6－o－苯甲醯三氯半乳型蔗糖四乙酯的製備方法
2023-10-17 00:13:04 1
專利名稱：6－o－苯甲醯三氯半乳型蔗糖四乙酯的製備方法
技術領域：
本發明涉及有機化學領域，具體而言，本發明涉及食品添加甜味劑三氯蔗糖關鍵中間體6-O-苯甲醯三氯半乳型蔗糖四乙酯的製備方法。
背景技術：
三氯蔗糖，又名蔗糖素，CAS[56038-13-2]，英文名Sucralose，又名1』，4，6』-trichlorogalactosucrose；TGS。
據文獻記載1975年世界上第一個公開發表三氯蔗糖的製備方法是P.H.Fairclough，(Carbohyd.Res，40.285-298，1975)。
隨後，L.Hough和R.A.Khan等又合成了一系列化合物，並對這些化合物(包括三氯蔗糖)進行甜度評估實驗和口香糖處方設計，並在1976年申請了專利(U.S.4,380,476，1983；U.S.4,435,440，1984)。
基於三氯蔗糖具有高甜度，低熱值，無毒和口感好等優點，成為甜味劑研究和生產的熱點。其中三氯蔗糖-6-酯類是關鍵中間體，它由蔗糖-6-酯類進行氯化反應而得。
三氯蔗糖是蔗糖分子8個羥基中的4，1』，6』-三羥基被氯原子取代，眾多的研究表明蔗糖6-位羥基必須保留，因為6-羥基對於蔗糖氯化衍生物有重大影響，它對於合成高甜度甜味劑是必要的。因此在氯化前必須設法將6-位羥基保護，氯化後再將6-位羥基還原。
L.Hough和R.A.Khan提出的三苯甲基氯甲烷與蔗糖反應，經過多步反應，生產周期長，產率低，在實際生產中有困難。
用配向選擇性反應，用二丁基氧化錫為試劑，製備三氯蔗糖的文獻主要有J.L.Navia(U.S,4,950,746)，D.S.Neiditch(U.S,5,023,329)，R.E.Walkup(U.S,5,089,608)，提高了醯化的配向選擇性，但最終產物作為食品甜味劑有殘留的有機錫，是該類方法明顯的缺陷。
關於蔗糖-6-乙酯的氯化反應文獻報導有多種，歸納起來主要有三類1.氯化亞碸法，例如R.A.Khan等(GB 2222827)，K.S.Mufti等(EP043649)，要用到吡啶，操作環境比較惡劣。
2.Vilsmerier法，K.S.Mufti(U.S4,380,476)，劉曉真等(CN1316428)，方法比較繁雜。
3.光氣法，R.E.Walkup等(U.S498043)，沈彬等(CN1660868)，眾所周知光氣對人對環境有毒害。
以上三種方法都有其可取之處，但氯化的結果均不理想。
發明內容
為了克服現有技術的殘留有機錫或選擇性差或分離困難等不足，本發明提供一種6-O-苯甲醯三氯半乳型蔗糖四乙酯的製備方法。其中用DMF介質進行反應，在真空除去DMF，用乙酸乙酯提取；特別是利用三羧基硼酸酯的配向選擇性反應，進行蔗糖6-位苯甲醯化反應，顯示了顯著的優點。
