遞送活性劑的快速溶解膜的製作方法

2023-10-28 09:19:47

專利名稱：遞送活性劑的快速溶解膜的製作方法
技術領域：
本發明廣泛地涉及快速溶解膜。更具體說，本發明涉及用 作活性劑遞送系統的膜，其中，局部、透皮或透黏膜給予活性劑。背景已設計了許多系統，將活性劑遞送至溼潤環境如口腔。與片劑、膠囊和必須吞咽的其它劑型相比，特別是當患者群體包括兒童、老人或其它吞咽困難的患者時，這些系統尤其
王電相如Kim等的美國專利6，750，921所述，採用成膜劑生產經皮或透皮應用的藥物遞送製劑，但必須包含粘合劑組合物以使藥劑保留在原位足夠長時間有效緩釋活性成分。Zhang等的美國專利6，264，891描述了可配製成口服透黏膜貼片、錠劑或糖錠、棒棒糖或口香糖的系統。但是，這些系統需要在口中較長時間，常常不理想或不實用。Tapolsky等在美國專利5，800, 832中描述了生物溶蝕膜。該膜具有粘性層和非粘性背襯層，用於粘附黏膜表面。Biegajski等在美國專利5，700, 478中描述了適用於黏膜系體腔的水溶性壓敏型黏膜粘合劑。最近，開發了快速溶解膜。這些包括用於粘附口腔黏膜的即時潤溼黏膜粘合膜，如Zerbe等的美國專利5，948，430和6，709，671所述。Leung等的美國專利6，596，298描述了快速溶解口服消耗膜，它由成膜聚合物，優選支鏈澱粉製成，用於遞送抗微生物劑和其它活性劑。乾燥時膜無粘性，但是，一施加於黏膜組織就變粘。然而，不總是需要黏膜粘合劑，因為適當應用膜的困難降低了患者順應性。另一方面，美國專利申請US 2002/0131990A1描述了不含支鏈澱粉的食用膜，指出支鏈澱粉昂貴和不易獲得。最近開發了一種方法，用於調整在許多應用(包括藥物和化妝品)中採用的聚合物組合物的粘合特性。該方法基於對粘合性分子機制的新發現。例如，參見Feldstein等(1999) Polym. Mater. Sci. Eng, 81 :465-466 ；Feldstein 等，親水壓敏型粘合劑分子設計的一般方法(General approach to the molecular design of hydrophilicpressure-sensitive adhesives),粘合劑協會第25次年會及第2屆世界粘合劑與相關現象的大會(Proceed. 25th Annual Meeting Adhesion Soc. and 2th World Congress onAdhesion and Relative Phenomena), 2002 年 2 月，Orlando, FL,第 I 卷(口服製劑)(OralPresentations)，第 292-294 頁；和 Chalykh 等(2002) J. Adhesion 78(8) :667_694。如上所述，由兩種明顯不相容的分子結構類型偶聯得到壓敏型粘合劑，強粘合相互作用能和提高的「自由體積」之間存在良好平衡。即，PSA(壓敏型粘合劑)聚合物組合物的分子結構中提高的自由體積與宏觀水平上顯示的高粘性和PSA材料的液體樣流動性有關，這又使粘合鍵快速形成。「粘合相互作用能」或「粘合能」限定了 PSA組合物的粘合韌性，並在粘合連接失敗過程中消散脫離能。基於這些發現，開發了獲得新型親水粘合劑的一般方法，如Feldstein等的美國專利6，576，712所述。在一個實施方式中，該方法包括將非粘合性親水高分子量聚合物與能夠通過氫鍵與該聚合物交聯的較低分子量增塑劑物理混合。雖然本領域取得了一些進展，仍然需要快速溶解膜，它具有顯著的載藥容量，易於操作，口中或其它潤溼體位中快速溶解，立刻釋放藥物，並能夠提供各種活性劑的緩釋或控釋。發明概述本發明通過提供符合上文列出的理想標準的快速溶解膜，解決了本領域中的上述需要。在一個實施方式中，本發明提供將活性劑給予體表的膜，該膜包含 (a)含親水聚合物的成膜粘合劑；(b)快速溶解聚合物材料；和(C)有效量的活性劑，其中，將膜施加於溼潤體表後，約10分鐘內所述成膜粘合劑和快速溶解材料有效促進膜的溶解。儲存期間和應用之前優選膜無粘性，從而易於從任何包裝中揭下，置於活性劑遞送區域中，例如舌下。通常選擇組分的比例以使膜不具有黏膜粘合性，即膜不能粘附於黏膜表面。快速溶解作用也可用於防止對放置膜的體表的粘合。將膜施加於體表之後，膜在溼潤環境中快速溶解，從而促進活性劑的快速釋放。「快速溶解」指施加後膜通常在小於約10分鐘內溶解，通常至少5秒，優選至少30秒。由於活性劑與膜的緊密結合，在優選的實施方式中，活性劑也被快速遞送。發明詳述在詳細描述本發明之前，應理解除非另有所述，本發明不限於具體的材料或製造方法，它們可以變化。也應理解本文所用的術語目的是僅用於描述具體的實施方式，而非限制。必須注意在本說明書和附帶權利要求書中，除非文中有明確說明，所述英文單數形式「a」、「an」和「the」包括複數。因此，例如「親水聚合物」不僅包括一種親水聚合物，也包括兩種或多種不同親水聚合物的組合或混合物，對於「快速溶解材料」包括兩種或多種不同快速溶解材料的組合或混合物以及一種快速溶解材料等。在本發明說明書和權利要求書中，按照以下所述的定義使用以下術語。「疏水」和「親水」聚合物的定義是基於在100%相對溼度下聚合物所吸收的水蒸汽量來確定的。按照這種分類，疏水聚合物在100%相對溼度(「rh」)下只能吸收至多I重量％水，而中等親水的聚合物可吸收1-10重量％水，親水聚合物能吸收10重量％以上的水，而吸溼聚合物吸收20%以上的水。「水可溶脹的」聚合物是當浸泡在水性介質中時所吸收的水量大於其本身重量至少25重量％，較好是至少其本身重量50重量％水的聚合物。術語「非共價」鍵包括氫鍵、靜電(離子)鍵、或任何其它弱相互作用如範德華力和疏水相互作用。術語「聚合物」或「聚合材料」包括線型和支鏈聚合物結構，也包括交聯的聚合物以及共聚物(可以是交聯或不交聯的)，因此包括嵌段共聚物、交替共聚物、無規共聚物等。那些在本文中稱為「低聚物」的化合物是分子量低於約lOOODa，較好是低於約800Da的聚合物。術語「活性劑」、「藥理活性劑」和「藥物」在本文中可以互換使用，指能誘導所需的藥理學、生理學作用的化學物質或化合物，包括治療有效、預防有效或藥用化妝品上有效的製劑。