳基甲烷，和提高消除3-OH基團形成的產物。HPLC-條件柱12.5m C18改性，流速1mL/分鐘，梯度25％乙腈/75％水至100％乙腈，10分鐘，然後是3分鐘的乙腈。在254/210nm檢測。保留時間5-羥基甲基化產物3.91分鐘；原料5.40分鐘；5-乙醯氧基甲基標題產物5.65分鐘；6.4-7.3分鐘二苯基甲烷衍生物和isatylidene。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.06(s，3，CH3CO)；2.71，3.05(AB，2，J＝16.1Hz，CH2CO)；2.93，3.02(2s，3分別，N(CH3)2)；4.87，4.90(AB，2，J＝15.6Hz，CH2N)；5.00(s，2，CH2OAc)；6.43(s，1，OH)；6.68(d，1，J＝7.9Hz，H-7)；7.18(dd，1，J＝8.2Hz，J＝1.8Hz，H-6)；7.23-7.33(m，5H，5Ph-H)；7.50(d，J＝1.8Hz，1，H-4).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ21.38(CH3COO)；35.78，37.78(N(CH3)2)；38.31(CH2CO)；44.22(NCH2)；66.46(CH2OAc)；74.60(C-3)；109.62(C-7)；125.15(C-4)；127.47(Bn間位C)；127.62(Bn對位-C)；129.01(Bn鄰位-C)；130.31(C-6)；131.05(C-5)；131.47(C-9)；135.56(Bn ipso-C)；142.56(C-8)；170.89，170.90(CH3COO，CONMe2)；176.33(C-2).
實施例23製備2-(1-苄基-3-羥基-5-羥基-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺 向含有1-苄基-3-二甲基-氨基甲醯基甲基-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基酯(實施例22)(18.3g，46.2mmol)的乙酸在甲醇(400mL)內的溶液中加入碳酸鉀(20g)，將該混合物回流16小時(通過HPLC檢測沒有原料)。然後將該混合物用2N硫酸中和，用旋轉蒸發儀除去甲醇。將剩餘水溶液用氯仿(2×200mL)萃取，將合併的萃取液用水(2×200mL)洗滌，乾燥，除去溶劑後，獲得了本標題產物，為淺作為泡沫狀物(16.8g，定量)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.74，3.03(AB，2，2J＝15.8Hz，CH2CONMe2)；2.86，2.91(2s，3分別，N(CH3)2)；4.52(s，2，CH2OH)；4.84，4.86(AB，2，2J＝15.8Hz，NCH2)；6.62(d，1，3J＝7.9Hz，H-7)；7.11(dd，1，4J＝1.5Hz，H-6)；7.21-7.26(m，5，Ph)；7.47(d，1，H-4).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ35.74，37.78(N(CH3)2)；38.74(CH2CONMe2)；44.16(NCH2)；65.08(CH2OH)；74.61(C-3)；109.56(C-7)；123.71(C-4)；127.43(Bn ortho-C)；127.81(Bn對位-C)；128.70(C-6)；128.96(Bn間位-C)；131.27(C-9)；135.73(Bn鄰位-C)；136.37(C-5)；141.91(C-8)；170.66(C-11)；176.69(C-2).
實施例24製備2-(1-苄基-5-甲醯基-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺
在惰性氣氛下，向燒瓶中加入二氧化錳(8.7g，0.1mol)和2-(1-苄基-3-羥基-5-羥基-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺(實施例23)(3.54g，0.01mol)。向其中加入分子篩(4A，2g)和二氯甲烷(100mL)，將該混合物加熱回流6小時。然後將該混合物過濾，將溶劑蒸發，獲得了3.5g深棕色泡沫狀物。將其通過矽膠色譜純化(乙酸乙酯)，獲得了1.8g(50％)本標題產物，為淺黃色泡沫狀物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.82，3.13(AB，2H，2J＝16.1Hz，CH2NMe2)；2.95，2.98(2s，3H分別，N(CH3)2)；4.93，4.94(AB，2H，2J＝16Hz，NCH2Ph)；6.11(s，1H，OH)；6.82(d，1H，3J＝7.9Hz，H-7)；7.23-7.38(m，5H，Ph)；7.72(dd，1H，4J＝1.5Hz，H-6)；8.00(d，1H，H-4)；9.83(s，1H，CHO).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ35.76，37.70(N(CH3)2)；38.72(CH2CONMe2)；44.42(NCH2Ph)；74.06(C-3)；109.80(C-7)；125.38(C-4)；127.42(Bn鄰位-C)；128.14(Bn對位-C)；129.16(Bn間位-C)；132.00，132.31(C-5，C-9)；133.49(C-6)；135.04(Ph ipso-C)；148.24(C-8)；170.22(CONMe2)；176.69(C-2)；190.80(CHO).