J.L.Navia提出的用二丁基氧化錫與蔗糖反應生成1，3-二-6-O-蔗糖-1，1，3，3-四丁基二錫氧烷(DBSS)，結構式如下Suc-O-Sn(Bu)2-O-Sn(Bu)2-O-Suc參考N.TaKagi等人(U.S5,157,117)提出的製備喹諾啉羧酸二(乙醯氧-O)硼酸酯方法，我們以三羧基硼酸酯與蔗糖反應生成蔗糖4-O-6-O-二(乙醯氧-O)硼酸酯(DABS)，其結構式如下 本發明技術方案分三個步驟第一步用蔗糖和三羧基硼酸酯(不是用二丁基氧化錫)反應，生成蔗糖4-O-6-O-二(乙醯氧-O)硼酸酯，不經分離，用苯甲醯氯/苯甲酸鈉或苯甲酸酐為醯化劑生成6-O-苯甲醯蔗糖。其特徵是配向選擇性的在6-位上進行苯甲醯化，而且蔗糖中引入了具有較強紫外吸收的苯環，易於在反應過程中用HPLC跟蹤和檢測；一般粗品6-O-苯甲醯蔗糖溶液中含有DMF，蔗糖，二苯甲醯化蔗糖，二甲基胺鹽酸鹽。將粗品6-O-苯甲醯蔗糖溶液，在高真空下，用旋轉薄膜蒸發裝置蒸去DMF。再用乙酸乙酯提取，分層，合併乙酸乙酯，用水洗去鹽類，得到比較純的蔗糖-6-苯甲酸酯(純度94.6％)。如果不將DMF除去，由於分層和相分配原因，僅用乙酸乙酯提取是無法提純6-O-苯甲醯蔗糖的。
第二步，將較純的6-O-苯甲醯蔗糖用三氯氧磷在DMF溶液中，於較低溫度下在氮氣流下，攪拌一定時間，蒸發至幹，得到粗品6-O-苯甲醯三氯蔗糖溶液。
第三步將粗品6-O-苯甲醯三氯蔗糖溶液，在高真空蒸去DMF，用乙酸乙酯三次提取，並用水洗，乾燥，蒸去乙酸乙酯；用醋酐/醋酸鈉或乙醯氯/乙酸鈉或乙醯氯/吡啶進行全乙酯化，即得6-O-苯甲醯三氯蔗糖四乙酯。
為了驗證由本發明得到的6-O-苯甲醯三氯蔗糖-四乙酯物可以得到相當純的三氯蔗糖，驗證例中有詳細說明。將6-O-苯甲醯三氯蔗糖四乙酯，在甲醇鈉/甲醇溶液中，在氮氣下室溫攪拌，使水解(去乙醯基)反應完成，生成三氯蔗糖粗品，經脫色精製，加入三氯蔗糖晶種，攪拌過夜，能得到三氯蔗糖，含量和比旋度等質量指標均符合U.S.FCCIV的標準。
下面通過實施例對本發明作進一步說明。應該理解的是，本發明實施例所述製備方法僅僅是用於說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思提前下對本發明製備方法的簡單改進都屬於對本發明要求保護的範圍。除非另有說明，本發明中的百分數是重量百分數。
實施例一在裝有攪拌溫度計和分水器1000ml三頸瓶中，加入蔗糖68.5g，(200m mol)400ml冰醋酸，三羧基硼酸酯64.5g(0.3mol)和200ml正庚烷，將懸浮物加熱回流，將分水器中的水份移出。
將反應液冷卻至0-5℃，滴加苯甲酸酐49.7g(220mol)溶於冷的350ml DMF的溶液，滴加完畢，於5℃左右攪拌1小時，根據HPLC跟蹤，6-O-苯甲醯蔗糖生成，蔗糖消失了。
在氮氣的保護下，室溫攪拌過夜，向反應液中加入150ml水處理，用旋轉蒸發器，蒸乾以除去DMF，得到糖漿物。用HPLC分析知，含有80.5g 6-O-苯甲醯蔗糖，用甲基叔丁醚重結晶，過濾、乾燥。純度94.6％，mp106-107℃，收率90.2％。