這些術語還包括本文具體提到的活性劑的藥學上可接受的、藥理活性的衍生物和類似物，包括但不限於它們的鹽、酯、醯胺、前藥、活性代謝產物、包含體複合物、類似物等。當使用術語「活性劑」、「藥理活性劑」和「藥物」時，應理解包括該活性劑本身以及其藥學上可接受的、藥理學活性的鹽、酯、醯胺、前藥、活性代謝產物、包含體複合物、類似物等。術語活性劑的「有效量」指無毒性但足以提供所需療效的活性劑的量。術語藥物或藥理活性劑的「有效量」或「治療有效量」意指無毒性但足以提供所需治療作用的藥物或藥理活性劑的量。「有效量」對於各對象可以不同，取決於個體的年齡和總體狀況、具體的活性劑或藥劑等等。因此，不一定總是能夠確定精確的「有效量」。然而，本領域普通技術人員可利用常規實驗來確定任何個體病例中的合適的「有效量」。此外，加入到本發明組合物或劑型中的活性劑的精確「有效量」不是關鍵性的，只要其濃度在足以能使該製劑容易施用的 範圍內，以遞送治療有效量的活性劑。術語「治療」和「處理」在這裡指降低症狀嚴重性和/或頻率、消除症狀和/或潛在的原因、防止症狀和/或潛在原因的發生，以及改善或治療損傷。術語「表面」用在「黏膜」表面或「體表」意指包括體表如皮膚、指甲和黏膜組織(如，舌下、頰、陰道、直腸、尿道)，以及口腔內和口腔周圍表面(如，牙齒、唇、牙齦、黏膜)，以及各種皮膚傷口的表面。「透黏膜的」藥物遞送指將藥物給予個體的黏膜表面(例如，舌下、頰和其它口腔組織；陰道、直腸、眼睛、胃腸道和尿道組織)，以使藥物穿過黏膜組織並進入個體血流中，從而提供全身性作用。術語「透黏膜的」也包括局部作用，因而包括例如在治療各種黏膜疾病中將藥劑局部遞送至黏膜，以提供局部作用。術語「粘性」和「粘著性」是定性的。但是在本文中，術語「基本上不粘著」、「稍粘著」和「粘著」可以用PKI或TRBT粘性測定法(如下所述)測得的值來定量。「基本上不粘著」指組合物的粘性值小於約25g-cm/秒，「稍粘著」指組合物的粘性值約為25到100g-Cm/秒；「粘著」指組合物的粘性值至少為100g-cm/秒。術語「增塑劑」採用該術語的常規意義，指與聚合物或聚合物摻混物混溶且可降低其玻璃態轉變溫度和彈性模量的較低分子量的化合物。術語「局部」指緊靠著應用部位內的作用，或更具體地指鄰近應用部位相同組織的區域內的作用。局部應用的本發明組合物將保留在組合物擴散性質所確定的應用部位的距離範圍內。術語「全身」指隨著循環系統的轉運，遠至應用部位遠端且包括整個機體的區域內的作用。本發明快速溶解膜組合物意在可提供足夠溼度以溶解膜的任何機體環境中使用，可作為藥物組合物用於治療多種病症、疾病或其它不利生理狀態。膜具有快速溶解和包含在其中的活性劑的作用。合適的溼潤機體環境示例性而非限制性地包括，具有黏膜組織如口腔、陰道、尿道、眼睛、胃腸道和直腸的環境。也可應用外部潤溼的皮膚或體被。由於膜快速溶解在水性環境中，由穿過體表的透黏膜遞送可實現藥物的遞送。雖然最典型的是局部遞送，本發明也考慮全身性遞送，例如口腔放置快速溶解膜，膜溶解且藥物釋放後產生全身性遞送，其中的一些可吞咽。膜包含成膜粘合劑、有效量的活性劑和快速溶解聚合物材料。成膜粘合劑包括親水聚合物，可與或不可與活性劑非共價結合。成膜粘合劑也可以是親水聚合物和能夠與親水聚合物氫鍵鍵合的互補低聚物的摻混物。應用期間優選膜無粘性以便於從包裝材料揭下並置於指定區域內，例如舌下。在一個實施方式中，選擇組分比例，以使膜不具有黏膜粘合性，即不粘著於任何黏膜表面。此外，快速溶解作用也可用於防止粘著的發生。將膜施加於溼潤體表之後，隨著膜的溶解，成膜粘合劑和快速溶解材料的組合可 有效促進活性劑在約10分鐘內釋放。膜在溼潤環境中快速溶解，用於遞送各種活性劑，治療需要產生即時藥理學活性的適應症。術語「快速」指施加後膜在小於約10分鐘內溶解，優選施加後約5秒-10分鐘，最優選施加後約30秒-10分鐘。膜被設計成在膜溶解的時間框架內釋放活性劑。在一個實施方式中，置於溼潤環境如口腔內之後，約30秒-10分鐘內膜開始釋放藥物。在其它實施方式中，給藥後小於約30秒內膜釋放藥物。成膜粘合劑由親水聚合物或親水聚合物與增塑劑的摻混物構成，例如能夠與親水聚合物非共價鍵合和任選地能夠與親水聚合物離子或共價鍵合的互補低聚物。親水聚合物通常是較高分子量的聚合物，增塑劑通常是顯著較低分子量的低聚物。雖然不需要互補低聚物，但包含互補低聚物可促進膜性質的精確調整。當存在互補低聚物時，親水聚合物與互補低聚物的重量比約為10 I到I : 10，優選約為I. 5 : I到3 : 1，最優選約為2 I。合適的親水聚合物包括衍生自N-乙烯基內醯胺單體、羧基乙烯基單體、乙烯基酯單體、羧基乙烯基單體的酯、乙烯基醯胺單體和羥基乙烯基單體中的一個或多個單體的重複單元。這種聚合物示例性地包括 聚(N-乙烯基內醯胺)、聚(N-乙烯基醯胺)、聚(N-乙烯基丙烯醯胺)、聚(N-烷基丙烯醯胺)、聚(N-乙烯基乙醯胺)、取代和未取代的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物(例如，聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基胺、其共聚物以及它們與其它類型的親水單體(例如，乙酸乙烯酯)的共聚物。本文所用的聚(N-乙烯基內醯胺)優選是N-乙烯基內醯胺單體單元的非交聯均聚物，其中，N-乙烯基內醯胺單體單元代表聚(N-乙烯基內醯胺)共聚物的總單體單元的大部分。用於本發明的優選聚(N-乙烯基內醯胺)通過一種或多種以下N-乙烯基內醯胺單體的聚合來製備N_乙烯基-2-卩比咯燒酮、N-乙烯基-2-戍內醯胺和N-乙烯基-2-己內醯胺。與N-乙烯基內醯胺單體單元一起使用的非-N-乙烯基內醯胺共聚單體的非限制性例子包括N，N-二甲基丙烯醯胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、羥基乙基甲基丙烯酸酯、丙烯醯胺、2-丙烯醯氨基-2-甲基-I-丙磺酸或其鹽以及乙酸乙烯酯。聚(N-烷基丙烯醯胺)包括例如聚(甲基丙烯醯胺)和聚(N-異丙基丙烯醯胺)(PNIPAM)。