用作抗炎劑的二氫苯並呋喃和相關化合物的製作方法

2023-07-19 23:10:11

專利名稱：用作抗炎劑的二氫苯並呋喃和相關化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及非類固醇抗炎劑，具體地涉及取代的二氫苯並呋喃和相關化合物。
背景技術：
已發現，某些二氫苯並呋喃類化合物和其它結構上相關的化合物具有重要的改變疾病的活性。這些化合物及其製備方法和用途公開於下列文獻中1987年6月2日授予Doria、Romeo和Como的美國專利No.4,670,457；1989年7月18日授予Dobson、Loomans、Matthews和Miller的美國專利No.4,849,428；1978年1月1日公開的Yoshitomi Pharm.Ind.KK公司的日本專利公開No.53-005178；Hammond,M.L.,I.E.Kopka,R.A.Zambias,C.G.Caldwell,J.Boger,F,Baker,T.Bach,S.Luell和D.E.Maclntyre的「作為白三烯(leukotriene)生物合成的抗氧化劑型抑制劑2,3-二氫-5-苯並呋喃醇」(2,3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-basedInhibitors of Leukotriene Biosynthesis),《醫學化學雜誌》(J.Med.Chem.),Vol.32(1989),pp.1006-1020；Ortiz de Montellano,P.R.和M.A.Correia,＂在氧化藥物代謝中細胞色素P-450的自殺性破壞＂(Suicidal Destruction of Cytochrome P-450During Oxidative Drug Metabolism),Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,Vol.23(1983),pp.481-503；Chakrabarti,J.K.,R.J.Eggleton,P.T.Gallagher,J.Harvey,T.A.Hicks,E.A.Kitchen,和C.W.Smith,＂作為可能的抗炎劑的5-醯基-3-取代-苯並呋喃-2(3H)-酮類化合物＂(5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents),《醫學化學雜誌》(J.Med.Chem.),Vol.30(1987),pp.1663-1668。
本發明的一個目的是提供具有有效抗炎、止痛和/或抗氧化劑活性的化合物。
本發明的另一目的是提供幾乎無不良副作用的這類化合物。
本發明還有一個目的是提供用這些化合物治療炎症和/或疼痛的方法。
發明概述本發明的化合物具有下列結構式

其中(a)n約為1至3；(b)X選自O、S、SO或SO2；(c)Y各為氫或者含1至約4個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烴基，或者兩個Y連在一起形成含約3至約7個原子的環烷烴基；(d)Z為氫或者含3至約10個除氫以外的原子的直鏈、支鏈或環狀烴基；(e)Het為含一個或多個環的雜芳基，每個環含約5至約6個除氫以外的原子，所述基團含有選自O、N或S中的至少一個雜原子。
發明詳述除非另外註明，本文中所用的「烴基」或「烷烴基(alkanyl)」均指飽和或不飽和的、取代或未取代的直鏈、支鏈或環狀烴鏈。較好的烴基為C1-C10；更好為C1-C8；最好為C1-C4。優選的烴基是直鏈的。優選的支鏈烴基含有一個或兩個支鏈，更佳地含有一個支鏈。優選的環烴基是單環的，或者是具有單環末端的直鏈。優選的烴基是飽和的。優選的烴基是未取代的。優選的取代烴基是單取代、二取代或三取代的，更佳地是單取代的。優選的烴基取代基包括滷原子、羥基、氧基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基)、芳氧基(如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、苄氧基苯氧基、烷氧基羰基苯氧基、醯氧基苯氧基)、醯氧基(如丙醯氧基、苯甲醯氧基、乙醯氧基)、甲氨醯氧基、羧基、巰基、烴基硫代基、醯基硫代基、芳基硫代基(如苯基硫代基、氯苯基硫代基、烴基苯基硫代基、烷氧基苯基硫代基、苄基硫代基、烷氧基羰基苯基硫代基)、芳基(如苯基、甲苯基、烷氧基苯基、烷氧基羰基苯基、滷代苯基)、雜環基(如哌啶基、四氫噻吩基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、吖庚因基、氧雜環庚三烯基(oxepinyl)、噻庚英基(thiepinyl)、三唑烷基、四唑烷基)、雜芳基、氨基(如氨基、一或二-C1-C3烷烴基氨基、甲基苯基氨基、甲基苄基氨基)、C1-C3烷烴基醯氨基、脲基、N′-烴基脲基、N′,N′-二烴基脲基、N′,N′,N-三烴基脲基、胍基、N′-烴基胍基、N′,N″-二烴基胍基或烷氧基羰基。
本文中所用的「烷氧基」是指-O-烷基。
本文中所用的「芳基」是指含6-10個碳原子的未取代或取代的芳環部分。優選的芳基是苯基和萘基；最優選的芳基是苯基．優選的芳基是未取代的。優選的取代芳基是單取代、二取代或三取代的，更佳地是單取代的。優選的芳基取代基包括羥基、巰基、滷原子、甲基、乙基和丙基。
本文中所用的「滷原子」是指氟、氯、溴或碘。優選的滷原子是氟、氯和溴，更好為氯和溴，最好為氯。