實施例25製備1-烯丙基-1H-吲哚-2，3-二酮 向500mL燒瓶中加入靛紅(50g，339mmol)、烯丙基氯(33.8g，441mmol)、碳酸鉀(93.9g，679mmol)和DMF(100mL)。將該混合物在70℃攪拌14小時(TLC表明完全轉化)，然後用DMF稀釋。將硅藻土墊過濾後，除去溶劑，獲得了產物，為紅色晶體(68g)，其直接用於下一步驟。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.34(dtr，1H，3J＝5.3Hz，4J＝1.8Hz，NCH2CHC＝CH2)；5.27(dm，1H，3J＝10.3Hz，NCH2CHC＝CHcis)；5.30(dm，1H，3J＝17.0Hz，NCH2CHC＝CH反式)；5.82(ddtr，NCH2CHC＝CH2)；6.87(d，1H，3J＝7.9Hz，H-7)；7.09(br tr，1H，3J＝7.3Hz，H-5)；7.55(dtr，1H，3J＝8Hz，H-6)；7.57(d m，1H，3J＝7.3Hz，H-4).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ42.82(NCH2)；111.11(C-7)；117.77(C-9)；118.80(CH＝CH2)；123.96(C-5)；125.50(C-4)；130.51(CH＝CH2)；138.48(C-6)；150.96(C-8)；158.02(C-2)；183.29(C-3).
實施例26製備2-(1-烯丙基-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺 向1L燒瓶中加入1-烯丙基-1H-吲哚-2，3-二酮(實施例25)(63.6g，339mmol)和吡啶(107.5g，1.36mol)。向其中加入丙二酸(42.4g，407mmol)，導致輕微放熱反應。將所得漿液在80℃加熱直至二氧化碳形成停止，並且TLC表明不存在任何原料。向該微紅色溶液中加入三乙胺(51.6g，441mmol)，將該混合物攪拌10分鐘，形成了深紅色溶液。用15分鐘向該溶液中加入二甲基氨基甲醯氯(47.5g，441mmol)，發生放熱反應，同時劇烈形成二氧化碳。將該混合物攪拌15分鐘，然後用旋轉蒸發儀除去溶劑。向殘餘物中加入水(約300mL)和氯仿(約300mL)。通過加入2N HCl來將pH調節至輕微酸性(6.0)。分離出有機層，將水層用氯仿(100mL)萃取1次。將合併的有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾，除去溶劑後，獲得了淺棕色固體(107g)。將其用冷水(500mL，4℃)研製並過濾。將本標題產物洗滌和乾燥後，獲得了米色晶體(76.6g，82％)。
1HNMR(DMSO，300MHz)δ2.63，2.94(2s，3Heach，N(CH3)2)；3.04，3.30(AB，2H，2J＝16.4Hz，CH2CONMe2)；4.28，4.35(ABdtr，2H，2J＝16.3Hz，NCH2CH＝CH2)；5.15(ddtr，1H，2J＝1.5Hz，3J＝10.3Hz，4J＝1.5Hz，CH2CH＝CHcis)；5.38(ddtr，1H，3J＝17.3Hz，4J＝1.8Hz，CH2CH＝CH反式)；5.84(ddtr，1H，3J＝4.7Hz，CH2CH＝CH2)；6.82(d，1H，J＝7.6Hz，H-7)；6.95(dtr，1H，3J＝7.6Hz，4J＝1.2Hz，H-5)；7.21(dtr，1H，3J＝7.6Hz，4J＝1.5Hz，H-6)；7.32(dd，1H，3J＝7.3Hz，4J＝1.2Hz，H-4).13C-NMR(DMSO，75MHz)δ35.22，37.67(N(CH3)2)；41.23(CH2CONMe2)；42.27(NCH2CH＝CH2)；73.69(C-3)；109.36(C-7)；117.34(NCH2CH＝CH2)；122.22(C-5)；123.66(C-4)；129.29(C-6)；132.39(C-9)；132.75(NCH2CH＝CH2)；144.30(C-8)；168.79(CONMe2)；177.13(C-2).