羧基乙烯基單體的聚合物通常由丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、異巴豆酸、衣康酸和酐、I，2-二羧酸如馬來酸或富馬酸、馬來酸酐或它們的混合物形成，這一類中優選的親水聚合物包括聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸，最優選聚丙烯酸。本文優選的親水聚合物如下 聚(N-乙烯基內醯胺)，尤其是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯基己內醯胺(PVCap);聚(N-乙烯基乙醯胺)，尤其是聚乙醯胺本身；羧基乙烯基單體的聚合物，尤其是聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸，其共聚物和摻混物。尤其優選PVP和PVCap。所述親水聚合物的分子量並不關鍵；但是，該親水聚合物的數均分子量通常約為100000-2000000,更典型地約為 500000-1500000。所述親水聚合物可與有效增塑聚合物的化合物組合。合適的增塑劑的例子包括但不限於烷基磷酸酯和芳基磷酸酯，例如磷酸三丁酯、磷酸三辛酯、磷酸三甲苯酯和磷酸三苯酯；檸檬酸烷基酯和檸檬酸酯如檸檬酸三甲酯、檸檬酸三乙酯和乙醯基檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯和乙醯基檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三乙酯和檸檬酸三己酯；甘油酸烷基酯(alkyl glycerolate)、葡糖酸燒基酯、己二酸二燒基酯如己二酸二辛酯(D0A,也稱為己二酸二(2-乙基己酯))、己二酸二乙酯、己二酸二(2-甲基乙酯)和己二酸二己酯；鄰苯二甲酸二烷基酯、鄰苯二甲酸二環烷基酯、鄰苯二甲酸二芳基酯及混合的鄰苯二甲酸烷基芳基酯，包括鄰苯二甲酸酯，例如鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二(2-乙基己酯)、鄰苯二甲酸二異丙酯、鄰苯二甲酸二戊酯 和鄰苯二甲酸二辛酯；癸二酸二烷基酯如癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯、癸二酸二丁酯和癸二酸二壬酯；琥珀酸二烷基酯如琥珀酸二乙酯和琥珀酸二丁酯；酒石酸二烷基酯，如酒石酸二乙酯和酒石酸二丁酯；乙二醇酯和甘油酯，如二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯(三醋精)、單乳酸二乙酸甘油酯、甲基鄰苯二甲醯基乙醇酸乙酯、丁基鄰苯二甲醯基乙醇酸丁酯、乙二醇二乙酸酯、乙二醇二丁酸酯、三乙二醇二乙酸酯、三乙二醇二丁酸酯和三乙二醇二丙酸酯；親水表面活性劑，優選是親水非離子表面活性劑，如糖的部分脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪醇醚和聚乙二醇山梨糖醇-脂肪酸酯，以及非離子表面活性劑如乙基溶纖劑；乙醇到辛醇的低級醇；山梨糖醇；酒石酸酯如酒石酸二丁酯；以及它們的混合物。與本發明聯用的優選的增塑劑是與成膜粘合劑「互補」的雙官能團低聚物，如上述Feldstein等的美國專利6，576，712所述。優選地，互補低聚物末端為羥基、氨基或羧基。低聚物的玻璃態轉變溫度Tg通常約為-100°C到-30°C，熔點Tm低於約20°C。所述低聚物也可以是無定形的。成膜粘合劑與互補低聚物的Tg值之間的差異優選大於約50°C，更優選大於約100°C，最優選約為150-300°C。通常，低聚物的分子量約為45-800，優選約為45-600。合適的低聚物的例子包括但不限於低分子量的多元醇(例如，甘油)；低聚亞烷基二醇，如乙二醇和丙二醇；醚醇類(例如，乙二醇醚)；來自丁二醇到辛二醇的烷基二醇，包括聚亞烷基二醇的羧基末端和氨基末端的衍生物。本文優選含羧基末端的聚亞烷基二醇，分子量約為300-600的聚乙二醇是最佳的互補低聚物。本發明膜還可包含兩種或多種增塑劑的組合，例如檸檬酸三乙酯和檸檬酸三丁酯，檸檬酸三乙酯和聚乙二醇400，聚乙二醇400和鄰苯二甲酸鹽二辛酯等等。膜還可包含至少一種快速溶解聚合物材料。示例性材料包括水溶性糖、半合成和合成的聚合物以及市售崩解劑。合適的快速溶解糖為藥學上可接受的單糖、雙糖、多糖和糖醇。單糖的例子包括阿拉伯糖、赤蘚糖、果糖、半乳糖、葡萄糖和葡萄糖一水合物、D-甘露糖、核糖、核酮糖、山梨糖、蘇糖和木糖。雙糖的例子包括拉克替醇(Iactitol)、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、麥芽酮糖、蔗糖和海藻糖。多糖的例子包括支鏈澱粉、直鏈澱粉、殼多糖、葡聚糖、葡萄糖醛(glucuronan)、果聚糖、甘露聚糖、麥芽糊精和果膠。糖醇的例子包括赤蘚糖醇、氫化異麥芽酮糖、拉克替醇、麥芽糖醇、甘露醇、山梨糖醇和木糖醇。尤其感興趣的是麥芽糊精，它是糖的摻混物，通常包含單糖、雙糖、三糖和更長的多糖(50%及以上較長鏈的多糖)。多糖的鏈長影響水溶性(即較長鏈的分子水溶性低)和成膜能力(較長鏈的分子成膜更有效)。因此，可選擇麥芽糊精，多糖的比例使其作為本發明膜中採用的快速溶解材料的效用最優化。適合作為快速溶解材料的市售聚合物包括分子量約為1，000-300，000的纖維素衍生物。纖維素衍生物的例子包括甲基纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基纖維素。其它快速溶解聚合物包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，例如BASF AG(德國)銷售的 KolIicoat-IR 和 Rohm Pharma (德國)銷售的 EudragitRD 100,以及Eudragit 家族丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物和三聚物中的pH-敏感型快速溶解聚合物。