本文中所用的「雜芳基」是指至少含一個雜原子，具有一個或多個環，每個環上含1至6個碳原子和總共含1至6個選自O、S和N的雜原子的部分。優選的雜芳基為在環上有1-3個雜原子。具體的優選雜環包括2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基、未取代的或在氮上被烴基取代的2-吡咯基或3-吡咯基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基、2-噁唑基或5-噁唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基，它們可以不含取代基或在氮上被烴基取代、3-異噁唑基、4-異噁唑基或5-異噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基或5-異噻唑基，它們可以不含取代基或在氮上被烴基取代、2-噁二唑基或5-噁二唑基、2-噻二唑基或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑並噻唑啉基、咪唑並吡啶基、咪唑並咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基。雜芳基可以是未取代的或取代的，較好為未取代的。優選的取代雜芳基是單取代、二取代或三取代的，更好為單取代的。優選的取代基包括烴基、滷原子、羥基、烷氧基、硫基、硝基、氨基、醯氨基、脲基、胍基、硫代胍基(thiocarbamamido)、硫代脲基。
化合物本發明的化合物具有下列結構式

其中(a)n約為1至3；(b)X選自O、S、SO或SO2；(c)Y各為氫或者含1至約4個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烴基，或者兩個Y連在一起形成含約3至約7個原子的環烷烴基；
(d)Z為氫或者含3至約10個除氫以外的原子的直鏈、支鏈或環狀烴基；(e)Het為含一個或多個環的雜芳基，每個環含約5至約6個原子，所述基團含有選自O、N或S中的至少一個雜原子。
在上式中，每個Y各選自氫、含1至約4個碳原子的直鏈或支鏈烷烴基，以及含3個碳原子的環烴基，環丙基，或者兩個Y連在一起形成含約3至約7個原子的未取代的環狀烷烴基。各個Y較好為氫、甲基、乙基或環丙基；更好為氫或甲基；最好為甲基。較好的是兩個Y相同。當兩個Y連在一起形成環時，該環較好為環丙基、環丁基或環戊基，更好為環丙基。
在上式中，Z選自氫或者支鏈烴基或環烴基，以及未取代或烷烴基取代的苯基，或苄基。當Z不為氫時，Z最好含3至約10個非氫原子。Z最好是飽和的。Z宜為含約3至8個碳原子的支鏈烷烴基，該烷烴基含約4至6個碳原子更佳。Z宜為有2個或多個支鏈的支鏈烷烴基，有2個支鏈更佳。較佳的支鏈烷烴基Z包括叔丁基、新戊基、異丙基；最佳的是叔丁基。較佳的環烴基Z包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。同樣優選的Z包括末端帶有環丙基、環丁基或環戊基的甲基或乙基，尤其是環丙基甲基或環丙基乙基。未取代的苯基或苄基也是優選的。
在上式中，Het選自2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基、2-吡咯基或3-吡咯基，它們可以不含取代基或在氮上被烴基取代、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基、2-噁唑基或5-噁唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基，它們可以不含取代基或在氮上被烴基取代、3-異噁唑基、4-異噁唑基或5-異噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基或5-異噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基，它們可以不含取代基或在氮上被烴基取代、2-噁二唑基或5-噁二唑基、2-噻二唑基或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑並噻唑啉基、咪唑並吡啶基、咪唑並咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基。
本發明中較佳的化合物包括在下列表中

化合物編號Het1 2-呋喃基2 2-噻吩基3 2-(5-溴噻吩基)
44-噻唑基54-(2-胍基噻唑基)65-甲基-1,2,4-噁二唑基76-咪唑並[2,1,b噻唑啉基]81-氧代-6-咪唑並[2,1,b]噻唑啉基92-咪唑並(1,2a)吡啶為了測定和評價藥理學活性，用各種該領域技術人員已知的測定方法來測試本發明化合物在動物體內的活性。通過設計用於測試本發明化合物拮抗局部水腫(響應炎性的一個特徵)的測定方法，就可方便地證明本發明化合物的抗炎活性。這種已知的測試例子包括小鼠角叉菜膠水腫測試、噁唑酮誘導的發炎鼠耳測試和廿碳四烯酸(arachidonic acid)誘導的發炎鼠耳測試。止痛活性可在該領域已知的模型中測得，如在小鼠中的苯基苯並喹啉誘導的蠕動測試(writhing test)和在鼠中的RandallSelitto測試。該領域中已知的另一有用的測試方法是鼠佐劑關節炎測試，它是測定慢性模型而非急性模型中的抗炎活性、抗關節炎和抗吸收活性的一種有用的模型。