實施例27製備2-(1-烯丙基-3-羥基-5-羥基-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺 向多聚甲醛(36.2g，1.13mol)在150ml冰醋酸內的懸浮液中加入硫酸(22.2g，0.226mol)，將該混合物在80℃加熱直至形成澄清溶液。用45分鐘向其中加入2-(1-烯丙基-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺(實施例26)(62g，226mmol)在冰醋酸(350mL)和水(10mL)的混合物中的溶液。將該紅色反應混合物在80℃攪拌1小時，之後所有原料都已經消耗完(HPLC)。加入乙酸鈉(46.3g，564mmol)，攪拌5分鐘後，形成了橙色懸浮液。用旋轉蒸發儀除去溶劑，向殘餘物中加入水(約250mL)。用氯仿(2×200mL)萃取，將有機層乾燥，除去溶劑，獲得了本標題粗產物(77.7g，定量)，為紅色油狀物。色譜純化後，獲得了白色晶體，
mp＝125℃.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.71，2.94(AB，2H，2J＝16.1Hz，CH2CONMe2)；2.83，2.84(2s，3H each，N(CH3)2)；4.19，4.25(ABAltyl，2H，2J＝16.4Hz，3J＝5.3Hz，NCH2)；4.47(s，2H，CH2OH)；5.12(dd，1H，2J＝1.2Hz，3J＝10.3Hz，cis CH＝CH2)，5.51(dd，1H，3J＝17.3Hz，反式CH＝CH2)；5.75(ddtr，1H，CH＝CH2)；6.21(br s，1H，OH)；6.70(d，1H，3J＝7.9Hz，H-7)；7.15(dd，1H，4J＝1.5Hz，H-6)；7.37(d，1H，H-4)13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ35.71，37.84(N(CH3)2)；38.87(CH2CONMe2)；42.67(NCH2)；64.80(CH2OH)；74.46(C-3)；109.36(C-7)；117.73(CH＝CH2)；123.43(C-4)；128.63(C-6)；131.00(C-9)；131.33(CH＝CH2)；136.35(C-5)；141.89(C-8)；170.53(C-11)；176.36(C-2).
實施例28製備1-苄基-1H-螺[吲哚-3，3′-氧雜環戊烷]-2，5′-二酮 向2-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-乙醯胺(1.54g，8mmol)和甲醛(2.02g 37％水溶液，40mmol)在乙腈(5ml)內的溶液中加熱回流一個周末。除去溶劑後，通過矽膠色譜純化殘餘物(甲苯∶乙酸乙酯2∶1 v∶v)，獲得了淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.73，3.17(AB，2J＝18Hz，CH2O)；4.38，4.63(AB，2J＝9Hz，CH2CO)；4.92(s，2H，CH2Ph)；6.82(d，1H，J＝7.4Hz，Ar鄰位-H)，7.08(tr，1H，Ar-H)；7.20-7.35(m，7H，Ar H).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ38.82(CH2O)；44.58(CH2CO)；50.58(q C)；75.07(CH2Ph)；110.04，122.64，123.89(3 Ar-CH)，127.54(2C，PhCH)；128.16(Ar CH)；129.16(2C，PhCH)；129.64(ArCH)；130.77，135.40，142.18(3 Ar C)；171.37，175.91(2C＝O).