本發明單層膜可容納載藥量至多約300毫克/平方釐米的活性劑，但通常包含 約100-200毫克/平方釐米的活性劑。在一個優選的實施方式中，膜可容納的載藥量約為10-200毫克/平方釐米。最佳地，載藥量約為1-100毫克/平方釐米。在一個實施方式中，活性劑易溶於快速溶解膜中。然而，對於溶解性較差的藥物，可加入表面活性劑來改善藥物的溶解性。在其它實施方式中，例如對於不溶或高分子量藥齊U，該藥劑可包含入離散顆粒如控釋顆粒中，分散在整個膜中。可摻入本發明膜中和全身性遞送(例如，適用於藥物全身性給藥的透皮、口服或其它劑型)的合適的活性劑包括但不限於甦醒藥；鎮痛藥；麻醉藥；抗關節炎藥；呼吸藥物，包括平喘藥；抗癌藥，包括抗腫瘤藥；抗膽鹼能藥；抗驚厥藥；抗抑鬱藥；抗糖尿病藥；止瀉藥；抗蠕蟲藥；抗組胺藥；抗高脂血症藥；抗高血壓藥；抗感染藥如抗生素和抗病毒藥；抗炎藥；抗偏頭痛藥；止噁心藥；抗帕金森病藥；止癢藥；抗精神病藥；退熱藥；解痙藥；抗結核病藥；抗潰瘍藥；抗病毒藥；抗焦慮藥；食慾抑制劑；注意缺陷障礙(ADD)和注意缺陷障礙伴多動(ADHD)藥物；心血管制劑包括鈣通道阻滯劑、抗心絞痛藥、中樞神經系統(CNS)藥、3 -阻滯劑和抗心律不齊藥；中樞神經系統興奮藥；咳嗽和感冒製劑，包括解充血藥；利尿藥；遺傳物質；草藥；激素溶解藥(hormonolytics);安眠藥；降血糖藥；免疫抑制劑；白三烯抑制劑；有絲分裂抑制劑；肌松藥；麻醉拮抗劑；尼古丁 ；營養劑，例如維生素、必需胺基酸和脂肪酸；眼用藥物如抗青光眼藥物；副交感神經阻滯藥；肽藥物；精神興奮藥；鎮靜藥；類固醇，包括孕激素、雌激素、皮質激素、雄激素和蛋白同化藥物；戒菸藥物；擬交感神經藥；安定藥；以及血管擴張劑，包括總冠狀動脈、外周和腦血管擴張劑。本發明粘合劑組合物可採用的具體活性劑非限制性地包括毒藜鹼、辣椒鹼、硝酸異山梨酯、氨基斯的明、硝酸甘油、維拉帕米、普萘洛爾、silabolin、foridone、可樂定、野靛鹼、溴氯苯基二氫苯並二氮雜革酮(phenazepam)、硝苯地平、三氟丙嗪和沙丁胺醇。對於局部給藥，合適的活性劑示例性地包括以下藥物抑菌劑和殺菌劑合適的抑菌劑和殺菌劑示例性地包括滷素化合物如碘、碘代聚乙烯吡咯烷酮複合物(即PVP和碘的複合物，也稱為「聚乙烯吡咯烷酮碘」，以商品名Betadine 購自Purdue Frederick)、碘化鹽、氯胺、氯己定和次氯酸鈉；銀和含銀化合物，例如磺胺喃唳、乙醯鞋酸蛋白銀(silver protein acetyltannate)、硝酸銀、醋酸銀、乳酸銀、硫酸銀和氯化銀；有機錫化合物，例如苯甲酸三-n-丁錫酯；鋅和鋅鹽；氧化劑，例如過氧化氫和高錳酸鉀；芳基汞化合物，例如硼酸苯汞或汞溴紅；烷基汞化合物，例如硫柳汞；苯酚，例如麝香草酚、鄰苯基苯酚、2-苄基-4-氯苯酚、六氯酚和己雷瑣辛；以及有機氮化合物，例如8-羥基喹啉、氯喹那多、氯碘羥喹、依沙吖啶、海克替啶、氯己定和安巴腙。抗生素合適的抗生素包括但不限於林可黴素類抗生素(指來源於林肯鏈黴菌的一類抗生素)、四環素類抗生素(指來源於金黃色鏈黴菌的一類抗生素)和硫基抗生素，即磺胺類藥物。林可黴素類抗生素的例子包括林可黴素本身(6，8_ 二脫氧-6-[[(l-甲基_4_丙基-2-批咯燒基)-擬基]氨基]-I-硫代-L-蘇-a -D-半乳羊基批喃糖苷)、克林黴素、林可黴素的7-脫氧，7-氯代衍生物(即7-氯代-6,7,8- 二脫氧-6_[ [ (I-甲基-4-丙基_2_批咯燒基)擬基]氨基_1-硫代_L_蘇-a -D-半乳-羊基批喃糖苷]、所述相關化合物，例如美國專利3，475，407,3, 509，127,3, 544，551和3，513，155所述，及其藥學上可接受的鹽和酯。四環素類抗生素的例子包括四環素本身、4_( 二甲基氨基)-l，4，4a，5，5a，6,11,12 a -八氧-3,6,12,12 a -五輕基-6-甲基-1，11- 二氧代_2_蔡並蔡竣酸胺)、金黴素、土黴素、四環素、地美環素、羅利環素、美他環素和多西環素及其藥學上可接受的鹽和酯，尤其是酸加成物如鹽酸鹽。示例性硫基抗生素包括但不限於磺胺類藥物，磺胺醋醯、磺 胺苯醯、磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲曝唑，及其藥學上可接受的鹽和酯如磺胺醋醯鈉。疼痛緩解劑合適的疼痛緩解劑是局部麻醉藥，包括但不限於醋胺丁香酚、阿法多龍醋酸酯、阿法沙龍、阿莫卡因(amucaine)、阿莫拉酮、阿米卡因、丁氧普魯卡因(benoxinate)、貝託卡因、苯柳胺酯、布比卡因、burethamine、布他卡因、butaben、布坦卡因、丁硫妥(buthalital)、丁氧卡因、卡替卡因、2-氯普魯卡因、辛古柯鹼、可卡乙鹼(cocaethylene)、古柯鹼、環美卡因、辛古柯鹼、二甲異喹、二甲卡因、地哌冬、達克羅寧、去水芽子鹼、芽子鹼(ecgonine)、氨基苯甲酸乙酯、氯乙燒、依替卡因、乙苯卩惡唳、p_優卡因、尤普羅辛、非那可明、福莫卡因、海索比妥、海克卡因、羥孕二酮、羥普魯卡因、羥丁卡因、對氨苯酸異丁酯、凱他胺(kentamine)、甲磺酸亮氨卡因、左沙屈爾、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、間丁氧卡因、美索比妥、甲基氯、咪達唑侖、麥替卡因、納依卡因、奧他卡因、奧索卡因、奧昔卡因、對乙氧卡因、非那卡因、苯環利定、苯酹、哌羅卡因、匹多卡因、聚乙二醇單十二醚、丙嗎卡因、丙胺卡因、普魯卡因、丙泮尼地、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙泊酚、丙氧卡因、假古柯鹼、吡咯卡因、利索卡因、鄰羥苯甲醇、丁卡因、硫烯比妥、thimylal、硫仲丁巴比妥、硫噴妥、託利卡因、三甲卡因、佐拉敏以及它們的組合。丁卡因、利多卡因和丙胺卡因是本文優選的疼痛緩解劑。