這些以及其它測試藥理學活性的合適方法公開在和/或引用在美國專利No.4,130,666(Morre,1978年12月19日授予)；美國專利No.4,431,656(Katsumi等人，1984年2月14日授予)；美國專利No.4,440,784(Katsumi等人，1984年4月3日授予)；日本專利申請85/54315(Katsumi等人，1985年3月28日公開)；歐洲專利申請號No.0,059,090(Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd.,1982年9月1日公開)；Opas,E.V.,R.J.BonneyJ.L.Humes在《皮膚病學研究雜誌》84卷第4冊253-256頁的「二十碳四烯酸誘導發炎的小鼠耳中的前列腺素和白三烯的合成」(＂Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed byArachadonic Acid＂,The Journal ofInvestigative Dermatology,Vol.84,No.4(1985),pp.253-256)；Swingle,K.F.,R.L.BellG.G.I.Moore在《抗炎和抗風溼病藥物》第Ⅲ卷第4章105-126頁中的「抗氧化劑的抗炎活性」(＂Anti-inflammatory Activityof Antioxidants＂,Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs,Vol.Ⅲ,Chapter 4,K.D.Rainsford,ed.,CRC Press,Inc.,(1985),pp.105-126)；Adamkiewicz,V.W.,W.B.RiceJ.D.McColl在《加拿大生物化學和生理學雜誌》第33卷332-339頁中的「胰蛋白酶在正常和切除腎上腺的大鼠中的消炎作用」(＂Antiphlogistic Effect ofTrypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats＂,Canadian Journal of BiochemistryPhysiology,Vol.33(1955),pp.332-339)；Sellye,H.在《英國醫藥雜誌》第2卷1129-1135頁中的「關於腎上腺皮質參與關節炎發病機理的進一步研究」(＂FurtherStudies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis ofArthtitis＂,British Medical Journal,Vol.2(1 949),pp.1129-1135)；和Minter,C.A.,E.A.RisleyG.W.Nuss在《實驗生物學和藥物學學會的進展》第111卷544-547頁的「以角叉菜膠誘導的大鼠後腿中水腫測定抗炎藥物的方法」(＂Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw ofthe Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs＂.Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine,Vol.111(1962),pp.544-547)；Otterness,I.,M.L.Bliven在《非類固醇類抗炎藥物》第3章111-252頁中的「測試非類固醇類抗炎藥物的實驗室方法」(＂Laboratory Methods for TestingNonsteroidal Antiinflammatory Drugs＂,Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,Chapter 3,J.G.Lombardino,ed.,John WileySons,Inc.(1985),pp.11l-252)；Hitchens,J.T.,S.Goldstein,L.ShemanoJ.M.Beiler在《國際藥效學文獻》第169卷第2冊384-393頁的「刺激物在三種實驗誘導疼痛的模型中的止痛作用」(＂Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain＂,Arch.Int.Pharmacodyn.,Vol.169,No.2(1967)pp.384-393)；Milne,G.M.T.M.Twomey在《試劑及作用》第10卷第1/2冊31-37頁中的「吡羅昔康在動物體內的止痛性質和與實驗測得的血漿濃度的相互關係」(＂The Analgesic Properties ofPiroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined PlasmaLevels＂,Agents and Actions,Vol.10,No.1/2(1980).pp.31-37)；Randall,L.O.J.J.Selitto在《國際藥效學文獻》第111卷第4冊409-419頁中的「測定對發炎組織的止痛活性的方法」(A Method for Measurement of Analgesic Activity on InflamedTissue＂,Arch.Int.Pharmacodyn.,Vol.111,No.4(1957),pp.409-419)；Winter,C.A.L.Faltaker在《藥理學實驗治療方法雜誌》第148卷第3冊373-379頁的「被刺激物和各種抗感受傷害藥物的非腸道給藥的影響的感受傷害閾值」(＂Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and ofVarious Antinociceptive Drugs＂,J.Pharmacol.Exp.Ther.,Vol.148,No.3(1965),pp.373-379)中，所有這些文獻公開的內容均結合入本文作參考。
許多抗炎藥物，特別是非類固醇抗炎藥(NSAID)會引起不希望的胃腸副作用，尤其在口服時；這種副作用可包括潰瘍和糜爛。這些通常無症狀的副作用會變得嚴重到需要住院，甚至致命。與其它NSAID相比，本發明的化合物通常只會引起較少的這種胃腸副作用。本發明的一些化合物甚至有胃保護作用，它可防止胃腸潰瘍和糜爛，特別是那些由乙醇或其它NSAID引起的潰瘍和糜爛。
某些NSAID在全身給藥時，會引起某些肝臟酶在全身中水平的不利增加。本發明的化合物通常只有較少的或沒有肝臟酶副作用。