實施例29製備二甲基{2-[5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基-1H-吲哚-3-基)-乙基}-胺
在嚴格除去水分和氧氣的條件下製備[2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙基]-二甲基-胺(1.069g，4mmol)在無水乙醚(25ml)中的溶液。將該溶液冷卻至-78℃，然後用10分鐘緩慢地加入t-BuLi(8.0ml 1.5N在戊烷中的溶液，12mmol)。形成了米色懸浮液，將其在-78℃攪拌15分鐘，然後用30分鐘溫熱至-30℃。將該混合物在-30℃攪拌30分鐘，然後用10分鐘滴加2-異丙氧基-4，4，5，5，-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷(1.116g，6mmol)在乙醚(5mL)中的溶液，期間將溫度保持-30至-25℃。將該反應混合物在-30℃攪拌30分鐘，然後溫熱至室溫。攪拌90分鐘後，加入水(15ml)和氯仿(30ml)來中止該反應。分離出有機層，用鹽水(15ml)洗滌。將水層用氯仿(15ml)洗滌，用旋轉蒸發儀從合併的有機層中除去溶劑，獲得了棕色油狀物(1.5g)，通過矽膠色譜純化(CHCl3∶MeOH 19∶1v∶v)，獲得了產物，為油狀物(0.193g，15.3％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.37(s，12H，4 CH3)；2.36(s，6H，N(CH3)2)；2.66-2.74(m，2H，CH2NMe2)；2.93-3.02(m，2H，CH2)；6.94(d，J＝2.1Hz，H-2)；7.30(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝0.7Hz，H-7)；7.60(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝1.0Hz，H-6(NOE with 4 CH3))；8.09(s，1H，H-4(NOE with 4CH3))；8.94(br s，1H，NH).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ23.43(ArCH2)；25.02(4CH3)；45.33(N(CH3)2)；60.15(CH2NMe2)；83.70(C(Me)2)；110.86(C-7)；114.30(C-3)；121.94(C-2)；126.59(C-4)；127.34(C-9)；128.28(C-6)；138.64(C-8)(C-5未觀察到).ESI-MS315.25(80％)，316.47(20％)(MH+).
權利要求
1.製備藥物或如下所定義的式I或II化合物的方法，包括製備式I所示酯 其中n是0-4的整數，每個R1與其它R1是彼此獨立的，並且是未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環基、烷基磺醯基、磺醯基烷基、N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基磺醯基烷基、羥基、巰基、硝基、滷素、氰基、甲醯氨基、N-一-或N，N-二取代的甲醯氨基、甲醯肼基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的烷氧基、甲醯基或其它鏈烷醯基、未取代或取代的鏈烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的環烷基、鏈烷醯氧基、N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基、未取代或取代的肼基或硼酸或其酯的殘基；R2是氫或未取代或取代的烷基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的芳基磺醯基、未取代或取代的烷基磺醯基、未取代或取代的芳基、氨基甲醯基或N-一-或N，N-二取代的氨基甲醯基，被三個獨立地選自未取代或取代的烷基和取代或未取代的芳基的取代基取代的甲矽烷基，或醯基，並且R』是未取代或取代的烷基，或式II所示醯胺的方法， 其中n、R1和R2如式I下面所定義，並且R3和R4彼此獨立地為未取代或取代的烷基，或者一起形成未取代或取代的亞烷基橋(由此與鍵合的氮形成環)或其中苯基或C3-C8-環烷基環在亞烷基橋的兩個相鄰碳原子上與其稠合的亞烷基橋，其中將式III原料 其中n、R1和R2具有在式I下面給出的含義，並且NB是叔氮鹼，其中所述氮不是環的一部分，(a)為了合成式I所示酯，與式IV所示活性碳酸酯反應， 其中X是滷素，且R』如式I下面所定義，以生成相應的式I所示酯，或者(b)為了合成式II所示醯胺，與式V所示活性醯氨基碳酸衍生物反應， 其中X是滷素，且R3和R4如式II下面所定義，以生成相應的式II化合物。
