取代的芳胺化合物和它們作為5-HT₆調節劑的用途的製作方法

2023-10-10 01:36:09

專利名稱：取代的芳胺化合物和它們作為5-HT6調節劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及新化合物的發現，該新化合物是5-HT6調節劑，例如激動劑、逆激動劑或部分激動劑，其可用於治療、預防或治癒5-HT-相關狀況。本發明的化合物具有5-HT6受體拮抗劑活性且被認為在治療或預防肥胖和II型糖尿病，以及在治療或預防中樞神經系統障礙如焦慮、抑鬱、恐慌發作、記憶障礙、睡眠障礙、狂歡障礙、偏頭痛、厭食、食慾過盛、強迫觀念與行為障礙、精神病、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病和/或精神分裂症、藥物濫用、和注意力缺陷/活動過度症(ADHD)中具有用途。體重和體重增加減少，例如，治療體重障礙，是通過，例如，減少食物攝取而實現的。
具體而言，已經發現某些化合物是有效的5-HT6受體調節劑，例如，拮抗劑和/或部分和/或完全激動劑。在一個實施方案中，這類化合物包括具有下式的芳胺
及其藥學上可接受的鹽和/或酯，n可以是0、1、2、3或4；A，當存在(即，n＞0)時，可以是低級烷基，例如，-CH2-CH2而形成哌嗪，或為-CH2-CH2-CH2-而形成azapine環。R1可以是氫或者取代的或未取代的烷基(例如，低級烷基)或芳基；R2可以是氫；滷素；硝基；氰基；低級烷氧基；羧酸鹽酸或其烷基(例如低級烷基)酯，例如COR5，其中R5可以是未被取代或單-、二-或三取代的苯基、聯苯基、雜環的或稠合芳族的或雜環，例如萘基或四氫萘基；碸(例如，SO2R6，其中R6可以是，例如，取代的或未取代的烷基、滷代烷基、芳基或雜芳基)；滷代烷基或滷代烷氧基，例如單-、二或三氟甲基或甲氧基；烷醯胺；乙醛；甲醯胺；carbomyl；烷氧氨基羰基；或取代的芳基烷氨基；且R3和R4可獨立地是氫、取代的或未取代的烷基(例如，低級烷基)、芳基(取代的或未取代的)、烷芳基、雜芳基或烷基雜芳基，或者，R3和R4可共同形成取代的或未取代的芳基、烷芳基、雜芳基或烷基雜芳基，例如，未取代或單-、二-或三取代的苯基、聯苯基或稠合芳族的或雜環，例如，萘基、四氫萘基或苯並噻吩；B可以缺失或存在，且當存在時，可以是低級烷基，例如，亞甲基或羰基；且X和Y各自可獨立地是C或N；及其藥學上可接受的鹽和/或酯。當兩個取代基存在於相鄰碳原子上時，芳環上的取代基與和它們相連的芳環可形成5-7元雜環(例如，當取代基是甲氧基時，可形成二噁烷或二氧戊烷環)。
上式的化合物還包括其中R1可以是，例如，H、CH3、正丙基、環丙基、異丁基、叔丁基、環己基、環己基甲基、戊基或苄基；A可以是CH2、(-CH2-CH2-)或(CH2-CH2-CH2-)；n可以是0、1、2、3或4；B缺失；R2可以是氫；硝基；低級烷氧基；碸(例如，SO2R6，其中R6可以是，例如，取代的或未取代的烷基、滷代烷基、芳基或雜芳基)；滷代烷基或滷代烷氧基，例如，單-、二或三氟甲基或甲氧基；烷醯胺；R3和R4可以獨立地是低級烷基或芳基或烷芳基；且X和Y都是C的那些化合物。
及其藥學上可接受的鹽和/或酯。R1可以是氫或者取代的或未取代的烷基(例如低級烷基)；R2可以是氫；滷素；硝基；氰基；低級烷氧基；羧酸鹽酸或其烷基(例如，低級烷基)酯；碸(例如，SO2R6，其中R6可以是，例如，取代的或未取代的烷基、滷代烷基、芳基或雜芳基)；滷代烷基或滷代烷氧基，例如，單-、二或三氟甲基或甲氧基；烷醯胺；乙醛；甲醯胺；carbomyl；烷氧氨基羰基；或取代的芳基烷氨基；且R3和R4可獨立地是氫、取代的或未取代的烷基(例如，低級烷基)芳基(取代或未取代)、烷芳基、雜芳基或烷基雜芳基，或者，R3和R4可共同形成取代的或未取代的芳基、烷芳基、雜芳基或烷基雜芳基。當兩個取代基存在於相鄰碳原子上時，芳環上的取代基與和它們相連的芳環可形成5-7元雜環(例如，當取代基是甲氧基時，可形成二噁烷或二氧戊烷環)。
有利地，本發明化合物包括下式的N-苄基-3-哌嗪基苯胺化合物
及其藥學上可接受的鹽和/或酯。R1、R2、R3和R4可獨立地是氫、滷素或低級烷氧基，或兩個鄰接的R1、R2、R3或R4低級烷氧基可與和它們相連的苄環結合形成雜環；R5可以是氫或低級烷氧基；且R6可以是碸(例如，SO2R，其中R可以是，例如，取代的或未取代的烷基、滷代烷基、芳基或雜芳基)；NO2或COCF3。當兩個取代基存在於相鄰碳原子上時，芳環或碳環上的取代基可與和它們相連的環共同形成5-7元環(例如，當取代基是甲氧基時，可形成二噁烷或二氧戊烷環)。兩個取代基可因此共同形成，例如，取代的或未取代的芳基、烷芳基、雜芳基或烷基雜芳基如未取代或單-、二-或三取代的苯基、聯苯基，或稠合的芳環或雜環，例如，萘基或四氫萘基或苯並噻吩。
本發明還包括下式的N-苄基-3-哌嗪基化合物
及其藥學上可接受的鹽和/或酯。R7可以是硝基；低級烷氧基，例如，甲基；三滷(例如，三氟)甲酮；磺醯基；或烷基(例如，低級烷基)磺醯基。R8可以是直鏈或支鏈的C1、C2或C3低級亞烷基，且n是0、1或2。R9是單環或共軛環，例如，取代的或未取代的芳基、萘基或苯並二氫吡喃。R9上的取代基可包括低級烷氧基，例如，C1、C2或C3；滷素；低級烷基，例如，C1、C2或C3。R9可具有不止一個取代基，例如，一個、兩個、三個或四個。當兩個取代基存在於相鄰碳原子上時，芳環或碳環上的取代基可與和它們相連的環共同形成5-7元環(例如，當取代基是甲氧基時，可形成二噁烷或二氧戊烷環)。兩個取代基可因此共同形成，例如，取代的或未取代的芳基、烷芳基、雜芳基或烷基雜芳基如未取代或單-、二-或三取代的苯基、聯苯基，或稠合的芳環或雜環，例如，萘基或四氫萘基或苯並噻吩。
本發明的化合物還可以是5-HT受體調節劑，例如，5-HT6受體激動劑、部分激動劑、逆激動劑和/或拮抗劑。
在另一實施方案中，本發明化合物還可以是5-HT受體拮抗劑，例如，5-HT6受體拮抗劑。
本發明另一方面是包含治療疾病如肥胖和肥胖相關障礙，例如心血管疾病、消化疾病、呼吸疾病、癌症和II型糖尿病有效量的式I、II、III或IV化合物，和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
本發明另一方面是一種治療哺乳動物如人類的疾病如肥胖和肥胖相關障礙，例如心血管疾病、消化疾病、呼吸疾病、癌症和II型糖尿病的方法，它包括給予治療有效量的式I、II、III或IV的化合物。
本發明的化合物還可以是5-HT受體調節劑，例如，5-HT6受體激動劑、部分激動劑、逆激動劑和/或拮抗劑。
已經令人意外地發現，本發明的化合物在低毫微摩爾範圍下作為拮抗劑顯示出對5-HT6受體的親和性。本發明的化合物及其鹽和/或酯具有5-HT6受體活性且被認為適用於治療或預防肥胖，例如，作為食慾抑制劑；糖尿病，例如，II型糖尿病；胃腸障礙如過敏性腸症候群(IBS)；以及治療或預防CNS障礙如焦慮、抑鬱、癲癇症、恐慌發作、記憶障礙、睡眠障礙、偏頭痛、厭食、食慾過盛、狂歡障礙、強迫觀念與行為障礙、精神病、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病和/或精神分裂症、注意力缺陷障礙/活動過度症(ADD/HD)；與脊柱創傷和/或頭部損傷有關的障礙如腦積水；藥物濫用戒斷，如，古柯鹼、尼古丁、苯並二氮雜

類濫用戒斷；和精神分裂症。
應當注意到本發明一些化合物的結構包括不對稱的碳原子。因此應當理解，由這些不對稱性造成的異構體(例如，所有的對映異構體和非對映異構體)都包含在本發明的範圍內，除非另外指出。這種異構體可以通過經典的分離技術和用立體化學控制的合成以實質上純的形式獲得。此外，這些結構和本申請中討論的其它化合物和部分還包括其所有的互變異構體。如果適當的話，烯烴可以包括E-或Z-幾何結構。
「組合治療」(或者「共同治療」)包括給予本發明的5-HT調節劑和作為特定治療方案一部分的至少第二種藥劑，旨在由這些治療劑的共同作用提供有益效果。組合的有益效果包括但不限於治療劑的組合造成的藥物動力學的或藥效學的共同作用。這些治療劑的組合給藥典型地是在一段規定的時間(通常是分鐘、小時、天或周，取決於所選的組合)內實施。「組合治療」可以，但通常不想包括將兩種或更多種這些治療劑作為單獨單治療方案的一部分給藥，其偶然並且不定地導致本發明的組合。「組合治療」旨在包括將這些治療劑以依次的方式給藥，即其中每種治療劑在不同的時間給藥，以及這些治療劑，或者至少兩種治療劑以實質上同時的方式給藥。實質上同時給藥可以例如通過給受治療者施用含有固定比例的每種治療劑的單個膠囊，或者施用多個每種治療劑的單一膠囊來實現。每種治療劑的依次給藥或實質上同時給藥可以通過任何適當的途徑實現，包括但不限於，口服途徑，靜脈內途徑，肌肉內途徑，以及通過黏膜組織直接吸收。所述治療劑可以通過相同的途徑或不同的途徑給藥。例如，所選組合中的第一種治療劑可以通過靜脈注射給予，而所述組合中的其它治療劑可以口服給藥。或者，例如，所有治療劑都可以通過口服給藥，或者所有治療劑都可以通過靜脈注射給藥。治療劑給藥的順序並不嚴格地關鍵。「組合治療」還可包括將上述治療劑進一步與其它生物活性成分和非藥物治療(例如外科手術或放射治療)組合給藥。如組合治療進一步包括非藥物治療，所述非藥物治療可以在任何適宜的時間實施，只要所述治療劑和非藥物治療的組合的共同作用能夠產生有益效果。例如，在適當的情況下，當從治療劑的給藥中暫時去掉非藥物治療也許數天或甚至數周時，也能獲得有益的效果。
本文所說的「陰離子基團」是指在生理pH下帶有負電荷的基團。優選的陰離子基團包括羧酸根、硫酸根、磺酸根、亞磺酸根、氨基磺酸根、四唑基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、硫代磷酸根或者它們的功能性等同物。陰離子基團的「功能性等同物」旨在包括生物電子等排體，例如羧酸根基團的生物電子等排體。生物電子等排體包括傳統的生物電子等排等同物和非傳統的生物電子等排等同物。傳統的和非傳統的生物電子等排體在本領域中是已知的(參見，例如，Silverman，R.B.The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press，Inc.San Diego，Calif.，1992，pp.19-23)。特別優選的陰離子基團是羧酸根。在本發明的一個實施方案中，例如，含氮雜環基團可具有特定的生物電子等排形式，其可以不必需在單一的環內包括兩個氮原子，或本身成環；例如，3-氨基吡咯烷基

；N』，N』-二甲基-3-氨基吡咯烷基

；N，N』，N』-三甲基亞乙基二氨基

；或N』，N』-二甲基-4-氨基哌啶子基

。
術語「雜環基團」旨在包括其環上的一個或多個原子是除碳以外的元素，例如氮或氧或硫的閉合環結構。雜環基團可以是飽和的或是不飽和的，雜環基團如吡咯和呋喃可以具有芳香特性。它們包括稠合的環結構如喹啉和異喹啉。雜環基團的其它例子包括吡啶和嘌呤。雜環基團上可以在一個或多個組成原子上被例如滷素、低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氨基、低級烷羧基、硝基、羥基、-CF3、-CN等取代。
本發明的化合物用於治療多種以5-羥色胺過量或缺乏為特徵的臨床狀況，例如5-羥色胺能機能減退或機能亢進是有價值的。這類狀況包括精神分裂症和其它精神病，例如精神分裂症、分裂情感精神障礙、妄想性障礙、短暫性精神病、分擔類精神病以及具有妄想或幻覺的精神病；胃腸病如克羅恩氏病、進食障礙、神經痛、以及成癮障礙症；強迫觀念與行為障礙、驚恐性障礙、由中樞神經系統造成的性機能減退和睡眠以及食物吸收紊亂、酒精中毒、疼痛、記憶缺損、單相性抑鬱、精神抑鬱症、雙相性抑鬱、治療耐受性抑鬱症、醫療病中的抑鬱症、驚恐性障礙、強迫觀念與行為障礙、進食障礙、社會恐怖症、經前焦慮症、心境障礙，例如抑鬱症或者更特別是抑鬱性障礙，例如單次發作或復發的重度抑鬱症和精神抑鬱症或雙相性精神障礙，例如I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙和循環情感性障礙；焦慮症；例如具有或沒有恐曠症的驚恐性障礙，沒有恐慌史的恐曠症，特異性恐怖症，例如特異性動物恐怖症、社會恐怖症、應激障礙包括創傷後應激障礙和急性應激障礙；和泛化性焦慮症；精神錯亂、痴呆、和記憶缺失和其它認知或神經變性障礙，例如阿耳茨海默氏病、老年性痴呆、阿耳茨海默氏型痴呆、血管性痴呆、和其它痴呆，例如由於HIV疾病、頭部外傷、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、皮克氏病、克羅伊茨費爾特一雅各布病或由於多種病因造成的痴呆；帕金森氏病和其它錐體外運動障礙例如藥物誘發的運動障礙，例如精神抑制藥物誘發的帕金森神經功能障礙、精神抑制劑惡性症候群、精神抑制藥物誘發的急性張力障礙、精神抑制藥物誘發的急性靜坐不能、精神抑制藥物誘發的遲發性運動障礙和藥物誘發的姿勢性震顫；由於使用酒精、苯丙胺類(或苯丙胺樣物質)咖啡因、大麻、古柯鹼、致幻劑、吸入劑和氣溶膠噴射劑、尼古丁、阿片樣物質、苯基甘氨酸(phenylglycidine)衍生物、鎮靜劑、安眠藥、和抗焦慮藥引起的物質相關障礙，該物質相關障礙包括依賴和濫用、中毒、戒斷、中毒譫妄、戒斷譫妄、持續痴呆、精神病障礙、心境障礙、焦慮症、性機能障礙和睡眠障礙；癲癇症；唐氏症候群；脫髓鞘疾病例如MS和ALS和其它神經病理學疾病例如周圍神經病，例如糖尿病和化學療法誘發的神經病、和皰疹後神經痛、三叉神經痛、分節性或肋間神經痛、和其它神經痛；和由於急性或慢性腦血管損傷引起的腦血管障礙如腦梗塞、蛛網膜下腔出血或腦水腫。
本發明的化合物可用於治療上述狀況，以及用於神經病理學疾病包括帕金森氏病和阿耳茨海默氏病；用於控制以5-羥色胺能系統紊亂和碳水化合物代謝紊亂為特徵的腸道障礙。為治療特定的狀況，與另一種藥理學活性劑一起使用本發明的化合物可能是理想的。本發明的化合物可以與另一種治療劑起以一種組合製劑的形式來提供，用於同時使用、分開使用或依次使用。這類組合製劑可以是，例如雙包裝的形式。
本發明還提供用於治療或預防與5-羥色胺過量或缺乏有關的生理學障礙，例如，5-羥色胺能機能減退或機能亢進的方法，該方法包括對有其需要的患者給予有效量的本發明化合物或含有本發明化合物的組合物。
本發明的化合物和其它藥理學活性劑可同時、依次或組合給予患者。應認識到，當使用本發明的組合時，本發明的化合物和其它藥理學活性劑可以存在於相同的藥學上可接受的載體中且因此同時給藥。它們可以存在於單獨的藥物載體中，如同時服用的常規口服劑型。術語「組合」還指以單獨的劑型提供化合物並依次給藥的情況。
本發明的化合物可以以將提供最佳藥物功效的劑量給需要該治療的患者(動物和人)施用。應當理解在任何特定應用中使用需要的劑量隨患者的不同而不同，不僅與所選擇的特定化合物或組合物有關，而且與給藥的途徑、治療的狀況的性質、患者的年齡和狀況、患者那時遵循的藥物以及特別的飲食、以及本領域技術人員能夠認識到的其它因素有關，合適的劑量最終由醫師來判斷。
在治療5-羥色胺過量或缺乏相關狀況，例如5-羥色胺能機能減退或機能亢進中，合適的劑量水平通常是每天每千克患者體重大約0.001到50mg，其可以以單次劑量或多次劑量給藥。優選，劑量水平是每天大約0.01到大約25mg/kg；更優選地是每天大約0.05到大約10mg/kg。例如，在治療或預防中樞神羥系統的疾病中，合適的劑量水平是每天大約0.001到10mg/kg，優選每天大約0.005到5mg/kg，特別是每天大約0.01到1mg/kg。所述化合物的給藥方案可以是每天1到4次，優選每天一或兩次。
應當理解，用於任何治療中所需的本發明的化合物的量不僅隨所選擇的特定化合物或組合物變化而且隨給藥的途徑、治療的狀況的性質、以及患者的年齡和狀況變化，並且最終應由醫師來判斷。
本發明的組合物和組合療法可與多種藥物賦形劑，包括如本文所述的穩定劑、載體和/或膠囊化製劑組合施用。
本發明的含水組合物包括有效量的本發明的肽，其溶解或分散於藥學上可接受的載體或含水介質中。
「藥學上或藥理學上可接受的」包括當需要時，給予動物，或人的時候不會產生不良的、過敏的或其它不想要的反應的分子實體和組合物。「藥學上可接受的載體」包括任何和所有的溶劑，分散介質、包衣、抗細菌和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑等。這些介質和試劑對於藥學活性物質的使用是本領域公知的。除了任何常規的介質或試劑與活性成分不相容外，它們在治療組合物中的使用都被考慮到了。所述組合物中還可以摻入補充的活性成分。
用於人給藥時，製劑必須滿足FDA生物製品標準辦公室所要求的無菌性、熱源性、一般安全性和純度標準。
本發明的藥物組合物可以藥物製劑的形式，例如，以固體、半固體或液體形式使用，其含有作為活性成分的本發明的一種或多種化合物，混合適於外部、腸或腸胃外施用的有機或無機載體或賦形劑。可將活性成分與例如用於片劑、丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳液、混懸液、和適合使用的任何其它形式的常用無毒的、藥學上可接受的載體混合。可以使用的載體是水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露糖醇、澱粉糊、三矽酸鎂、滑石粉、玉米澱粉、角蛋白、膠態二氧化矽、馬鈴薯澱粉、尿素和適用於製造製劑的其它載體，它們呈固體、半固體或液體形式，且此外還可使用輔助劑、穩定劑、增稠劑以及著色劑和香料。活性目標化合物以足以對疾病過程或狀況產生所需效果的量包括在藥物組合物中。
為製備固體組合物如片劑，將主要的活性成分與藥物載體例如傳統的壓片成分如玉米澱粉，乳糖，蔗糖，山梨醇，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸鎂，磷酸二鈣或樹膠，和其它藥物稀釋劑如水混和，形成含有本發明的化合物，或其無毒性的藥學上可接受的鹽的均勻混合物的固體預製劑組合物。當稱這些預製劑組合物是均勻的時候，它是指所述活性成分均勻分散在所述組合物中，使所述組合物可以容易地再分為等量有效的單位劑量形式如片劑、丸劑和膠囊。這種固體預製劑組合物然後再分為上述類型的含有0.1到大約500mg本發明活性成分的單位劑量形式。新組合物的片劑或丸劑可以被包衣或者與以其它方式混和以提供具有延長作用的優點的劑量形式。例如，所述片劑或丸劑可以含有內部劑量組分和外部劑量組分，後者是前者之上的包覆層形式。所述兩種組分可以用腸衣層分開，該腸衣層發揮抵抗在胃中的崩解的作用，使得內部組分完整地通過，進入十二指腸，或者釋放延遲。對於這類腸衣層或包衣可以使用多種物質，該物質包括多種聚合酸和聚合酸和例如蟲膠，十六醇和醋酸纖維素的物質的混合物。
可以摻入本發明的組合物進行口服給藥或注射給藥的液體形式包括水溶液，適當調味的糖漿，含水或油懸浮液，以及具有可接受的油如棉子油，芝麻油，椰子油或花生油，或者具有適合於靜脈內使用的增溶劑或乳化劑，以及酏劑和類似的藥物載體的乳劑。用於含水混懸液的合適的分散或懸浮劑包括合成的和天然的樹膠如黃蓍膠，阿拉伯樹膠，藻酸鹽，右旋糖苷，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
用於吸入或吹入的組合物包括在藥物可接受的、含水溶劑或有機溶劑，或其混合物中的溶液和混懸液，和粉末。所述液體或固體組合物可以含有上述的合適的藥物可接受的賦形劑。優選所述組合物通過口服或經鼻呼吸途徑給藥，產生局部或全身效果。在優選無菌的藥學上可接受的溶劑中的組合物可以用惰性氣體進行霧化。霧化溶液可以直接從霧化設備中吸入，或者可以將霧化設備連接在面罩、帳蓬或間歇性正壓呼吸機上。溶液、混懸液或粉末組合物可以從以適當方式遞送所述製劑的設備中給藥，優選經口或經鼻。
為治療上述臨床狀況和疾病，本發明的化合物可以含有常規無毒的藥學可接受載體、助劑和賦形劑的劑量單位製劑形式經口、局部、腸胃外、吸入噴霧或直腸給藥。此處所用術語腸胃外包括皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、胸骨內注射或輸注技術。
根據本發明公開的內容，本領域技術人員將知道含有本發明的組合物或活性組分或成分的含水組合物的製備。典型地，該組合物可以製成液體溶液或混懸液形式的注射劑；也可以製成適用於在注射之前加入液體後製備溶液或混懸液的固體形式；該製劑還可被乳化。
適於注射的藥物形式包括無菌水溶液或分散體；包括芝麻油，花生油或含水丙二醇的製劑；以及用於臨時配製成無菌注射溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況下所述形式必須是無菌的並且必須是流動的，流動到容易注射的程度。在製造和儲存條件下它必須是穩定的，必須能保存防止微生物，例如細菌和真菌的汙染作用。
游離鹼或藥理學可接受的鹽形式的活性化合物溶液可通過在水中與表面活性劑如羥丙基纖維素混和來製備。分散體也可以在甘油，液體聚乙二醇及其混合物，以及油中配製。在平常的儲存和使用條件下，這些製劑都含有防腐劑以防止微生物的生長。
藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，並且其是與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硼酸、磷酸、硫酸或磷酸，或與這樣的有機酸如乙酸、草酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、杏仁酸、琥珀酸、苯甲酸、抗壞血酸、甲磺酸、α-酮戊二酸、α-甘油磷酸、葡萄糖-1-磷酸等形成的。與游離羧基形成的鹽還可由無機鹼如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鐵，和這樣的有機鹼如異丙胺、三甲胺、組氨酸、普魯卡因等產生。藥學可接受鹽的其它例子包括式I、II、III或IV化合物的季胺化衍生物，如被化合物Rx-T季胺化的化合物，其中Rx是C1-6烷基、苯基-C1-6烷基或C5-7環烷基，且T是與酸的陰離子相對應的基團。Rx的適宜例子包括甲基、乙基和正-和異-丙基；及苄基和苯乙基。T的適宜例子包括滷化物，例如，氯化物、溴化物或碘化物。藥學可接受鹽的其它例子還包括內鹽如N-氧化物。
本發明的治療或藥物組合物一般含有有效量的組合療法的組分，其溶解於或分散於藥學上可接受的介質中。藥學上可接受的介質或載體包括任何和所有的溶劑、分散介質、包衣、抗細菌和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑等。將這些介質和試劑用用藥學活性物質是本領域公知的。本發明的治療組合物中還可以摻入補充的活性成分。
根據本發明公開的內容，本領域技術人員將知道製備藥物或藥理學組合物。典型地，該組合物可以製成液體溶液或混懸液形式的注射劑；適合於前溶解或混懸於液體中的固體形式；片劑或其它可以口服給藥的固體；時間釋放膠囊；或者任何目前使用的其它形式，包括霜劑、洗液、漱口劑、吸入劑等。
無菌注射溶液是通過將所需量的活性化合物與上述列舉的各種其它成分(需要時)一起摻合在合適的溶劑中，然後過濾滅菌來製備的。通常，分散體是通過將各種滅菌的活性成分摻入到含有基礎分散介質和所需的來自上述列舉的那些的其它成分的無菌載體中來製備的。對於用於製備無菌注射溶液的無菌粉末，優選的製備方法是真空乾燥和冷凍乾燥技術，其產生活性成分和來自先前無菌過濾溶液的任何其它所需成分的粉末。
還考慮到了用於直接注射的更濃縮或高度濃縮溶液的製備，其中想到使用DMSO作為溶劑，以導致非常快地滲透，將高濃度的活性劑遞送到小區域。
配製以後，溶液應將與劑量製劑相容的方式和治療有效的量施用。所述製劑可以多種劑型容易地給藥，例如，上述的注射溶液的類型，但也可使用藥物釋放膠囊等形式。
對於用水溶液進行的腸胃外給藥，例如，如果需要的話，溶液應被適當地緩衝，並且用足夠的鹽水或葡萄糖首先使液體稀釋劑等滲。這些特殊的水溶液特別適於靜脈內、肌內、皮下和腹膜內給藥。在這一點上，根據本文公開的內容，本領域技術人員將知道可以使用的無菌含水介質。
除了配製用於腸胃外給藥例如靜脈內或肌內注射的化合物以外，其它藥學上可接受的形式還包括，例如，片劑或其它可以口服給藥的固體；脂質體製劑；時間釋放膠囊；以及其它任何目前使用的形式，包括霜劑。
外科醫生、內科醫師或保健工作人員使用無菌製劑如基於鹽水的洗液清潔操作場所的特定區域，也可能是特別有用的。本發明的治療製劑還可以重構成漱口劑的形式，或者和抗真菌試劑聯合使用。還想到了吸入劑的形式。本發明的治療製劑還可以製備成適於局部給藥的形式，例如霜劑和洗劑。
用於這種溶液中的適合的防腐劑包括苯扎氯銨、苄索氯銨、氯代丁醇、硫柳汞等。合適的緩衝液包括硼酸、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀、硼酸鈉和硼酸鉀、碳酸鈉和碳酸鉀、乙酸鈉、磷酸氫鈉等，其量足以將pH保持在大約pH6和pH8之間，優選在大約pH7和pH7.5之間。合適的滲透壓試劑是右旋糖苷40、右旋糖苷70、右旋糖、甘油、氯化鉀、丙二醇，氯化鈉等，使得眼用溶液的氯化鈉當量在0.9加減0.2％的範圍內。合適的抗氧化劑和穩定劑包括亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸氫鈉、硫代亞硫酸鈉、硫脲等。合適的溼潤劑和澄清劑包括聚山梨酯80、聚山梨酯20、泊洛沙姆282和四丁酚醛。合適的增粘劑包括右旋糖苷40、右旋糖苷70、明膠、甘油、羥乙基纖維素、羥甲基丙基纖維素、羊毛脂、甲基纖維素、凡士林、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素等。
配製好以後，治療劑將以與劑量製劑相容的方式和藥理學有效的量施用。所述製劑可以多種劑型容易地給藥，例如上述的注射溶液類型，但也可以使用藥物釋放膠囊等形式。
在本文中，所給予的活性成分的量和組合物的體積取決於要治療的宿主動物。給藥所需的活性化合物的精確量取決於專業醫師的判斷，並且對每個個體來說都是特有的。
通常使用分散所述活性化合物所需的最小體積的組合物。合適的給藥方案也是可變的，但通常是最初給予所述化合物並監測結果，然後以進一步的間隔給予進一步控制的劑量。例如，對於腸胃外給藥，如果需要的話將製備合適緩衝、等滲水溶液並用於靜脈內、肌內、皮下甚或腹膜內給藥。一個劑量可以溶解在1ml的等滲NaCl溶液中，並且加入到1000ml的皮下輸注用液體中或者在輸注的建議部位注射(參見例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第15版，第1035-1038和1570-1580頁)。
在特定的實施方案中，活性化合物可以口服給藥。考慮這用於通常對於消化酶的蛋白質水解作用具有抗性或者已經被賦予了抗性的試劑。考慮這類化合物以包括化學設計或修飾的試劑；右旋肽；以及在時間釋放膠囊中以避免肽酶和脂肪酶降解的肽和脂質體製劑。
載體也可以是溶劑或分散介質，包括，例如，水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、和液體聚乙二醇等)，它們的適當混合物，和植物油。可以通過例如使用包衣例如卵磷脂，在分散體的情況中通過保持所需的顆粒大小，以及通過使用表面活性劑來保持適當的流動性。可以用多種抗細菌和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等防止微生物的作用。在許多情況下，優選含有等滲試劑，例如糖或氯化鈉。可注射組合物的延長吸收可以通過在組合物中使用延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠來實現。
適合於其它給藥模式的其它製劑包括栓劑。對於栓劑，傳統的粘合劑和載體可以包括，例如聚亞烷基二醇或甘油三酸酯；這類栓劑可以用含有0.5％到10％，優選1％-2％範圍內的活性成分的混合物來形成。
口服製劑包括這類通常使用的賦形劑，例如藥物級的甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這些組合物採用溶液、混懸液、片劑、丸劑、膠囊、持續釋放製劑或粉末的形式。
在某些規定的實施方案中，口服藥物組合物將包含惰性稀釋劑或可吸收的食用載體，或它們可以被封入硬殼或軟殼的明膠膠囊中，或它們可以被壓縮成片劑，或它們可以直接與飲食的食物摻合。對於口服的治療性給藥，所述活性化合物可以和賦形劑一起摻合併以可吸收的片劑、口腔片劑、錠劑、膠囊、酏劑、混懸液、糖漿、糯米紙囊劑等形式使用。這類組合物和製劑應含有至少0.1％的活性化合物。當然，所述組合物和製劑的百分比可以變化，通常可在所述單元重量的大約2到大約75％之間，優選在25-60％之間。這類治療上有用的組合物中活性化合物的量應使得將獲得合適的劑量。
片劑、錠劑、丸劑、膠囊等還可以含有下列物質可以加入粘合劑如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑例如磷酸二鈣；崩解劑例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸等；潤滑劑如硬脂酸鎂；以及甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精，或調味劑如薄荷、冬青油或櫻桃調味劑。當劑量單位形式是膠囊的時候，除了上述類型的物質以外，其還可以含有液體載體。不同其它的物質可以以包衣的形式呈現或者以其它方式改變劑量單位的物理形式。例如片劑、丸劑或膠囊都可以用蟲膠、糖或二者進行包衣。酏劑的糖漿可以含有活性化合物，作為甜味劑的庶糖，作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，染料和調味劑，如櫻桃或橙調味劑。
製備本發明化合物的方法在下述合成方案和實施例中舉例說明。給予下述方案、實施例和生物學數據的目的是對本發明進行舉例說明，而並非限制本發明的範圍或精神。
方案1一般合成路徑
實施例1 N-(3-氯苄基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽
向4-(3-(3-氯苄氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(104mg，0.23mmol)溶於無水二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(15mL)的飽和溶液。攪拌反應混合物4小時。蒸發溶劑並使沉澱從甲醇(0.3mL)、二氯甲烷(0.5mL)和二乙醚(5mL)中重結晶。過濾收集產物並真空乾燥，得到標題化合物(35.0mg，重結晶後收率為39％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.07(d，1H)，7.42(s，1H)，7.33(m，2H)，7.28(m，1H)，6.40(d，1H)，6.03(s，1H)，4.61(s，1H)，3.56(m，4H)，3.27(m，4H)；MS(ESI)m/zC17H20ClN4O2的計算值347.13；觀察值347.5(M++1)[相當於游離鹼]。
4-(3-(3-氯苄氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
80℃下，在無水乙腈(10mL)中攪拌N-(3-氯苄基)-5-氟-2-硝基苯胺(624mg，2.2mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(414mg，2.2mmol)、N，N-二異丙基乙胺(287mg，2.2mmol)16小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷並使用溶於己烷的25％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(316mg，32％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.05(d，1H)，7.32-7.21(m，4H)，6.18(d，1H)，5.72(s，1H)，4.46(d，2H)，3.49(m，4H)，3.27(m，4H)，1.45(s，9H)；MS(ESI)m/zC22H27ClN4O4計算值446.17；觀察值469.4(M++Na)。
N-(3-氯苄基)-5-氟-2-硝基苯胺
室溫下，在乙腈(25mL)中攪拌2，4-二氟硝基苯(2.9g，18.1mmol)、3-氯苄胺(2.6g，18.1mmol和N，N-二異丙基乙胺(2.4g，18.1mmol)2小時。蒸發溶劑，將粗混合物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。真空蒸發二氯甲烷，從而收集標題化合物(4.8g，95％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.25(dd，1H)，7.32-7.21(m，4H)，6.41(m，2H)，4.50(d，2H)。
實施例2 N-(3-氯苄基)-4-硝基-3-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽
向N-(3-氯苄基)-4-硝基-3-(哌嗪-1-基)苯胺(77mg，0.17mmol)溶於無水二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(15mL)的飽和溶液。攪拌反應混合物4小時。蒸發溶劑並使沉澱從甲醇(0.3mL)、二氯甲烷(0.5 mL)和二乙醚(5 mL)中重結晶。過濾收集產物並真空乾燥，得到標題化合物(54mg，重結晶後收率為82％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(d，1H)，7.37-7.27(m，4H)，6.39(d，1H)，6.25(s，1H)，4.45(s，2H)，3.36(m，4H)，3.23(m，4H)；MS(ESI)m/zC17H20ClN4O2計算值347.13；觀察值347.4(M++1)[相當於游離鹼]。