用於本發明的化合物可用以下總反應方案來製備帶有呋喃基和噻吩基取代基的二氫苯並呋喃(DHBF)可通過DHBF的5-溴衍生物和2-(三丁基甲錫烷基)呋喃或2-(三丁基甲錫烷基)噻吩之間的以鈀(O)為媒介的Stille偶合反應(Zimmerman,E.K.；Stille,J.K.Macromoleeules 1985,18,321)而製備。2-噻吩化合物通過弗瑞德-克來福特醯化和溴化的進一步反應產生相應的醯基和溴衍生物。

噻唑、咪唑並噻唑啉和咪唑並吡啶由DHBF的5-滷代衍生物製得。DHBF的5-溴代乙醯基衍生物由5-乙醯基衍生物通過相應的三甲矽烷基烯醇醚(LDA,TMSCl)與NBS反應合成，DHBF的5-氯乙醯基衍生物的製備是通過DHBF的5-乙醯基衍生物與二氯碘酸苄基三甲基銨反應完成的(Kajigaeshi.S.；Kakinami,T.；Moriwaki,M.；Fujisaki,S.；Maeno,K.；Okamoto,T.,Synthesis 1988.545)。溴乙醯基化合物與2-氨基-2-噻唑啉反應得到咪唑並噻唑啉，用間氯過苯甲酸將其氧化成亞磺醯衍生物。溴乙醯基化合物與2-亞氨基縮二脲或乙基硫代草醯胺反應，得到2-取代的噻唑衍生物。未取代的噻唑通過2-乙酯基衍生物的水解，然後脫羧而製備。咪唑並吡啶通過2-氨基吡啶與氯乙醯基DHBF衍生物縮合而製備。

噁二唑通過在吡啶中乙醯氯與DHBF結構的N-羥基脒縮合而製備。N-羥基脒化合物由氰基衍生物通過在碳酸鉀存在下與鹽酸胲反應而製備。

合成實施例下面的非限制性實施例提供了有關合成目標化合物的進一步的資料。
實施例17-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(2-呋喃基)苯並[b]呋喃在氬氣氛中將5-溴-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃(1.13克，4.0毫摩爾)、2-(三丁基甲錫烷基)呋喃(1.71克，4.8毫摩爾)、四(三苯膦)鈀(0.46克，0.4毫摩爾)和20毫升甲苯的混合物加熱回流30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，用乙醚稀釋，用10％的氫氧化銨水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，濃縮後得到一種暗色油狀物。在矽膠柱上作快速柱色譜法純化(1％乙酸乙酯-己烷)，得到約0.47克(43％)呈淺黃色油狀物的標題化合物。
實施例27-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(2-噻吩基)苯並[b]呋喃在氬氣氛中將5-溴-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃(2.26克，8.0毫摩爾)、2-(三丁基甲錫烷基)噻吩(3.05毫升，9.6毫摩爾)、四(三苯膦)鈀(0.92克，0.8毫摩爾)和40毫升甲苯的混合物加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋，用10％的氫氧化銨水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮後得到6.44克暗色油狀物。在矽膠柱上作快速柱色譜法純化(0.5％乙酸乙酯-己烷)，得到約0.98克(43％)標題化合物，該化合物初始為無色油狀物，在放置中固化，熔點61-63℃。
實施例35-[2-(5-溴噻吩基)]-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃向7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-噻吩基苯並[b]呋喃(0.86克，3.0毫摩爾)在30毫升己烷中的溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(0.51克，2.85毫摩爾)和70％高氯酸(10毫升)。將得到的懸浮液攪拌1小時，通過硅藻土過濾，真空濃縮後得到一種暗色粘稠油狀物。在矽膠柱上作快速柱色譜法純化(0.5％乙酸乙酯-己烷)，得到約0.60克(55％)呈無色的固體狀的標題化合物，熔點89-90℃。
實施例44-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃基)]噻唑步驟14-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃基)]-2-(乙氧基羰基)噻唑將5-溴乙醯基-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃(3.58克，11.0毫摩爾)和硫代草氨酸乙酯(1.60克，12.0毫摩爾)以及60毫升乙醇的混合物加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將固體殘餘物溶解在二氯甲烷中，將該溶液用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮後得到4.56克粗產物．在矽膠柱上作快速柱色譜法純化(8％乙酸乙酯-己烷)，得到約3.52克(89％)呈無色固體狀的標題化合物，熔點125-126℃。
步驟24-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃基)]噻唑將4-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃基)]-2-(乙氧基羰基)噻唑(2.80克，7.8毫摩爾)、氫氧化鈉(0.6克，15.0毫摩爾)和30毫升乙醇的混合物加熱回流0.5小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮後得到2.16克粗產物。在矽膠柱上作快速柱色譜法純化(10％乙酸乙酯-己烷)，得到約0.80克(36％)呈淺黃色固體狀的標題化合物，熔點100-101℃。