2.權利要求1的合成如權利要求1和(b)所定義的式II所示取代的醯胺的方法，優選地，其中R1是硝基、氰基或滷素或硼酸或其酯的殘基，且n是1或2。
3.權利要求1的方法，其中存在於式I-V中的取代基和符號具有以下含義n是0-3的整數；每個R1獨立地為低級烷基；被最高達3個取代基取代的低級烷基，所述取代基選自N，N-二-低級烷基氨基、N-苯基-低級烷基氨基、N，N-二(苯基-低級烷基)-氨基、N，N-二-低級醯基氨基、N-低級醯基氨基、式R20R21N-N(R22)-所示的烷基化和/或醯基化肼基，其中R20是烷基或醯基或取代的烷基，並且R21是氫，或者R20和R22是氫或醯基；滷代-低級烷基；C3-C10-環烷基；低級烷氧基；芳基-低級烷氧基；低級鏈烷醯氧基；N，N-二-低級烷基氨基；N-苯基-低級烷基氨基、N，N-二(苯基-低級烷基)-氨基、N′-苯基-低級烷基肼基、N′，N′-二(苯基-低級烷基)-肼基，每一所述基團含有未取代或取代的苯基；N′，N′-二-低級烷基肼基；未取代或取代的芳基；未取代或取代的雜環基；未取代或低級烷基取代的和/或一-或二-氧代取代的雜環烯基或雜環基；烷基磺醯基；磺醯基烷基；未取代的、N-一-或N，N-二取代的氨基磺醯基烷基；羥基；巰基；硝基；滷素；氰基；甲醯氨基或甲醯肼基；N-一-或N，N-二取代的甲醯氨基；未取代或取代的烷氧基羰基；未取代或取代的烷氧基；甲醯基或其它鏈烷醯基；未取代或取代的鏈烯基；未取代或取代的炔基；或者R1是硼酸或其酯的殘基；R2是氫或未取代或取代的烷基，其中取代基如關於取代的低級烷基R1所定義的取代基；未取代或取代的低級烷氧基羰基，其中所述取代基獨立地選自低級烷基和苯基-低級烷基；未取代或取代的芳基磺醯基、未取代或取代的烷基磺醯基；未取代或取代的苯基；氨基甲醯基或N-一-或N，N-二取代的氨基甲醯基；被3個取代基取代的甲矽烷基，所述取代基獨立地選自如定義未取代或取代的低級烷基R1時所定義的未取代或取代的低級烷基以及如上文定義R1時所提及的取代或未取代的芳基；或選自下列的醯基低級烷氧基羰基，未取代或取代的芳氧基羰基或未取代或取代的芳基-低級烷氧基羰基，二者分別具有如上文定義R1時所提及的未取代或取代的芳基，或芳基-羰基、芳基-低級烷基羰基或(未取代或取代的低級烷基)-羰基，且R』是未取代或取代的烷基；並且在式II中，R3和R4是低級烷基，或者R3和R4一起形成低級亞烷基橋。
4.權利要求1-3任一項的方法，其中NB為三-低級烷基胺，尤其是三乙胺。
5.如在權利要求1中所定義的式I化合物或其鹽，其中n是1-4，並且每個R1是未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環基、磺醯基烷基、N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基磺醯基烷基、羥基、巰基、硝基、滷素、氰基、甲醯氨基、N-一-或N，N-二取代的甲醯氨基、甲醯肼基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的烷氧基、甲醯基或其它鏈烷醯基、未取代或取代的鏈烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的環烷基、鏈烷醯氧基、N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基、未取代或取代的肼基或硼酸或其酯的殘基；條件是當n是1時，R1是低級烷基，R1位於靛紅氮的對位(5-位)，並且不包括其中R1是5-或7-氯或5-或7-羥基或烷氧基或鏈烷醯氧基的式I化合物，還不包括化合物3-羥基-3-丁氧基羰基甲基-7-乙基-6-羥基-吲哚烷-2-酮。
6.如權利要求1或3所定義的式II化合物或其鹽。
7.權利要求1-4任一項的方法，其中式III化合物是這樣獲得的將式VI所示靛紅衍生物 其中n、R1和R2具有在權利要求1或3中式I下面給出的含義，與丙二酸在吡啶存在下反應，然後將所得式III*產物轉化成在式III中給出的鹼性NB的鹽， 其中n、R1和R2具有在式I下面給出的含義，並且HPyr+是由如上所述的吡啶生成的陽離子。