4-(5-(3-氯苄氨基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
80℃下，在無水乙腈(25mL)中攪拌4-(5-氟-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(431mg，1.3mmol)、3-氯苄胺(187mg，1.3mmol)、N，N-二異丙基乙胺(342mg，1.3mmol)72小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷並使用溶於己烷的25％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(277mg，48％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.96(d，1H)，7.37-7.26(m，4H)，6.29(d，1H)，6.18(s，1H)，4.42(s，2H)，3.55(m，4H)，2.92(m，4H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)m/zC22H27ClN4O4計算值446.17；觀察值469.2(M++Na)。
4-(5-氟-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
室溫下，在無水乙腈(100mL)中攪拌2，4-二氟硝基苯(10.0 g，62.9mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11.7g，62.9mmol)和N，N-二異丙基乙胺(8.10g，62.9mmol)16小時。旋轉蒸發除去溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。旋轉蒸發除去二氯甲烷，從而收集標題化合物(19.0g，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.91(dd，1H)，6.75(m，2H)，3.60(m，4H)，3.03(m，4H)，1.48(s，9H)；MS(ESI)m/zC15H20FN3O4計算值325.14；觀察值348.1(M++Na)。
實施例3 1-(2-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮(ethanone)鹽酸鹽
向4-(3-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(2，2，2-三氟乙醯基)-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(231mg，0.43mmol)溶於二氯甲烷(2.0mL)和甲醇(0.5 mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(20mL)的飽和溶液。攪拌反應混合物3 小時。旋轉蒸發除去溶劑，得到標題化合物(198mg，97％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.62(m，1H)，6.52(s，2H)，6.36(m，2H)，5.49(s，1H)，4.66(m，1H)，3.57(m，2H)，3.50(m，2H)，3.21(m，4H)，1.58(d，3H)；MS(ESI)m/zC22H27F3N3O3計算值438.2；觀察值439.5(M++1)[相當於游離鹼]。
4-(3-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(2，2，2-三氟乙醯基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
80℃下，在無水乙腈(25mL)中攪拌1-(2-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮(600mg，1.62mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.62mmol)、N，N-二異丙基乙胺(418mg，3.24mmol)21小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的20％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(231mg，27％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(d，1H)，7.59(d，1H)，6.48(s，2H)，6.33(s，1H)，6.13(d，1H)，5.68(s，1H)，4.44(m，1H)，3.43(m，4H)，3.25(m，2H)，3.20(m，2H)，1.59(d，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/zC27H34F3N3O5計算值537.25；觀察值560.3(M++Na)。
1-(2-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮
60℃下，在無水乙腈(50mL)中攪拌2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(1.0g，4.8mmol)、1-(3，5-二甲氧苯基)乙胺(0.95g，5.2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.2g，9.6mmol)16小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的20％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化，從而收集標題化合物(600mg，34％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，7.79(t，1H)，6.44(s，2H)，6.35(m，2H)，6.23(d，1H)，4.48(m，1H)，3.77(s，6H)，1.61(d，3H)。
實施例4 N-(1-(3-氯苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽
向4-(3-(1-(3-氯苯基)乙氨基)-4-硝苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(97mg，0.21mmol)溶於無水二氯甲烷(2.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(15mL)的飽和溶液。攪拌反應混合物4小時。過濾收集產物並真空乾燥得到標題化合物(58.0mg，70％收率)。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ8.06(d，1H)，7.43(s，1H)，7.33(m，2H)，7.26(m，1H)，6.38(d，1H)，5.88(s，1H)，4.80(m，1H)，3.54-3.43(m，4H)，3.22(m，4H)，1.62(d，3H)；MS(ESI)m/zC18H22ClN4O2計算值360.14；觀察值361.5(M++1)[相當於游離鹼]。
4-(3-(1-(3-氯苯基)乙氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
90℃下，在無水乙腈(50mL)中攪拌N-(1-(3-氯苯基)乙基)-5-氟-2-硝基苯胺(522mg，1.8mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(329mg，1.8mmol、N，N-二異丙基乙胺(457mg，3.5mmol)24小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的25％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(95mg，12％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.70(s，1H)，8.06(d，1H)，7.33-7.21(m，4H)，6.15(d，1H)，5.58(s，1H)，4.53(m，1H)，3.43(m，4H)，3.21(m，2H)，3.13(m，2H)，1.63(d，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/zC23H29ClN4O4計算值460.19；觀察值483.3(M++Na)。
N-(1-(3-氯苯基)乙基)-5-氟-2-硝基苯胺
室溫下，在無水乙腈(20mL)中攪拌1-(3-氯苯基)乙胺(553mg，3.55mmol)、2，4-二氟硝基苯(565mg，3.55mmol)和N，N-二異丙基乙胺(918mg，7.10mmol)6小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，從而收集標題化合物(600mg，57％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，8.23(m，1H)，7.04(m，4H)，6.36(t，1H)，6.22(d，1H)，4.56(m，1H)，1.64(d，3H)；MS(ESI)m/zC14H13ClFN2O2計算值295.06；觀察值295.0(M++1)。
1-(3-氯苯基)乙胺
170-180℃下，在甲醯胺(10mL)中加熱1-(3-氯苯基)乙酮(11.9g，77.5mmol)和甲酸(3.72g，77.5mmol)20小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用苯萃取。旋轉蒸發除去苯之後，回流條件下在3M HCl中加熱粗混合物30小時。冷卻後，將反應加入到醚中並萃取。用NaOH鹼化水層至pH9，並用二氯甲烷萃取。蒸發二氯甲烷，從而收集標題化合物(3.93g，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(s，1H)，7.21(m，3H)，4.07(m，1H)，1.35(d，3H)；MS(ESI)m/zC8H11ClN計算值156.06；觀察值156.0(M++1)。
實施例5 N-(1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽
向4-(3-(1-(3，5-二甲氧基苯基)乙氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(327mg，0.67mmol)溶於無水二氯甲烷(2.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(15mL)的飽和溶液。攪拌反應混合物4小時。過濾收集產物並真空乾燥，得到標題化合物(216mg，76％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(d，1H)，6.55(s，2H)，6.36(m，2H)，5.95(s，1H)，4.67(m，1H)，3.73(s，6H)，3.49(m，4H)，3.29(m，4H)，1.60(d，3H)；MS(ESI)m/zC20H27N4O4計算值387.2；觀察值387.3(M++1)[相當於游離鹼]。
4-(3-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-硝苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
80℃下，在無水乙腈(50mL)中攪拌5-氟-N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-2-硝基苯胺(762mg，2.4mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(443mg，2.4mmol)、N，N-二異丙基乙胺(614mg，4.8mmol)48小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的25％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(469mg，41％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.05(d，1H)，6.49(s，2H)，6.33(s，1H)，6.14(d，1H)，5.70(s，1H)，4.47(m，1H)，3.76(s，6H)，3.43(m，4H)，3.23(m，2H)，3.1 5(m，2H)，1.62(d，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/zC25H34N4O6計算值486.25；觀察值509.3(M++Na)。
5-氟-N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-2-硝基苯胺
室溫下，在無水乙腈(50mL)中攪拌1-(3，5-二甲氧苯基)乙胺(670mg，4.2mmol)、2，4-二氟硝基苯(764mg，4.2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.08mg，8.4mmol)6小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，從而收集標題化合物(820mg，61％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.49(s，1H)，8.19(m，1H)，6.45(s，2H)，6.30(m，3H)，4.48(m，1H)，3.76(s，6H)，1.62(d，3H)；MS(ESI)m/zC16H17FN2O4計算值320.12；觀察值343.2(M++1)。
實施例6 1-(2-(1-苯基乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮鹽酸鹽
向4-(3-(1-苯基乙氨基)-4-(2，2，2-三氟乙醯基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)溶於無水二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(20mL)的飽和溶液。攪拌反應混合物2小時。旋轉蒸發除去溶劑，得到標題化合物(31mg，72％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.63(d，1H)，7.36(m，5H)，6.36(d，1H)，5.86(s，1H)，4.75(m，1H)，3.52(m，2H)，3.45(m，2H)，3.17(m，4H)，1.60(d，3H)；MS(ESI)m/zC20H23F3N3O計算值378.18；觀察值378.5(M++1)[相當於游離鹼]。
4-(3-(1-苯基乙氨基)-4-(2，2，2-三氟乙醯基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
80℃下，在無水乙腈(25mL)中攪拌1-(2-(1-苯基乙氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮(150mg，0.48mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(98.7mg，0.53mmol)、N，N-二異丙基乙胺(124mg，0.96mmol)21小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的25％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(70mg，30％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.36(d，1H)，7.60(d，1H)，7.32(m，4H)，7.24(m，1H)，6.13(d，1H)，5.61(s，1H)，4.55(m，1H)，3.41(m，4H)，3.25(m，2H)，3.14(m，2H)，1.61(d，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/zC25H30F3N3O3計算值477.22；觀察值500.3(M++Na)。
1-(2-(1-苯基乙氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮
室溫下，在無水乙腈(50mL)中攪拌2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(1.59g，7.57mmol)、1-苯基乙胺(0.92g，7.57mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.95g，15.1mmol)20小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的20％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化，從而收集標題化合物(0.28mg，12％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)，7.80(t，1H)，7.31(m，5H)，6.33(t，1H)，6.22(d，1H)，4.58(m，1H)，1.62(d，3H)。
實施例7 1-(2-(1-(3，5-二甲氧基苯基)乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮鹽酸鹽
向4-(3-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(2，2，2-三氟乙醯基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(231mg，0.43mmol)溶於二氯甲烷(2.0mL)和甲醇(0.5mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(20mL)的飽和溶液。攪拌反應混合物3小時。旋轉蒸發除去溶劑，得到標題化合物(198mg，97％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.62(m，1H)，6.52(s，2H)，6.36(m，2H)，5.49(s，1H)，4.66(m，1H)，3.57(m，2H)，3.50(m，2H)，3.21(m，4H)，1.58(d，3H)；MS(ESI)m/zC22H27F3N3O3計算值438.2；觀察值439.5(M++1)[相當於游離鹼]。
4-(3-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(2，2，2-三氟乙醯基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
80℃下，在無水乙腈(25mL)中攪拌1-(2-(1-(3，5-二甲氧基苯基)乙氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮(600mg，1.62mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.62mmol)、N，N-二異丙基乙胺(418mg，3.24mmol)21小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的20％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(231mg，27％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(d，1H)，7.59(d，1H)，6.48(s，2H)，6.33(s，1H)，6.13(d，1H)，5.68(s，1H)，4.44(m，1H)，3.43(m，4H)，3.25(m，2H)，3.20(m，2H)，1.59(d，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/zC27H34F3N3O5計算值537.25；觀察值560.3(M++Na)。
1-(2-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮
60℃下，在無水乙腈(50mL)中攪拌2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(1.0g，4.8mmol)、1-(3，5-二甲氧苯基)乙胺(0.95g，5.2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.2g，9.6mmol)16小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的20％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化而收集標題化合物(600mg，34％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，7.79(t，1H)，6.44(s，2H)，6.35(m，2H)，6.23(d，1H)，4.48(m，1H)，3.77(s，6H)，1.61(d，3H)。
實施例8 1-(2-(1-(3，5-二氯苯基)乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮鹽酸鹽
向4-(3-(1-(3，5-二氯苯基)乙氨基)-4-(2，2，2-三氟乙醯基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50.1mg，0.09mmol)溶於二氯甲烷(2.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(15mL)的飽和溶液。攪拌反應混合物2小時。旋轉蒸發除去溶劑，得到標題化合物(42.0mg，95％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67(d，1H)，7.37(s，2H)，7.35(s，1H)，6.41(d，1H)，5.84(s，1H)，4.79(m，1H)，3.57(m，4H)，3.25(m，4H)，1.61(d，3H)；MS(ESI)m/zC20H21Cl2F3N3O計算值446.1；觀察值446.5(M++1)[相當於游離鹼]。
4-(3-(1-(3，5-二氯苯基)乙氨基)-4-(2，2，2-三氟乙醯基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
60℃下，在無水乙腈(20mL)中攪拌1-(2-(1-(3，5-二氯苯基)乙氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮(600 mg，1.62mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.29mmol)、N，N-二異丙基乙胺(74.6mg，0.58mmol)3天。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的20％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(77.0mg，49％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，1H)，7.63(d，1H)，7.25(s，1H)，7.22(s，2H)，6.18(d，1H)，5.53(s，1H)，4.48(m，1H)，3.48(m，4H)，3.25(m，4H)，1.60(d，3H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)m/zC25H28Cl2F3N3O3計算值545.15；觀察值568.4(M++Na)。
1-(2-(1-(3，5-二氯苯基)乙氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮
45℃下，在無水乙腈(25mL)中攪拌2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(0.66g，3.13mmol)、1-(3，5-二氯苯基)乙胺(0.59g，3.13mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.81g，6.3mmol)16小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的20％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化，從而收集標題化合物(0.11mg，9％收率)。
H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.23(s，1H)，7.87(t，1H)，7.28(s，1H)，7.19(s，2H)，6.41(t，1H)，6.11(d，1H)，4.51(m，1H)，1.62(d，3H)。
實施例9 N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽
向N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺(15.0mg，0.04mmol)溶於二氯甲烷(1mL)的溶液中加入10mL溶於醚的1M HCl。攪拌該溶液1小時，此後沉澱形成。旋轉蒸發除去溶劑，從而收集標題化合物(16.0mg，0.04mmol)，收率為100％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.10(s，1H)，7.55(s，1H)，7.30(d，1H)，7.21(q，1H)，7.02(d，1H)，6.39(d，1H)，4.66(m，1H)，3.92(s，3H)，3.40(m，4H)，3.26(m，4H)，1.53(d，3H)；MS(ESI)m/zC20H27ClN3O3S計算值424.15；觀察值(M++1)[相當於游離鹼]。
N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺
80℃下，在無水乙腈(5mL)中攪拌N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺醯基)苯胺(50.0mg，0.14mmol)、哌嗪(36.0mg，0.42mmol)、N，N-二異丙基乙胺(36.0mg，0.28mmol)48小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於二氯甲烷的15％甲醇，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(15.0mg，25％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.55(d，1H)，7.16(d，1H)，6.81(d，1H)，6.58(d，1H)，6.22(d，1H)，5.83(s，1H)，5.30(s，1H)，4.85(m，1H)，3.87(s，3H)，3.11(m，4H)，2.91(m，4H)，1.51(d，3H)；MS(ESI)m/zC20H27ClN3O3S計算值424.15；觀察值424.4(M+)。
N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺醯基)苯胺
65℃下，在無水乙腈(20mL)中攪拌2，4-二氟-1-(甲基磺醯基)苯(0.55g，2.9mmol)、1-(5-氯-2-甲氧苯基)乙胺(0.57g，2.9mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.77g，5.9mmol)24小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的20％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化，從而收集標題化合物(0.36mg，35％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(q，1H)，7.18(m，2H)，6.84(d，1H)，6.79(d，1H)，6.42(t，1H)，6.17(d，1H)，4.78(m，1H)，3.91(s，3H)，3.08(s，3H)，1.52(d，3H)。
1-(5-氯-2-甲氧苯基)乙胺
170℃下，在甲醯胺(10mL)中加熱1-(5-氯-2-甲氧苯基)乙酮(6.7g，36.3mmol)和甲酸(1.74g，27.7mmol)20小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用苯萃取。旋轉蒸發除去苯後，回流條件下，在3M HCl中加熱粗混合物30小時。冷卻後，將反應加入到醚中並萃取。用NaOH將水層鹼化至pH 9，並用二氯甲烷萃取。蒸發二氯甲烷從而收集標題化合物(2.7g，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.39(d，1H)，7.26(q，1H)，6.81(d，1H)，4.62(m，1H)，3.84(s，3H)，1.69(d，3H)。
實施例10 N-(2-甲基-1-苯丙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽
將HCl氣體溶於無水二乙醚中的飽和溶液逐份加入到4-(3-(2-甲基-1-苯丙氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(145mg，0.32mmol)溶於無水二氯甲烷(0.5mL)的溶液中。使所得混合物在室溫下靜置30分鐘，並通過LCMS監測轉化。真空濃縮溶劑，並與二乙醚共同蒸發得到60mg(53％)標題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.04(dd，1H)，7.36-7.32(m，4H)，7.28-7.24(m，1H)，6.34(br d，1H)，5.89(br s，1H)，4.45(br d，1H)，3.50-3.20(m，8H)，2.18(m，1H)，1.09(d，3H)，0.98(d，3H)。MS(ESI)m/z計算值354.26；觀察值355.6(M++1)[相當於游離鹼]。
4-(3-(2-甲基-1-苯丙氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
回流攪拌5-氟-N-(2-甲基-1-苯丙基)-2-硝基苯胺(1.79g，6.2mmol)、N-Boc-哌嗪(1.16g，6.2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.2mL，12.4mmol)溶於乙腈的溶液24小時。將反應混合物冷卻並減壓濃縮。將殘餘物放入二氯甲烷中，用水洗滌，乾燥並真空濃縮，得到2.45g粗苯胺。通過PTLC(溶於己烷的15％乙酸乙酯)純化粗產物，得到1.75g(62％)4-(3-(2-甲基-1-苯丙氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.01(br d，1H)，7.96(dd，1H)，7.33-7.32(m，4H)，7.25-7.24(m，1H)，6.27(br d，1H)，5.72(s，1H)，4.40(t，1H)，3.42-3.34(m，4H)，3.27-3.23(m，2H)，3.16-3.11(m，2H)，2.13(m，1H)，1.07(d，3H)，0.96(d，3H)。MS(ESI)m/z計算值454.26；觀察值477.3(M++Na)。
5-氟-N-(2-甲基-1-苯丙基)-2-硝基苯胺
室溫下，攪拌2-甲基-1-苯基丙-1-胺(1.0g，6.7mmol)、2，4-二氟硝基苯(0.74mL，6.7mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.3mL，13.4mmol)溶於乙腈的溶液32小時。真空濃縮溶劑，將殘餘物放入二氯甲烷中並用水洗滌，乾燥，減壓濃縮，得到1.79g(93％)所需苯胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.78(br d，1H)，8.21(dd，1H)，7.37-7.31(m，4H)，7.28-7.24(m，1H)，6.44-6.35(m，2H)，4.43(t，1H)，2.18(m，1H)，1.06(d，3H)，0.97(d，3H)。