可採用膜作為藥物遞送系統來遞送的其它局部用藥物包括抗真菌劑，例如十一烯酸、託萘酯、咪康唑、灰黃黴素、酮康唑、環吡酮、克黴唑和氯二甲酚；角質層分離劑，例如，水楊酸、乳酸和脲；起泡藥(vessicants),例如斑蝥素；抗痤瘡藥如有機過氧化物(例如,過氧化苯甲醯)、維甲酸類(例如，維A酸、阿達帕林和他扎羅汀)、磺胺類藥物(例如，磺胺醋醯鈉)、間苯二酚、皮質激素(例如，曲安西龍)、a羥基酸(例如，乳酸和乙醇酸，)、a -酮酸(例如，乙醛酸)，以及特別指定用於治療痤瘡的抗菌劑，包括壬二酸、克林黴素、紅黴素、甲氯環素、米諾環素、那氟沙星、頭孢氨苄、多西環素和氧氟沙星；皮膚淡化和漂白劑，例如氫醌、曲酸、乙醇酸和其它a-羥基酸、桂木黃素和某些有機過氧化物；治療疣的藥劑，包括水楊酸、咪喹莫特、二硝基氯苯、斯誇酸二丁酯、鬼白樹脂、鬼白毒素、斑蝥素、三氯醋酸、博來黴素、西多福韋、阿德福韋及其類似物；和抗炎藥，例如皮質激素和非留體抗炎藥(NSAID)，NSAID包括酮洛芬、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、苯嘯洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、布替布芬、芬布芬和噻洛芬酸。對於傷口敷料，合適的活性劑是那些用於治療傷口的活性劑，包括但不限於抑菌劑和殺菌劑、抗生素、疼痛緩解劑、血管擴張劑、組織癒合增強劑、胺基酸、蛋白質、蛋白水解酶、細胞因子和多肽生長因子。膜還可包含任何藥物活性劑，用於治療涉及牙齒和牙周組織、黏膜組織的局部生理狀態以及需要全身性給藥的狀況。活性劑可以是任何物質，從組合物中釋放，治療不良的生理狀態。適合用於穿過陰道組織的透黏膜遞送包括女性避孕或抗生素局部給藥。涉及直腸組織治療的狀況包括痔瘡，可通過穿過結腸組織的透黏膜遞送來治療的狀況包括疼痛控制和栓劑止吐。涉及採用本發明膜透黏膜給藥的其它應用包括治療需要立即緩解的狀況。這種 應用包括用a腎上腺素能藥如腎上腺素治療過敏性休克；用抗組胺藥治療過敏；用抗高血壓藥治療高血壓；用舒馬普坦、zomatriptan、5HT阻斷劑等治療偏頭痛；用止咳藥和鎮咳藥如右美沙芬緩解咳嗽；用a腎上腺素能藥治療男性勃起功能障礙；用鎮吐藥治療噁心；用@阻滯劑如普萘洛爾治療急性焦慮；用麻醉劑提供局部麻醉；用止痛劑如芬太尼治療疼痛；以及治療藥物如尼古丁、咖啡因和阿片的成癮性。適合用本發明膜口腔護理治療的涉及牙齒和牙周組織的不良生理狀態包括口臭；齦炎；牙周和口腔感染、牙周病損、齲齒或蛀牙、根除產生牙菌斑的微生物、牙齦炎以及其它牙周疾病，包括給予抗菌劑和抗微生物劑、口腔清新劑等。此外，本發明還可用於治療食管及周圍組織的疾病，例如治療腸胃炎和反射性食管炎。可採用本發明膜給予的合適的牙齒脫敏劑包括硝酸鉀和氯化鍶。合適的含氟防齲齒藥包括氟化鈉、氟化鉀和氟化銨。可採用本發明膜給予的防牙垢/防結石劑的例子包括磷酸鹽，如焦磷酸鹽、多磷酸鹽、聚膦酸酯(例如，乙烷-I-羥基-1，I-二膦酸酯、I-氮雜環庚烷-1，I- 二膦酸酯和直鏈烷基二膦酸酯)及其鹽；直鏈羧酸；檸檬酸鋅鈉以及它們的混合物。優選的焦磷酸鹽是焦磷酸二鹼金屬鹽、焦磷酸四鹼金屬鹽；以及焦磷酸二氫二鈉(Na2H2P2O7)的水合或未水合形式、焦磷酸四鈉(Na4P2O7)和焦磷酸四鉀(K4P2O7)。焦磷酸鹽更詳細的描述參見Krik和《臨床技術百科全書》(Othmer, Encyclopedia of clinicalTechnology),第三版，17 卷,Wiley-Interscience Publishers (1982)所述。也可包含牙垢溶解劑如甜菜鹼、胺氧化物和季銨鹽，如Zofchak的美國專利6315991所述。採用本發明膜也可遞送能夠抑制牙菌斑、結石或齲齒形成的酶類藥物。合適的酶包括但不限於能分解吸附在牙齒表面上形成表膜的唾液蛋白或第一層牙菌斑的蛋白酶；通過裂解形成細菌細胞壁和膜結構組分的蛋白質和脂質來破壞細菌的脂酶；葡聚糖酶，葡聚糖水解酶，內切糖苷酶，和能破壞形成細菌粘附於牙齒的基質的細菌骨架結構的粘蛋白酶，以及防止分解結合鈣的碳水化合物-蛋白質複合物而產生結石的澱粉酶。優選的酶包括任何市售的蛋白酶、葡聚糖酶、葡聚糖水解酶、內切糖苷酶、澱粉酶、突變酶(mutanase)、脂酶、粘蛋白酶以及它們的相容性混合物。用於局部遞送至牙齒和牙周組織的合適的營養補充劑包括維生素(例如，維生素C和D、硫胺、核黃素、泛酸鈣、煙酸、葉酸、煙醯胺、吡哆醇、氰鈷胺、對-氨基苯甲酸和生物黃酮類)；和礦物質(例如，鈣、磷、氟化物、鋅、錳和鉀)；以及它們的混合物。在《藥物事實與比較》(Drug Facts and Comparisons)(活頁藥物信息服務)，Wolters Kluer Company,St. Louis, Mo.，1997，第3_17頁中公開了本發明所用的維生素和礦物質。膜還可包含任何美容活性劑，以使牙齒或牙周組織的外表產生所需的改變，賦予使用者社交所需特徵，例如清新口氣。例如，美容活性劑可以是口氣清新劑或增白或漂白牙齒的試劑。牙齒增白劑的例子包括過氧化物，例如過氧化氫、過氧化鈣、過氧化脲；以及有機過氧化物，例如二烷基過氧化物，如過氧化叔丁基和2，2- 二(叔丁基過氧)丙烷，二醯基過氧化物如過氧化苯甲醯和過氧化乙醯，過酸酯如過苯甲酸叔丁酯和過-2-乙基己酸叔丁酯，過二碳酸酯如過氧二碳酸聯(十六烷基)酯和過氧二碳酸二環己酯，過氧化酮如過氧化環己酮和過氧化甲乙酮，以及氫過氧化物如氫過氧化枯烯和氫過氧化叔丁酯；金屬亞氯酸鹽，例如亞氯酸鈣、亞氯酸鋇、亞氯酸鎂、亞氯酸鋰、亞氯酸鈉和亞氯酸鉀；次氯酸鹽和二氧化氯；過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸以及它們的組合。膜中可包含其它增白劑。例如，也可存 在表面活性劑如去汙劑，與上述增白劑一起起效，提供給牙齒更亮的外觀。為了優化增白而不使牙齒脫礦化，膜中可包含鈣和/或氟化鹽。對於一些活性劑的局部和透皮給藥來說，在傷口敷料中，需要在組合物中加入滲透促進劑以提高試劑進入或穿過皮膚的速率。