鹽酸馬尼地平口服速釋製劑及其製備方法
2023-10-09 06:45:14
專利名稱：鹽酸馬尼地平口服速釋製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種可迅速崩解、釋放的治療高血壓的鹽酸馬尼地平口服速釋製劑及製備方法，包括口腔速溶片、口腔崩解片、分散片。
背景技術：
高血壓是當今世界最常見的心血管疾病之一。流行病學研究顯示，目前全球有高血壓患者6億人，高血壓患病率約為10%，歐美一些發達國家為20%。根據國家衛生部2004 年10月12日公布的最新統計結果表明，我國18歲及以上居民高血壓患病率為18. 8%，估計全國患病人數1. 6億多。與1991年相比，患病率上升31%，患病人數增加約7000多萬人。農村患病率上升迅速，城鄉差距已不明顯。大城市、中小城市、一至四類農村高血壓患病率依次為20. 4%、18. 8%、21.0%、19. 0%、20. 2%和12.6%。另外在我國數量龐大的高血壓患者群中，高血壓知曉率為30. 2%，治療率為24. 7%，控制率僅為6. ；與1991年的沈.6^^12.2%和2. 9%相比有所提高，但仍處於較差水平。高血壓是引起腦卒中、冠心病和腎功能衰竭的重要危險因素，在臨床試驗中，抗高血壓治療平均可以降低35-40%的腦卒中發生，20-25%的心肌梗死，和超過50%的心力衰竭。由此可見，研究抗高血壓新藥是我們的一項重要任務，且市場潛力非常巨大。鹽酸馬尼地平為新型二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，能阻滯血管平滑肌上L通道，抑制鈣離子內流，舒張血管平滑肌而產生降壓作用，具有無負性肌力作用、不加快心率、額外的排鈉利尿作用、保護腎功能、增加胰島素敏感性等優點。降壓作用顯著，每日一次服藥有很好的降壓谷/峰比值，用於治療各期高血壓，尤其伴有腎臟疾病的患者，對低腎素和低血鈣水平的患者降壓效果更明顯，並可改善尿酸代謝，對伴有腎衰的高血壓患者，單用或與 α、β阻滯劑聯合使用，可獲得滿意的效果。對於高血壓合併II型糖尿病患者或者糖耐量降低的患者也有良好的降壓作用。片劑是目前應用最廣泛的口服固體劑型之一，它具有服用和貯運方便及藥物穩定的優點。但常因崩解和藥物溶出緩慢而影響藥物充分吸收；同時，當劑量較大而需一次服藥較多時，對於老人、兒童和吞咽困難的患者常帶來麻煩。在這種情況下，口服溶液劑、混懸劑和乳劑等較為優越，但液體製劑又有藥物穩定性較差和貯運不便等缺點。為結合片劑和液體製劑的優點並避免其缺點，近20年來，國外開發了遇水後即可迅速崩解溶解的口服速釋製劑，口服速釋製劑遇唾液後大部分可迅速溶解，變成溶液狀態，口感好，無沙礫感，服用方便、起效快、生物利用度高等，為老人、兒童及吞咽功能不好和取水不便的患者提供了方便， 故口服速釋製劑以其獨特的優越性越來越受到患者的歡迎。鹽酸馬尼地平口服速釋製劑的成功開發，將大大提高高血壓病人的順應性，可以供高血壓病人在緊急狀態下方便服用，起效迅速，吸收充分，也為新型口服製劑-口服速釋製劑在我國的開發和上市奠定基礎，一旦投放市場，必將產生很好的經濟效益和社會效益。 我們研製的鹽酸馬尼地平口服速釋製劑，可以滿足市場上老人及其它吞咽服用不便的患者的用藥要求。
發明內容
本發明目的是研製一種鹽酸馬尼地平的口服速釋製劑，包括口腔速溶片、口腔崩解片、分散片及其製備方法，劑型可迅速崩解、釋放。在本發明中，鹽酸馬尼地平分散片除了主藥鹽酸馬尼地平，還包括藥用輔料，其中以重量百分比含量計鹽酸馬尼地平為0. 1 % 95 %，藥用輔料為5 % 99. 9 %，優選鹽酸馬尼地平含量為1 % 30 %，藥用輔料為70 % 99 %，藥用輔料包括崩解劑3 % 70 %、潤溼粘合劑為0 % 5 %、潤滑劑為0. 1 % 5 %、矯味劑0 % 5 %、表面活性劑0 % 5 %、餘量為填充劑，各含量和100%、製劑規格為40mg 600mg。