實施例54-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃基)]-2-胍基噻唑將5-溴乙醯基-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃(0.66克，2.0毫摩爾)、2-亞氨基硫代縮二脲(0.24克，2.0毫摩爾)和10毫升丙酮的混合物加熱回流24小時。將反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將殘餘物溶解在1∶1的乙酸乙酯-THF混合物中，將該溶液用碳酸鉀水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鎂乾燥並真空濃縮。在矽膠柱上作快速柱色譜法純化(5％甲醇-氯仿)，得到約0.24克(35％)呈無色固體狀的標題化合物，熔點237-238℃。
實施例67-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑基)苯並[b]呋喃步驟17-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-苯並[b]呋喃羧醯胺肟將7-叔丁基-5-氰基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃(6.39克，27.9毫摩爾)、碳酸鉀(15.80克，114.0毫摩爾)、鹽酸羥胺(7.93克，114.0毫摩爾)和135毫升乙醇的混合物加熱回流20小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾並真空濃縮，得到一種固體殘餘物。在矽膠柱上作快速柱色譜法純化(20％乙酸乙酯-己烷→5％甲醇-二氯甲烷)，得到約3.13克(43％)呈無色泡沫固體狀的標題化合物，熔點109-110℃。
步驟27-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑基)苯並[b]呋喃向7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-苯並[b]呋喃羧醯胺肟(1.05克，4.0毫摩爾)在20毫升吡啶中的溶液中加入乙醯氯(0.43毫升，6.0毫摩爾)。將反應混合物在95℃加熱22小時並冷卻至室溫。在50℃真空除去吡啶，使殘餘物在水和乙酸乙酯中分配。有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮後得到1.33克粗產物。在矽膠柱上作快速柱色譜法純化(10％乙酸乙酯-己烷)，得到約0.60克(52％)呈無色固體狀的標題化合物，熔點81-82℃。
實施例76-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃基)]咪唑並[2,1,b]-噻唑啉步驟15-溴乙醯基-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃在-78℃將5-乙醯基-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃(2.46克，10.0毫摩爾)在25毫升無水THF中的溶液滴加至二異丙氨基化鋰(lithiumdiisopropylamide)(6.0毫升，12.0毫摩爾，在庚烷-THF-乙苯中的2.0M溶液)中。將得到的溶液在-78℃攪拌15分鐘，加入三甲基氯矽烷(1.5毫升，12.0毫摩爾)。將該反應混合物在-78℃攪拌15分鐘，將溫度升至室溫，攪拌1.5小時，用水淬滅反應，用乙醚萃取。萃取液用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮，將殘餘物溶解在25毫升無水THF中，在0℃與N-溴琥珀醯亞胺(1.78克，10.0毫摩爾)反應。將得到的黃色溶液在0℃保持0.5小時，將溫度升至室溫，攪拌0.5小時，用水淬滅反應，用乙醚萃取。萃取液用無水硫酸鎂乾燥，並真空濃縮。將殘餘物在矽膠柱上作快速柱色譜法純化(5％→20％乙醚-己烷)，得到約2.85克(88％)呈黃色固體狀的5-溴乙醯基-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃，熔點54-56℃。
步驟26-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃基)]咪唑並[2,1,b]-噻唑啉將5-溴乙醯基-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃(0.81克，2.5毫摩爾)和2-氨基噻唑啉(0.25克，2.0毫摩爾)以及10毫升乙醇混合物加熱回流20小時。將反應混合物冷卻至室溫。濃縮至體積約達5毫升，並注入水中。用20％碳酸鉀水溶液將該溶液的pH值調至9，用乙醚萃取。萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並真空濃縮。將殘餘物在矽膠柱上作快速柱色譜法純化(20％乙醚-己烷→乙醚)，得到約0.52克(63％)呈無色固體狀的標題化合物，熔點189-190℃。
實施例81-氧化6-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃基)]咪唑並[2,1,b]-噻唑啉在0℃將間氯過苯甲酸(0.82克，約2.6毫摩爾，純度50-60％)加入6-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃基)]咪唑並[2,1,b]-噻唑啉(0.87克，2.6毫摩爾)在10毫升氯仿中的溶液中。反應在5分鐘內完成，反應混合物用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮後得到粉紅色固體。在矽膠柱上作快速柱色譜法純化(35％乙酸乙酯-己烷→5％甲醇-氯仿)，得到約1.0克粉紅色固體，將其再溶解在氯仿中。用己烷處理該溶液，沉澱出0.67克(75％)呈淺粉紅色固體狀的標題化合物，熔點217-219℃。