合適的促進劑包括但不限於亞碸如二甲基亞碸(DMSO)和癸甲基亞碸(CltlMSO);醚如二甘醇單乙醚(以Transcutol 市售)和二甘醇單甲醚；表面活性劑如月桂酸鈉、月桂硫酸鈉、溴化十六烷基三甲銨、苯扎氯銨、泊洛沙姆(231，182，184)、吐溫(20，40，60，80)和卵磷脂(美國專利4，783，450) ; I-取代氮雜環庚-2-酮，尤其是1-n-十二烷基環氮雜-環庚-2-酮(以商品名Azone 得自NelsonResearch & Development Co. , Irvine, Calif.;參見美國專利 3，989，816、4，3I6, 893、4，405, 616和4，557，934);醇如乙醇、丙醇、辛醇、癸醇、苄基醇等；脂肪酸如月桂酸、油酸和纈草酸；脂肪酸酯如十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、丙酸甲酯和油酸乙酯；多元醇及其酯如丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇和聚乙二醇單月桂酸酯(PEGML ;例如，參見美國專利4，568，343);醯胺和其它含氮化合物如脲、二甲基乙醯胺(DMA)、二甲基甲醯胺(DMF)、2-吡咯烷酮、I-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；職類；鏈烯酮；以及有機酸，尤其是水楊酸和水楊酸鹽、檸檬酸和琥珀酸。也可使用兩種或多種促進劑的混合物。通常，不包括活性劑，膜組合物還可包含約0-50重量％的快速溶解材料，優選約0-40重量％，最優選約10-40重量％ ;約1-99重量％的親水聚合物，優選約30-70重量％，更優選約40-60重量％ ;和約0-40重量％的互補低聚物，優選約10-40重量％，更優選約18-30重量％。對於不含互補低聚物的實施方式，不包括活性劑，膜組合物還包含約0-50重量％的快速溶解材料，優選約0-40重量％，最優選約10-40重量％ ;約30-70重量％的親水聚合物，優選約40-60重量％。對於大多數應用，所得膜的厚度至少為I毫米。通常，膜的厚度約為100-200毫米，不包括可層壓至膜的隔離襯墊和其它基材。本領域普通技術人員將明白，通過改變各種組分的濃度，可按照需要調節膜厚度、膜溶解時間和活性劑釋放分布。可將膜切割成任何所需構型，例如，圓形、橢圓形、正方形、矩形、異形等。通常，膜的表面積約為l_6cm2，雖然也可使用更大和更小尺寸以符合特定應用或載藥量需要。
本發明組合物通常是可熔融擠出的，因此，可以用簡單的熱熔融摻混與擠出方法來製備，加入或不加入水。稱取組合物的組分，然後例如用Brabender或Baker Perkins摻混機混合，雖然通常並不需要在高溫，例如約100-17(TC，更典型地90-140°C下進行。若需要可加入溶劑或水。所得組合物可用單螺杆或雙螺杆擠出機擠出或造粒。或者，可將所述組合物的諸組分一次性熔融，混合後再擠出。優選本發明膜無粘性和沒有黏膜粘合性。製備這種基本上無粘性組合物的優選方法是溶液澆鑄。溶液澆鑄包括在合適的溶劑中混合膜組合物的組分(快速溶解材料、成膜粘合劑、活性劑及包含的任何其它組分)。當組分是水溶性時採用水性溶劑。但是，也可使用其它揮發性溶劑，例如乙酸乙酯或低級烷醇(例如，乙醇、異丙醇等)或低級烷醇/水混合物，通常濃度約為35-60% (重量/體積)。當用水不溶性材料(即這些材料在200°C的水溶性小於5重量％)製造時，這些溶劑尤其有用。製備溶液後，將混合物澆鑄到合適的基材如隔離襯墊上，如上所述。混合與澆鑄宜在室溫下進行。然後，加熱塗覆有膜的基材，除去溶劑。約70-120°C下水性溶劑蒸發，約50-100°C下非水溶劑蒸發，持續時間約為1-4小時，優選約2小時。
在一個實施方式中，組合物中包含諸如檸檬酸和碳酸氫鈉的物質，它們的組合可提供澆鑄溶液中的泡騰效果，使得乾燥時膜變得起泡和多孔。膜溶解釋放活性劑的速率是以下一些因素的函數，包括施加膜的體表微環境，膜的厚度，膜的組成，溫度和尺寸，以及活性劑和添加劑的化學性質。在本發明中，膜一般在施加於溼潤體表後10分鐘內溶解。優選溶解速率約為30秒-10分鐘。本發明膜還包含一種或多種常規添加劑，它們可在配製過程中或摻入之後與膜的其它組分組合。任選的添加劑包括但不限於填充劑、PH調節劑、增粘劑、防粘劑、崩解劑、抗微生物劑、抗氧化劑、防腐劑、著色劑、芳香劑以及它們的組合。宜加入吸收性填充劑來控制當膜置於皮膚或其它體表上時的水合程度。這種填充劑可以包括微晶纖維素、滑石、乳糖、高嶺土、甘露醇、膠體二氧化矽、氧化鋁、氧化鋅、氧化鈦、矽酸鎂、矽酸鋁鎂、疏水澱粉、硫酸鈣、硬脂酸鈣、磷酸鈣、磷酸鈣二水合物、粘土如合成鋰皂石、織造和非織造紙和棉花材料。其它合適的填充劑是惰性的，即基本上是非吸附劑，包括例如聚乙烯類、聚丙烯類、聚氨酯聚醚醯胺共聚物、聚酯類和聚酯共聚物、尼龍和人造絲。優選的填充劑是膠體二氧化娃，例如，Cab-O-Sil (Cabot Corporation, Boston MA)。用作pH調節劑的化合物包括但不限於甘油緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、硼酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑和檸檬酸-磷酸鹽緩衝劑。緩衝劑系統用於確保(例如)吸收溼氣後的本發明膜PH，與個體體表的pH相一致。當特定應用需要將膜粘附於體表時，也可包含增粘劑以增加膜的粘性。增粘劑的例子包括粘性橡膠，例如聚異丁烯、聚丁二烯、丁基橡膠、聚苯乙烯-異戊二烯共聚物、聚苯乙烯-丁二烯共聚物和氯丁橡膠(聚氯丁二烯)。合適的增粘劑的其它例子是那些與壓敏型粘合劑常規使用的增粘劑，例如松香、松香酯、多萜和氫化芳香樹脂。在那些減少或不含粘合劑的實施方式中，也可使用常規防粘劑。合適的防粘劑包括交聯聚(乙烯基吡咯烷酮)、矽膠、膨潤土等。本文優選的增稠劑是天然存在的化合物或其衍生物，包括例如膠原；半乳甘露聚糖；澱粉；澱粉衍生物和水解產物；纖維素衍生物如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；膠體矽酸；以及糖類如乳糖、蔗糖、果糖和葡萄糖。也可以使用合成的增稠劑如聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯-共聚物、聚乙二醇以及聚丙二醇。