8.權利要求7的方法，其中在吡啶存在下，以及任選在助溶劑存在下進行的式VI化合物與丙二酸的反應，以及隨後用鹼NB轉化成式III的鹽，和權利要求1的反應a)或b)是在同一反應容器中進行的。
9.如權利要求7中提及的式III*化合物，其中n、R1和R2具有在權利要求1或3中關於式I或II化合物所給出的含義，但是不包括其中n是0或1，且R1是低級烷基的式I化合物。
10.權利要求1-4和7或8任一項的方法，其中還包括以下步驟將其中n是0，因此不存在R1的式II醯胺轉化成式VII化合物， 其中Ac是乙醯基，且R2、R3和R4具有描述式II化合物時所給出的含義，條件是在式II和式VII化合物中，R2不是氫；該轉化是通過將所述式II醯胺與甲醛或其前體在乙酸存在下反應來進行的。
11.權利要求10的方法，其中還包括將式VII化合物 轉化成相應的式VIII游離醇， 其中R2、R3和R4如式VII下面所定義。
12.權利要求11的方法，其中還包括將權利要求11中的式VIII醇與氧化劑反應，以生成相應的式IX化合物， 其中R2、R3和R4如式VII下面所定義。
13.權利要求1-4任一項的方法，其中，將其中R2具有一個權利要求1或3中給出的除氫以外的含義的式II化合物進一步與脫水劑反應以生成式Xa化合物， 其中n和R1如式I下面所定義，並且R3和R4彼此獨立地為未取代或取代的烷基，或者一起形成未取代或取代的亞烷基橋。
14.權利要求13的方法，其中還包括將式Xa化合物在還原劑存在下還原成式Xb化合物， 其中n、R1、R2、R3和R4如權利要求13中關於式Xa化合物所定義。
15.權利要求1-4任一項的方法，其中如在權利要求14中所定義的式Xb化合物是通過將式II化合物中的苄基型3-羥基氫化來獲得的。
16.合成具有有用藥理性質的色胺衍生物的方法，或製備式XI螺環吲哚的方法， 包括通過與甲醛或其前體反應來將如在權利要求14中所定義的式Xb化合物轉化成式XI螺環吲哚，其中n、R1和R2如權利要求14中所定義。
17.如在權利要求11中所定義的式VII或VIII化合物或如在權利要求12中所定義的式IX化合物或如在權利要求13中所定義的式Xa化合物或如在權利要求14中所定義的式Xb化合物或如在權利要求16中所定義的式XI化合物。
18.權利要求1-3任一項的方法，還包括將定義如下的式II化合物在絡合氫化物存在下還原其中n、R2、R3和R4彼此獨立地如權利要求1中所定義，並且R1是未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環基、烷基磺醯基、磺醯基烷基、N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基磺醯基烷基、羥基、巰基、硝基、滷素、氰基、甲醯氨基、N-一-或N，N-二取代的甲醯氨基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的烷氧基、甲醯基或其它鏈烷醯基、未取代或取代的鏈烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的環烷基、鏈烷醯氧基、N-一-或N，N-二取代的或未取代的氨基或硼酸或其酯的殘基。
19.權利要求18的方法，其中使用硼烷二-低級烷基硫化物作為還原劑，生成相應的式XII吲哚 其中各符號和基團如權利要求18中所定義。
20.式XII化合物 其中n、R1、R2、R3和R4如權利要求18中關於式II所定義，條件是如果n是1，R1不是5-甲氧基。
21.權利要求18的方法，其中式II化合物的反應在鹼金屬硼氫化物和三氟化硼乙醚合物存在下進行，生成式XIIIa、XIIIb和XIIIc化合物的混合物， 其中n、R1、R2、R3和R4如關於式II起始化合物所定義。
22.權利要求21的方法，還包括將化合物式XIIIa、XIIIb和XIIIc的混合物轉化成式XIV化合物 其中n、R1、R2、R3和R4如權利要求21中式XIIIa、XIIIb和XIIIc下面所定義，所述轉化通過與二氮雜二環[2.2.2]辛烷反應，然後脫氫或用氧化劑氧化來實現。