實施例92-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃基)]咪唑並(1,2a)吡啶步驟15-氯乙醯基-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃將二氯碘化苄基三甲基銨(31.70克，91.0毫摩爾)、5-乙醯基-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃(12.35克，50.2毫摩爾)、300毫升1,2-二氯乙烷以及120毫升甲醇的混合物加熱回流13小時。將該反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮，向得到的殘餘物中加入5％亞硫酸氫鈉水溶液(125毫升)。用乙醚萃取該混合物，萃取液用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮，得到約14.09克(100％)呈紅色固體狀的5-氯乙醯基-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃，熔點76-77℃。
步驟22-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃基)]咪唑並(1,2a)吡啶將5-氯乙醯基-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]呋喃(1.12克，4.0毫摩爾)和2-氨基吡啶(0.51克，5.4毫摩爾)在10毫升乙醇中的混合物加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，該溶液用碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到1.63克粗產物。在矽膠柱上作快速柱色譜法純化(20％→25％乙酸乙酯-己烷)，得到約0.43克黃色固體，用己烷洗滌後得到0.42克(33％)呈無色固體狀的標題化合物，熔點187-188℃。
實施例107-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(2-呋喃基)苯並[b]噻吩將5-溴-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯並[b]噻吩(1.20克，4.0毫摩爾)、2-(三丁基甲錫烷基)呋喃(1.71克，4.8毫摩爾)、四(三苯膦)鈀(0.46克，0.4毫摩爾)和20毫升甲苯的混合物在氬氣氛中加熱回流30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，用乙醚稀釋，用10％的氫氧化銨水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，濃縮後得到一種暗色油狀物。在矽膠柱上作快速柱色譜法純化(1％乙酸乙酯-己烷)，得到約0.46克(40％)呈油狀物的標題化合物。
組合物本發明組合物包含安全有效量的本發明化合物和藥學上可接受的載體。「安全有效量」在本文中指，在可靠的醫學判斷範圍之內，化合物的量足以明顯緩解被治療的病情，但不足以引起嚴重的副作用(有合理的療效/風險比)。化合物的安全有效量根據接受治療的具體病情、接受治療的病人的年齡和身體情況、病情的嚴重程度、治療的持續時間、同期治療的特點、具體使用的藥學上可接受的載體以及醫師專業知識範圍內的其它等因素而不同。
本發明組合物宜包含約0.1重量％至約99.9重量％化合物，約20％至約80％更好，最好是約40％至約70％。
除化合物之外，本發明組合物還包含藥學上可接受的載體。「藥學上可接受的載體」在本文中指一種或多種相容性固體或液體填料稀釋劑或成膠囊物質，它們適合給人或較低級動物使用。「相容性」在此指組合物中各組份能夠與本發明化合物混合，它們彼此之間也可相互混合，而在一般使用情況下不發生明顯降低組合物藥效的相互作用。當然，為了使它們適合給人或較低級的動物使用，藥學上可接受的載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性。
可以用作藥學上可接受的載體或其組分的部分例子有糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、纖維素乙酸酯；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油、可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑，例如Tweens_；潤溼劑，例如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調味劑；賦形劑；製片劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水和磷酸鹽緩衝液。
選擇與本發明化合物合用的藥學上可接受的載體主要取決於化合物的服用方法。
如果本發明化合物用於注射，宜採用非靜脈注射；較好的藥學上可接受的載體是含有可與血液相容的懸浮劑的無菌生理鹽水，其pH被調至約7.4。這種可注射組合物宜包含約1％至約50％本發明化合物，約5％至約25％更好，此外，每劑約10mg至約600mg本發明化合物也較好。