在本發明中，鹽酸馬尼地平口腔速溶片除了主藥鹽酸馬尼地平，還包括藥用輔料， 其中以重量百分比含量計鹽酸馬尼地平為0. 1 % 95 %，藥用輔料為5 % 99. 9 %，優選鹽酸馬尼地平含量為1 % 30 %，藥用輔料為70 % 99 %，藥用輔料包括崩解劑0 % 70 %、 潤溼粘合劑為0 % 5 %、潤滑劑為0. 1 % 5 %、矯味劑0 % 5 %、表面活性劑0 % 5 %、 餘量為填充劑，各含量和100%、製劑規格為20mg 600mg。在本發明中，鹽酸馬尼地平口腔崩解片除了主藥鹽酸馬尼地平，還包括藥用輔料， 其中以重量百分比含量計鹽酸馬尼地平為0. 1 % 95 %，藥用輔料為5 % 99. 9 %，優選鹽酸馬尼地平含量為1 % 30 %，藥用輔料為70 % 99 %，藥用輔料包括崩解劑3 % 70 %、 泡騰劑0. 5% 20%、潤溼粘合劑為0% 5%、潤滑劑為0. 1 % 5%、矯味劑0% 5%、 表面活性劑0% 5%、餘量為填充劑，各含量和100%、製劑規格為40mg 600mg。口腔速溶片、分散片、口腔崩解片的關鍵是水中的崩解速度，所以藥片中的崩解劑體系選擇非常重要，本發明選擇的崩解劑包括交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、AmberliteIRP-88、微晶纖維素等中的一種或多種。填充劑是用以增加片劑的重量和體積，利於成型和制定藥物劑量，本發明分散片、 口腔速溶片及口腔崩解片中填充劑包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、澱粉、預膠化澱粉、纖維素、處理瓊脂、明膠、糊精等中的一種或多種。潤溼粘合劑是便於制粒和壓片粘合劑的藥用輔料，本發明中口腔速溶片、分散片、 口腔崩解片的粘合劑包括水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、吐溫-80、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、阿拉伯膠、聚乙二醇等中的一種或多種輔料的水或醇的溶液。本發明中分散片、口腔速溶片和口腔崩解片使用的潤滑劑包括硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、聚乙二醇、氫氧化鋁等中的一種或多種。發明中使用的矯味劑包括阿斯巴甜、甘草甜素、甜菊甙、糊精鈉、藥用香精等中的一種或多種。口腔崩解片中還可以用到泡騰劑，包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、檸檬酸、酒石酸等。具體技術方案如下鹽酸馬尼地平分散片的製備方法，包括原料粉碎、稱量、混合、制粒、壓片工序，具體工藝步驟如下方法一、
5
步驟1 將鹽酸馬尼地平及各種輔料分別粉碎，然後過50目 120目篩，分別保存步驟2 按處方量稱取鹽酸馬尼地平，按輔料配方稱取各種輔料，並將其充分混合均勻步驟3 將上述均勻混合的組分送入壓片機，進行壓片。方法二、步驟1 將鹽酸馬尼地平及各種輔料分別粉碎，然後過50目 120目篩，分別保存步驟2 按處方量稱取鹽酸馬尼地平，按輔料配方稱取填充劑和部分量的崩解劑， 並將其充分混合均勻步驟3 將上述均勻混合的組分，採用溼法制粒，然後在40 80°C的溫度下烘乾， 整粒步驟4:在上述顆粒中加入剩餘量的崩解劑以及輔料配方中的其它輔料，充分混合均勻；步驟5 將上述混合均勻的顆粒送入壓片機，進行壓片；本方法中，崩解劑的內加和外加的比例為10% 90%。鹽酸馬尼地平口腔崩解片的製備方法，包括原料粉碎、稱量、混合、制粒、壓片工序，具體步驟如下方法一、步驟1 將鹽酸馬尼地平及各種輔料分別粉碎，然後過50目 120目篩，分別保存步驟2 按處方量稱取鹽酸馬尼地平，按輔料配方稱取各種輔料，並將其充分混合均勻步驟3 將上述均勻混合的組分送入壓片機，進行壓片。