23.式XIV化合物或其鹽 其中n、R2、R3和R4如權利要求1中所定義，並且R1是硼酸或其酯的殘基、低級烷基、被最高達3個選自N，N-二-低級醯基氨基和N-低級醯基氨基的取代基取代的低級烷基，C3-C10-環烷基、C2-C4烷氧基、硝基、滷素、低級鏈烷醯氧基、未取代或取代的芳基、未取代或低級烷基取代的和/或一-或二-氧代取代的氮-雜環烯基或氮-雜環基、磺醯基烷基、巰基、C2-C8鏈烷醯基、未取代或取代的鏈烯基或未取代或取代的炔基。
24.權利要求22的式XIV化合物的轉化 或權利要求19的式XII化合物的轉化 其中n、R1、R3和R4如權利要求22中所定義，且R2分別是氫，所述轉化是通過如下方式進行引入基團R2，所述R2是未取代或取代的烷基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的芳基、氨基甲醯基、N-一-或N，N-二取代的氨基甲醯基、被3個獨立地選自未取代或取代的烷基和取代或未取代的芳基的取代基取代的甲矽烷基，或醯基；其中未取代或取代的烷基是通過與強鹼例如NaH以及相應的式XV所示未取代或取代的烷基衍生物反應來引入的，Alk-L (XV)其中Alk是未取代或取代的烷基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的芳基、氨基甲醯基、N-一-或N，N-二取代的氨基甲醯基，且L是離去基團，以生成其中R2是未取代或取代的烷基的相應的式XII或XIV化合物；或者通過與具有一個或兩個相應的醯基部分的相應的醯基滷或混合或對稱酸酐反應來引入醯基；或者分別使用相應的甲矽烷基滷來引入甲矽烷基衍生物；或包括所述轉化的合成具有藥理有用性質的色胺衍生物的方法。
25.向其中n是0，且其它取代基如權利要求1或3所定義的如在權利要求18中所定義的式II化合物中引入基團R1的方法，其中通過與滷代-琥珀醯亞胺反應來引入由滷素R1的親電取代反應而形成的作為滷素的R1，或者通過與硝酸反應來引入硝基，以生成式XVI化合物 其中Hal是硝基或滷素，且R2、R3和R4具有關於式II化合物所給出的含義；或包括所述方法的合成具有藥理有用性質的色胺衍生物的方法。
26.分別製備式II1、XII1或XIV1化合物的方法， 或 其中n是1或2，R1是未取代或取代的芳基或未取代或取代的雜環基，且R2、R3和R4具有在權利要求1或3中給出的式II下面的含義，包括，對於式II1化合物的合成，將如在權利要求18中定義的式II化合物，對於式XII1化合物的合成，將如在權利要求19、20或24中定義的式XII化合物，或對於式XIV1化合物的合成，將如在權利要求22、23或24中定義的式XIV化合物，其中在各種情況下n是1，且R1是滷素，在Suzuki偶聯或類似條件下與式(A)化合物反應Ar-BY2(A)其中Ar是未取代或取代的芳基或雜環基，且Y是OH，以分別生成相應的式II1、XII1或XIV1化合物，或包括所述方法的合成具有藥理有用性質的色胺衍生物的方法。
27.用於將如在權利要求18中定義的式II化合物，如在權利要求19、20或24中定義的式XII化合物，或如在權利要求22、23或24中定義的式XIV化合物，條件是在每一式II、XII和XIV化合物中，n是1，且R1是滷素，進行反應，以分別由式II化合物生成式II2化合物，由式XII化合物生成式XII2化合物，或者由式XIV化合物生成式XIV2化合物的方法， 或 其中Z是未取代或取代的烷基，且R2、R3和R4分別如式II下面所定義，所述反應是通過在Sonogashira偶聯條件下或類似條件下與式(B)化合物進行偶聯來進行的 其中Z是未取代或取代的烷基，以分別生成相應的式II2、XII2或XIV2化合物，或包括所述方法的合成具有藥理有用性質的色胺衍生物的方法。
28.用於將如在權利要求22中定義的式II化合物，如在權利要求19、20或24中定義的式XII化合物，或如在權利要求22、23或24中定義的式XIV化合物，條件是在每一式II、XII和XIV化合物中，n是1，且R1是滷素，進行反應，以分別生成式II3化合物(由化合物II)，式XII3化合物(由化合物XII)，或式XIV3化合物(由化合物XIV)的方法， 或 其中Z*是未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳基磺醯基、未取代或取代的烷基磺醯基、(Y)2N-磺醯基，其中每個Y彼此獨立地為氫或未取代或取代的烷基；或者Z*是烷氧基羰基、氰基或未取代或取代的雜環基，且R2、R3和R4如關於式II化合物所定義，所述反應是通過在Heck偶聯條件下或類似條件下與式(C)化合物進行偶聯來進行的 其中Z*如上所定義，以分別生成相應的式II3、XII3或XIV3化合物；或包括所述方法的合成具有藥理有用性質的色胺衍生物的方法。