適合局部使用的藥學上可接受的載體包括適合用在洗劑、霜劑、凝膠劑等中的那些載體。局部使用組合物宜包含約0.1％至約50％潤膚劑，約5％至約25％更好。這種局部使用組合物宜包含約1％至約50％本發明化合物，約0.5％至約10％更好，此外，每劑約5mg至約3500mg本發明化合物也較好。
使用本發明化合物較好的方式是口服。所以，較好的單位劑型是片劑、膠囊之類，其中包含安全有效量的化合物，該量以約5mg至約3500mg為宜，約10mg至約1000mg更好，最好是約25mg至約600mg。適合製備口服單位劑型的藥學上可接受的載體在本領域是眾所周知的。它們的選用取決於對本發明目的來說非關鍵性的諸如口味、成本和保存期之類次要考慮因素，本領域一般技術人員能夠容易地作出選擇。
本發明化合物中許多是疏水性的。如果要提供一種水基組合物或可溶於水性介質或與之混溶的組合物，組合物中可以包含加溶劑。這類加溶劑的非局限性例子包括聚乙二醇、丙二醇、乙醇和聚氧乙烯(35)蓖麻油。
適用於本發明組合物的特別好的口服組合物用載體在1993年2月23日授予Kelm和Bruns的名稱為「Tebufelone藥物組合物」的美國專利5,189,066和1994年1月25日授予Kelm和Dobrozsi的名稱為「Tebufelone固體分散系組合物」的美國專利5,281,420中有所揭示。
方法本發明另一方面的內容是通過對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的本發明化合物來治療或預防以炎症為特徵的疾病的方法。「以炎症為特徵的疾病」在此指已知與炎症相關聯的那些病症，可以包括例如關節炎之類的病症(例如類風溼關節炎、骨關節炎、關節炎性牛皮癬、青少年性關節炎、賴特爾(Reiter)症候群、感染性關節炎和關節強硬性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡、紅斑和痛風)以及與可確診的疾病相關聯或不相關聯的炎症。以炎症為特徵的疾病還包括口腔炎症(例如與牙齦炎或牙周病相關聯的炎症)；胃腸道炎症(例如與潰瘍和過敏性腸疾病相關聯的炎症)；與皮膚病相關聯的疾病(例如牛皮癬、粉刺和其它皮膚炎症)；呼吸道炎症(例如哮喘、支氣管炎和過敏)；中樞神經系統炎症(例如阿爾茨海默(Alzheimer)病)。
本發明另一方面的內容是通過對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的本發明化合物來治療或預防疼痛的方法。可以通過服用本發明化合物來治療或預防的疼痛包括周圍神經系統疼痛(peripheral pain)、痛經、牙痛和背根痛。
本發明另一方面內容是通過對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的本發明化合物來治療或預防氧化性損傷的方法。雖然具體機制不只一種，但是據信，本發明化合物抑制白三烯的合成，因而能夠減少嗜中性白細胞在炎症位置的累積。
本發明另一方面內容是通過對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的本發明化合物來治療或預防胃或十二指腸潰瘍或糜爛的方法。具體地說，通過給予優選的本發明化合物可以治療和/或預防因乙醇或非甾體類抗炎藥(NSAID)引起的這類潰瘍或糜爛。
測定本發明化合物的胃腸道安全性或胃保護性或胃治癒性的相應方法是本領域所公知的。
在下列參考文獻中揭示和/或提到了測定急性胃腸道安全性的方法Unangst,P.C.,G.P.Shrum,D.T.Connor,R.D.Dyer和D.J.Schrier,「作為5-脂肪氧合酶和環氧合酶雙重抑制劑的新穎的l,2,4-噁二唑和1,2,4-噻二唑」，藥物化學雜誌(J.Med.Chem.),35卷(1992),pp.3691-3698；Segawa,Y.O.Ohya,T.Abe,T.Omata等，「新的抗炎藥1-(對-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酸N-{3-[3-(哌啶基甲基)苯氧基]丙基}-氨基甲醯基甲基硫代}乙基酯的抗炎、止痛和退熱作用及其胃腸道毒性」,Arzneim.-Forsch./Drug Res.,42卷(1992),pp.954-992。在該文揭示的方法中，典型的是在給藥後2小時檢查動物的胃部。下列參考文獻揭示和/或提到了測定亞急性胃腸道毒性的方法Melarange,R..C.Gentry等，「Nabumetone或其活性代謝物，6-甲氧基-2-萘基乙酸(6MNA)的抗炎和胃腸道作用」Dig.Dis.Sci.,37卷(1992),pp.1847-1852；Wong,S.,S.J.Lee等，「BF-389-一種具有低生成潰瘍傾向的新穎的抗炎劑-的抗關節炎情況簡介」Agents Actions,37卷(1992),pp.90-91。
在下列參考文獻中揭示和/或提到了測定急性胃保護的方法Playford,R.J.,D.A.Versey,S.Haldane,M.R.Alison和J.Calan,「芬它尼對消炎痛誘導的胃損害的劑量依賴作用(Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indometharin-inducedGastric Damage)」消化(Digestion)49卷(1991)pp.198-203。在該文揭示的方法中，在給予胃損傷劑量消炎痛前2小時和緊接在給藥之前用主題化合物(40毫克/千克，一天兩次)或賦形劑口服給藥予雌性Lewis大鼠(130-175克)。4小時後用CO2窒息處死大鼠。通過數字圖像來測量胃部的損傷(出血損傷的毫米數)。
本發明化合物優選的給藥方式是口服，但其它已知的給藥方法，如經皮膚黏膜(如經皮膚、直腸等)和非胃腸道(如通過皮下注射、肌內注射、動脈內注射、靜脈內注射等)也是可行的。也包括眼睛給藥和吸入給藥。這樣，具體的給藥方式包括，但不限於，口服、透皮、經黏膜、舌下、鼻內、肌內、靜脈內、腹腔內、皮下給藥和局部給藥。