方法二、步驟1 將鹽酸馬尼地平及各種輔料分別粉碎，然後過50目 120目篩，分別保存步驟2 按處方量稱取鹽酸馬尼地平，按輔料配方稱取填充劑和部分量的崩解劑， 並將其充分混合均勻步驟3 將上述均勻混合的組分，採用溼法制粒，然後在40 80°C的溫度下烘乾， 整粒步驟4:在上述顆粒中加入剩餘量的崩解劑以及輔料配方中的其它輔料，充分混合均勻；步驟5 將上述混合均勻的顆粒送入壓片機，進行壓片；本方法中，崩解劑的內加和外加的比例為10% 90%。方法三、步驟1 將鹽酸馬尼地平及各種輔料分別粉碎，然後過50目 120目篩，分別保存 步驟2 按50%處方量稱取鹽酸馬尼地平，按50%輔料配方稱取填充劑和部分量的崩解劑，並將其充分混合均勻步驟3 按50%處方量稱取鹽酸馬尼地平，按50%輔料配方稱取填充劑和部分量的崩解劑，並將其充分混合均勻步驟4 將上述均勻混合的組分，採用溼法制粒，然後在40 80°C的溫度下烘乾， 整粒步驟5 在上述顆粒中加入剩餘量的崩解劑以及輔料配方中的其它輔料，充分混合均勻；步驟6 將上述混合均勻的顆粒送入壓片機，進行壓片；鹽酸馬尼地平口腔速溶片的製備方法，包括採用冷凍乾燥法、固態溶液法、噴霧乾燥法、直接壓片法和閃釋法，具體工藝步驟如下方法一、步驟1 將鹽酸馬尼地平及各種輔料分別粉碎，然後過50目 120目篩，分別保存步驟2 將鹽酸馬尼地平、水溶性基質及其餘輔料的混懸液分裝於一定模具中，冷凍成固態，在減壓升溫，通過升華作用除去水分，得到高孔隙率的固體製劑方法二、步驟1 將支持骨架成分、揮發性物質及緩衝劑採用噴霧乾燥技術製成多孔性顆粒，保存備用步驟2 按處方量稱取鹽酸馬尼地平，按輔料配方稱取各種輔料，並將其充分混合均勻步驟3 將上述均勻混合的組分送入壓片機，進行壓片；方法三、步驟1 將鹽酸馬尼地平用明膠進行包裹成小顆粒，其餘各種輔料分別粉碎，然後過50目 120目篩，分別保存備用步驟2 按處方量稱取鹽酸馬尼地平明膠包裹物，按輔料配方稱取各種輔料，並將其充分混合均勻步驟3 將上述均勻混合的組分送入壓片機，進行壓片。本發明的技術特點和優越性本發明中製備的鹽酸馬尼地平口服速釋製劑，不僅擴展了鹽酸馬尼地平的劑型範圍，而且配方合理，崩解性能好、入口無沙礫感。本發明中開發的口服速釋製劑吸收速度快，能夠提高藥物的生物利用度和血藥濃度從而提高治療高血壓的療效。本發明涉及的鹽酸馬尼地平口服速釋製劑服用方便，口感好，在口腔中遇到唾液就能夠迅速崩解，給一些老年人和有吞服藥物障礙、取水不便的患者提供了便利。
具體實施例方式通過下面的實施例來對本發明的鹽酸馬尼地平的口服速釋製劑做進一步具體說明，但並不表示實施例對本發明的限制。分散片及口腔速溶片
實施例1
處方
成分重量百分比含量
鹽酸馬尼地平15%
交聯羧甲基纖維素鈉6%
聚維酮(1%水溶液)1%
硬脂酸鎂0. 5%
其餘是甘露醇加至100%
製備方法
先將上述物料分別粉碎過100目篩，將鹽酸馬尼地平、甘露鈉混合均勻，用PVP水溶液為粘合劑，制軟材，過20目篩制粒，8C入硬脂酉I鎂，混合均勻，壓片。
實施例2
處方
成分重量百分比含量
鹽酸馬尼地平15%
羧甲基澱粉鈉7%
聚維酮水溶液)1%
微粉矽膠0. 5%
其餘是甘露醇加100%
製備方法
先將上述物料分別粉碎過100目篩，將鹽酸馬尼地平、甘露
〖、交聯羧甲基纖維素
〖、羧甲基澱粉鈉混合
均勻，用2% PVP水溶液為粘合劑，制軟材，過M目篩制粒，80°C烘乾，24目整粒，加入微粉矽膠，混合均勻，壓片。實施例3處方成分鹽酸馬尼地平交聯聚維酮羥丙甲基纖維素(5%水溶液)硬脂酸鎂其餘是乳糖加至100%製備方法先將上述物料分別粉碎過100目篩，將鹽酸馬尼地平、乳糖、交聯聚維酮混合均勻，用5%羥丙甲基纖維素溶液為粘合劑，制軟材，過觀目篩制粒，60°C烘乾，28目整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。實施例4處方成分重量百分比含量
