神經病症的新療法的製作方法

2023-10-19 19:49:57 1

專利名稱：神經病症的新療法的製作方法
技術領域：
本發明描述了若干神經系統病症的新療法，包括強迫性觀念與行為症和恐慌症。該療法涉及藥物瑞波西汀的給藥。
背景在二十世紀六十年代早期，三環抗抑鬱劑的引入帶來了神經精神病學病症治療的重大進展。隨著三環類的引入，反應性和內源性抑鬱症在以前被診斷為預後不良，現已變得易於控制了，患者和社會整體所需付出的代價小多了。
早期的三環化合物是所有在突觸間隙中釋放的兒茶酚胺的再攝取抑制劑，因此導致多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NA)和血清素(5-羥基色胺=5-HT)作用的延長和加強。缺乏選擇性也導致不良的副作用，特別是對乙醯膽鹼(尤其是毒蕈鹼組分)和組胺介導的神經傳遞。
由於這些所不需要的藥效活性，認知損傷、鎮靜、尿道與胃腸道紊亂、眼內壓升高是這些化合物臨床應用的限制因素，經常需要中止治療。最值得憂慮的是這類藥物的心毒性和原致驚厥活性。
最近，已經引入了血清素的選擇性再攝取抑制劑(SSRI)，具有一定的優點，即更少副作用而功效沒有喪失。
這裡，我們介紹一個令人驚奇的發現，來自所謂的去甲腎上腺素(NA)再攝取抑制劑的新型抗抑鬱劑的一種特定藥物可以用於控制或治療一些特殊的疾病，這些疾病所具有的症狀通常不被認為是抑鬱症的症狀。
發明概述本專利申請描述了強迫性觀念與行為症(OCD)和恐慌症(PD)的治療，包括將治療有效的無毒劑量的瑞波西汀及其衍生物和或藥學上可接受的鹽對患者給藥。
瑞波西汀(Reboxetine)是化學名為2-(α-((2-乙氧基苯氧基)苄基)-嗎啉的藥物物質及其藥學上可接受的鹽的屬名。瑞波西汀可以是一種游離鹼，或者它可以包括瑞波西汀甲磺酸酯或不明顯影響該物質的藥學活性的其他任何藥學上可接受的鹽。
優選的劑量範圍是4至10mg每名患者每天，最優選的劑量是6至8mg或8至10mg每名患者每天，這因患者而異，每日兩次(b．i．d．)。
發明的附加說明和優選實施方式的說明瑞波西汀是化學名為2-(α-((2-乙氧基苯氧基)苄基)-嗎啉的藥物物質及其藥學上可接受的鹽的屬名。瑞波西汀可以是一種游離鹼，或者它可以包括瑞波西汀甲磺酸酯或不明顯影響該物質的藥學活性的其他任何藥學上可接受的鹽。瑞波西汀和合成方法描述在Melloni等的1980年10月21日公布的U．S．4229449，引用在此作為參考文獻，製備方法描述在Melloni等的1991年11月26日公布的U．S．5068433和1995年2月21日公布的U．S．5391735，二者都引用在此作為參考。瑞波西汀也可以是已知商品，商標為EDRONAXTM。
US4229449第18欄第33-66行所述藥物組合物和給藥方法具體地引用在此作為參考文獻。每天兩次給藥是目前的製劑所優選的。
瑞波西汀起到抗抑鬱劑的作用。抗抑鬱劑經常分為幾類或幾「代」。第一代抗抑鬱劑通常是三環抗抑鬱劑，例如馬普替林，它影響各種神經遞質系統，並且與多種不良副作用有關。第二代抗抑鬱劑例如米安色林、米爾塔扎平和曲唑酮，多半缺乏抗膽鹼能作用，而且它們的抗腎上腺素和抗組胺作用更弱。這些與第三代抗抑鬱劑(例如SSRI、伊沙匹降、維洛沙秦、瑞波西汀、安非他酮)形成反差，後者僅介導抑鬱症的三種主要神經遞質(5-HT、去甲腎上腺素、多巴胺)系統之一，並且它們不影響毒蕈鹼、組胺和腎上腺素能腦系統。Svestka，J．「第3、第4和第5代抗抑鬱劑」《捷克精神病學》1994(2)；90(1)3-19(捷克)。