2-甲基-1-苯基丙-1-胺
165-180℃下，攪拌苯異丁酮(isobutyrophenone)(5.1mL，33.7mmol)和甲酸(1.3mL，33.7mmol)溶於甲醯胺的溶液20小時。冷卻混合物，用水稀釋，並用苯萃取。濃縮苯，並使殘餘物在3M HCl(10mL)中沸騰48小時。將冷卻的反應混合物加入到二乙醚中並用水萃取。用20％NaOH鹼化合併的水萃取物，並用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合併的萃取物，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮，得到3.09g(61％)所需胺。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.33-7.23(m，4H)，7.22-7.20(m，1H)，3.49(d，1H)，1.87(m，1H)，1.00(d，3H)，0.73(d，3H)。MS(ESI)m/z計算值149.12；觀察值149.9(M++1)。
實施例11 1-(2-(3，5-二甲氧苄氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮鹽酸鹽
將HCl氣體溶於無水二乙醚中的飽和溶液逐份加入到4-(3-(3，5-二甲氧苄氨基)-4-(2，2，2-三氟乙醯基)-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.44mmol)溶於無水二氯甲烷(1.5mL)的溶液中。使所得混合物在室溫下靜置30分鐘，並通過LCMS監測轉化。吸出上清液，真空濃縮殘餘物並與二乙醚共同蒸發得到150mg(81％)標題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(dd，1H)，6.54(d，2H)，6.42-6.39(m，2H)，6.07(d，1H)，4.48(br s，2H)，3.76(s，6H)，3.63-3.60(m，4H)，3.30-3.25(m，4H)。MS(ESI)m/z計算值423.18；觀察值847.4(M++1)。
4-(3-(3，5-二甲氧基苄氨基)-4-(2，2，2-三氟乙醯基)苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
回流攪拌1-(2-(3，5-二甲氧基苄氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮(527mg，1.47mmol)、N-Boc-哌嗪(296mg，1.62mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.51mL，2.94mmol)溶於乙腈的溶液48小時。冷卻反應混合物並減壓濃縮。將殘餘物放入二氯甲烷中，用水洗滌，乾燥並真空濃縮，得到1.04g粗苯胺。通過PTLC(溶於己烷的20％乙酸乙酯)純化粗產物，得到230mg(30％)4-(3-(3，5-二甲氧苄氨基)-4-(2，2，2-三氟乙醯基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.32(br t，1H)，7.63(dd，1H)，6.50(d，2H)，6.37(t，1H)，6.19(dd，1H)，5.81(d，1H)，4.39(d，2H)，3.77(s，6H)，3.52-3.49(m，4H)，3.35-3.32(m，4H)，1.48(s，9H)。MS(ESI)m/z計算值523.23；觀察值546.3(M++23)。
1-(2-(3，5-二甲氧基苄氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮
40℃下，攪拌(3，5-二甲氧苯基)甲胺(0.88g，5.20mmol)、2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(1.0g，4.80mmol)和二異丙基乙胺(1.6mL，9.6mmol)溶於乙腈的溶液48小時。真空濃縮溶劑，將殘餘物放入二氯甲烷中並用水和鹽水洗滌，乾燥，並減壓濃縮，得到1.73g黃色的油。通過PTLC(溶於己烷的20％乙酸乙酯)純化殘餘物，得到527mg(35％)所需苯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(br t，1H)，7.83(brs，1H)，6.47-6.40(m，5H)，4.42(d，2H)，3.79(s，6H)。
實施例12 N-(1-(3-溴苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽
攪拌4-(3-(1-(3-溴苯基)乙氨基)4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.45g，0.9mmol)、溶於醚(10mL，20.0mmol)的2N HCl和二氯甲烷(5mL)的混合物18小時並真空濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷中；用NaHCO3水溶液洗滌該溶液，在Na2SO4上乾燥，並真空濃縮。將黃色固體殘餘物溶於二氯甲烷(0.5mL)中並與溶於醚(1mL)的1N HCl反應。真空過濾收集所得沉澱，用醚洗滌並風乾，得到黃色固體的標題化合物(0.13 g，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(d，1H)，8.05(d，1H)，7.50(s，1H)，7.39(m，1H)，7.23(m，2 H)，6.19(dd，1H)，5.60(d，1H)，4.53(m，1H)，3.21(m，2H)，3.13(m，2H)，2.88(m，4H)，1.63(d，3H)。MS(ESI)m/z計算值404；觀察值405(M+H+)。
4-(3-(1-(3-溴苯基)乙氨基)4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
回流加熱N-(1-(3-溴苯基)乙基)-5-氟-2-硝基苯胺(1.25g，3.7mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.7g，3.7mmol)、二異丙基乙胺(1.0mL，5.7mmol)和乙腈(20mL)的混合物18小時，冷卻至室溫並真空濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中；用水洗滌該溶液，在Na2SO4上乾燥並真空濃縮。使用溶於己烷的10％-15％乙酸乙酯作為洗脫劑，在矽膠上，通過急驟柱色譜法純化殘餘物，得到黃色固體的標題化合物(0.45g，24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(d，1H)，8.10(d，1H)，7.51(s，1H)，7.40(m，1H)，7.24(m，2H)，6.17(dd，1H)，5.60(d，1H)，4.52(m，1H)，3.48(m，4H)，3.26(m，2H)，3.13(m，2H)，1.63(d，3H)，1.44(s，9H)。MS(ESI)m/z計算值504；觀察值505(M+H+)。
N-(1-(3-溴苯基)乙基)-5-氟-2-硝基苯胺
攪拌1-(3-溴苯基)乙胺(1.0g，5.0mmol)、2，4-二氟-1-硝基苯(0.8g，5.0mmol)、N，N-二異丙基乙胺(1.7mL，10.0mmol)和乙腈(20mL)的混合物18小時，並真空濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中；用水洗滌該溶液，在Na2SO4上乾燥並真空濃縮，得到黃色油狀的標題化合物(1.25g，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(d，1H)，8.25(m，1H)，7.48(s，1H)，7.41(m，1H)，7.25(m，2H)，6.36(m，1H)，6.24(m，1H)，4.55(m，1H)，1.63(d，3H)。MS(ESI)m/z計算值338；觀察值339(M+H+)。
1-(3-溴苯基)乙胺
165-180℃下，邊攪拌邊加熱3-溴苯乙酮(10.0g，50mmol)、甲酸(12.0g，250mmol)和甲醯胺(50mL)的混合物24小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用甲苯萃取；真空濃縮萃取物。將殘餘物與3N鹽酸(20mL)混合併回流加熱48小時，冷卻至室溫，用醚洗滌並用20％NaOH水溶液中和。用醚萃取中和的溶液；在固體KOH上乾燥萃取物並真空濃縮，提供淺棕色油狀的標題化合物(5.7 g，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.37(d，1H)，7.29(d，1H)，7.21(t，1H)，4.14(br d，3H)，1.39(d，3H)。MS(ESI)m/z計算值199；觀察值200(M+H+)。
實施例13 1-(2-(3，5-二氯苄氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮鹽酸鹽
攪拌4-(3-(3，5-二氯苄氨基)-4-(2，2，2-三氟乙醯基)苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.5mmol)、三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物3小時並真空濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷中；用NaHCO3水溶液洗滌該溶液，在Na2SO4上乾燥並真空濃縮。將黃色固體殘餘物溶於二氯甲烷(1mL)中，與溶於醚(1mL)的1N HCl反應並真空濃縮，得到黃色固體的標題化合物(0.16g，73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(br，1H)，7.62(d，1H)，7.28(s，1H)，7.22(s，2H)，6.24(dd，1H)，5.71(d，1H)，4.43(d，2H)，3.30(m，4H)，2.93(m，4H)。MS(ESI)m/z計算值431；觀察值432(M+H+)。
4-(3-(3，5-二氯苄氨基)-4-(2，2，2-三氟乙醯基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
回流加熱1-(2-(3，5-二氯苄氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮(0.78g，2.1mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.41g，2.2mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.8mL，4.4mmol)和乙腈(10mL)的混合物18小時，冷卻至室溫並真空濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中；用水洗滌該溶液，在Na2SO4上乾燥並真空濃縮。使用溶於己烷的10％乙酸乙酯作為洗脫劑，在矽膠上，通過急驟柱色譜法純化殘餘物，得到黃色固體的標題化合物(0.31g，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.38(br，1 H)，7.67(d，1H)，7.31(s，1H)，7.21(s，2H)，6.13(dd，1H)，5.70(d，1H)，4.42(d，2H)，3.54(m，4H)，3.38(m，4H)，1.49(s，9H)。MS(ESI)m/z計算值531；觀察值532(M+H+)。
1-(2-(3，5-二氯苄氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮
回流加熱2，2，2，2′，4′-五氟苯乙酮(1.05g，5.0mmol)、3，5-二氯苄胺(0.88g，5.0mmol)、N，N-二異丙基乙胺(1.7mL，10.0mmol)和乙腈(25mL)的混合物18小時，真空濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中；用水洗滌該溶液，在Na2SO4上乾燥並真空濃縮。使用溶於己烷的5％乙酸乙酯作為洗脫劑，在矽膠上，通過急驟柱色譜法純化殘餘物，得到黃色固體的標題化合物(0.78g，43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(br s，1H)，7.88(m，1H)，7.34(s，1H)，7.22(s，2H)，6.44(m，1H)，6.30(dd，1H)，4.43(d，2H)。
實施例14 4-甲氧基-N-(1-苯基)乙基-3-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽
向4-(3-(1-(3-氯苯基)乙氨基)-4-硝苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(97mg，0.21mmol)溶於無水二氯甲烷(2.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(15mL)的飽和溶液。攪拌反應混合物4小時。過濾收集產物並真空乾燥，得到標題化合物(58.0mg，70％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.06(d，1H)，7.43(s，1H)，7.33(m，2H)，7.26(m，1H)，6.38(d，1H)，5.88(s，1H)，4.80(m，1H)，3.54-3.43(m，4H)，3.22(m，4H)，1.62(d，3H)；MS(ESI)m/zC18H22ClN4O2計算值360.14；觀察值361.5(M++1)。
4-(-甲氧基-N-(1-苯基)乙基)-3-(哌嗪-1-基)苯胺-1-甲酸叔丁酯
90℃下，在無水乙腈(50mL)中攪拌N-(1-(3-氯苯基)乙基)-5-氟-2-硝基苯胺(522mg，1.8mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(329mg，1.8mmol)、N，N-二異丙基乙胺(457mg，3.5mmol)24小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的25％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(95mg，12％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.70(s，1H)，8.06(d，1H)，7.33-7.21(m，4H)，6.15(d，1H)，5.58(s，1H)，4.53(m，1H)，3.43(m，4H)，3.21(m，2H)，3.13(m，2H)，1.63(d，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/zC23H29ClN4O4Na計算值483.18；觀察值483.3(M++Na)。
實施例15 N-(3-溴苄基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺二鹽酸鹽
向4-(3-(3-溴苄氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(104mg，0.23mmol)溶於無水二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(15mL)的飽和溶液。攪拌反應混合物4小時。蒸發溶劑，並將沉澱從甲醇(0.3mL)、二氯甲烷(0.5mL)和二乙醚(5mL)中重結晶。過濾收集產物，真空乾燥得到標題化合物(35.0mg，重結晶後收率為39％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.07(d，1H)，7.42(s，1H)，7.33(m，2H)，7.28(m，1H)，6.40(d，1H)，6.03(s，1H)，4.61(s，1H)，3.56(m，4H)，3.27(m，4H)；MS(ESI)m/zC17H20ClN4O2計算值347.13；觀察值347.5(M++1)。
4-(3-(3-溴苄氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
80℃下，在無水乙腈(10mL)中攪拌N-(3-溴苄基)-5-氟-2-硝基苯胺(624mg，2.2mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(414mg，2.2mmol)、N，N-二異丙基乙胺(287mg，2.2mmol)16小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的25％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(316mg，32％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.77(s，1H)，8.05(d，1H)，7.32-7.21(m，4H)，6.18(d，1H)，5.72(s，1H)，4.46(d，2H)，3.49(m，4H)，3.27(m，4H)，1.45(s，9H)；MS(ESI)m/zC22H27ClN4O4Na計算值469.16；觀察值469.4(M++Na)。
N-(3-溴苄基)-5-氟-2-硝基苯胺
室溫下，在乙腈(25mL)中攪拌2，4-二氟硝基苯(2.9g，18.1mmol)、3-溴苄胺(2.6g，18.1mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.4g，18.1mmol)2小時。蒸發溶劑，將粗混合物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。真空蒸發二氯甲烷，從而收集標題化合物(4.8g，95％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.25(dd，1H)，7.32-7.21(m，4H)，6.41(m，2H)，4.50(d，2H)。
實施例16 N-(1-(3，5-二甲苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽
向4-(3-(1-(3，5-二甲苯基)乙氨基)-4-硝苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(327mg，0.67mmol)溶於無水二氯甲烷(2.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(15mL)的飽和溶液。攪拌反應混合物4小時。過濾收集產物並真空乾燥，得到標題化合物(216mg，76％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(d，1H)，6.55(s，2H)，6.36(m，2H)，5.95(s，1H)，4.67(m，1H)，3.73(s，6H)，3.49(m，4H)，3.29(m，4H)，1.60(d，3H)；MS(ESI)m/zC20H27N4O4計算值387.2；觀察值387.3(M++1)。
4-(3-(1-(3，5-二甲苯基)乙氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
80℃下，在無水乙腈(50mL)中攪拌5-氟-N-(1-(3，5-二甲苯基)乙基)-2-硝基苯胺(762mg，2.4mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(443mg，2.4mmol)、N，N-二異丙基乙胺(614mg，4.8mmol)48小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的25％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(469mg，41％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.05(d，1H)，6.49(s，2H)，6.33(s，1H)，6.14(d，1H)，5.70(s，1H)，4.47(m，1H)，3.76(s，6H)，3.43(m，4H)，3.23(m，2H)，3.15(m，2H)，1.62(d，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/zC25H34N4O6Na計算值509.24；觀察值509.3(M++Na)。
5-氟-N-(1-(3，5-二甲苯基)乙基)-2-硝基苯胺
室溫下，在無水乙腈(50mL)中攪拌1-(3，5-二甲苯基)乙胺(670mg，4.2mmol)、2，4-二氟硝基苯(764mg，4.2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.08mg，8.4mmol)6小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，從而收集標題化合物(820mg，61％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.49(s，1H)，8.19(m，1H)，6.45(s，2H)，6.30(m，3H)，4.48(m，1H)，3.76(s，6H)，1.62(d，3H)；MS(ESI)m/zC16H17FN2O4Na計算值343.11；觀察值343.2(M++1)。
實施例17 1-(2-(3-溴苄氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮鹽酸鹽
將HCl氣體溶於無水二乙醚中的飽和溶液逐份加入到4-(3-(3，5-二甲氧基苄氨基)-4-(2，2，2-三氟乙醯基)-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.44mmol)溶於無水二氯甲烷(1.5mL)的溶液中。使所得混合物在室溫下靜置30分鐘，通過LCMS監測轉化。吸出上清液，真空濃縮殘餘物並與二乙醚共同蒸發，得到150mg(81％)標題化合物1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(dd，1H)，6.54(d，2H)，6.42-6.39(m，2H)，6.07(d，1H)，4.48(br s，2H)，3.76(s，6H)，3.63-3.60(m，4H)，3.30-3.25(m，4H)。MS(ESI)m/z計算值423.18；觀察值847.4(2M++1)。
4-(3-溴苄氨基)-4-(2，2，2-三氟乙醯基)苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
回流攪拌1-(2-(3，5-二甲氧基苄氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮(527mg，1.47mmol)、N-Boc-哌嗪(296mg，1.62mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.51mL，2.94mmol)溶於乙腈的溶液48小時。冷卻反應混合物，減壓濃縮。將殘餘物放入二氯甲烷中，用水洗滌，乾燥並真空濃縮，得到1.04g粗苯胺。通過PTLC(溶於己烷的20％乙酸乙酯)純化粗產物，得到230mg(30％)4-(3-(3，5-二甲氧苄氨基)-4-(2，2，2-三氟乙醯基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.32(br t，1H)，7.63(dd，1H)，6.50(d，2H)，6.37(t，1H)，6.19(dd，1H)，5.81(d，1H)，4.39(d，2H)，3.77(s，6H)，3.52-3.49(m，4H)，3.35-3.32(m，4H)，1.48(s，9H)。MS(ESI)m/z計算值523.23；觀察值546.3(M++23)。
1-(2-(3-溴苄氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮
40℃下，攪拌(3，5-二甲氧苯基)甲胺(0.88g，5.20mmol)、2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(1.0g，4.80mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.6mL，9.6mmol)溶於乙腈的溶液48小時。真空濃縮溶劑，將殘餘物放入二氯甲烷中並用水和鹽水洗滌，乾燥，減壓濃縮得到1.73g黃色的油。通過PTLC(溶於己烷的20％乙酸乙酯)純化殘餘物，得到527mg(35％)所需苯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.27(br t，1H)，7.83(brs，1H)，6.47-6.40(m，5H)，4.42(d，2H)，3.79(s，6H)。
實施例18 N-(1-(3-溴苄基)乙基-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺鹽酸鹽
向N-(1-(3-溴苄氨基)乙基-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺(500mg，1.19mmol)溶於二氯甲烷(5.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(25mL)的1M溶液。攪拌反應混合物3小時。旋轉蒸發除去溶劑，得到標題化合物(521mg，96％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(m，1H)，6.57(s，3H)，6.36(m，1H)，5.49(s，1H)，4.61(m，1H)，3.75(s，6H)，3.41(m，4H)，3.25(m，4H)，3.18(m，2H)，3.21(s，3H)，1.55(d，3H)；MS(ESI)m/zC21H30ClN3O4S計算值455.16；觀察值456.2(M++1)。
N-(1-(3-溴苄氨基)乙基-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺
使5-氟-N-(3-溴苄氨基)乙基)-2-(甲基磺醯基)苯胺(883mg，2.5mmol)和哌嗪(861mg，10.0mmol)溶於無水乙腈(5mL)的混合物回流48小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於二氯甲烷的2％甲醇，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(702mg，67％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，1H)，6.51(m，3H)，6.32(m，1H)，6.22(dd，1H)，5.87(m，1H)，4.44(m，1H)，3.75(s，6H)，3.22(m，4H)，3.14(m，3H)，2.95(m，4H)，1.56(d，3H)；MS(ESI)m/zC21H29N3O4S計算值419.54；觀察值420.2(M++1)。
5-氟-N-(3-溴苄氨基)乙基)-2-(甲基磺醯基)苯胺
60℃下，在無水乙腈(50mL)中攪拌2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(1.0g，4.8mmol)、1-(3-溴苄氨基)乙胺(0.95g，5.2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.2g，9.6mmol)16小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的20％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化，從而收集標題化合物(600mg，34％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，7.79(t，1H)，6.44(s，2H)，6.35(m，2H)，6.23(d，1H)，4.48(m，1H)，3.77(s，6H)，1.61(d，3H)。
實施例19 N-(1-(3-氯-4，5-二甲氧苯基)乙基-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺鹽酸鹽
向N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺(500mg，1.19mmol)溶於二氯甲烷(5.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(25mL)的1M溶液。攪拌反應混合物3小時。旋轉蒸發溶劑，得到標題化合物(521mg，96％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(m，1H)，6.57(s，3H)，6.36(m，1H)，5.49(s，1H)，4.61(m，1H)，3.75(s，6H)，3.41(m，4H)，3.25(m，4H)，3.18(m，2H)，3.21(s，3H)，1.55(d，3H)；MS(ESI)m/zC21H30ClN3O4S計算值455.16；觀察值456.2(M++1)。
N-(1-(3-氯-4，5-二甲氧苯基)乙基-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺
使5-氟-N-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)苯胺(883mg，2.5mmol)和哌嗪(861mg，10.0mmol)溶於無水乙腈(5mL)的混合物回流48小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於二氯甲烷的2％甲醇，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(702mg，67％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，1H)，6.51(m，3H)，6.32(m，1H)，6.22(dd，1H)，5.87(m，1H)，4.44(m，1H)，3.75(s，6H)，3.22(m，4H)，3.14(m，3H)，2.95(m，4H)，1.56(d，3H)；MS(ESI)m/zC21H29N3O4S計算值419.54；觀察值420.2(M++1)。
5-氟-N-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)苯胺
60℃下，在無水乙腈(50mL)中攪拌2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(1.0g，4.8mmol)、1-(3，5-二甲氧苯基)乙胺(0.95g，5.2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.2g，9.6mmol)16小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的20％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化，從而收集標題化合物(600mg，34％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，7.79(t，1H)，6.44(s，2H)，6.35(m，2H)，6.23(d，1H)，4.48(m，1H)，3.77(s，6H)，1.61(d，3H)。
1-(3-氯-4，5-二甲氧苯基)乙胺
170℃下，在甲醯胺(10mL)中加熱1-(3，5-二甲氧苯基)乙酮(5.0g，27.7mmol)和甲酸(1.33g，27.7mmol)20小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用苯萃取。旋轉蒸發除去苯後，回流條件下，在3M HCl中加熱粗混合物30小時。冷卻後，將反應加入到醚中並萃取。用NaOH將水層鹼化至pH 9，並用二氯甲烷萃取。蒸發二氯甲烷，從而收集標題化合物(3.2g，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.51(s，2H)，6.34(s，1H)，4.04(m，1H)，3.79(s，6H)，1.36(d，3H)；MS(ESI)m/zC10H16NO2計算值182.1；觀察值181.9(M++1)。
實施例20 N-(1-(3-氯-5-甲氧苯基)乙基-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺鹽酸鹽