重量百分比含量 15% 6% 1% 0. 5%
鹽酸馬尼地平15%低取代羥丙基纖維素6%羥丙甲基纖維素(6%水溶液)硬脂酸鎂0.5%微粉矽膠0.5%其餘是甘露醇加至100%製備方法先將上述物料分別粉碎過100目篩，將鹽酸馬尼地平、甘露醇、低取代羥丙基纖維素混合均勻，用6%羥丙甲基纖維素溶液為粘合劑，制軟材，過20目篩制粒，70°C烘乾，20目整粒，加入硬脂酸鎂和微粉矽膠，混合均勻，壓片。實施例5處方成分鹽酸馬尼地平低取代羥丙基纖維素交聯聚維酮聚維酮(1%水溶液)硬脂酸鎂微粉矽膠阿斯巴甜其餘是甘露醇加至100%製備方法先將上述物料分別粉碎過100目篩，將鹽酸馬尼地平、甘露醇、低取代羥丙基纖維素混合均勻，50%的交聯聚維酮充分混合均勻，用1%PVP水溶液為粘合劑，制軟材，過對目篩制粒，60°C烘乾，20目整粒，加入剩餘50%的交聯聚維酮，阿斯巴甜、硬脂酸鎂和微粉矽膠，混合均勻，壓片。實施例6處方成分鹽酸馬尼地平低取代羥丙基纖維素交聯聚維酮聚維酮(3%水溶液)硬脂酸鎂阿斯巴甜其餘是甘露醇加至100%製備方法先將上述物料分別粉碎過100目篩，將鹽酸馬尼地平、甘露醇、低取代羥丙基纖維素混合均勻，50%的交聯聚維酮充分混合均勻，用3% PVP水溶液為粘合劑，制軟材，過24
重量百分比含量 15% 6% 6% 1% 0. 5% 0. 5% 0. 4%
重量百分比含量 15% 8% 6% 1% 0. 5% 0. 4%目篩制粒，80°C烘乾，20目整粒，加入剩餘50%的交聯聚維酮，阿斯巴甜、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。
權利要求
1.一種鹽酸馬尼地平口服速釋製劑，選自口腔崩解片、分散片及口溶片，其特徵在於 它的口腔崩解片、分散片、口腔速溶片以重量百分比含量計鹽酸馬尼地平為0. 1 95 %，藥用輔料為5 99.9%。分散片藥用輔料包括崩解劑3% 70%，潤溼粘合劑0(% 10%、引溼劑0% 10%、潤滑劑 0. 5% 5%、矯味劑0% 2%、芳香劑0% 5%、表面活性劑0% 2%、餘量為填充劑，總和為100%。口腔速溶片藥用輔料包括崩解劑0% 70%，潤溼粘合劑0% 10%、引溼劑0% 10%、潤滑劑 0. 5% 5%、矯味劑0% 2%、芳香劑0% 5%、表面活性劑0% 2%、餘量為填充劑，總和為100%。口腔崩解片藥用輔料包括崩解劑3% 70%，泡騰劑0.5% 10%、潤溼粘合劑0(% 10%、引溼劑0% 10%、潤滑劑0. 5% 5%、矯味劑0% 2%、芳香劑0% 5%、表面活性劑0% 2%、餘量為填充劑，總和為100%。
2.權利要求1所述的鹽酸馬尼地平口服速釋製劑，其特徵在於鹽酸馬尼地平含量為 2% 30%，藥用輔料70% 98%。
3.權利要求1所述的鹽酸馬尼地平口服速釋製劑，其特徵在於崩解劑是交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、 AmberliteIRP-88、微晶纖維素等中的一種或多種。
4.權利要求1所述的鹽酸馬尼地平口服速釋製劑，其特徵在於填充劑是乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、澱粉、預膠化澱粉、纖維素、處理瓊脂、明膠、糊精等中的一種或多種。
5.權利要求1所述的鹽酸馬尼地平口服速釋製劑，其特徵在於潤溼粘合劑是水、乙醇、 聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、吐溫-80、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、阿拉伯膠、聚乙二醇等中的一種或多種輔料的水或醇的溶液。