不過，瑞波西汀不象多數抗抑鬱劑那樣發揮作用。與三環抗抑鬱劑、甚至選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)不同的是，瑞波西汀在8-OH-DPAT低溫試驗中是無效的，這說明瑞波西汀不是選擇性血清素再攝取抑制劑，而是對去甲腎上腺素能神經具有選擇性的。因此，瑞波西汀不是SSRI，而被認為是新穎的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NARI)。Leonard-BE「抑鬱症基礎模型中的去甲腎上腺素」《歐洲神經精神病藥理學》1997(4)；7增刊1S11-6；討論S71-3。與多數藥物不同的是，瑞波西汀是高度選擇性的去甲腎上腺素攝取抑制劑，僅具有最低限度的血清素攝取抑制活性，沒有多巴胺攝取抑制活性。該化合物在不同的動物模型中僅顯示微弱的或者沒有抗膽鹼能活性，缺乏單胺氧化酶(MAO)抑制活性。
瑞波西汀效力高，起效快。我們的研究顯示，瑞波西汀具有有效的抗利血平活性，結合了經典的三環抗抑鬱劑對去甲腎上腺素再攝取的抑制性質與使β-腎上腺素能受體功能脫敏的能力，在毒蕈鹼膽鹼能與α-腎上腺素能受體之間不顯示任何可感知的相互作用。而且，瑞波西汀比其他三環抗抑鬱劑顯示較少消除迷走神經作用的活性。
本發明人已經發現，除了上述獨特的性質以外，瑞波西汀特別適用於治療幾種精神病學症狀或病症或增強其治療效果，比用已知藥物治療的療效更高、副作用更小。而且，本發明人還發現，瑞波西汀也可用於治療其他幾種特殊的精神病學症狀或病症或增強其治療效果。下面提供適合用瑞波西汀治療的新症狀或病症。
用於治療所有這裡所述病症的劑量如下。瑞波西汀是可被充分耐受的，具有較寬的安全範圍，給藥的劑量範圍可以是約1至超過20mg活性成分／kg。更常用的劑量是1至20mg每名患者每天。化合物可以通過任何適當的方法給藥，包括方便的口服劑型。優選的方法是口服給藥，一日兩次。優選的劑量範圍是4至10mg每名患者每天，最優選的劑量是6至8mg或8至10mg每名患者每天，這因患者而異，每日兩次(b．i．d．)。給藥劑量也可以是2、4、6、8、10或12mg每名患者每天或其一部分。例如，適當的給藥可以是早上4mg，晚上2或4mg。對某些患者，理想的劑量將是早上3-5mg，晚上3-5mg。預期醫務人員將決定精確的劑量水平。理想的劑量通常是由臨床試驗評價和患者需要來決定的。
這裡，所述用於治療的疾病是I、強迫性觀念與行為症(OCD)強迫性觀念與行為症是焦慮的一種狀況或狀態，可以用瑞波西汀治療。OCD的一般性說明可以在很多標準來源中找到，例如TheAmerican Psychiatric Press Textbook of Psychiatry，Second Edition，Robert E．Hales，Stuart C．Yudofsky，and John A．Talbott編，1994版權所有，引用在此作為參考文獻，尤其是關於「焦慮症」的章節引用在此作為參考文獻。其他文本是Manual of Psychiatric Therapeutics，Second Edition，Richard I．Shader編，引用在此作為參考文獻，尤其是第5章強迫性觀念與行為，特別是該章的第III節「OCD」，pp．36以及下列等等，引用在此作為參考文獻。
強迫性觀念與行為症(OCD)的治療涉及瑞波西汀以一定方式和劑型給藥，以減少疾病症狀。參見上述關於瑞波西汀給藥的一般性說明。