向N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺(500mg，1.19mmol)溶於二氯甲烷(5.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(25mL)的1M溶液。攪拌反應混合物3小時。旋轉蒸發溶劑，從而得到標題化合物(521mg，96％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(m，1H)，6.57(s，3H)，6.36(m，1H)，5.49(s，1H)，4.61(m，1H)，3.75(s，6H)，3.41(m，4H)，3.25(m，4H)，3.18(m，2H)，3.21(s，3H)，1.55(d，3H)；MS(ESI)m/zC21H30ClN3O4S計算值455.16；觀察值456.2(M++1)。
N-(1-(3-氯-5-甲氧苯基)乙基-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺
使5-氟-N-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)苯胺(883mg，2.5mmol)和哌嗪(861mg，10.0mmol)溶於無水乙腈(5mL)的混合物回流48小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於二氯甲烷的2％甲醇，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(702mg，67％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，1H)，6.51(m，3H)，6.32(m，1H)，6.22(dd，1H)，5.87(m，1H)，4.44(m，1H)，3.75(s，6H)，3.22(m，4H)，3.14(m，3H)，2.95(m，4H)，1.56(d，3H)；MS(ESI)m/zC21H29N3O4S計算值419.54；觀察值420.2(M++1)。
5-氟-N-(3-氯-5-甲氧苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)苯胺
60℃下，在無水乙腈(50mL)中攪拌2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(1.0g，4.8mmol)、1-(3，5-二甲氧苯基)乙胺(0.95g，5.2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.2g，9.6mmol)16小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的20％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化，從而收集標題化合物(600mg，34％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，7.79(t，1H)，6.44(s，2H)，6.35(m，2H)，6.23(d，1H)，4.48(m，1H)，3.77(s，6H)，1.61(d，3H)。
1-(3-氯-5-甲氧苯基)乙胺
170℃下，在甲醯胺(10mL)中加熱1-(3-氯-5-甲氧基)乙酮(5.0g，27.7mmol)和甲酸(1.33g，27.7mmol)20小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用苯萃取。旋轉蒸發除去苯後，回流條件下，在3M HCl中加熱粗混合物30小時。冷卻後，將反應物加入到醚中並萃取。用NaOH鹼化水層至pH 9，並用二氯甲烷萃取。蒸發二氯甲烷，從而收集標題化合物(3.2g，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.51(s，2H)，6.34(s，1H)，4.04(m，1H)，3.79(s，6H)，1.36(d，3H)；MS(ESI)m/zC10H16NO2計算值182.1；觀察值181.9(M++1)。
實施例21 N-(1-(3-三氟甲基)乙基-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺鹽酸鹽
向N-(1-(3-三氟甲基)乙基-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺(500mg，1.19mmol)溶於二氯甲烷(5.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(25mL)的1M溶液。攪拌反應混合物3小時。旋轉蒸發溶劑，得到標題化合物(521mg，96％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(m，1H)，6.57(s，3H)，6.36(m，1H)，5.49(s，1H)，4.61(m，1H)，3.75(s，6H)，3.41(m，4H)，3.25(m，4H)，3.18(m，2H)，3.21(s，3H)，1.55(d，3H)；MS(ESI)m/zC21H30ClN3O4S計算值455.16；觀察值456.2(M++1)。
N-(1-(3-三氟甲基)乙基-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺
使5-氟-N-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)苯胺(883mg，2.5mmol)和哌嗪(861mg，10.0mmol)溶於無水乙腈(5mL)的混合物回流48小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於二氯甲烷的2％甲醇，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(702mg，67％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，1H)，6.51(m，3H)，6.32(m，1H)，6.22(dd，1H)，5.87(m，1H)，4.44(m，1H)，3.75(s，6H)，3.22(m，4H)，3.14(m，3H)，2.95(m，4H)，1.56(d，3H)；MS(ESI)m/zC21H29N3O4S計算值419.54；觀察值420.2(M++1)。
5-氟-N-(3，三氟甲基)乙基)-2-(甲基磺醯基)苯胺
60℃下，在無水乙腈(50mL)中攪拌2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(1.0g，4.8mmol)、1-(3，5-二甲氧苯基)乙胺(0.95g，5.2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.2g，9.6mmol)16小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的20％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化，從而收集標題化合物(600mg，34％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，7.79(t，1H)，6.44(s，2H)，6.35(m，2H)，6.23(d，1H)，4.48(m，1H)，3.77(s，6H)，1.61(d，3H)。
實施例22 (S)-1-(2-(1-苯乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮鹽酸鹽
向4-(3-(1-苯乙氨基)-4-(2，2，2-三氟乙醯基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)溶於無水二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(20mL)的飽和溶液。攪拌反應混合物2小時。旋轉蒸發除去溶劑，得到標題化合物(31mg，72％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.63(d，1H)，7.36(m，5H)，6.36(d，1H)，5.86(s，1H)，4.75(m，1H)，3.52(m，2H)，3.45(m，2H)，3.17(m，4H)，1.60(d，3H)；MS(ESI)m/zC20H23F3N3O計算值378.18；觀察值378.5(M++1)。
實施例23 (R)-1-(2-(1-苯乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮鹽酸鹽
向4-(3-(1-苯乙氨基)-4-(2，2，2-三氟乙醯基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)溶於無水二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(20mL)的飽和溶液。攪拌反應混合物2小時。旋轉蒸發除去溶劑，得到標題化合物(31mg，72％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.63(d，1H)，7.36(m，5H)，6.36(d，1H)，5.86(s，1H)，4.75(m，1H)，3.52(m，2H)，3.45(m，2H)，3.17(m，4H)，1.60(d，3H)；MS(ESI)m/zC20H23F3N3O計算值378.18；觀察值378.5(M++1)。
實施例24 N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺鹽酸鹽
向N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺(500mg，1.19mmol)溶於二氯甲烷(5.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(25mL)的1M溶液。攪拌反應混合物3小時。旋轉蒸發除去溶劑，得到標題化合物(521mg，96％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(m，1H)，6.57(s，3H)，6.36(m，1H)，5.49(s，1H)，4.61(m，1H)，3.75(s，6H)，3.41(m，4H)，3.25(m，4H)，3.18(m，2H)，3.21(s，3H)，1.55(d，3H)；MS(ESI)m/zC21H30ClN3O4S計算值455.16；觀察值456.2(M++1)。
N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺
使5-氟-N-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)苯胺(883mg，2.5mmol)和哌嗪(861mg，10.0mmol)溶於無水乙腈(5mL)的混合物回流48小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於二氯甲烷的2％甲醇，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(702mg，67％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，1H)，6.51(m，3H)，6.32(m，1H)，6.22(dd，1H)，5.87(m，1H)，4.44(m，1H)，3.75(s，6H)，3.22(m，4H)，3.14(m，3H)，2.95(m，4H)，1.56(d，3H)；MS(ESI)m/zC21H29N3O4S計算值419.54；觀察值420.2(M++1)。
5-氟-N-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)苯胺
60℃下，在無水乙腈(50 mL)中攪拌2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(1.0g，4.8mmol)、1-(3，5-二甲氧苯基)乙胺(0.95g，5.2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.2g，9.6mmol)16小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的20％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化，從而收集標題化合物(600mg，34％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，7.79(t，1H)，6.44(s，2H)，6.35(m，2H)，6.23(d，1H)，4.48(m，1H)，3.77(s，6H)，1.61(d，3H)。
1-(3，5-二甲氧苯基)乙胺
170℃下，在甲醯胺(10mL)中加熱1-(3，5-二甲氧苯基)乙酮(5.0g，27.7mmol)和甲酸(1.33g，27.7mmol)20小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用苯萃取。旋轉蒸發除去苯後，回流條件下，在3M HCl中加熱粗混合物30小時。冷卻後，將反應物加入到醚中並萃取。用NaOH鹼化水層至pH 9，並用二氯甲烷萃取。蒸發二氯甲烷，從而收集標題化合物(3.2g，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.51(s，2H)，6.34(s，1H)，4.04(m，1H)，3.79(s，6H)，1.36(d，3H)；MS(ESI)m/zC10H16NO2計算值182.1；觀察值181.9(M++1)。
實施例25 [1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺醯基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺鹽酸鹽
將[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺醯基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺(10mg，0.022mmol)溶於二氯甲烷(1.5mL)和醚(1.5mL)中。在乾冰和甲醇浴中冷卻該溶液。緩慢加入鹽酸(0.5mL，2.0M，溶於醚中)。將混合物溫熱至室溫。真空濃縮溶劑並與二乙醚共同蒸發，得到白色固體的[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺醯基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺鹽酸鹽(10.6mg)1H NMR(400MHz，CD3OD)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.51(d，1H)，6.92(m，2H)，6.37(dd，1H)，6.09(d，1H)，4.93(m，1H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)，3.48(m，4 H)，3.24(m，4H)，3.05(s，3H)，1.49(d，3H)。MS(ESI)m/z計算值453.98游離鹼；觀察值454.4(M+H+)；476.4(M+Na+)；930.8(2M+Na+)。鹽分子量490.44(C21H29Cl2N3O4S)。
[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺醯基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺
80℃下，攪拌5[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(5-氟-2-甲磺醯基-苯基)-胺(0.52g，1.34mmol)、哌嗪(0.23g，2.68mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.47mL，2.68mmol)溶於乙腈的溶液24小時。冷卻反應混合物並減壓濃縮。將殘餘物放入二氯甲烷中，用水洗滌，乾燥並真空濃縮，得到粗殘餘物，通過製備型TLC(0.5％NH4OH/9.5％甲醇/二氯甲烷)對其進行純化，得到[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺醯基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺(17mg，3％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42(d，1H)，6.87(m，2H)，6.25(dd，1H)，5.90(s，1H)，4.87(m，1H)，3.85(s，1H)，3.81(s，1H)，3.05-3.2(m，4 H)，3.78(m，4H)，1.49(d，3H)。MS(ESI)m/z計算值453.98；觀察值454.4(M+H+)；476.4(M+Na+)；930.8(2M+Na+)。分子量453.98(C21H28ClN3O4S)。
[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(5-氟-2-甲磺醯基-苯基)-胺
80℃下，攪拌1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基胺(1.27g，5.89mmol)、2，4-二氟-1-甲磺醯基-苯(1.25g，6.48mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.1mL，11.78mmol)溶於乙腈的溶液48小時。真空濃縮溶劑，將殘餘物放入二氯甲烷中並用水洗滌，乾燥，減壓濃縮成粗化合物，通過矽膠柱(溶於己烷的20％乙酸乙酯)對其進行純化，得到[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(5-氟-2-甲磺醯基-苯基)-胺(700mg，32％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(dd，1H)，6.82(m，2H)，6.73(dd，1H)，6.42(dd，1H)，6.24(dd，1H)，4.82(m，1H)，3.95(s 3H)，3.88(s，3H)，3.27(3，3H)，1.58(s，3H)。
1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基胺
向1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙酮(3.6g，16.8mmol)和醋酸銨(12.9g，168mmol)溶於無水甲醇(50mL)的攪拌溶液中一次性加入氰基硼氫化鈉(0.738g，11.8mmol)。室溫攪拌所得溶液36小時。加入濃HCl，直到pH＜2。然後蒸發甲醇，將所得白色殘餘物溶於H2O(50mL)中，並用二乙醚(2×50mL)洗滌。然後用粉末狀KOH鹼化水相至pH＞10，用NaCl飽和，並用二氯甲烷(4×10mL)萃取。在Na2SO4上乾燥合併的二氯甲烷萃取物，過濾，並蒸發成粗化合物，通過矽膠柱(1％NH4OH/8％甲醇/二氯甲烷)對其進行純化，得到1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基胺(1.43g，40％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(d，1H)，6.78(d，1H)，4.39(m，1H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，1.35(d，3H)。
1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙酮
室溫下，向1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙醇(5.67g，26.8mmol)溶於丙酮(200mL)的溶液中加入事先製備好的Jones試劑(H2O-H2SO4-CrO3，100mL/22mL/20g)(100mL，滴加)溶液。攪拌反應3小時，然後濃縮。將混合物溶於乙酸乙酯(200mL)中並用3.0NNaOH水溶液和鹽水洗滌。在Na2SO4上乾燥有機相，在矽膠上過濾，並濃縮成粗化合物，通過矽膠柱(溶於己烷的20％乙酸乙酯)對其進行純化，得到1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙酮(3.65g，63％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，1H)，7.00(d，1H)，3.89(s，6H)，2.62(d，3H)。
1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙醇
0℃下，向5-氯-2，3-二甲氧基-苯甲醛(7.0g，34.90mmol)溶於無水二乙醚(500mL)的攪拌溶液中加入溶於二乙醚(29mL，87.22mmol)中的3.0M的溴化甲基鎂。使反應混合物至室溫並攪拌30分鐘；回流3小時；然後冷卻至0℃並通過加入飽和NH4Cl水溶液而猝滅反應。分離兩個液體層。用二乙醚萃取水層。用水洗滌合併的有機層，乾燥，並濃縮成粗化合物，通過矽膠柱(溶於己烷的10-25％乙酸乙酯)對其進行純化，得到1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙醇(5.67g，75％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，1H)，6.81(d，1H)，5.11(m，1H)，3.86(s，6H)，2.30(d，1H)，1.48(d，3H)。
實施例26 N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)萘-1-胺鹽酸鹽
向N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺(120.0mg，0.31mmol)溶於二氯甲烷(2mL)的溶液中加入0.4mL溶於二乙醚的1MHCl。攪拌該溶液1小時，之後沉澱形成。旋轉蒸發除去溶劑，從而收集標題化合物(122.0mg，0.29mmol)，收率94％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(d，1H)，7.91(d，1H)，7.84(d，1H)，7.73(d，1H)，7.50(m，4H)，6.60(d，1H)，6.29(s，1H)，3.47(m，4H)，3.21(m，4H)，3.19(s，3H)；MS(ESI)m/zC21H24N3O2S計算值382.2；觀察值382.4(M++1)。
N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺
80℃下，在無水乙腈(5mL)中攪拌N-(5-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)萘-1-胺(0.56g，1.7mmol)、哌嗪(0.46g，5.3mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.89g，6.8mmol)48小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於二氯甲烷的10％甲醇，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(120mg，18％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.89(d，1H)，7.83(d，1H)，7.66(d，1H)，7.62(m，1H)，7.39(m，4H)，6.35(d，1H)，6.26(s，1H)，3.09(s，3H)，2.98(m，4H)，2.79(m，4H)；MS(ESI)m/zC21H24N3O2S計算值382.2；觀察值382.4(M+)。
N-(5-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)萘-1-胺
0℃下，在N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中攪拌萘-1-胺(0.89g，4.7mmol)和溶於油(0.24g，6.1mmol)的60％NaH溶液15分鐘，並在室溫下攪拌30分鐘。將固體的2，4-二氟-1-(甲基磺醯基)苯(0.67g，4.7mmol)加入到反應中。室溫攪拌反應物16小時。將反應倒在水中，並用醚萃取。除去溶劑後，使用溶於己烷的10％乙酸乙酯，在二氧化矽色譜法上純化粗產物，得到0.56g產物(0.36mg，38％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.30(s，1H)，7.89(m，3H)，7.54(m，5H)，6.79(t，1H)，6.48(d，1H)，3.22(s，3H)。
實施例27 1，2，3，4-四氫-N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺鹽酸鹽
將1，2，3，4-四氫-N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺(57mg，0.18mmol)溶於無水二氯甲烷(1mL)的溶液冷卻至0℃，並加入HCl(0.18mL溶於二乙醚的1M溶液，0.18mmol)。使混合物溫熱至室溫達15分鐘，加入二乙醚，形成白色固體。除去上清液，用二乙醚衝洗固體，旋轉蒸發除去剩餘溶劑，得到47mg(75％)1，2，3，4-四氫-N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58(d，1H)，7.28(d，1H)，7.20-7.14(m，3H)，6.45-6.43(m，2H)，4.85(dd，1H)，3.60-3.54(m，4H)，3.38-3.30(m，4H)，2.93(s，3H)，2.90-2.74(m，2H)，2.06-2.00(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)。MS(ESI)m/z計算值385.52；觀察值386.4(M++1)。
1，2，3，4-四氫-N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺
回流攪拌N-(5-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)-1，2，3，4-四氫萘-1-胺(720mg，2.26mmol)、哌嗪(583mg，6.77mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.2mL，6.77mmol)溶於乙腈(10mL)的溶液16小時。冷卻反應混合物並減壓濃縮。將殘餘物放入二氯甲烷中，用水洗滌，乾燥並真空濃縮，得到1.04g粗苯胺。通過PTLC(溶於己烷的20％乙酸乙酯)純化粗產物，得到257mg(30％)1，2，3，4-四氫-N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.60(d，1H)，7.30(d，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.32-6.26(m，2H)，6.23(br s，1H)，4.67(dd，1H)，3.26(br t，4H)，2.98(br t，4H)，2.92(s，3H)，2.90-2.72(m，2H)，2.02-1.80(m，4H)。MS(ESI)m/z計算值385.52；觀察值386.2(M++1)。
N-(5-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-胺
60℃下，攪拌1，2，3，4-四氫萘-1-胺(0.82mL，5.73mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺醯基)苯(1.1g，5.73mmol)和二異丙基乙胺(2.0mL，11.46mmol)溶於CH3CN(15mL)的溶液48小時。真空濃縮溶劑，將殘餘物放入二氯甲烷中並用水和鹽水洗滌，乾燥，減壓濃縮得到2.1g黃色的油。通過PTLC(溶於己烷的20％乙酸乙酯)純化殘餘物得到720mg(39％)所需苯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.78(dd，1H)，7.28-7.13(m，3H)，6.60(dd，1H)，6.51-6.45(m，2H)，4.62(dd，1H)，2.96(s，3H)，2.91-2.74(m，2H)，2.05-1.98(m，2H)，1.91-1.85(m，2H)。MS(ESI)m/z計算值319.39；觀察值661.0(2M++23)。
實施例28 2-(甲基磺醯基)-N-(1-苯乙基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽
向2-(甲基磺醯基)-N-(1-苯基)乙基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺(0.04mmol)溶於二氯甲烷(1mL)的溶液中加入10mL溶於醚的1M HCl。攪拌該溶液1小時，之後沉澱形成。旋轉蒸發除去溶劑從而收集定量收率的標題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.55(s，1H)，7.30(d，1H)，7.21(q，1H)，7.02(d，1H)，6.39(d，1H)，4.66(m，1H)，3.92(s，3H)，3.40(m，4H)，3.26(m，4H)，1.53(d，3H)；MS(ESI)m/zC19H26ClN3O2S計算值395.95；觀察值396.1(M++1)。
2-(甲基磺醯基)-N-(1-苯基)乙基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺
80℃下，在無水乙腈(5mL)中攪拌N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺醯基)苯胺(0.14mmol)、哌嗪(0.42mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.28mmol)48小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於二氯甲烷的15％甲醇，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(25％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，1H)，7.16(d，1H)，6.81(d，1H)，6.58(d，1H)，6.22(d，1H)，5.83(s，1H)，5.30(s，1H)，4.85(m，1H)，3.87(s，3H)，3.11(m，4H)，2.91(m，4H)，1.51(d，3H)；MS(ESI)m/zC20H27ClN3O3S計算值359.4；觀察值360.4(M+1)。
5-氟-2-(甲基磺醯基)N-(1-(1-苯基)乙基)-苯胺
65℃下在N，N-二甲基甲醯胺(20mL)中攪拌2，4-二氟-1-(甲基磺醯基)苯(2.9mmol)、1-苯乙胺(2.9mmol)和N，N-二異丙基乙胺(5.9mmol)24小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的20％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化，從而收集標題化合物(59％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(q，1H)，7.18(m，2H)，6.84(d，1H)，6.79(d，1H)，6.42(t，1H)，6.17(d，1H)，4.78(m，1H)，3.91(s，3H)，3.08(s，3H)，1.52(d，3H)。
實施例29 N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯胺鹽酸鹽
向N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯胺(0.09mmol)溶於二氯甲烷(2.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(15mL)的飽和溶液。攪拌反應混合物2小時。旋轉蒸發除去溶劑，得到95％收率的標題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67(d，1H)，7.37(s，2H)，7.35(s，1H)，6.41(d，1H)，5.84(s，1H)，4.79(m，1H)，3.57(m，4H)，3.25(m，4H)，1.61(d，3H)；MS(ESI)m/zC19H24Cl3N3O2S計算值464.8；觀察值465.5(M++1)。