本發明化合物優選的劑量範圍為約0.2mg/kg到約70mg/kg，更好的是約0.5mg/kg到約12mg/kg。優選的注射劑量包括約0.1mg/kg到約10mg/kg本發明化合物。優選的局部給藥劑量包括約1mg/cm2到約200mg/cm2施用於皮膚表面的本發明化合物。優選的口服劑量包括約0.5mg/kg到約50mg/kg，更好的是約1mg/kg到約20mg/kg，最好的是約2mg/kg到約10mg/kg本發明化合物。這樣的劑量以每天給藥約一次到約六次為宜，更好的是每天給藥約兩次到約四次。這種每天給藥的劑量以給藥至少持續一周為宜，較好地是持續至少兩周，更好是持續至少一個月，更為優選的是持續至少2個月，最好是持續至少6個月、1年、2年或更長的時間。
組合物和方法實施例下列非限定性實施例闡述了本發明。
實施例A通過常規方法，如混合和直接衝壓，按如下配方來製備呈片劑形式的藥物組合物組份用量(毫克/片)化合物1 200微晶纖維素100澱粉乙醇酸鈉 30硬脂酸鎂 3每天口服給藥兩次時，上述組合物能明顯減少患有類風溼性關節炎病人的炎症。該組合物以每天給藥兩次對患有骨關節炎的病人也能得到明顯的效果。
實施例B通過常規方法，按如下配方來製備呈膠囊形式的藥物組合物組份用量(毫克/膠囊)化合物2 200乳糖填滿膠囊的體積上述膠囊每天口服一次可明顯減少患有類風溼性關節炎或骨關節炎病人的症狀。
實施例C通過常規方法，按如下配方來製備呈液體形式的藥物組合物組份用量化合物4 200毫克乙醇4毫升甲基纖維素 0.4毫克蒸餾水 76毫升Tween 801.6毫升上述組合物每天口服50毫升/次可明顯減少患有類風溼性關節炎或骨關節炎病人的症狀。
實施例D通過常規方法，按如下配方來製備呈液體形式的藥物組合物組份 用量微晶(微細化的)化合物8200毫克Avicel(微晶纖維素) 50毫克Tween 80 1.6毫升甲基纖維素 0.4毫克去離子水 80毫升上述組合物口服50毫升，每天兩次可明顯減少患有類風溼性關節炎或骨關節炎病人的症狀。
雖然本發明揭示了特定的技術方案，但對本領域技術人員來說，對本文揭示的組合物可作出各種改化和修改而不背離本發明的精神和範圍。所附的權利要求書旨在覆蓋本發明範圍裡的所有這類修改。
權利要求
1．一種具有下列結構式的化合物
其中(a)n為1至約3；(b)X選自O、S、SO或SO2；(c)Y各為氫或者含1至約4個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烴基，或者兩個Y連在一起形成含約3至約7個原子的環烷烴基；(d)Z為氫或者含3至約10個除氫以外的原子的直鏈、支鏈或環狀烴基；(e)Het為含一個或多個環的雜芳基，每個環含約5至約6個除氫以外的原子，所述基團含有選自O、N或S中的至少一個雜原子。
2．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於X為氧或硫。
3．如權利要求2所述的化合物，其特徵在於每個Y各選自氫、甲基和乙基；Z選自氫，C4-C6含2條支鏈的支鏈烴基、C3-C6環烴基和苯基。
4．如權利要求3所述的化合物，其特徵在於X為氧，兩個Y均為甲基，Z為叔丁基。
5．如權利要求3所述的化合物，其特徵在於Het選自2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基、2-吡咯基或3-吡咯基，它們可以不含取代基或在氮上被烴基取代、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基、2-噁唑基或5-噁唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基，它們可以不含取代基或在氮上被烴基取代、3-異噁唑基、4-異噁唑基或5-異噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基或5-異噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基，它們可以不含取代基或在氮上被烴基取代、2-噁二唑基或5-噁二唑基、2-噻二唑基或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，n為1、咪唑並噻唑啉基、咪唑並吡啶基、咪唑並咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基。
6．如權利要求5所述的化合物，其特徵在於X為氧，Het選自2-呋喃基、2-噻吩基、2-(5-溴噻吩基)、4-噻唑基、4-(2-胍基噻唑基)、5-甲基-1,2,4-噁二唑基、6-咪唑並[2,1,b]噻唑啉基、1-氧代-6-咪唑並[2,1,b]噻唑啉基或2-咪唑並(1,2a)吡啶。
7．如權利要求6所述的化合物，其特徵在於兩個Y都是甲基，Z是叔丁基。
8．一種包括了權利要求1的化合物和藥學可接受的載體的組合物。
9．一種治療炎症或疼痛的方法，它包括給需要這樣治療的人或較低級動物服用安全有效量的權利要求1所述的化合物。
10．一種治療關節炎的方法，它包括給需要這樣治療的人每日口服約1-20毫克/公斤的權利要求1所述的化合物。
11．一種包括權利要求7所述的化合物和藥學可接受的載體的組合物。
12．一種治療炎症或疼痛的方法，它包括給人或較低級動物服用安全有效量的權利要求7所述的任何化合物。
13．一種治療關節炎的方法，它包括給需要這樣治療的人每日口服約1-20毫克/公斤的權利要求7所述的任何化合物。
全文摘要
一種具有結構式(Ⅰ)的化合物,其中(a)n約為1至3;(b)X選自O、S、SO或SO
文檔編號C07D513/04GK1210531SQ97192019
公開日1999年3月10日 申請日期1997年1月30日 優先權日1996年2月1日
發明者L·I·吳, J·M·雅努什 申請人:普羅克特和甘保爾公司