也可加入抗微生物劑。抗微生物劑通過破壞微生物，防止其致病作用和/或抑制其生長而起效。抗微生物劑的理想性質包括但不限於(I)能使細菌、病毒和真菌失活，(2)能在應用的分鐘內和初次應用後長時間內保持有效，⑶成本，⑷與組合物的其它組分的相容性，(5)室溫下的穩定性且(6)無毒。代替或除任何抗微生物劑以外，本發明組合物中可包含抗氧化劑。抗氧化劑能夠抑制氧化，從而防止製劑通過氧化作用發生變質。合適的抗氧化劑包括但不限於抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸鹽、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、一硫代甘油、抗壞血酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉和偏亞硫酸鈉，以及本領域普通技術人員已知的其它抗氧化劑。其它合適的抗氧化劑包括但不限於維生素C、丁羥甲苯(BHT)、丁羥茴醚(BHA)、亞硫酸氫鈉、維生素E及其衍生物、沒食子酸丙酯、亞硫酸鹽衍生物以及本領域普通技術人員已知的其它抗氧化劑。
本發明膜中可包含的其它防腐劑包括例如對-氯-間苯甲酚、苯乙醇、苯氧基乙醇、氯丁醇、4-羥基苯甲酸甲酯、4-羥基苯甲酸丙酯、苯扎氯銨、氯化十六烷基吡啶鎗、二乙酸氯己定或葡糖酸酯、乙醇和丙二醇。實踐中，可簡單地使用膜，從包裝中取出產品，揭去隔離襯墊(包括時)並將膜置於溼潤環境中如舌上或舌下，直到膜溶蝕。本文所述膜可具有各種尺寸，取決於其指定應用、所需的載藥量、溶蝕持續時間、藥物遞送持續時間等。需要時，可提供半透明膜，放置後不突兀或不易察覺。除非另有所述，本發明的實施採用聚合物化學、粘合劑配方以及藥物遞送的常規技術，這些技術均在本領域的技術範圍內。在文獻中詳細說明了這些技術。應理解，雖然已經結合優選的具體實施方式
描述了本發明，但是以上說明以及以下實施例僅用於說明本發明，而不是限制本發明的範圍。本發明的其它方面、優點和修改對本發明所涉及領域的技術人員來說顯而易見。在實施例中採用了以下縮寫和商品名
HPC羥丙基纖維素；MW95，000
PEG400聚乙二醇 400
PEG540聚乙二醇 540
PG丙二醇
PVP K90Kollidon 90F 聚乙烯吡咯烷酮(BASF)
PVP VA64Kollidon VA64 聚乙烯吡咯烷酮(BASF)
實施例快速溶解膜的製備通過溶液澆鑄，製備含表I所列組分的膜組合物表I
權利要求
1.一種用於將活性劑給予體表的膜，所述的膜包含 (a)由1-99重量％親水聚合物和可與所述親水聚合物混溶的增塑劑構成的摻混物，所述親水聚合物和所述增塑劑摻混以在所述親水聚合物和所述增塑劑之間形成非共價鍵合，所述親水聚合物和所述增塑劑的重量百分數基於不含活性劑的膜組合物計； (b)快速溶解聚合物材料；和 (c)有效量的活性劑， 其中，將膜施加於溼潤體表後，10分鐘內所述共混物和快速溶解材料有效促進膜的溶解， 所述增塑劑要麼選自鄰苯二甲酸二烷基酯、鄰苯二甲酸二環烷基酯、鄰苯二甲酸二芳基酷、混合的鄰苯~■甲酸燒基芳基酷、燒基憐酸酷、芳基憐酸酷、朽1fe酸燒基酷、朽1fe酸酷、己二酸烷基酯、酒石酸二烷基酯、癸二酸二烷基酯、琥珀酸二烷基酯、乙醇酸烷基酯、甘油酸烷基酯、乙二醇酯、甘油酯以及它們的混合物，要麼是各末端具有官能團的分子量為45-800的雙官能團直鏈低聚物，所述各末端官能團能夠與所述親水聚合物非共價鍵合，且 所述快速溶解聚合物材料選自低聚糖、多糖、交聯聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物和瓊脂。
2.如權利要求I所述的膜，其特徵在於，所述親水聚合物包括得自以下單體的重複單元N-乙烯基內醯胺單體、羧基乙烯基單體、乙烯基酯單體、羧基乙烯基單體的酯、乙烯基醯胺單體、羥基乙烯基單體及前述單體的組合，
3.如權利要求I所述的膜，其特徵在於，所述親水聚合物選自 聚(N-乙烯基內醯胺)、聚(N-乙烯基醯胺)、聚(N-乙烯基丙烯醯胺)、聚(N-烷基丙烯醯胺)、聚(N-乙烯基乙醯胺)、取代和未取代的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯基胺、它們的共聚物和前述聚合物的摻混物。
4.如權利要求3所述的膜，其特徵在於，所述親水聚合物選自 聚(N-乙烯基內醯胺)、聚(N-乙烯基醯胺)、聚(N-烷基丙烯醯胺)、它們的共聚物和前述聚合物的摻混物。
5.如權利要求2所述的膜，其特徵在於，所述親水聚合物是聚(N-乙烯基內醯胺)。
6.如權利要求2所述的膜，其特徵在於，所述親水聚合物是聚(N-乙烯基內醯胺)均聚物。
7.如權利要求5所述的膜，其特徵在於，所述聚(N-乙烯基內醯胺)選自聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基己內醯胺及前述聚合物的摻混物。
8.如權利要求6所述的膜，其特徵在於，所述聚(N-乙烯基內醯胺)是聚乙烯基吡咯烷酮。
9.如權利要求6所述的膜，其特徵在於，所述聚(N-乙烯基內醯胺)是聚乙烯基己內醯胺。
10.如權利要求2所述的膜，其特徵在於，所述親水聚合物的數均分子量約為100，000-2，000，000。
11.如權利要求10所述的膜，其特徵在於，所述親水聚合物的數均分子量為500，000-1,500，000。
12.如權利要求I所述的膜，其特徵在於，所述增塑劑選自鄰苯二甲酸二烷基酯、鄰苯二甲酸二環烷基酯、鄰苯二甲酸二芳基酯、混合的鄰苯二甲酸烷基芳基酯、烷基磷酸酯、芳基磷酸酯、檸檬酸烷基酯、檸檬酸酯、己二酸烷基酯、酒石酸二烷基酯、癸二酸二烷基酯、琥珀酸二烷基酯、乙醇酸烷基酯、甘油酸烷基酯、乙二醇酯、甘油酯以及它們的混合物。