N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯胺
60℃下，在無水乙腈(20mL)中攪拌N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺醯基)苯胺(600mg，1.62mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.29mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.58mmol)3天。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的20％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(49％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，1H)，7.63(d，1H)，7.25(s，1H)，7.22(s，2H)，6.18(d，1H)，5.53(s，1H)，4.48(m，1H)，3.48(m，4H)，3.25(m，4H)，1.60(d，3H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)m/zC19H23Cl2N3O2S計算值428.3；觀察值429.4(M++1)。
N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺醯基)苯胺
45℃下，在無水乙腈(25mL)中攪拌2，4-二氟-1-(甲基磺醯基)苯(3.13mmol)、1-(3，5-二氯苯基)乙胺(3.13 mmol)和N，N-二異丙基乙胺(6.3mmol)16小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二甲烷，使用溶於己烷的20％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化而收集標題化合物(9％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，7.87(t，1H)，7.28(s，1H)，7.19(s，2H)，6.41(t，1H)，6.11(d，1H)，4.51(m，1H)，1.62(d，3H)。
實施例30 N-(1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽
將N-(1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺(50.0mg，0.11mmol)溶於無水二氯甲烷(1mL)的溶液冷卻至0℃，並加入HCl(0.12mL溶於二乙醚的1M溶液，0.12mmol)。攪拌混合物30分鐘。旋轉蒸發除去溶劑，加入更多二乙醚，從而使鹽沉澱。旋轉蒸發除去溶劑後，收集所需產物(53mg，99％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.55(d，1H)，6.87(d，1H)，6.76(d，1H)，6.40(dd，1H)，6.02(d，1H)，4.84(m，1H)，4.33(m，2H)，4.27(m，2H)，4.43(m，4H)，3.30(m，4H)，3.07(s，3H)，1.54(d，3H)；MS(ESI)m/z452.3(M++1)。
N-(1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺
110℃下，攪拌1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙胺(130mg，0.61mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺醯基)苯(116mg，0.61mmol)和二異丙基乙胺(314mg，2.43mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(2mL)的溶液16小時。將反應冷卻至室溫，倒在水中，並用二乙醚萃取。真空濃縮溶劑，從而收集到53.4mg所需產物，其在沒有進一步純化的情況下用於下一步反應。回流攪拌N-(1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺醯基)苯胺(53.4mg，0.14mmol)、哌嗪(239mg，2.76mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.25mL，1.38mmol)溶於乙腈(2mL)的溶液16小時。冷卻反應混合物並減壓濃縮。將殘餘物放入二氯甲烷中，用水洗滌，乾燥並真空濃縮。通過二氧化矽色譜法(溶於己烷的10％乙酸乙酯)純化粗產物，得到50mg(80％)所需產物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，1H)，6.82(d，1H)，6.76(d，1H)，6.60(d，1H)，6.23(d，1H)，5.87(d，1H)，4.73(m，1H)，4.28(m，4H)，3.24(m，4H)，3.05(s，3H)，3.03(m，4H)，1.54(d，3H)；MS(ESI)m/z452.3(M++1)。
1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙胺
室溫攪拌1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙酮(248mg，1.17mmol)、異丙醇鈦(IV)(0.84mL，2.33mmol)和氨溶於乙醇(2.90mL，5.83mmol)的2 M溶液6小時。將反應冷卻至0℃，在10分鐘內逐份加入硼氫化鈉(0.66mg，1.76mmol)；再次室溫攪拌所得混合物3小時。通過將它倒在氫氧化銨(2M，20mL)中而猝滅反應，濾掉所形成的沉澱，並用乙酸乙酯(10mL×3)洗滌。分離有機層，並用乙酸乙酯(10mL×2)萃取剩餘的水層。用1M HCl(10mL)洗滌合併的有機萃取物。用乙酸乙酯(25mL)洗滌酸性含水的萃取物，然後用氫氧化鈉水溶液(2M)處理至pH 10-12，並用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併的有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，並真空濃縮得到所需產物(130mg，61％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.87(d，1H)，6.75(d，1H)，4.24(m，5H)，1.35(d，3H)。
1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙酮
將1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙醇(258mg，1.20mmol)溶於4mL二氯甲烷中。逐份加入PCC(648mg，3.00mmol)並攪拌該混合物16小時(反應很可能更早完成)。加入二乙醚(20mL)並攪拌10分鐘。通過硅藻土(celite)塞過濾不均勻的混合物。旋轉蒸發除去溶劑，從而收集所需產物(248mg，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(d，1H)，7.01(d，1H)，4.33(m，4H)，2.59(s，3H)。
1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙醇
將7-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-5-甲醛(0.26g，1.32mmol)溶於10mL二乙醚中並冷卻至0℃。將MeMgBr(1.1mL，3.31mmol)加入到溶液中，並除去冰浴。室溫攪拌反應10分鐘，並回流攪拌30分鐘。將反應冷卻至0℃，並加入10mL飽和NH4Cl以猝滅反應。分離二乙醚層，並用水(20mL×2)洗滌。在Na2SO4上乾燥有機層，並通過旋轉蒸發除去溶劑，以收集所需產物(258mg，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.91(s，1H)，6.77(s，1H)，5.02(m，1H)，4.24(m，4H)，1.45(d，3H)。
7-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-5-甲醛
按照WO2004110344中公開的方法(其全部引入此處作為參考)，從5-氯-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛製備標題化合物，收率為40.5％(0.26g)。
實施例31 N-(2-(甲基甲磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯並[b]噻吩-3-胺鹽酸鹽
0℃下，向N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯並[b]噻吩-3-胺(0.05mmol)溶於二氯甲烷(2mL)的溶液中加入30μL溶於二乙醚的2M HCl。攪拌該溶液10分鐘，之後形成沉澱，旋轉蒸發除去溶劑，從而收集標題化合物，收率為91％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.24(s，1H)，7.98(m，1H)，7.65(d，1H)，7.54(m，2H)，7.22(s，1H)，6.49(m，2H)，3.20(s，3H)，3.17(m，4H)，2.94(m，4H)；MS(ESI)m/z388.2(M++1)。
N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯並[b]噻吩-3-胺
110℃下，攪拌苯並[b]噻吩-3-胺(1.1mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺醯基)苯(1.1mmol)和N，N-二異丙基乙胺(4.00mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(2mL)的溶液16小時。將反應物冷卻至室溫，倒在水中並用二乙醚萃取。真空濃縮溶劑，並在沒有進一步純化的情況下，將殘餘物用於下一步反應。80℃下，在無水乙腈(3mL)中攪拌N-(5-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)苯並[b]噻吩-3-胺(0.3mmol)、哌嗪(8.0mmol)、N，N-二異丙基乙胺(4.00mmol)16小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於二氯甲烷的10％甲醇，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(16％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.88(m，1H)，7.71(d，1H)，7.71(m，1H)，7.66(m，1H)，7.14(s，1H)，6.46(d，1H)，6.41(dd，1H)，3.13(s，3H)，3.11(m，4H)，2.91(m，4H)；MS(ESI)m/z388.2(M++1)。
實施例32 1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺鹽酸鹽
0℃下，向1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺(20.0mg，0.05mmol)溶於二氯甲烷(2mL)的溶液中加入29μL溶於二乙醚的2M HCl。攪拌該溶液10分鐘，之後形成沉澱。旋轉蒸發除去溶劑，從而收集標題化合物(25.0mg，0.05mmol)，收率100％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.54(d，1H)，6.73(s，1H)，6.65(s，1H)，6.51(dd，1H)，6.43(d，1H)，6.38(m，1H)，5.90(m，1H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)，3.54(m，4H)，3.34(m，4H)，3.02(s，3H)，2.69(m，2H)，2.25(m，2H)；MS(ESI)m/z446.4(M++1)。
1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺
110℃下，攪拌1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基萘-1-胺(200.0mg，0.96mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺醯基)苯(185.0mg，0.96mmol)和二異丙基乙胺(496.0mg，3.84mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(2mL)的溶液16小時。將反應物冷卻至室溫，倒在水中並用二乙醚萃取。真空濃縮溶劑，並在沒有進一步純化的情況下，將殘餘物用於下一步反應。80℃下，在無水乙腈(3mL)中攪拌N-(5-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)-1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基萘-1-胺(150mg，0.40mmol)、哌嗪(683mg，7.90mmol)、N，N-二異丙基乙胺(510mg，4.00mmol)16小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於二氯甲烷的10％甲醇，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(30mg，17％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H)，6.79(s，1H)，6.59(s，1H)，6.31(m，2H)，6.25(d，1H)，4.62(m，1H)，3.87(s，3H)，3.78(s，3H)，3.30(m，4H)，3.02(m，4H)，2.94(s，3H)，2.72(m，2H)，1.84(m，4H)；MS(ESI)m/z446.3(M++1)。
1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基萘-1-胺
室溫下，攪拌溶於乙醇(60.6mL，121mmol)的3，4-二氫-6，7-二甲氧基萘-1(2H)-酮(5.00g，24.2mmol)、異丙醇鈦(IV)(14.1mL，48.5mmol)和乙醇(60.6mL，121mmol)中的2M氨溶液6小時。將反應冷卻至0℃，在10分鐘內逐份加入硼氫化鈉(1.37g，36.4mmol)；再室溫攪拌所得混合物3小時。通過將它倒在氫氧化銨(2M，130mL)中而猝滅反應，濾掉形成的沉澱並用乙酸乙酯(25mL×3)洗滌。分離有機層，並用乙酸乙酯(25mL×2)萃取剩餘的水層。用1M HCl(50mL)洗滌合併的有機萃取物。用乙酸乙酯(100mL)洗滌酸性含水萃取物，然後用氫氧化鈉水溶液(2M)處理至pH 10-12，並用乙酸乙酯(75mL×3)萃取。用鹽水(75mL)洗滌合併的有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，真空濃縮得到所需產物(200mg，4％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(s，1H)，6.56(s，1H)，3.92(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，2.71(m，2H)，1.97(m，2H)，1.76(m，2H)。
實施例33 1，2，3，4-四氫-5，8-二甲氧基-N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺
回流攪拌N-(5-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)-1，2，3，4-四氫-5，8-二甲氧基萘-1-胺(1.234g，3.26mmol)、哌嗪(5.63g，65.1mmol)和N，N-二異丙基乙胺(5.7mL，32.6mmol)溶於乙腈(20mL)的溶液16小時。冷卻反應混合物，減壓濃縮。將殘餘物放入二氯甲烷中，用水洗滌，乾燥並真空濃縮，得到1.04g粗苯胺。通過PTLC(溶於己烷的20％乙酸乙酯)純化粗產物，得到610mg(42％)的1，2，3，4-四氫-5，8-二甲氧基-N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.49(d，1H)，6.81(d，1H)，6.76(d，1H)，6.38-6.36(m，2H)，5.98(d，1H)，4.80(br s，1H)，3.79(s，3H)，3.67(s，3H)，3.37-3.32(m，4H)，2.98-2.92(m，1H)，2.88-2.82(m，7H)，2.44-2.36(m，1H)，2.20(br d，1H0，1.86-1.58(m，3H)。MS(ESI)m/z計算值445.20；觀察值446.2(M++1)。
N-(5-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)-1，2，3，4-四氫-5，8-二甲氧基萘-1-胺
90℃下，攪拌1，2，3，4-四氫-5，8-二甲氧基萘-1-胺(1.1g mL，5.31mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺醯基)苯(1.02g，5.31mmol)和二異丙基乙胺(3.7mL，21.26mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)的溶液16小時。用水稀釋反應混合物並用二乙醚萃取。用水和鹽水洗滌合併的萃取物，減壓濃縮，得到1.95g黃色的油。通過PTLC(溶於己烷的25％乙酸乙酯)純化殘餘物，得到1.26g(63％)所需苯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(dd，1H)，6.73(d，1H)，6.66(m，2H)，6.44(dt，1H)，6.22(br d，1H)，4.79(br s，1H)，3.80(s，3H)，3.67(s，3H)，2.96-2.88(m，4H)，2.46-2.37(m，1H)，2.17-2.12(br d，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.78-1.60(m，2H)。MS(ESI)m/z計算值379.13；觀察值402.2(M++23)。
N-(5-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)-1，2，3，4-四氫-5，8-二甲氧基萘-1-胺
90℃下，攪拌1，2，3，4-四氫-5，8-二甲氧基萘-1-胺(1.1g mL，5.31mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺醯基)苯(1.02g，5.31mmol)和二異丙基乙胺(3.7mL，21.26mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)的溶液16小時。用水稀釋反應混合物並且二乙醚萃取。用水和鹽水洗滌合併的萃取物，乾燥，減壓濃縮得到1.95g黃色的油。通過PTLC(溶於己烷的25％乙酸乙酯)純化殘餘物，得到1.26g(63％)所需苯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(dd，1H)，6.73(d，1H)，6.66(m，2H)，6.44(dt，1H)，6.22(br d，1H)，4.79(br s，1H)，3.80(s，3H)，3.67(s，3H)，2.96-2.88(m，4H)，2.46-2.37(m，1H)，2.17-2.12(br d，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.78-1.60(m，2H)。MS(ESI)m/z計算值379.13；觀察值402.2(M++23)。
1，2，3，4-四氫-5，8-二甲氧基萘-1-胺
室溫下攪拌3，4-二氫-5，8-二甲氧基萘-1(2H)-酮(5g，24.2mmol)、異丙醇鈦(IV)(14.2.mL，48.5mmol)和氨溶於乙醇(60.6mL，121.2mmol)的2M溶液6小時。將反應冷卻至0℃，在10分鐘內逐份加入硼氫化鈉(1.4g，36.4mmol)；再室溫攪拌所得混合物3小時。通過將它倒在氫氧化銨(2M，60mL)中而猝滅反應，濾掉形成的沉澱並用乙酸乙酯(15mL×3)洗滌。分離有機層，並用乙酸乙酯(15mL×2)萃取剩餘水層。用1M HCl(25mL)洗滌合併的有機萃取物。用乙酸乙酯(50mL)洗滌酸性含水萃取物，然後用氫氧化鈉水溶液(2M)處理至pH10-12，並用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併的有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，真空濃縮得到油狀的1，2，3，4-四氫-5，8-二甲氧基萘-1-胺(4.68g，93％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.66(s，2H)，4.18(br tr，1H)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)，2.85-2.79(m，1H)，2.47-2.38(m，1H)，1.90-176(m，6H)。
實施例34 1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺
110℃下攪拌1，2，3，4-四氫-6-甲氧基萘-1-胺(1.0mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺醯基)苯(1.0mmol)和二異丙基乙胺(4.0mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(2mL)的溶液16小時。將反應物冷卻至室溫，倒在水中並用二乙醚萃取。真空濃縮溶劑，並在沒有進一步純化的情況下，將殘餘物用於下一步反應。80℃下，在無水乙腈(3mL)中攪拌N-(5-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基萘-1-胺(0.5mmol)、哌嗪(8.0mmol)、N，N-二異丙基乙胺(4.0mmol)16小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於二氯甲烷的10％甲醇，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(21％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.21(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.64(d，1H)，6.28(dd，1H)，6.23(d，1H)，4.62(m，1H)，3.79(s，3H)，3.28(t，4H)，3.00(t，4H)，2.93(s，3H)，2.81(m，2H)，1.94(m，4H)；MS(ESI)m/z415.55(M++1)。
1，2，3，4-四氫-6-甲氧基萘-1-胺
室溫下，攪拌3，4-二氫-6，7-二甲氧基萘-1(2H)-酮(25.0mmol)、異丙醇鈦(IV)(50.0mmol)和氨溶於乙醇(120mmol)的2M溶液6小時。將反應物冷卻至0℃，在10分鐘內逐份加入硼氫化鈉(40.0mmol)；再室溫攪拌所得混合物3小時。通過將它倒在氫氧化銨(2M，130mL)中而猝滅反應，濾掉形成的沉澱並用乙酸乙酯(25mL×3)洗滌。分離有機層，並用乙酸乙酯(25mL×2)萃取剩餘水層。用1M HCl(50mL)洗滌合併的有機萃取物。用乙酸乙酯(100mL)洗滌酸性含水萃取物，然後用氫氧化鈉水溶液(2M)處理至pH 10-12，並用乙酸乙酯(75mL×3)萃取。用鹽水(75mL)洗滌合併的有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，真空濃縮得到所需產物(24％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.60(d，1H)，3.94(m，1H)，3.78(s，3H)，2.75(m，2H)，2.01(m，2H)，1.72(m，2H)。
實施例35 6-氯-N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯並二氫吡喃-4-胺鹽酸鹽
將6-氯-N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯並二氫吡喃-4-胺(26.0mg，0.06mmol)溶於無水二氯甲烷(5mL)的溶液冷卻至0℃，並加入37μL HCl溶於二乙醚的2M溶液(0.07mmol)。攪拌混合物30分鐘。旋轉蒸發除去溶劑後，收集所需產物(27.0mg，99％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.62(d，1H)，7.27(d，1H)，7.17(dd，1H)，6.83(d，1H)，6.51(s，1H)，6.48(s，1H)，4.89(m，1H)，4.25(m，2H)，3.59(m，4H)，3.34(m，4H)，2.98(s，3H)，2.16(m，2H)；MS(ESI)m/z422.0(M++1)。
6-氯-N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯並二氫吡喃-4-胺
回流攪拌6-氯-N-(5-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)苯並二氫吡喃-4-胺(143.0mg，0.4mmol)、哌嗪(694.0mg，8.00mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.52mL，4.00mmol)溶於乙腈(5mL)的溶液16小時。冷卻反應混合物並減壓濃縮。將殘餘物放入二氯甲烷中，用水洗滌，乾燥並真空濃縮。通過二氧化矽色譜法(溶於二氯甲烷的5％甲醇)純化粗產物，得到26.0mg(15％收率)所需產物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.64(d，1H)7.25(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.81(d，1H)，6.45(d，1H)，6.35(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.65(m，1H)，4.26(m，2H)，3.31(m，4H)，3.03(m，4H)，2.98(s，3H)，2.18(m，2H)。
6-氯-N-(5-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)苯並二氫吡喃-4-胺
110℃下，攪拌6-氯苯並二氫吡喃-4-胺鹽酸鹽(551.0mg，2.50mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺醯基)苯(496.0mg，2.50mmol)和二異丙基乙胺(1.29g，10.0mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)的溶液16小時。將反應冷卻室溫，倒在水中並用二乙醚萃取。真空濃縮溶劑，通過二氧化矽色譜法(溶於己烷的20％乙酸乙酯)純化殘餘物，得到143.0mg(16％)所需產物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(dd，1H)，7.19(m，2H)，6.83(d，1H)，6.57(m，2H)，4.60(m，1H)，4.30(m，1H)，4.28(m，1H)，3.01(s，3H)，2.19(m，2H)。
實施例36 N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯並二氫吡喃-4-胺
回流攪拌N-(5-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)苯並二氫吡喃-4-胺(0.3g，0.93mmol)、哌嗪(0.80g，9.33mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.2mL，12.74mmol)溶於乙腈(15mL)的溶液16小時。冷卻反應混合物並減壓濃縮。將殘餘物放入二氯甲烷中，用水洗滌，乾燥並真空濃縮，得到0.23g粗苯胺。通過PTLC(溶於己烷的20％乙酸乙酯)純化粗產物得到144mg(40％)的N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯並二氫吡喃-4-胺1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ7.63(d，1H)，7.31(d，1H)，7.28(m，1H)，6.91(m，1H)，6.85(d，1H)，6.47(d，1H)，6.42(d，1H)，6.21(s，1H)，4.80(br s，2H)，4.65(m，1H)，4.23(m，2H)，3.04(m，4H)，2.88(s，3H)，2.21(m，2H)，2.20(br d，1H)。MS(ESI)m/z計算值387.16；觀察值388.2(M++1)。
N-(5-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)苯並二氫吡喃-4-胺
90℃下，攪拌苯並二氫吡喃-4-胺(0.38g，2.55mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺醯基)苯(0.49g，2.55mmol)和二異丙基乙胺(2.2mL，12.74mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)的溶液16小時。用水稀釋反應混合物並用二乙醚萃取。用水和鹽水洗滌合併的萃取物，乾燥，並減壓濃縮得到0.48g黃色的油。通過PTLC(溶於己烷的25％乙酸乙酯)純化殘餘物得到0.45g(55％)所需苯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.28(m，1H)，6.91(m，1H)，6.85(d，1H)，6.57(dd，1H)，6.42(dd，1H)，4.49(m，1H)，4.34(bs s，1H)，4.29(m，2H)，2.86(s，3H)，2.23(m，2H)。MS(ESI)m/z計算值321.08；觀察值322.2(M++1)。
苯並二氫吡喃-4-胺
室溫下，攪拌苯並二氫吡喃-4-酮(3g，20.1mmol)、異丙醇鈦(IV)(12.0mL，40.2mmol)和氨溶於乙醇(60.6mL，121.2mmol)的2M溶液6小時。將反應冷卻至0℃，並在10分鐘內逐份加入硼氫化鈉(1.14g，30.2mmol)；再室溫攪拌所得混合物3小時。通過將它倒在氫氧化銨(2M，60mL)中而猝滅反應，濾掉形成的沉澱並用乙酸乙酯(15mL×3)洗滌。分離有機層，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取剩餘的水層。用1M HCl(25mL)洗滌合併的有機萃取物。用乙酸乙酯(50mL)洗滌酸性含水萃取物，然後用氫氧化鈉水溶液(2M)處理至pH 10-12，並用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併的有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，並真空濃縮得到油狀的苯並二氫吡喃-4-胺(2.61g，87％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，1H)，7.23(m，1H)，6.94(m，1H)，6.82(d，1H)，4.38(m，2H)，4.12(m，1H)，2.19(m，2H)，1.82(m，2H)。
實施例37 N-(1-(5-氯苯並[d][1，3]二氧雜環戊烯-7-基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽
將N-(1-(5-氯苯並[d][1，3]二氧雜環戊烯-7-基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺(15.0mg，0.03mmol)溶於無水二氯甲烷(0.5mL)的溶液冷卻至0℃，並加入HCl(34μL溶於二乙醚的1M溶液，0.03mmol)。攪拌該混合物30分鐘。旋轉蒸發除去溶劑並與己烷共同-蒸發，從而使鹽沉澱。旋轉蒸發除去溶劑後，收集所需產物(16mg，99％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(d，1H)，6.92(d，1H)，6.78(d，1H)，6.41(dd，1H)，6.06(m 1H)，5.99(s，1H)，4.69(m，1H)，3.44(m，4H)，3.26(m，4H)，3.06(s，3H)，1.59(d，3H)；MS(ESI)m/z438.2.0(M++1)。
N-(1-(5-氯苯並[d][1，3]二氧雜環戊烯-7-基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺
110℃下，攪拌1-(5-氯苯並[d][1，3]二氧雜環戊烯-7-基)乙胺(50.0mg，0.25mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺醯基)苯(49.0mg，0.25mmol)和二異丙基乙胺(129.0mg，4.0mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(1mL)的溶液16小時。將反應冷卻至室溫，倒在水中並用二乙醚萃取。主要含有N-(1-(5-氯苯並[d][1，3]二氧雜環戊烯-7-基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺醯基)苯胺的粗萃取物在沒有進一步純化的情況下用於下一步反應中。80℃下，攪拌N-(1-(5-氯苯並[d][1，3]二氧雜環戊烯-7-基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺醯基)苯胺(93.0mg，0.25mmol)、哌嗪(432.0mg，5.0mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.44mL，2.5mmol)溶於乙腈(1mL)的溶液16小時。冷卻反應混合物並減壓濃縮。將殘餘物放入二氯甲烷中，用水洗滌，乾燥並真空濃縮。通過二氧化矽色譜法(溶於二氯甲烷的10％甲醇)純化粗產物，得到15mg(14％)所需產物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，1H)，6.80(d，1H)，6.72(s，1H)，6.51(d，1H)，6.26(dd，1H)，5.99(dd，2H)，5.92(s，1H)，4.59(m，1H)，3.21(m，4H)，2.57(m，4H)，1.59(d，3H)；MS(ESI)m/z438.3(M++1)。
1-(5-氯苯並[d][1，3]二氧雜環戊烯-7-基)乙胺
室溫攪拌1-(5-氯苯並[d][1，3]二氧雜環戊烯-7-基)乙酮(90.0mg，0.45mmol)、異丙醇鈦(IV)(255mL，0.90mmol)和氨溶於乙醇的2M溶液(1.10mL，2.26mmol)6小時。將反應冷卻至0℃，並在10分鐘內逐份加入硼氫化鈉(25.5mg，0.67mmol)；再室溫攪拌所得混合物3小時。通過將它倒在氫氧化銨(2M，10mL)中而猝滅反應，濾掉形成的沉澱並用乙酸乙酯(5mL×3)洗滌。分離有機層，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取剩餘的水層。用1M HCl(5mL)洗滌合併的有機萃取物。用乙酸乙酯(15mL)洗滌酸性含水萃取物，然後用氫氧化鈉水溶液(2M)處理至pH 10-12，並用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。用鹽水(5mL)洗滌合併的有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，並真空濃縮得到所需產物(50mg，56％收率)。
1-(5-氯苯並[d][1，3]二氧雜環戊烯-7-基)乙酮
將1-(5-氯苯並[d][1，3]二氧雜環戊烯-7-基)乙醇(155mg，0.77mmol)溶於6mL二氯甲烷中。逐份加入PCC(416mg，1.93mmol)並攪拌該混合物16小時(反應可能更早完成)。通過硅藻土塞過濾該混合物。旋轉蒸發除去溶劑，從而收集所需產物(90mg，59％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，1H)，6.96(d，1H)，6.14(s，2H)，2.59(s，3H)。
1-(5-氯苯並[d][1，3]二氧雜環戊烯-7-基)乙醇
將6-氯苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-甲醛(147.0mg，0.79mmol)溶於6mL二乙醚中並冷卻至0℃。將MeMgBr(0.60mL，1.99mmol)加入到該溶液中並除去冰浴。室溫攪拌反應10分鐘，並回流攪拌30分鐘。將反應物冷卻至0℃，並加入10mL飽和NH4Cl猝滅反應。分離二乙醚層，並用水(10mL×2)洗滌。在Na2SO4上乾燥有機層，旋轉蒸發除去溶劑，從而收集所需產物(155.0mg，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.90(d，1H)，6.75(d，1H)，6.01(d，2H)，4.96(m，1H)，1.50(d，3H)。
6-氯苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-甲醛
按照WO 2004110344公開的方法(其全部引入此處作為參考)，從5-氯-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛製備標題化合物，收率38％(0.15g)。
實施例38 1，2，3，4-四氫-2-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺鹽酸鹽
將1，2，3，4-四氫-2-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺(70.0mg，0.18mmol)溶於無水二氯甲烷(1.0mL)的溶液冷卻至0℃並加入HCl(96μL溶於二乙醚的1M溶液，0.19mmol)。攪拌該混合物10分鐘。旋轉蒸發除去溶劑後，收集所需產物(82.0mg，100％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58(d，1H)，7.25(t，1H)，7.15(m，3H)，6.41(d，1H)，6.27(s，1H)，4.45(d，1H)，3.47(m，4H)，3.36(m，1H)，3.30(m，4H)，2.98(s，3H)，2.30(m，1H)，2.08(m，2H)，1.72(m，1H)，1.13(d，3H)；MS(ESI)m/z400.2(M++1)。
1，2，3，4-四氫-2-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺
110℃下，攪拌N-(5-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)-1，2，3，4-四氫-2-甲基萘-1-胺(63.3mg，0.19mmol)、哌嗪(328mg，3.79mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.34mL，1.99mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(3mL)的溶液16小時。冷卻反應混合物，倒在10mL水中並用二乙醚萃取。溶劑蒸發後，通過二氧化矽色譜法(溶於二氯甲烷的10％甲醇)純化粗產物，得到70mg(92％)所需產物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.29(m，1H)，7.14(m，3H)，6.46(d，1H)，6.27(dd，1H)，12.2(d，1H)，4.28(t，1H)，3.29(m，1H)，3.20(m，4H)，3.01(m，1H)，2.96(m，4H)，2.88(s，3H)，2.30-1.70(m，4H)，1.12(d，3H)；MS(ESI)m/z400.1(M++1)。
N-(5-氟-2-(甲基磺醯基)苯基)-1，2，3，4-四氫-2-甲基萘-1-胺
室溫攪拌3，4-二氫-2-甲基萘-1(2H)-酮(5.2g，33.0mmol)、異丙醇鈦(IV)(19.3mL，66.0mmol)和氨溶於乙醇的2M溶液(82.0mL，165mmol)6小時。將反應冷卻至0℃，並在10分鐘內逐份加入硼氫化鈉(1.87g，49.5mmol)；再室溫攪拌所得混合物3小時。通過將它倒在氫氧化銨(2M，20mL)中而猝滅反應，濾掉形成的沉澱並用乙酸乙酯(20mL×3)洗滌。分離有機層，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取剩餘的水層。用1M HCl(15mL)洗滌合併的有機萃取物。用乙酸乙酯(30mL)洗滌酸性含水萃取物，然後用氫氧化鈉水溶液(2M)處理至pH 10-12，並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併的有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，並真空濃縮得到所需產物(1.20g，22.6％收率)。該化合物在沒有進一步純化的情況下用於下一步反應。110℃下，攪拌1，2，3，4-四氫-2-甲基萘-1-胺(63.0mg，0.39mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺醯基)苯(85.0mg，0.43mmol)和二異丙基乙胺(200mg，1.56mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(1mL)的溶液16小時。將反應物冷卻至室溫，倒在水中並用二乙醚萃取。真空濃縮溶劑，並通過二氧化矽色譜法(溶於己烷的10％乙酸乙酯)純化殘餘物，得到65.0mg(50％)所需產物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(dd，1H)，7.20(m，4H)，6.52(m，3H)，4.25(t，1H)，2.99(s，3H)，2.86(t，1H)，2.65-1.65(m，4H)，1.16(d，3H)；MS(ESI)m/z333.6(M++1)。
實施例39 (1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽
將(1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺(70mg，0.15mmol)溶於二氯甲烷(1.5mL)中。在乾冰和甲醇浴中冷卻該溶液。緩慢加入鹽酸(1.0mL，2.0M，溶於醚中)。將混合物溫熱至室溫。過濾沉澱並用二乙醚洗滌得到白色固體的(1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽(60mg，84％)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54(d，1H)，7.04(m，2H)，6.39(d，1H)，6.55(s，1H)，4.88(m，1H)，4.84(bs，3H)，3.88(s，3H)，3.41(m，4H)，3.21(m，4H)，1.59(d，3H)。MS(ESI)m/z計算值441.13；觀察值442.2(M+H+)；(C20H25ClFN3O3S.HCl)。
(1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺
80℃下，攪拌5-氟-N-(1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)苯胺(0.15g，0.40mmol)、哌嗪(0.1g，1.20mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.21mL，1.20mmol)溶於乙腈(10mL)的溶液24小時。冷卻反應混合物並減壓濃縮。將殘餘物放入二氯甲烷中，用水洗滌，乾燥並真空濃縮得到粗殘餘物，通過TLC(3％甲醇/二氯甲烷)對其進行純化，得到(1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺(70mg，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.58(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.95(dd，1H)，6.57(d，1H)，6.15(dd，1H)，5.84(bs，2H)，4.83(m，1H)，3.92(s，3H)，3.21-3.03(m，4H)，3.02(s，3H)，2.95(m，4H)，1.59(d，3H)。MS(ESI)m/z計算值441.13；觀察值442.2(M+H+)；(C20H25ClFN3O3S)。
5-氟-N-(1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)苯胺
110℃下攪拌1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙胺(0.38g，1.87mmol)、2，4-二氟-1-甲磺醯基-苯(0.3g，1.56mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.4mL，7.81mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)的溶液18小時。加入二氯甲烷(20mL)並用水(2×20)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥，減壓濃縮得到粗化合物，通過矽膠柱(溶於己烷的20％乙酸乙酯)對其進行純化，得到5-氟-N-(1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)苯胺(0.15g，26％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(dd，1H)，7.06(dd，1H)，6.84(dd，1H)，6.79(bs，1H)，6.42(dd，1H)，6.19(dd，1H)，4.82(m，1H)，3.97(s 3H)，3.05(s，3H)，1.58(d，3H)。
1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙胺
環境溫度下，在加蓋燒瓶中氮氣下，攪拌1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙酮(1.9g，9.38mmol)、異丙醇鈦(IV)(5.54mL，18.76mmol)和溶於乙醇中的氨(23.5mL)的攪拌溶液6小時。加入硼氫化鈉(0.53g，14.07mmol)並室溫攪拌所得混合物3小時。然後通過倒在氫氧化銨(40mL)中而猝滅反應，濾掉所得無機沉澱，用乙酸乙酯(2×40mL)洗滌。分離有機層並用乙酸乙酯(2×40mL)萃取水層。在Na2SO4上乾燥合併的有機層，過濾，並蒸發，得到1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙胺(1.7g，89％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.78(dd，1H)，6.68(dd，1H)，4.25(m，1H)，3.82(s，3H)，1.42(d，3H)。
1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙酮
室溫下，向1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙醇(2.1g 10.1mmol)溶於丙酮(30 mL)的溶液中加入氯鉻酸吡啶鎓(5.5g，26.2mmol)。攪拌反應物3小時，加入二乙醚(50mL)。通過硅藻土過濾所得淤渣。在Na2SO4上乾燥有機相，在矽膠上過濾，並濃縮成粗化合物，通過矽膠柱(溶於己烷的20％乙酸乙酯)對其進行純化，得到1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙酮(1.9g，97％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(m，2H)，3.84(s，3H)，2.63(s，3H)。
1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)-乙醇
向0℃5-氟-2-甲氧基-3-氯苯甲醛(2.0g，11.0mmol)溶於無水二乙醚(40mL)的攪拌溶液中加入溶於醚(8.8mL，27.12mmol)的3.0M的溴化甲基鎂。使反應混合物至室溫，攪拌30分鐘，然後回流3小時。將它冷卻至0℃，並通過加入飽和NH4Cl水溶液而猝滅。分離兩液體層。用醚萃取水層。用水洗滌合併的有機層，乾燥，並濃縮成粗化合物，通過矽膠柱(溶於己烷的10-25％乙酸乙酯)對其進行純化，得到1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙醇(2.1g，98％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.12(dd，1H)，7.04(dd，1H)，5.19(m，1H)，3.84(s，3H)，2.18(bs，1H)，1.43(d，3H)。
5-氟-2-甲氧基-3-氯苯甲醛
將5-氟-2-羥基-3-氯苯甲醛(2.0g，11.01mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(30mL)並向該溶液中加入碘甲烷(1.1mL，18.11mmol)和碳酸鉀(4.4g，30.21mmol)。100℃下攪拌混合物1小時，冷卻至室溫，然後用水(40mL)稀釋。用乙酸乙酯(40mL)萃取兩次後，用鹽水洗滌合併的有機層，然後在Na2SO4上乾燥。除去溶劑，並用甲醇處理固體殘餘物。過濾並乾燥後，得到2.0 g(99％)所需化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.21(s，1H)，7.25(dd，1H)，7.12(dd，1H)，3.75(s，3H)。
實施例40 (1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽
將(1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺(60mg，0.14mmol)溶於二氯甲烷(1.5mL)中。在乾冰和甲醇浴中冷卻溶液。緩慢加入鹽酸(1.0mL，2.0M，溶於醚)。使混合物溫熱至室溫。過濾沉澱並用二乙醚洗滌，得到白色固體的(1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽(52mg，81％)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(d，1H)，6.94(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.59(d，1H)，6.39(dd，1H)，4.95(bs，3H)，4.88(m，1H)，3.79(s，3H)，3.34-3.15(m，4H)，3.15(s，3H)，2.98(m，4H)，2.32(s，3H)，1.49(d，3H)。MS(ESI)m/z計算值421.18；觀察值422.2(M+H+)；(C21H28FN3O3S.HCl)。
(1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺
80℃下，攪拌5-氟-N-(1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)苯胺(0.083g，0.23mmol)、哌嗪(0.1g，1.17mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.20mL，1.17mmol)溶於乙腈(10mL)的溶液24小時。冷卻反應混合物並減壓濃縮。將殘餘物放入二氯甲烷中，用水洗滌，乾燥並真空濃縮，得到粗殘餘物，通過製備型TLC(3％甲醇/二氯甲烷)對其進行純化，得到(1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺(60mg，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.75(dd，1H)，6.49(d，1H)，6.19(dd，1H)，5.95(bs，2H)，4.85(m，1H)，3.78(s，3H)，3.24-3.05(m，4H)，3.15(s，3H)，2.88(m，4H)，2.32(s，3H)，1.39(d，3H)。MS(ESI)m/z計算值421.18；觀察值422.2(M+H+)；(C21H28FN3O3S)。
5-氟-N-(1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)苯胺
110℃下，攪拌1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙胺(0.34g，1.87mmol)、2，4-二氟-1-甲磺醯基-苯(0.3g，1.56mmol)和二異丙基乙胺(1.4mL，7.81mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)的溶液18小時。加入二氯甲烷(20mL)並用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥，減壓濃縮得到粗化合物，通過矽膠柱(溶於己烷的20％乙酸乙酯)對其進行純化，得到5-氟-N-(1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)苯胺(83mg，14％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(dd，1H)，7.07(dd，1H)，7.03(dd，1H)，6.53(dd，1H)，6.32(dd，1H)，4.82(bs，1H)，4.45(m，1H)，3.75(s 3H)，3.07(s，3H)，2.41(s，3H)，1.48(d，3H)。
1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙胺
環境溫度下，在加蓋燒瓶中氮氣下，攪拌1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙酮(1.2g，6.59mmol)、異丙醇鈦(IV)(3.89mL，13.17mmol)和溶於乙醇中的氨(16.5mL)的溶液6小時。加入硼氫化鈉(0.37g，9.88mmol)，室溫攪拌所得混合物3小時。通過倒在氫氧化銨(30mL)中而猝滅反應，濾掉所得無機沉澱，用乙酸乙酯(2×25mL)洗滌。分離有機層，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水層。在Na2SO4上乾燥合併的有機層，過濾，並蒸發得到1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙胺(1.0g，82％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 6.98(dd，1H)，6.78(dd，1H)，4.15(m，1H)，3.82(s，3H)，2.31(s，3H)，1.45(d，3H)。
1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙酮
室溫下，向1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙醇(1.3g 7.13mmol)溶於丙酮(15mL)的溶液中加入氯鉻酸吡啶鎓(3.8g，17.64mmol)。攪拌反應3小時，加入二乙醚(30mL)。通過硅藻土過濾所得淤渣。在Na2SO4上乾燥有機相，在矽膠上過濾，並濃縮成粗化合物，通過矽膠柱(溶於己烷的20％乙酸乙酯)對其進行純化，得到1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙酮(1.2g，98％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(dd，1H)，7.05(dd，1H)，3.63(s，3H)，2.61(s，3H)，2.39(s，3H)。
1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)-乙醇
向0℃5-氟-2-甲氧基-3-甲基苯甲醛(1.2g，7.13mmol)溶於無水二乙醚(20mL)的攪拌溶液中加入溶於醚(6.0mL，17.83mmol)的3.0M的溴化甲基鎂。使反應混合物達到室溫並攪拌30分鐘，然後回流3小時。然後冷卻至0℃，並通過加入飽和NH4Cl水溶液而猝滅。分離兩液體層。用醚萃取水層。用水洗滌合併的有機層，乾燥，並濃縮成粗化合物，通過矽膠柱(溶於己烷的10-25％乙酸乙酯)對其進行純化，得到1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙醇(1.0g，76％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(dd，1H)，6.83(dd，1H)，4.72(m，1H)，3.81(s，3H)，2.38(s，3H)，1.47(d，3H)。
5-氟-2-甲氧基-3-甲基苯甲醛
將5-氟-2-羥基-3-甲基苯甲醛(1.24g，8.01mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(20mL)中，並向該溶液中加入碘甲烷(0.8mL，12.71mmol)和碳酸鉀(3.1g，22.52mmol)。100℃下攪拌混合物1小時，冷卻至室溫，然後用水(40mL)稀釋。用乙酸乙酯(40mL)萃取兩次後，用鹽水洗滌合併的有機層，然後在Na2SO4上乾燥。除去溶劑，並用甲醇處理固體殘餘物。過濾並乾燥後，得到1.2 g(99％)所需化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.12(s，1H)，7.23(dd，1H)，6.85(dd，1H)，3.75(s，3H)，2.32(s，3H)。
實施例41 N-(1-(5-氯-2，3-二甲氧苯基)乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(甲基磺醯基)苯胺鹽酸鹽
向N-(1-(5-氯-2，3-二甲氧苯基)乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(甲基磺醯基)苯胺(45.1mg，0.10mmol)溶於二氯甲烷(2mL)的溶液中加入0.06mL(0.13mmol)溶於二乙醚的2M HCl。攪拌該溶液15分鐘，旋轉蒸發除去溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷，並用二乙醚研磨。旋轉蒸發除去溶劑，從而收集標題化合物(43.0mg，0.09mmol)，收率89.6％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.51(d，1H)，6.92(m，2H)，6.36(d，1H)，6.10(s，1H)34.94(m，1H)，3.92(m，4H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)，3.49(m，2H)，3.11(m，2H)，3.04(s，3H)，2.90(s，3H)，1.56(d，3H)；MS(ESI)m/z468.0(M++1)。
N-(1-(5-氯-2，3-二甲氧苯基)乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(甲基磺醯基)苯胺
110℃下，在無水乙腈(3mL)中攪拌N-(1-(5-氯-2，3-二甲氧苯基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺醯基)苯胺(0.50g，1.29mmol)、1-甲基哌嗪(0.60g，6.40mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.66g，5.15mmol)16小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於二氯甲烷的10％甲醇，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(45.1mg，7.5％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，1H)，6.87(d，1H)，6.76(d，1H)，6.52(d，1H)，6.22(dd，1H)，5.91(d，1H)，4.85(m，1H)，3.89(s，3H)，3.85(s，3H)，3.19(m，4H)，3.04(s，3H)，2.43(m，4H)，1.54(d，3H)；MS(ESI)m/z468.0(M+)。
實施例42 1-(3-(1-(5-氯-2，3-二甲氧基苯基)乙氨基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺鹽酸鹽
向1-(3-(1-(5-氯-2，3-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺(25.0mg，0.05 mmol)溶於二氯甲烷(1mL)的溶液中加入0.06mL(0.06mmol)溶於二乙醚的1M HCl。攪拌該溶液15分鐘並旋轉蒸發除去溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷中並用二乙醚研磨。旋轉蒸發除去溶劑，從而收集標題化合物(26.0mg，0.05mmol)，收率97％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.49(d，1H)，6.93(s，1H)，6.91(s，1H)，6.37(d，1H)，6.08(s，1H)，3.93(m，2H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)，3.45(m，1H)，3.04(s，3H)，2.92(m，2H)，2.82(s，6H)，2.04(t，2H)，1.66(m，2H)，1.55(d，3H)，1.49(m，2H)；MS(ESI)m/z497.2(M++1)。
1-(3-(1-(5-氯-2，3-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺
100℃下，在無水乙腈(3mL)中攪拌N-(1-(5-氯-2，3-二甲氧苯基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺醯基)苯胺(100.0mg，0.26mmol)、N，N-二甲基哌啶-4-胺(66.0mg，0.51mmol)、N，N-二異丙基乙胺(133.0mg，1.03mmol)16小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於二氯甲烷的10％甲醇，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(25.0mg，19.6％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ；7.53(d，1H)，6.88(d，1H)，6.78(d，1H)，6.50(d，1H)，6.21(d，1H)，5.90(d，1H)，4.85(m，1H)，3.90(s，3H)，3.85(s，3H)，3.74(m，2H)，3.24(m，1H)，3.05(s，3H)，2.76(q，2H)，2.26(s，6H)，1.78(t，2H)，1.55(d，3H)，1.45(m，2H)；MS(ESI)m/z496.1(M+)。
實施例43 (R)-1-(3-(1-(5-氯-2，3-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(甲基磺醯基)苯基)吡咯烷-3-胺鹽酸鹽