6.權利要求1所述的鹽酸馬尼地平口服速釋製劑，其特徵在於潤溼粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮的水或稀醇溶液，溶液溶度在0% 10%。
7.權利要求1所述的鹽酸馬尼地平口服速釋製劑，其特徵在於潤滑劑包括硬脂酸鎂、 微粉矽膠、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、聚乙二醇、氫氧化鋁等中的一種或多種。
8.權利要求1所述的鹽酸馬尼地平口服速釋製劑，其特徵在於表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫代琥珀酸鈉、磺基丁二酸二辛酯鈉、吐溫-80等中的一種或多種。
9.權利要求1所述的鹽酸馬尼地平口服速釋製劑，其特徵在於矯味劑為阿斯巴坦、甘草甜素、甜菊甙、糖精鈉或藥用香精中等的一種或多種。
10.權利要求1所述的鹽酸馬尼地平口服速釋製劑，其特徵在於泡騰劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、檸檬酸、酒石酸等中的一種或多種。
11.一種鹽酸馬尼地平口服速釋製劑，其特徵在於它是根據權利要求1所述的配方及比例步驟1 將鹽酸馬尼地平及各種輔料分別粉碎，然後過50目 120目篩，分別保存備用步驟2 按處方量稱取鹽酸馬尼地平，按輔料配方稱取填充劑和部分量的崩解劑及泡騰劑，並將其充分混合均勻步驟3 ；將上述均勻混合的組分，採用溼法制粒，然後在40 60°C的溫度下烘乾，整粒步驟4:在上述顆粒中加入剩餘量的崩解劑以及輔料配方中的其它輔料，充分混合均勻；步驟5將上述混合均勻的顆粒送入壓片機，進行壓片； 崩解劑的內加和外加的比例為20% 80%。
12.一種鹽酸馬尼地平口服速釋製劑，其特徵在於它是根據權利要求1所述的配方及比例步驟1 將鹽酸馬尼地平及各種輔料分別粉碎，然後過50目 120目篩，分別保存備用步驟2 按50%處方量稱取鹽酸馬尼地平，按50%輔料配方稱取填充劑和部分量的崩解劑及泡騰劑，並將其充分混合均勻步驟3 按50%處方量稱取鹽酸馬尼地平，按50%輔料配方稱取填充劑和部分量的崩解劑及泡騰劑，並將其充分混合均勻步驟3 將上述均勻混合的組分，採用溼法制粒，然後在40 80°C的溫度下烘乾，整粒步驟4:在上述顆粒中加入剩餘量的崩解劑以及輔料配方中的其它輔料，充分混合均勻；步驟5將上述混合均勻的顆粒送入壓片機，進行壓片； 崩解劑的內加和外加的比例為20% 80%。
13.—種鹽酸馬尼地平口服速釋製劑，其特徵在於它是根據權利要求1所述的配方及比例步驟1 將鹽酸馬尼地平用基質進行包裹成小顆粒，其餘各種輔料分別粉碎過50目 120目篩，分別保存備用步驟2 按處方量稱取鹽酸馬尼地平明膠包裹物，按輔料配方稱取各種輔料，並將其充分混合均勻步驟3 將上述均勻混合的組分送入壓片機，進行壓片。
全文摘要
本發明涉及一種治療高血壓的可迅速崩解、釋放的鹽酸馬尼地平口服速釋製劑及其製備方法，其中，包括口腔速溶片、口腔崩解片、分散片，鹽酸馬尼地平口服速釋製劑包括藥物活性成分鹽酸馬尼地平和輔料，以重量百分比含量計鹽酸馬尼地平為0.1～95％，藥用輔料為5～99.9％，本發明製備了鹽酸馬尼地平口服速釋製劑，擴展了鹽酸馬尼地平的劑型範圍，配方合理，崩解性能好、入口無沙礫感和不適味道、製備工藝簡便，鹽酸馬尼地平口服速釋製劑吸收速度快、能夠提高藥物的生物利用度和血藥溶度從而提高治療高血壓的療效，服用方便，口感好，在口腔中遇到唾液就能迅速崩解，給一些老年人或有吞服藥物障礙、取水不便的患者提供了便利。
文檔編號A61K47/42GK102379854SQ20101026731
公開日2012年3月21日 申請日期2010年8月31日 優先權日2010年8月31日
發明者侯鵬, 周津梅, 宋志濤, 石和鵬, 肖慧 申請人:揚子江藥業集團北京海燕藥業有限公司, 揚子江藥業集團有限公司