下列研究顯示了劑量從6至8mg不等的瑞波西汀在治療OCD時的治療效果。提供該研究是為了闡述用瑞波西汀治療OCD的有用性，這裡所述的本發明不應當被解釋為受該實施例所限。
在涉及10名DSM-III-R診斷為強迫性觀念與行為症的患者的試驗中，患者全部用瑞波西汀治療3至4周，劑量在第一周為6mg(早4mg晚2mg)，第二周增加至8mg(4mg b．i．d．)。CGI最後評估時，一名患者判定為大為改善，4名判定為有所改善，2名判定為微小改善，3名沒有變化。產生反應的患者經CPRS-OC等級測量，減少了30％以上強迫性觀念與行為，高達73％。
II、恐慌症(PD)恐慌症是焦慮的一種狀況或狀態，可以用瑞波西汀治療。PD的一般性說明可以在很多標準來源中找到，例如The American PsychiatricPress Textbook of Psychiatry，Second Edition，Robert E．Hales，StuartC．Yudofsky，and John A．Talbott編，1994版權所有，引用在此作為參考文獻，尤其是關於「焦慮症」的章節引用在此作為參考文獻。其他文本是Manual of Psychiatric Therapeutics，Second Edition，Richard I．Shader編，引用在此作為參考文獻，尤其是第25章「焦慮狀態的治療方法」，引用在此作為參考文獻。
恐慌症的治療涉及瑞波西汀以一定方式和劑型給藥，以減少疾病症狀。參見上述關於瑞波西汀給藥的一般性說明。
下列研究顯示了劑量從6至8mg不等的瑞波西汀在治療恐慌症時的治療效果。提供該研究是為了闡述用瑞波西汀治療PD的有用性，這裡所述的本發明不應當被解釋為受該實施例所限。
在涉及75名滿足用於恐慌症診斷的DSM-III標準的患者的試驗中，患者同時伴有或不伴有廣場恐怖症(300．01，300．21)，在進行試驗當月至少有4次恐慌發作，隨機地按照雙盲設計設定安慰劑對照平行組，37名給以瑞波西汀，38名給以安慰劑，用瑞波西汀治療的患者主要的恐慌發作的平均數明顯低於安慰劑組。恐怖症狀、先行焦慮、職業活動、社會與家庭調整在及時性程度上，用瑞波西汀治療的患者均優於給以安慰劑的患者。
權利要求
1.治療病症或增強其治療效果的方法，該病症選自a)強迫性觀念與行為症(OCD)；和／或b)恐慌症(PD)；該方法包括將治療有效的無毒劑量的瑞波西汀及其衍生物和或藥學上可接受的鹽對正在經歷這些病症症狀的患者給藥。
2.權利要求l的方法，其中瑞波西汀是用於治療強迫性觀念與行為症(OCD)或增強其治療效果的。
3.權利要求1的方法，其中瑞波西汀是用於治療恐慌症(PD)或增強其治療效果的。
4.治療OCD或PD的藥物製劑，由包含瑞波西汀的組合物製成。
5.瑞波西汀或其藥學上可接受的鹽在藥物製備中的用途，該藥物用於治療強迫性觀念與行為症(OCD)；和／或恐慌症(PD)；和／或用於任一這些疾病任何症狀的治療。
6.權利要求1-5的方法或用途，其中瑞波西汀的劑量範圍是4至10mg每名患者每天。
7.權利要求1-5的方法或用途，其中瑞波西汀的劑量範圍是6至8mg每名患者每天。
全文摘要
本發明申請描述了強迫性觀念與行為症(OCD)和恐慌症(PD)的治療,包括將治療有效的無毒劑量的瑞波西汀及其衍生物和或藥學上可接受的鹽對患者給藥。
文檔編號A61P25/22GK1293569SQ99804010
公開日2001年5月2日 申請日期1999年4月2日 優先權日1998年4月13日
發明者A·都比尼, J·M·麥考爾, D·P·泰勒, P·F·馮沃格塔拉德, E·H·F·王 申請人:法瑪西雅厄普約翰公司, 法瑪西雅厄普約翰美國公司