向(R)-1-(3-(1-(5-氯-2，3-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(甲基磺醯基)苯基)吡咯烷-3-胺(50.0mg，0.10mmol)溶於二氯甲烷(1mL)的溶液中加入0.12mL(0.12mmol)溶於二乙醚的1M HCl。攪拌該溶液15分鐘，並旋轉蒸發除去溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷中並用二乙醚研磨。旋轉蒸發除去溶劑，從而收集標題化合物(50.0mg，0.10mmol)，收率93％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48(d，1H)，6.91(s，1H)，6.88(s，1H)，6.03(d，1H)，5.66(s，1H)，3.99(m，1H)，3.91(s，3H)，3.85(s，3H)，3.62-3.21(m，4)，3.05(s，3H)，2.40(m，1H)，2.10(m，1H)，1.53(d，3H)；MS(ESI)m/z455.1(M++1)。
(R)-1-(3-(1-(5-氯-23-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(甲基磺醯基)苯基)吡咯烷-3-胺
100℃下，在無水乙腈(3mL)中攪拌N-(1-(5-氯-2，3-二甲氧苯基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺醯基)苯胺(100.0mg，0.26mmol)、吡咯烷-3-胺(86.1mg，0.51mmol)、N，N-二異丙基乙胺(133.0mg，1.03mmol)16小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於二氯甲烷的10％甲醇，通過矽膠色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(50.0mg，42.8％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，1H)，6.88(d，1H)，6.76(d，1H)，6.51(d，1H)，6.89(dd，1H)，4.84(m，1H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.64(m，1H)，3.46-2.84(m，4H)，3.04(s，3H)，2.12(m，1H)，2.01(s，3H)，1.75，(m，1H)，1.53(d，3H)；MS(ESI)m/z454.1(M+)。
實施例44 2-硝基-(N-(1-苯乙基)-5-(哌嗪-1-基))苯胺鹽酸鹽
向4-(3-(1-苯基乙氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.1mmol)溶於無水二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(20mL)的飽和溶液。攪拌反應混合物2小時。旋轉蒸發除去溶劑，得到標題化合物(68％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.63(d，1H)，7.36(m，5H)，6.36(d，1H)，5.86(s，1H)，4.75(m，1H)，3.52(m，2H)，3.45(m，2H)，3.17(m，4H)，1.60(d，3H)；MS(ESI)m/z計算值377.4；觀察值378.5(M++1)。
4-(3-(1-苯基乙氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
80℃下，在無水乙腈(25mL)中攪拌1-(2-(1-苯基乙氨基)-4-氟苯基)-4-硝基苯(0.5mmol)，、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.55mmol)、N，N-二異丙基乙胺(1.0mmol)21小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的25％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(29％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.36(d，1H)，7.60(d，1H)，7.32(m，4H)，7.24(m，1H)，6.13(d，1H)，5.61(s，1H)，4.55(m，1H)，3.41(m，4H)，3.25(m，2H)，3.14(m，2H)，1.61(d，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/z計算值426.51；觀察值427.3(M+1)。
1-(2-(1-苯基乙氨基)-4-氟苯基)-2-硝基苯
室溫下，在無水乙腈(50mL)中攪拌2，4-二氟硝基苯(8.0mmol)、1-苯基乙胺(8.0mmol)和N，N-二異丙基乙胺(16.0mmol)20小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的20％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化，從而收集標題化合物(16％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)，7.80(t，1H)，7.31(m，5H)，6.33(t，1H)，6.22(d，1H)，4.58(m，1H)，1.62(d，3H)。
實施例45 N-(3，5-二氯苄基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽
攪拌4-(3-(3，5-二氯苄氨基)-4-(2，2，2-三氟乙醯基)苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.5mmol)、三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物3小時並真空濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷；用NaHCO3水溶液洗滌該溶液，在Na2SO4上乾燥並真空濃縮。將黃色固體殘餘物溶於二氯甲烷(1mL)中，與1N HCl在二乙醚(1mL)中反應並真空濃縮得到黃色固體的標題化合物(76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(br，1H)，7.62(d，1H)，7.28(s，1H)，7.22(s，2H)，6.24(dd，1H)，5.71(d，1H)，4.43(d，2H)，3.30(m，4H)，2.93(m，4H)。MS(ESI)m/z計算值417.72；觀察值381.26(M+H+，游離鹼)。
4-(3-(3，5-二氯苄氨基)-4-硝基苯基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
回流攪拌1-(2-(3，5-二氯苄氨基)-4-氟苯基)-硝基苯(2.1mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.2mmol)、N，N-二異丙基乙胺(4.4mmol)和乙腈(10mL)的混合物18小時，冷卻至室溫並真空濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯；用水洗滌該溶液，在Na2SO4上乾燥並真空濃縮。使用溶於己烷的10％乙酸乙酯作為洗脫劑，在矽膠上通過急驟柱色譜法純化殘餘物，得到黃色固體的標題化合物(32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.38(br，1H)，7.67(d，1H)，7.31(s，1H)，7.21(s，2H)，6.13(dd，1H)，5.70(d，1H)，4.42(d，2H)，3.54(m，4H)，3.38(m，4H)，1.49(s，9H)。MS(ESI)m/z計算值481.37；觀察值482.6(M+H+)。
1-(2-(3，5-二氯苄氨基)-4-氟-硝基苯
回流加熱2，4-二氟硝基苯(5.0mmol)、3，5-二氯苄胺(5.0mmol)、N，N-二異丙基乙胺(10.0mmol)和乙腈(25mL)的混合物18小時，冷卻並真空濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯；用水洗滌該溶液，在Na2SO4上乾燥並真空濃縮。使用溶於己烷的5％乙酸乙酯作為洗脫劑，在矽膠上通過急驟柱色譜法純化殘餘物，得到微黃色固體的標題化合物(46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(br s，1H)，7.88(m，1H)，7.34(s，1H)，7.22(s，2H)，6.44(m，1H)，6.30(dd，1H)，4.43(d，2H)。
實施例46 2-硝基-N-(1-苯基)乙基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽
向2-(硝基)-N-(1-苯基)乙基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺(0.04mmol)溶於二氯甲烷(1mL)的溶液中加入10mL溶於醚的1M HCl。攪拌該溶液1小時，之後形成沉澱。旋轉蒸發除去溶劑，從而收集灰白色固體的標題化合物(89％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.55(s，1H)，7.30(d，1H)，7.21(q，1H)，7.02(d，1H)，6.39(d，1H)，4.66(m，1H)，3.92(s，3H)，3.40(m，4H)，3.26(m，4H)，1.53(d，3H)；MS(ESI)m/zC18H22N4O2.HCl計算值362.85；觀察值327.4(M++1，其游離鹼)。
2-硝基-N-(1-苯基)乙基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺
80℃下，在無水乙腈(5mL)中攪拌5-氟-2-硝基-N-(1-(1-苯基乙基)-苯胺(0.14mmol)、哌嗪(0.42mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.28mmol)48小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於二氯甲烷的15％甲醇，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(31％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，1H)，7.16(d，1H)，6.81(d，1H)，6.58(d，1H)，6.22(d，1H)，5.83(s，1H)，5.30(s，1H)，4.85(m，1H)，3.87(s，3H)，3.1 1(m，4H)，2.91(m，4H)，1.51(d，3H)；MS(ESI)m/zC18H22N4O2計算值326.39；觀察值327.4(M+1)。
5-氟-2-硝基-N-(1-(1-苯基乙基)-苯胺
65℃下，在N，N-二甲基甲醯胺(20mL)中攪拌2，4-二氟-1-硝基苯(2.9mmol)、1-苯乙胺(2.9mmol)和N，N-二異丙基乙胺(5.9mmol)24小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的20％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化，從而收集標題化合物(54％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(q，1H)，7.18(m，2H)，6.84(d，1H)，6.79(d，1H)，6.42(t，1H)，6.17(d，1H)，4.78(m，1H)，3.91(s，3H)，3.08(s，3H)，1.52(d，3H)。
實施例47 N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺鹽酸鹽
向N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯胺(0.09mmol)溶於二氯甲烷(2.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(15mL)的飽和溶液。攪拌反應混合物2小時。旋轉蒸發除去溶劑，得到標題化合物，收率39％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.67(d，1H)，7.37(s，2H)，7.35(s，1H)，6.41(d，1H)，5.84(s，1H)，4.79(m，1H)，3.57(m，4H)，3.25(m，4H)，1.61(d，3H)；MS(ESI)m/zC18H20Cl2N4O2.HCl計算值431.74；觀察值396.4(M++1相當於其游離鹼)。
N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯胺
60℃下，在無水乙腈(20mL)中攪拌N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-5-氟-2-硝基苯胺(1.62mmol)、哌嗪(8.1mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.58mmol)3天。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的20％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(19％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，1H)，7.63(d，1H)，7.25(s，1H)，7.22(s，2H)，6.18(d，1H)，5.53(s，1H)，4.48(m，1H)，3.48(m，4H)，3.25(m，4H)，1.60(d，3H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)m/zC18H20Cl2N4O2計算值395.28；觀察值396.3(M++1)。
N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-5-氟-2-硝基苯胺
45℃下，在無水乙腈(25mL)中攪拌2，4-二氟-硝基苯(3.13mmol)、1-(3，5-二氯苯基)乙胺(3.13mmol)和N，N-二異丙基乙胺(6.3mmol)的混合物16小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的20％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化，從而收集標題化合物(11％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，7.87(t，1H)，7.28(s，1H)，7.19(s，2H)，6.41(t，1H)，6.11(d，1H)，4.51(m，1H)，1.62(d，3H)。
實施例48 N-(3，5-二氯苄基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽
攪拌4-(3-(3，5-二氯苄氨基)-4-(甲基磺醯基)苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5mmol)、三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物3小時並真空濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷；用NaHCO3水溶液洗滌該溶液，在Na2SO4上乾燥並真空濃縮。將黃色固體殘餘物溶於二氯甲烷(1mL)中，與溶於醚(1mL)的1N HCl反應並真空濃縮得到黃色固體的標題化合物(59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(br，1H)，7.62(d，1H)，7.28(s，1H)，7.22(s，2H)，6.24(dd，1H)，5.71(d，1H)，4.43(d，2H)，3.30(m，4H)，2.93(m，4H)。MS(ESI)m/z計算值450.81；觀察值415.4(M+H+，相當於其游離鹼)。
4-(3-(3，5-二氯苄氨基)-4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
回流加熱N-(3，5-二氯苄基)-5-氟-2-(甲基磺醯基)苯胺(2.1mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.2mmol)、N，N-二異丙基乙胺(4.4mmol)和乙腈(10mL)的混合物18小時，冷卻至室溫並真空濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中；用水洗滌該溶液，在Na2SO4上乾燥並真空濃縮。使用溶於己烷的10％乙酸乙酯作為洗脫劑，在矽膠上通過急驟柱色譜法純化殘餘物，得到黃色固體的標題化合物(23％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.38(br，1H)，7.67(d，1H)，7.31(s，1H)，7.21(s，2H)，6.13(dd，1H)，5.70(d，1H)，4.42(d，2H)，3.54(m，4H)，3.38(m，4H)，1.49(s，9H)。MS(ESI)m/z計算值514.47；觀察值515.6(M+1)。
N-(3，5-二氯苄基)-5-氟-2-(甲基磺醯基)苯胺
回流加熱2，4-二氟甲基磺醯基苯(5.0mmol)、3，5-二氯苄胺(5.0mmol)、N，N-二異丙基乙胺(10.0mmol)和乙腈(25mL)的混合物18小時，冷卻並真空濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯，用水洗滌該溶液，在Na2SO4上乾燥並真空濃縮。使用溶於己烷的5％乙酸乙酯作為洗脫劑，在矽膠上通過急驟柱色譜法純化殘餘物，得到微黃色固體的標題化合物(37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(br s，1H)，7.88(m，1H)，7.34(s，1H)，7.22(s，2H)，6.44(m，1H)，6.30(dd，1H)，4.43(d，2H)。
實施例49 N-(3-氯苄基)-4-硝基-3-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽
向N-(3，5-二氯苄基)-4-硝基-3-(哌嗪-1-基)苯胺(0.17mmol)溶於無水二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(15mL)的飽和溶液。攪拌反應混合物4小時。蒸發溶劑，使沉澱從甲醇(0.3mL)、二氯甲烷(0.5mL)和二乙醚(5mL)中重結晶。過濾收集產物並真空乾燥，得到標題化合物(61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(br，1H)，7.62(d，1H)，7.28(s，1H)，7.22(s，2H)，6.24(dd，1H)，5.71(d，1H)，4.43(d，2H)，3.30(m，4H)，2.93(m，4H)。MS(ESI)m/z計算值417.72；觀察值382.4(M+H+，游離鹼)。
4-(5-(3，5-二氯苄氨基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
80℃下，在無水乙腈(25mL)中攪拌4-(5-氟-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3mmol)、3-氯苄胺(1.3mmol)、N，N-二異丙基乙胺(1.3mmol)72小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的25％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.38(br，1H)，7.67(d，1H)，7.31(s，1H)，7.21(s，2H)，6.13(dd，1H)，5.70(d，1H)，4.42(d，2H)，3.54(m，4H)，3.38(m，4H)，1.49(s，9H)。MS(ESI)m/z計算值481.37；觀察值482.6(M+H+)。
4-(5-氟-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
室溫下，在無水乙腈(100mL)中攪拌2，4-二氟硝基苯(10.0g，62.9mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11.7g，62.9mmol)和N，N-二異丙基乙胺(8.10g，62.9mmol)16小時。旋轉蒸發除去溶劑，並將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。旋轉蒸發除去二氯甲烷，從而收集標題化合物(19.0g，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(dd，1H)，6.75(m，2H)，3.60(m，4H)，3.03(m，4H)，1.48(s，9H)；MS(ESI)m/zC15H20FN3O4Na計算值348.13；觀察值348.1(M++Na)。
實施例50 N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-4-硝基-3-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽
向N-(3，5-二氯苄基)-4-硝基-3-(哌嗪-1-基)苯胺(0.17mmol)溶於無水二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(15mL)的飽和溶液。攪拌反應混合物4小時。蒸發溶劑，使沉澱從甲醇(0.3mL)、二氯甲烷(0.5mL)和二乙醚(5mL)中重結晶。過濾收集產物並真空乾燥，得到標題化合物(58％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67(d，1H)，7.37(s，2H)，7.35(s，1H)，6.41(d，1H)，5.84(s，1H)，4.79(m，1H)，3.57(m，4H)，3.25(m，4H)，1.61(d，3H)；MS(ESI)m/zC18H20Cl2N4O2.HCl計算值431.74；觀察值396.4(M++1相當於其游離鹼)。
4-(5-(1-(3，5-二氯苯基)乙氨基-2-硝苯基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
80℃下，在無水乙腈(25mL)中攪拌4-(5-氟-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3mmol)、1-(3，5-二氯苯基)乙胺(1.3mmol)、N，N-二異丙基乙胺(1.3mmol)72小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的25％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(41％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，1H)，7.63(d，1H)，7.25(s，1H)，7.22(s，2H)，6.18(d，1H)，5.53(s，1H)，4.48(m，1H)，3.48(m，4H)，3.25(m，4H)，1.60(d，3H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)m/z計算值495.4；觀察值496.3(M++1)。
實施例51 5-(1，4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-硝基-N-(1-苯乙基)苯胺鹽酸鹽
向4-(3-(1-苯乙氨基)-4-硝基苯基)-1，4-二氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.1mmol)溶於無水二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入HCl溶於二乙醚(20mL)的飽和溶液。攪拌反應混合物2小時。旋轉蒸發除去溶劑，得到標題化合物(68％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99(d，1H)，7.52(m，5H)，6.36(d，1H)，5.86(s，1H)，4.75(m，1H)，3.52(m，2H)，3.45(m，2H)，3.17(m，4H)，，1.81(m，2H)，1.60(d，3H)；MS(ESI)m/z計算值376.8；觀察值341.5(M++1)。
4-(3-(1-苯基乙氨基)-4-硝基苯基)-1，4-二氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯
80℃下，在無水乙腈(25mL)中攪拌1-(2-(1-苯基乙氨基)-4-氟苯基)-4-硝基苯(0.5mmol)、1，4-二氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.55mmol)、N，N-二異丙基乙胺(1.0mmol)21小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。蒸發二氯甲烷，使用溶於己烷的25％乙酸乙酯，通過二氧化矽色譜法純化粗化合物，得到標題化合物(18％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.36(d，1H)，7.82(d，1H)，7.32(m，4H)，7.24(m，1H)，6.13(d，1H)，5.61(s，1H)，4.55(m，1H)，3.39(m，4H)，3.25(m，2H)，3.14(m，2H)，1.79(m，2H)，1.61(d，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/z計算值441.2；觀察值442.3(M+1)。
實施例52 N-(1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(N，N-二甲基哌啶)-苯胺鹽酸鹽
將N-(1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(N，N-二甲基哌啶)-苯胺(0.025mmol)溶於二氯甲烷(1mL)的溶液冷卻至0℃，並加入HCl(0.12mL溶於二乙醚的1M溶液，0.12mmol)。攪拌該混合物30分鐘。旋轉蒸發除去溶劑，加入更多二乙醚，使鹽沉澱。旋轉蒸發除去溶劑後，收集所需產物(82％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.68(d，1H)，6.96(d，1H)，6.81(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.11(d，1H)，4.93(m，1H)，4.38(m，2H)，4.36(m，2H)，3.89(m，4H)，2.98(s，3H)，2.82(m，1H)，2.77(s，6H)，1.68(m，4H)，1.54(d，3H)；MS(ESI)m/z495.0(M++1)。
N-(1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(N，N-二甲基哌啶)-苯胺
110℃下，攪拌1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙胺(130mg，0.61mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺醯基)苯(116mg，0.61mmol)和N，N-二異丙基乙胺(314mg，2.43mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(2mL)的溶液16小時。將反應物冷卻至室溫，倒在水中並用二乙醚萃取。真空濃縮溶劑，收集到53.4mg所需產物，其在沒有進一步純化的情況下用於下一反應。回流攪拌N-(1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺醯基)苯胺(0.1mmol)、4-N，N-二甲氨基哌嗪(3.0mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.4mmol)溶於乙腈(2mL)的溶液16小時。冷卻反應混合物並減壓濃縮。將殘餘物放入二氯甲烷中，用水洗滌，乾燥並真空濃縮。通過二氧化矽色譜法(溶於己烷的10％乙酸乙酯)純化粗產物，得到所需產物(12％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，1H)，6.87(d，1H)，6.76(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.07(d，1H)，4.78(m，1H)，4.29(m，2H)，4.22(m，2H)，3.75(m，4H)，2.85(s，3H)，2.79(m，1H)，2.64(s，6H)，1.70(m，4H)，1.61(d，3H)；MS(ESI)m/z495.1(M++1)。
實施例53 N3-(1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-N1-(2-二甲氨基)乙基)-N1-甲基-4-(甲基磺醯基)-苯-1，3-二胺鹽酸鹽
將N3-(1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-N1-(2-二甲氨基)乙基)-N1-甲基-4-(甲基磺醯基)-苯-1，3-二胺(0.025mmol)溶於無水二氯甲烷(1mL)的溶液冷卻至0℃，並加入HCl(0.12mL溶於二乙醚的1M溶液，0.12mmol)。攪拌該混合物30分鐘。減壓除去溶劑，得到所需產物(75％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(d，1H)，7.01(d，1H)，6.89(d，1H)，6.64(dd，1H)，6.15(d，1H)，4.98(m，1H)，4.42(m，4H)，3.61(t，2H)，2.93(s，3H)，2.80(s，3H)，2.68(t，2H)，2.61(s，6H)，1.60(d，3H)；MS(ESI)m/z469.0(M++1)。
N3-(1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-N1-(2-二甲氨基)乙基)-N1-甲基-4-(甲基磺醯基)-苯-1，3-二胺
回流攪拌N-(1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺醯基)苯胺(0.1mmol)、N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二氨基(3.0mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.4mmol)溶於乙腈(2mL)的溶液16小時。冷卻反應混合物並減壓濃縮。將殘餘物放入二氯甲烷中，用水洗滌，乾燥並真空濃縮。通過二氧化矽色譜法純化粗產物(溶於己烷的10％乙酸乙酯)得到所需產物(12％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，1H)，6.87(d，1H)，6.76(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.07(d，1H)，4.86(m，1H)，4.34(m，4H)，3.56(t，2H)，2.85(s，3H)，2.81(s，3H)，2.65(t，2H)，2.62(s，6H)，1.59(d，3H)；MS(ESI)m/z469.2(M++1)。
實施例54 [1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺醯基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺鹽酸鹽
1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺醯基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺鹽酸鹽(見實施例25)的大規模合成在下列實施例中描述。將[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺醯基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺(59g，0.13mol)混懸於0.2L DCM中，並加熱該混合物，得到溶液。隨著加入溶於i-PrOH(26mL)的5M HCl，觀察到溫升。攪拌10-15分鐘後，固體開始沉澱。真空濃縮稠的漿液，直到剩餘10-15mL溶劑。加入180mL TBME，過濾固體，用180mL TBME洗滌並真空o/n乾燥。50℃下乾燥固體2小時(30″Hg真空)；得到58.7g。HPLC 98.3％純度。