13.如權利要求12所述的膜，其特徵在於，所述增塑劑選自鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丙酯、鄰苯二甲酸二(2-乙基己酯)、鄰苯二甲酸二異丙酯、鄰苯二甲酸二戊酯和鄰苯二甲酸二辛酯、磷酸三丁酯、磷酸三辛酯、磷酸三甲苯酯、磷酸三苯酯、檸檬酸三甲酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、檸檬酸三己酯、己二酸二辛酯、己二酸二乙酯、己二酸二(2-甲基乙酯)、己二酸二己酯、酒石酸二乙酯、酒石酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯、癸二酸二壬酯、琥珀酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、單乳酸二乙酸甘油酯、乙醇酸甲基鄰苯二甲醯乙酯、乙醇酸丁基鄰苯二甲醯丁酯、乙二醇二乙酸酯、乙二醇二丁酸酯、三乙二醇二乙酸酯、三乙二醇二丁酸酯、三乙二醇二丙酸酯以及它們的混合物。
14.如權利要求12所述的膜，其特徵在於，所述增塑劑選自磷酸三丁酯、磷酸三辛酯、磷酸三苯酯、檸檬酸三甲酯、檸檬酸三乙酯和檸檬酸三丁酯。
15.如權利要求I所述的膜，其特徵在於，所述增塑劑是各末端具有官能團的雙官能團直鏈低聚物，所述各末端官能團能夠與所述親水聚合物非共價鍵合。
16.如權利要求15所述的膜，其特徵在於，所述雙官能團直鏈低聚物的分子量約為45-800克/摩爾。
17.如權利要求16所述的膜，其特徵在於，所述雙官能團直鏈低聚物的分子量約為45-600克/摩爾。
18.如權利要求15所述的膜，其特徵在於，所述末端官能團選自羥基、羧基和氨基。
19.如權利要求18所述的膜，其特徵在於，所述末端官能團選自羥基和羧基。
20.如權利要求19所述的膜，其特徵在於，所述末端官能團是羥基。
21.如權利要求20所述的膜，其特徵在於，所述親水聚合物與增塑劑的重量比為1: 10 至Ij 10 : I。
22.如權利要求21所述的膜，其特徵在於，所述親水聚合物與增塑劑的重量比為I. 5 I 到 3 I。
23.如權利要求22所述的膜，其特徵在於，所述親水聚合物與增塑劑的重量比為2 I0
24.如權利要求I所述的膜，其特徵在於，所述雙官能團直鏈低聚物的分子量約為45-800克/摩爾。
25.如權利要求24所述的膜，其特徵在於，所述雙官能團直鏈低聚物的分子量約為45-600克/摩爾。
26.如權利要求25所述的膜，其特徵在於，所述末端官能團選自羥基、羧基和氨基。
27.如權利要求26所述的膜，其特徵在於，所述末端官能團選自羥基和羧基。
28.如權利要求25所述的膜，其特徵在於，所述末端官能團是羥基。
29.如權利要求I所述的膜，其特徵在於，所述親水聚合物與增塑劑的重量比為I: 10到 10 : I。
30.如權利要求29所述的膜，其特徵在於，所述親水聚合物與增塑劑的重量比為I. 5 I 到 3 I。
31.如權利要求30所述的膜，其特徵在於，所述親水聚合物與增塑劑的重量比為2 I0
32.如權利要求I所述的膜，其特徵在於，所述快速溶解聚合物材料選自低聚糖和多糖。
33.如權利要求32所述的膜，其特徵在於，所述快速溶解聚合物材料選自分子量為I,000-300, 000的纖維素衍生物。
34.如權利要求33所述的膜，其特徵在於，所述快速溶解聚合物材料是麥芽糊精。
35.如權利要求I所述的膜，其特徵在於，所述活性劑是藥理活性劑，有效量是治療有效量。
36.如權利要求35所述的膜，其特徵在於，所述活性劑是局部作用試劑。
37.如權利要求35所述的膜，其特徵在於，所述活性劑是全身作用試劑。
38.如權利要求35所述的膜，其特徵在於，所述治療有效量至多300毫克/平方釐米。
39.如權利要求38所述的膜，其特徵在於，所述治療有效量為100微克/平方釐米到200毫克/平方釐米。
40.如權利要求39所述的膜，其特徵在於，所述治療有效量為1-100毫克/平方釐米。
41.如權利要求I所述的膜，其特徵在於，所述活性劑與所述親水聚合物非共價結合。
42.如權利要求41所述的膜，其特徵在於，所述活性劑與所述親水聚合物通過氫鍵結合 o
43.如權利要求I所述的膜，其特徵在於，所述活性劑包含在分散在整個膜中的離散顆粒中。
44.如權利要求I所述的膜，其特徵在於，將所述的膜施加於溼潤體表後5-30秒內發生溶解。
45.如權利要求I所述的膜，其特徵在於，將所述的膜施加於溼潤體表後小於30秒內發生溶解。
46.如權利要求I所述的膜，其特徵在於，膜厚度至少為I毫米。
47.如權利要求I所述的膜，其特徵在於，還包含至少一種選自以下的添加劑填充劑、軟化劑、防粘劑、抗氧化劑、抗微生物劑、防腐劑、PH調節劑和著色劑。
48.如權利要求I所述的膜，其特徵在於，所述至少一種添加劑包括軟化劑。
49.如權利要求48所述的膜，其特徵在於，所述軟化劑是親水表面活性劑。
50.權利要求I所述的膜在製備包含活性劑的藥物中的用途，其中在使用藥物時，權利要求I所述的膜置於患者溼潤體表上並使所述膜溶解。
51.如權利要求50所述的用途，其特徵在於，所述患者溼潤體表是黏膜組織。
52.如權利要求51所述的用途，其特徵在於，所述溼潤體表是皮膚或外部溼潤的體被。
53.如權利要求I所述的膜，其特徵在於，所述雙官能團直鏈低聚物是聚乙二醇。
54.如權利要求53所述的膜，其特徵在於，所述聚乙二醇的分子量為400。
全文摘要
提供了一種快速溶解膜，用於將活性劑遞送至溼潤體表如黏膜組織。該膜包含成膜粘合劑、快速溶解聚合物材料和活性劑。提供一種用於將活性劑給予體表的膜，所述的膜包含(a)由1-99重量％親水聚合物和可與所述親水聚合物混溶的增塑劑構成的摻混物，所述親水聚合物和所述增塑劑摻混以在所述親水聚合物和所述增塑劑之間形成非共價鍵合，所述親水聚合物和所述增塑劑的重量百分數基於不含活性劑的膜組合物計；(b)快速溶解聚合物材料；和(c)有效量的活性劑，其中，將膜施加於溼潤體表後，10分鐘內所述共混物和快速溶解材料有效促進膜的溶解。
文檔編號A61K9/00GK102764247SQ20121002120
公開日2012年11月7日 申請日期2005年1月31日 優先權日2004年1月30日
發明者D·R·拜拉莫夫, G·W·克利裡, M·M·費爾德斯坦, P·辛格, S·穆鄧巴, V·G·庫利奇辛 申請人:A.V.石化合成託普契夫研究所, 考裡安國際公司