29.用於將如在權利要求22中定義的式II化合物，如在權利要求19、20或24中定義的式XII化合物，或如在權利要求22、23或24中定義的式XIV化合物，條件是在每一式II、XII和XIV化合物中，n是1，且R1是滷素，進行反應，以分別生成式II4化合物(由化合物II)，式XII4化合物(由化合物XII)，或式XIV4化合物(由化合物XIV)的方法， 或 其中R2、R3和R4如關於式II化合物所定義，所述反應是在鈀催化劑存在下與氰化物鹽反應；或包括所述方法的合成具有藥理有用性質的色胺衍生物的方法。
30.用於將如在權利要求22中定義的式II化合物，如在權利要求19、20或24中定義的式XII化合物，或如在權利要求22、23或24中定義的式XIV化合物，條件是在每一式II、XII和XIV化合物中，n是1，且R1是滷素，進行反應，以分別生成式II5化合物(由化合物II)，式XII5化合物(由化合物XII)，或式XIV5化合物(由化合物XIV)的方法， 或 其中R5是未取代或取代的烷基或未取代或取代的芳基，且R2、R3和R4如關於式II化合物所定義，所述反應是在相應的醇R5-OH存在下與CO進行反應；或包括所述方法的合成具有藥理有用性質的色胺衍生物的方法。
31.用於將如在權利要求22、23或24中定義的式XIV化合物，其中n是1，且R1是滷素，進行反應的方法，包括將式XIV化合物轉化成相應的式XX6化合物 其中R2、R3和R4如關於式XIV化合物所定義，所述反應是這樣進行的首先與烷基鋰化合物反應以形成鋰衍生物，然後與DMF或三乙基甲酸酯反應，水解後獲得式XX6化合物；或包括所述方法的合成具有藥理有用性質的色胺衍生物的方法。
32.式XIV5化合物或其鹽 或式XX6化合物或其鹽 其中R2、R3、R4和R5如權利要求1中關於式II所定義，條件是R3或R4當中有一個不是甲基，以及R3和R4不一起是鄰苯二甲醯基。
33.製備式XXI**化合物的方法 其中R2、R3和R4具有權利要求31中關於式XX6化合物所給出的含義，包括在選擇性過渡金屬催化劑存在下將式XX6化合物還原；或包括所述方法的合成具有藥理有用性質的色胺衍生物的方法。
34.製備式XXI*化合物的方法 其中R2、R3和R4具有權利要求31中關於式XX6化合物所給出的含義，包括通過在合適的鹼存在下與Wittig或Wittig Horner試劑反應來將如在權利要求31中所定義的式XX6化合物轉化成相應的式XXI*化合物；或包括所述方法的合成具有藥理有用性質的色胺衍生物的方法。
35.用於將如在權利要求22、23或24中定義的式XIV化合物，其中n是1，且R1是滷素，進行反應的方法，包括將式XIV化合物轉化成相應的式XX7化合物 其中R2、R3和R4如關於式XIV化合物所定義，並且每個R′5獨立地為羥基或低級醇的烷氧基殘基，或者兩個基團R′5一起是C2-C8亞烷基-二氧基，所述反應是這樣進行的首先與烷基化合物反應以形成鋰衍生物，然後與硼酸酯B反應， 其中每個R5和R6獨立地為低級醇的烷氧基殘基，或者兩個基團R5一起是C2-C8亞烷基-二氧基，然後水解，以獲得式XX7化合物。
36.如在權利要求21、25、26、27、28、29、30、33、34、35中所定義的式XIIIa、XVI、II1、XII1、XIV1、II2、XII2、XIV2、II3、XII3、XIV3、II4、XII4、II5、XII5、XX7、XXI*或XXI**所示化合物或其鹽。
37.權利要求5、6、9、17、20、23、32或36任一項的化合物在製備藥物中的用途。
38.權利要求5、6、9、17、20、23、32或36任一項的化合物在製備用於治療和/或預防偏頭痛的藥物中的用途。
39.權利要求5、6、9、17、20、23、32或36任一項的化合物在製備色胺衍生物中的用途。
40.權利要求5、6、9、17、20、23、32或36任一項的化合物在製備用於治療和/或預防偏頭痛的色胺衍生物藥物中的用途。
全文摘要
本發明在第一個實施方案中涉及製備式(I)所示酯，或尤其是式(II)所示醯胺的方法，其中符號具有在說明書中給出的含義，以及可用於合成色胺以及標題中提及的其它物質的其它中間體和化合物。這些合成方法和中間體可用於合成藥物。
文檔編號C07D209/16GK1729174SQ200380107086
公開日2006年2月1日 申請日期2003年12月12日 優先權日2002年12月20日
發明者U·貝倫斯, O·多森巴赫, D·斯普倫格 申請人:西巴特殊化學品控股有限公司