[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺醯基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺
80℃下加熱[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(5-氟-2-甲磺醯基-苯基)-胺(100g，0.26mol)、哌嗪(444g，5.16mol)、Hunig′s鹼(0.45L，2.6mol)和ACN(0.75L)13.5小時(加熱至67℃時形成溶液)。冷卻後，大量固體沉澱出來。過濾，用ACN洗滌，並濃縮，得到固體，用1L EtOAc對其進行處理。混合EtOAc層，並用3×1L水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，並濃縮得到26g產物。將過濾收集的固體混懸於0.5L DCM中並用0.5L水洗滌。用0.25L DCM反萃取水。混合DCM層，用7×0.5L水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並濃縮。將所得65g白色固體混懸於TBME中，並放置o/n。過濾混合物，在210mL TBME中再次研磨，用70mLTBME洗滌並風乾得到59.4g(50.7％)白色固體產物。
[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(5-氟-2-甲磺醯基-苯基)-胺
向1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基胺(112g，0.52mol)和Hunig′s鹼(0.36L，2.1mol)溶於DMF(0.5L)的溶液中加入碸(99.9g，0.52mol)。將反應混合物加熱至110℃共18小時。冷卻反應混合物並分離兩層。使底層(黃色溶液，0.9L)與1.5L水混合。形成乳液且分離出一些油。加入1.5L TBME並分離有機相。用0.5L TBME再萃取水相。用水(3×0.5L)洗滌合併的TBME層(1.6L)，在硫酸鈉上乾燥並濃縮。使濃縮物預-吸附到矽膠(128g)上，並上樣到矽膠塞(384g)上。DCM洗脫並濃縮，得到148.7g固化的油。從325mL EtOH中重結晶並用0.1L EtOH洗滌，得到112.3g固體，該固體含有產物和剩餘的EtOH(利用NMR)。用甲苯捕捉EtOH，得到103.2g固體(51.1％收率)。
1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基胺
5-10分鐘內，向1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙酮(145.8g，0.68mol)溶於NH3/EtOH(2M，2.0L)的溶液中加入異丙醇鈦(482g，1.6mol)。加入一半異丙醇鈦後，使溫度從16℃增加至26℃。加入全部量的異丙醇鈦後，溫度增加至32.4℃。氮氣下攪拌反應溶液16小時。冷卻至1.4℃，在40分鐘內分次加入硼氫化鈉(61.7g，1.6mol)。觀察到溫升(溫度在5-19℃之間)。撤去冷卻浴，並攪拌反應混合物3.5小時。TLC(1∶4庚烷∶丙酮)顯示沒有原料存在。
用水將0.52L 30％氫氧化銨稀釋至2L的總體積。將反應混合物分次加入到該溶液中(溫度從21℃增加至26℃)。過濾分離所得稠的白色漿液(過濾十分緩慢)。向濾液(～5L)中加入乙酸乙酯(～1L)沒有引起分層。減壓濃縮溶液至～2L體積。加入乙酸乙酯(1L)和水(1L)(單獨的EtOAc不足以引起分離)，分離有機相，用0.5L EtOAc洗滌水相。混合有機相，在硫酸鈉(～2Kg)上乾燥並濃縮。濃縮至～0.5L後，從含水部分中分離出油。分離層，並用～0.1L EtOAc萃取水層，再次濃縮油和乙酸乙酯溶液。用2×0.2L甲苯捕獲除去剩餘的水。真空留下油，得到134.5g產物(91.7％收率，HPLC 93％純度)。
1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙酮
將1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙醇(204g，943mmol)溶於DCM(2.0L)中，並在2小時內將PCC分次加入到反應混合物中。前1.5小時內，溫度從17.2℃增加至30.7℃，共加入315 g PCC。剩餘PCC的加入沒有導致溫度上升。PCC完全加入後1小時，通過TLC檢驗反應混合物；觀察到完全轉化。又過了40分鐘後，加入2L TBME並觀察到4℃溫升。將深色漿液倒在0.2kg硅藻土中，混合，然後在另外0.2kg硅藻土上過濾。焦油-樣物質留在反應燒瓶中。減壓濃縮DCM/TBME溶液。燒瓶壁上形成焦油層；還形成了固體。將固體溶於0.2L DCM(焦油沒有溶解)。將溶液與0.2kg矽膠混合併使DCM蒸發。將預-吸附在矽膠上的產物放在矽膠塞(0.4kg矽膠)的頂部，並用TBME洗脫有機物質，直到通過TLC觀察不到產物。濃縮所得黃色溶液，得到黃色固體。將該固體再溶於TBME中，使該溶液通過0.4kg矽膠塞衝洗。濃縮所得溶液，得到145.8g乾燥固體(72％收率，95％純度，HPLC)。
1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙醇
9-12℃下，在1小時內，向5-氯-2，3-二甲氧基苯甲醛(339，1.69mol)溶於TBME(5.6L)的混合物中加入溶於醚(660mL，1.98mol)的3M溴化甲基鎂。33℃下溫熱該混合物1小時20分鐘。因為有大量原料存在，因此在33℃的反應溫度下，在1小時20分鐘內，加入更多溴化甲基鎂(590mL，1.77mol)。將反應冷卻至室溫過夜，並於5分鐘內倒在氯化銨(20wt％，3kg)中。溫度從11℃升至28℃。用氯化銨溶液(500mL)和TBME(250mL)衝洗反應燒瓶。分離層並濃縮有機層，得到橙黃色粘稠的油。收率348g(96％收率，94％純度)。
5-氯-2，3-二甲氧基苯甲醛
攪拌5-氯-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛(275g，1.47mol)和DMF的混合物，5分鐘內，加入碳酸鉀(411g，2.97mol)。10分鐘內，混合物溫度從22℃升至29℃。15分鐘內加入硫酸二甲酯(283g，2.24mol)。引起溫度從28℃升高至47℃。然後在15分鐘內，用加熱套加熱該混合物至61℃，並在61℃攪拌1.5小時；通過TLC檢測反應完成。將反應混合物冷卻至22℃，轉移到22-L燒瓶中並在5分鐘內用水(8.2L)稀釋；溫度升至38℃。過濾淺黃色混合物，並用1.5L水衝洗燒瓶和濾餅。50℃真空乾燥該固體15小時。該物質含有無機鹽，將其混懸於水(3L)中1.5小時。過濾並用500mL水衝洗後，通過抽吸和65℃真空過夜而乾燥濾餅。收率305g(100％收率，99.1％純度)。
5-氯-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛
混合o-香草醛(100.5g，660mmol)、乙酸(504mL)和N-氯琥珀醯亞胺(83.8g，627mmol)並在30分鐘內加熱至105℃。7分鐘內，出現從55至105℃的迅速升溫。使混合物回流幾分鐘並緩慢冷卻至室溫(2.5小時)。10分鐘內，將水(1L，2個體積當量)緩慢加入到混合物中。攪拌該混合物5分鐘，過濾並將粗產物風乾，得到146.9g淺黃色粉末的溼餅，其中含有90％產物、3％o-香草醛和7％二氯香草醛。從200g乙醇中重結晶得到61g(52％收率)。
生物學試驗 本發明化合物結合5-HT6受體和藥物上適用的能力可使用本領域已知的體內和體外測定法測定。與已知抗精神病劑相比較的本發明化合物的例子顯示在下表中。
化合物結合特性
▲高(Ki＜10nM)；＝中等(Ki＝11-100nM)；

低(Ki＝100-1000nM)； ＊＝估計的IC50 1N-(1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽 下列實施例證實了本發明化合物的功效。
實施例55 食物攝取減少的體內測定法。有關5-羥色胺和食物攝取的綜述，見Blundell，J.E.and Halford，J.C.G.(1998)Serotonin and AppetiteRegulation.Implications for the Pharmacological Treatment ofObesity.CNS Drugs 9473-495。可選擇肥胖(ob/ob)小鼠作為最初的動物模型進行篩選，這是因為這種突變小鼠消耗大量食物，導致較高的信躁比。為了進一步證實和比較功效數據，化合物對食物消耗的作用還可在野生型(C57BL/6J)小鼠中研究。記錄輸注化合物15-20小時的過程中所消耗食物的量。
所有研究中使用雄性小鼠(肥胖的C57BL/6JBom-Lepob和瘦的野生型C57Bl/6JBom；Bomholtsgaard，丹麥)，8-9周，平均體重50g(肥胖的)和25g(瘦的)。將動物單獨關在23±1℃，40-60％溼度的籠子中，並可隨意接觸水和標準的實驗室食物。將12/12小時光照/黑暗循環設置為在5p.m.關閉光照。研究開始之前，使動物適應至少一周。
將試驗化合物溶於適合各具體化合物的溶劑，如環糊精、環糊精/甲磺酸、聚乙二醇/甲磺酸、和鹽水中。每項研究均製備新鮮的溶液。使用30、50和100mg kg/天的劑量。試驗化合物的純度是分析級的。
在研究開始時給動物稱重，並根據體重隨機化動物。使用滲透微型泵。使用連續的皮下輸注，持續24小時。使用溶於賦形劑的不同濃度的試驗化合物或僅僅使用賦形劑溶液填充微型泵，並在預先溫熱至約37℃的載體中維持。在短時間起作用的麻醉下，將微型泵皮下植入到頸部/背部區域。該手術過程持續大約5分鐘。
在微型泵植入之前(基線)在5p.m.和8p.m.測量食物顆粒的重量2天並在微型泵植入之後測量1天。使用計算機輔助的天平進行研究前量體重(weigh-in)。校準偶然的溢出。在研究結束時，通過頸部脫臼處死動物，並採集軀幹血用於隨後血漿藥物濃度的分析。用甲醇使血漿樣品蛋白沉澱，離心並將上清液轉移到HPLC小瓶中，注射到LC/MS系統中。質譜儀被設定為電噴霧正離子模式和(多重反應監測)Multiple Reaction Monitoring。強制穿過原點的標準品的線性回歸分析用於計算未知樣品的濃度。
連續3天測量15小時的食物消耗，並獲得處理之前和之後那天各動物的基礎水平值的百分比。該值以每個劑量組8隻動物的平均值±SD和±SEM表示。統計學評價使用基礎值的百分比，通過Kruskal-Wallis單因素ANOVA進行。如果在p＜0.05的水平達到統計學顯著，則進行對照和處理組之間統計學比較的Mann-Whitney U-檢驗。本發明化合物在5-200mg/kg的範圍內顯示有效。
本發明兩個化合物，化合物B(2-(甲基磺醯基)-N-(1-苯乙基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺鹽酸鹽，Ki＝47nM)和化合物C(1-(2-(1-(3，5-二甲氧基苯基)乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮鹽酸鹽，Ki＝34nM)的降低食物攝取的作用在上述ob/ob小鼠中評價。從

圖1A和B所示的數據可以看出，化合物B(30mg/kg bid i.p)和化合物C(30mg/kg qd i.p)給藥7天可使食物攝取顯著減少60-70％，其還伴有體重的顯著降低(10-15％)。
正如從圖2A和2B所看到的，本發明的另一化合物，化合物D(N-(1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基-2-(甲基磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺鹽酸鹽，Ki＝27nM)，以3，10mg/kg bid給藥2周後，在DIO(飲食誘導的肥胖)大鼠中誘導食物攝取和體重顯著降低。還觀察到胰島素、瘦蛋白、甘油三酯和NEFA的血漿水平降低(圖3)。
發現化合物A([1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺醯基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺鹽酸鹽)，一種高度選擇性的(相對多於70種的試驗受體，具有＞100-倍的安全性界限)5-HT6受體拮抗劑(Ki＝4nM)口服給藥(5mg/kg)後在狗中具有極佳的生物利用度(F＝81％)和半衰期(T1/2＝5hr)。在嚙齒類動物中，口服給藥(5mg/kg)後，所觀察到的生物利用度為38％，T1/2＝1.5hr。化合物A還顯示出沒有顯著的CYP抑制(CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19的IC50＞7.5mM；CYP2D6的IC50＝7.8μM)且具有極佳的穩定性(HLM＝＞90分鐘)。在體內研究中，化合物A在亞慢性給藥(10和30mg/kg qd，i.p.)後，在大鼠和小鼠中誘導顯著的食物攝取和體重的減少。這些數據在圖4A和4B中舉例說明。
因此，這些體內實驗證實了本發明有效且選擇性的5-HT6受體拮抗劑可在不同的肥胖症相關動物模型中，誘導食物攝取和體重的劑量-依賴性減少。體重的這種減少伴有ob/ob小鼠和飲食誘導的肥胖大鼠中許多共同-致病代謝因素的血漿分布改善；這樣，預期本發明的化合物可為肥胖提供有效的治療。
實施例56 本研究的目的在於在C57B1/6J小鼠中使用新目標認知試驗，測試化合物A的潛在認知增強性質。
材料和方法 動物 使用來自Jackson實驗室(Bar Harbor，Maine)的雄性C57B1/6J小鼠。接受6周大的小鼠。接受之後，給小鼠分配唯一的鑑別數字(尾部標記)並分組關在具有過濾頂部的聚碳酸酯籠子中。在研究的剩餘時間內，所有動物仍然以每組4隻分組圈養。測試之前，使所有小鼠均適應所處房間至少2周，隨後在平均8周大時進行試驗。在適應過程中，在規則的基礎上檢驗小鼠，處理，並稱重，以確保適宜的健康和適宜性。以12/12光照/黑暗循環維持小鼠，其中在6:00 a.m.開始光照。室溫維持在20-23℃，相對溼度維持在30％-70％。在研究的過程中隨意提供食物和水，在每次試驗中，在處理組之間隨機分配動物。
藥物 下列化合物用於本研究 試驗化合物 化合物A(劑量1、3、和10mg/kg)。10mg/kg的pH約為5.5。
參考化合物 咯利普蘭(0.1mg/kg，Sigma，Lot#054K4610) 將化合物A溶於10％DMSO和無菌水中，在習慣之後第1天和第2天訓練之前20分鐘腹膜內給藥。僅在第2天訓練之前20分鐘給予也溶於10％DMSO的咯利普蘭。
方法 新目標的認知 第1天，使四隻為一組的小鼠在籠子中習慣圓形開放場地環境(d＝18英寸，h＝15cm)達1小時。用丙烯酸物質(acrylic)構造各場所，其被塗成黑色從而阻斷反射。第2天，將小鼠放回到相同的場所進行訓練試驗，並讓其探索一組兩個相同的目標，將它們彼此以及與場所壁等距離放置。各小鼠總共訓練15分鐘並放回到養它們的籠子中。第3天，將小鼠放回到相同的場所，其中存在熟悉的(先前探索過的)和新的目標。熟悉的和新的目標(即左-右側)的空間位置在對象之間是平衡的。測試試驗過程中探索各目標所花費時間的差值用作目標識別和記憶保留的指數。記錄各動物測試試驗，試驗完成後，觀察並評價這些磁帶。給各時期的前10分鐘評分，並使用下列公式計算目標識別 (新目標花費的時間＊100)/(探索兩個目標花費的總的時間) 組織採集 第4天，給小鼠注射賦形劑或化合物A，並在注射後20分鐘採集心臟血和腦。從每個劑量水平4隻小鼠中採集樣品，並在-80℃下貯存，直到運送到分析實驗室。
統計學分析 對數據採用方差分析(ANOVA)進行分析，適當的時候，隨後通過Fisher檢驗進行post-hoc比較。如果p＜0.05，則認為效果顯著。數據以平均值和該平均值的標準誤差表示。
結果 記憶指數 化合物A和咯利普蘭對記憶指數的作用在圖5中表示。ANOVA發現顯著的治療效果。參考化合物咯利普蘭(0.1mg/kg)在10分鐘的試驗過程中顯著增加了認知指數。此外，3mg/kg和10mg/kg劑量的化合物A顯著增加了認知指數(分別為p＝0.002和0.01)。
記憶指數的平均值表
記憶指數的ANOVA表
記憶指數的Fisher’s PLSD 效應處理 顯著水平5％
化合物A對探索時間的作用 化合物A對新的和熟悉的目標探索時間的作用在圖6中給出。ANOVA發現對該度量沒有顯著的處理作用，但有顯著的時間作用和顯著的時間x處理相互作用。Post hoc分析發現與熟悉的目標物相比，用咯利普蘭或化合物A(1、3、和10mg/kg)處理的小鼠要花費更多時間探索新的目標物。
探索時間的平均值表
探索時間的ANOVA表
探測時間的Fisher’s PLSD 效應探測時間的分類 顯著水平5％
因素的比較10％DMSO內的探測時間
因素的比較咯利普蘭內的探測時間
因素的比較化合物A(1mg/kg)內的探測時間
因素的比較化合物A(3mg/kg)內的探測時間
因素的比較化合物A(10mg/kg)內的探測時間
因素的比較熟悉的之內的處理
因素的比較新的之內的處理
從上面的數據可以看出，化合物A(3和10mg/kg)與賦形劑-處理的小鼠相比，對目標認知產生顯著的、積極的作用。該作用表明了該化合物認知提高活性的可能。參考化合物咯利普蘭(0.1mg/kg i.p)，正如預期的那樣，對目標認知具有顯著的、積極的作用，表明該實驗是有效的。沒有發現對新的vs熟悉的目標探索時間的顯著處理效果。咯利普蘭和化合物A-處理的小鼠花費了更多時間來探索新的目標物。
實施例57 下列實施例詳細描述了實施例25的化合物，[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺醯基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺鹽酸鹽的對映異構體的拆分。
游離鹼對映異構體的手性分離 柱填裝在2英寸柱中填裝500克CHIRALCEL OJ，使用50∶50IPA庚烷作為漿液溶劑。將該柱填裝至2000psi。在開始第一遍注射之前，衝洗柱子並使其平衡。
純化方法70∶30庚烷(+0.1％二乙胺)/乙醇為流動相。
第一遍預備性注射 上樣將10mL乙醇中的200-250mg游離鹼加熱直到溶解。
預備性注射進行22次注射。分離出2.0克灰白色固體的峰1(手性純度99％)。如果手性純度大於90％，將峰2混合。
第二遍預備性注射 上樣將10mL乙醇中的200-250mg不合規格的(off-spec)峰2加熱直到溶解。
預備性注射進行8次注射。分離出1.3克灰白色固體的峰2(手性純度99％)。
2.(+)-和(-)-對映異構體的製備
峰1的鹽 原料峰1，2g，4.4mmol；2-PrOH，40mL；5.5M HCl，溶於2-PrOH中，0.92mL，5.0mmol，1.15eq 加熱游離鹼(99.1％的手性純度)和2-丙醇至80℃，得到澄清溶液。向該溶液中加入2-丙醇中的HCl，從加熱中移開該溶液，冷卻至室溫，然後在冰浴中冷卻10分鐘。過濾混合物，用室溫2-丙醇洗滌濾餅，並抽吸乾燥過夜。40℃下乾燥固體3天並在55-70℃下乾燥2天。最後的質量1.08g(50％收率)。1H NMR顯示存在大約3.9％的殘餘2-丙醇。HPLC純度99.3％AUC；手性純度100％。這是右旋或(+)異構體。該化合物顯示18nM的5-HT6 Ki。
峰2的鹽 原料峰2，1.3g，2.86mmol；2-PrOH，26mL；5.5M HCl，溶於2-PrOH中，0.60mL，3.3mmol，1.15eq 加熱游離鹼(99.0％的手性純度)和2-丙醇至80℃，得到澄清的深黃色溶液。向該溶液中加入2-丙醇中的HCl，從加熱中移開該溶液，冷卻至室溫過夜。過濾棕色的混合物，用室溫2-丙醇洗滌淡粉色濾餅，直到洗出液無色。40℃下乾燥固體3天並在白天75℃、晚上60℃下乾燥2天。最後的質量0.95g(67％收率)。1H NMR顯示存在大約2.7％的殘餘2-丙醇。HPLC純度100％AUC。這是左旋或(-)異構體。該化合物顯示4.5nM的5-HT6 Ki。
等同方案 本領域技術人員將認識到，或者僅用常規實驗能夠確定本文描述的特定方法的多種等同方案。這類等同方案應當視為在本發明的範圍之內，並且包括在下述權利要求中。可以對本發明進行不同的取代、變化和修飾而不背離由權利要求所限定的本發明的範圍和精神。其它方面、優點和變化也在本發明的範圍之內。本申請中所引用的所有參考文獻、頒發的專利、和公開的專利申請的內容都引入本文作為參考。對於本發明及其實施方案，可以選擇那些專利、申請和其它文件中的適當的成分、過程和方法。
權利要求
1.具有下式的化合物
及其藥學上可接受的鹽和/或酯，其中
-n是0、1、2、3或4；
-A，當存在時，是低級烷基；
-R1是氫或者取代的或未取代的烷基或芳基；
-R2是氫；滷素；硝基；氰基，低級烷氧基；羧酸鹽酸或其烷基酯；碸；滷代烷基或滷代烷氧基；乙醛；甲醯胺；carbomyl；烷氧氨基羰基；或取代的芳基烷氨基；
-R3和R4獨立地是氫、取代的或未取代的烷基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷基雜芳基，或者，R3和R4共同形成一個取代的或未取代的芳基、烷芳基、雜芳基或烷基雜芳基；
-B，當存在時，是低級烷基；且
-X和Y獨立地是C或N。
2.權利要求1的化合物，其中A，當存在時，是亞甲基、亞乙基或亞丙基。
3.權利要求1的化合物，其中R1是低級烷基。
4.權利要求1的化合物，其中R2是硝基；碸；或滷代烷氧基。
5.權利要求1的化合物，其中R3和R4獨立地是低級烷基或芳基或烷芳基；且X和Y都是C。
6.權利要求1的化合物，其中該化合物是5-HT受體調節劑。
7.權利要求1的化合物，其中該化合物是5-HT6受體激動劑、部分激動劑、逆激動劑或拮抗劑。
8.權利要求1的化合物，其中該化合物是5-HT6受體拮抗劑。
9.具有下式的化合物
及其藥學上可接受的鹽和/或酯，其中
-R1是氫或者取代的或未取代的烷基；
-R2是氫；滷素；硝基；氰基；低級烷氧基；羧酸鹽酸或其烷基酯；碸；滷代烷基或滷代烷氧基；烷醯胺；乙醛；甲醯胺；carbomyl；烷氧氨基羰基；或取代的芳基烷氨基；
-且R3和R4獨立地是氫、取代的或未取代的烷基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷基雜芳基，或者，R3和R4共同形成一個取代的或未取代的芳基、烷芳基、雜芳基或烷基雜芳基。
10.具有下式的化合物
及其藥學上可接受的鹽和/或酯，其中
-R1、R2、R3和R4獨立地是氫、滷素或低級烷氧基，或兩個鄰接的R1、R2、R3或R4低級烷氧基可以，連同它們相連的苄基環結合形成環；
-R5是氫或低級烷氧基；且
-R6是碸、NO2或COCF3。
11.權利要求1的化合物，其中該化合物是[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺醯基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
12.權利要求1的化合物，其中該化合物是(2-(甲磺醯基)-N-(1-苯乙基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
13.權利要求1的化合物，其中該化合物是(1-(2-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
14.權利要求1的化合物，其中該化合物是(N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基-2-(甲磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
15.權利要求1的化合物，其中該化合物是N-(1-(6-氯-2，3-二氫苯並[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-2-(甲磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
16.權利要求1的化合物，其中該化合物是N-(3-氯苄基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
17.權利要求1的化合物，其中該化合物是N-(3-氯苄基)-4-硝基-3-(哌嗪-1-基)苯胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
18.權利要求1的化合物，其中該化合物是1-(2-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
19.權利要求1的化合物，其中該化合物是N-(1-(3-氯苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
20.權利要求1的化合物，其中該化合物是N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
21.權利要求1的化合物，其中該化合物是1-(2-(1-苯乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
22.權利要求1的化合物，其中該化合物是1-(2-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
23.權利要求1的化合物，其中該化合物是N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
24.權利要求1的化合物，其中該化合物是1-(2-(1-苯乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
25.權利要求1的化合物，其中該化合物是1-(2-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
26.權利要求1的化合物，其中該化合物是1-(2-(1-(3-甲氧苯基)乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
27.權利要求1的化合物，其中該化合物是1-(2-(1-(3，5-二氯苯基)乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
28.權利要求1的化合物，其中該化合物是N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)乙基)-2-(甲磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
29.權利要求1的化合物，其中該化合物是N-(2-甲基-1-苯丙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
30.權利要求1的化合物，其中該化合物是1-(2-(3，5-二甲氧苄氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
31.權利要求1的化合物，其中該化合物是N-(1-(3-溴苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
32.權利要求1的化合物，其中該化合物是4-甲氧基-N-(1-苯基)乙基)-3-(哌嗪-1-基)苯胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
33.權利要求1的化合物，其中該化合物是N-(3-溴苄基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
34.權利要求1的化合物，其中該化合物是N-(1-(3，5-二甲苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
35.權利要求1的化合物，其中該化合物是1-(2-(3-溴苄氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
36.權利要求1的化合物，其中該化合物是N-(1-(3-溴苄基)乙基-2-(甲磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
37.權利要求1的化合物，其中該化合物是N-(1-(3-氯-4，5-二甲氧苯基)乙基-2-(甲磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
38.權利要求1的化合物，其中該化合物是N-(1-(3-氯-5-甲氧苯基)乙基-2-(甲磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
39.權利要求1的化合物，其中該化合物是N-(1-(3-三氟甲基)乙基-2-(甲磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
40.權利要求1的化合物，其中該化合物是(S)-1-(2-(1-苯乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
41.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-1-(2-(1-苯乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
42.權利要求1的化合物，其中該化合物是N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基-2-(甲磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
43.權利要求1的化合物，其中該化合物是N-(2-(甲磺醯基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺鹽酸鹽，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
44.權利要求1的化合物，其中該化合物是N-(5-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1，2，3，4-四氫萘-1-胺，或其藥學上可接受的鹽和/或酯。
45.一種治療5-HT相關狀況的方法，它包括給予有效量的權利要求1的化合物。
46.一種調節5-HT受體的方法，它包括使該受體與權利要求1的化合物接觸。
47.一種治療患有需要治療的狀況的受治療者的方法，它包括給予有效量的權利要求1的化合物，以治療該狀況。
48.一種含有治療5-HT6相關狀況有效量的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
49.一種含有治療肥胖症相關障礙有效量的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
50.一種含有治療精神分裂症有效量的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
51.一種治療精神分裂症的方法，它包括對有其需要的患者給予藥物組合物，該藥物組合物含有治療精神分裂症有效量的權利要求1的化合物。
52.一種治療精神分裂症的方法，它包括診斷需要治療的患者並對有其需要的患者給予包括藥物組合物的治療，所述藥物組合物包含治療精神分裂症有效量的權利要求1的化合物。
53.一種治療肥胖症相關障礙的方法，它包括對有其需要的患者給予藥物組合物，該藥物組合物包含治療肥胖症相關障礙有效量的權利要求1的化合物。
54.權利要求53的方法，其中所述肥胖症相關障礙選自心血管疾病、消疾病、呼吸疾病、癌症和II型糖尿病。
全文摘要
本發明涉及5-HT6受體拮抗劑。公開了新的具有下式(見式I)的芳胺化合物及其藥學上可接受的鹽和/或酯；這些化合物及它們的藥物組合物，例如，在治療、調節和/或預防與5-羥色胺作用有關的生理學狀況，如在治療肥胖及肥胖症相關的障礙，例如，心血管疾病、消化疾病、呼吸疾病、癌症和II型糖尿病；以及心理學障礙如精神分裂症中的用途，式中-n是0、1、2、3或4；-A，當存在時，是低級烷基；-R1是氫或者取代的或未取代的烷基或芳基；-R2是氫；滷素；硝基；氰基；低級烷氧基；羧酸鹽酸或其烷基酯；碸；滷代烷基或滷代烷氧基；乙醛；甲醯胺；carbomyl；烷氧氨基羰基；或取代的芳基烷氨基；-R3和R4獨立地是氫、取代的或未取代的烷基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷基雜芳基，或者，R3和R4共同形成一個取代的或未取代的芳基、烷芳基、雜芳基或烷基雜芳基；-B，當存在時，是低級烷基；且-X和Y獨立地是C或N。
文檔編號C07D295/12GK101203500SQ200680006154
公開日2008年6月18日 申請日期2006年1月25日 優先權日2005年1月25日
發明者O·貝克, M·羅貝拉, R·E·麥倫德茲, A·沙拉丹杜, L·伍, X·Y·於, D·S·迪哈諾阿, S·R·舍魯庫, Y·馬蘭特茲, S·諾伊曼, M·費克曼, H·森德洛維特茲, S·沙察穆, A·薩哈, P·歐巴馳 申請人:Epix德拉瓦公司