實施例二蔗糖68.5g(200m mol)和乙酸鈉5.7g(70m mol)溶於50ml乙酸中，加入三羧基硼酸酯64.5g(0.3mol)，加入將苯甲醯氯31.0g(220m mol溶於40ml二氯甲烷)滴加到上述溶液中，於溫室攪拌3小時。分去水層，用稀鹽酸中和，減壓蒸發至幹，得到未反應的蔗糖和兩個單苯甲醯蔗糖的混合物(兩者比例為8∶1)，通過矽膠柱分離得兩個單苯甲醯蔗糖，流動相為乙酸乙酯/丙酮/水＝10∶10∶1。用HPLC分析知，含有78.5g 6-O-苯甲醯蔗糖，用二氯甲烷重結晶，純度94.3％，收率88.0％。
實施例三在裝有攪拌、溫度計、滴液漏鬥和空氣冷凝器的1000ml三頸圓底燒瓶，通入氮氣，加入200ml DMF，冷至-5℃，滴加68ml(0.72mol)三氯氧磷，以保持瓶內溫度10℃以下，滴加完畢，冷至-10℃，滴加6-O-苯甲醯蔗糖50g(純度90-92％，0.1mol)溶於100ml DMF的溶液，溫度不超過5℃。滴加完畢，將澄清的反應液加熱60℃，維持30分鐘，再加熱85℃，維持1小時。減壓濃縮，除去過量的三氯氧磷和DMF，得到糖漿狀物體，冷至室溫，用液鹼調至中性，乙酸乙酯萃取，濃縮，經HPLC測定，含有6-O-苯甲醯三氯蔗糖95.6％，33.6g，收率65.8％。
實施例四將實施例三得到的6-O-苯甲醯三氯蔗糖51.1g(0.1mol)溶解在500mol乙酸乙酯中，加入吡啶50ml，冷卻到0℃。分三次加入醋酐50ml，攪拌，加熱溶液至30℃，反應過程由HPLC檢測，約3小時反應完全。
加入250ml水以破壞未反應的醋酐，兩次加入100ml 1N鹽酸，合併有機層，用飽和碳酸鈉溶液和水各洗一次。真空濃縮蒸乾。用甲苯重結晶，得到6-O-苯甲醯三氯蔗糖四乙酯，62.4g，經HPLC測定，純度95.2％，收率93.5％。
驗證例按照實施例四製備的純度為95.2％6-O-苯甲醯三氯蔗糖四乙酯70.2g(0.1mol)，投入到1000ml三頸圓底燒瓶(裝有攪拌和氮氣導入管)中，加500ml甲醇打漿，再加入30.0g 20％甲醇鈉(6.0g，0.11mol)甲醇溶液，在氮氣下室溫攪拌，20分鐘後，反應混合物呈均相，以HPLC跟蹤和檢測，確定三氯蔗糖完全形成。
將反應物加乙酸18.4g(0.12mol)，急冷，旋轉薄膜蒸發，水溫不超過30℃，儘可能除去甲醇，乙酸乙酯和乙酸。
將得到的三氯蔗糖固體物54.5g(含有乙酸鈉)，溶於60ml水中，加溫到70-80℃，加入活性炭脫色，過慮，攪拌，冷至室溫，加入標準三氯蔗糖晶種。攪拌過夜，用少量冷蒸餾水洗滌，真空乾燥，(20-25℃，10mmHg)12小時。結晶體三氯蔗糖34.5g由HPLC測定含量99.2％，收率86.9％，比旋度[α]＝+68.2°(C＝1.1，甲醇)。
權利要求
1.製備6-O-苯甲醯三氯半乳型蔗糖四乙酯的方法，包括下列過程(1)以蔗糖為起始原料，以配向選擇反應性試劑，在DMF介質中，用醯化劑進行6-O-苯甲醯化配向選擇性反應，得到6-O-苯甲醯蔗糖溶液；在真空下，用旋轉薄膜蒸餾裝置蒸去DMF，再用乙酸乙酯提取得較純得6-O-苯甲醯蔗糖。(2)用三氯氧磷在低溫，氮氣流在DMF介質中進行氯化得到6-O-苯甲醯三氯半乳型蔗糖溶液；用旋轉薄膜裝置，蒸去DMF，用乙酸乙酯提取，得到較純的6-O-苯甲醯三氯半乳型蔗糖。(3)將較純的6-O-苯甲醯三氯半乳型蔗糖用醋酐/醋酸鈉進行全乙酯化，再用甲苯重結晶，製備相當純的6-O-苯甲醯三氯半乳型四乙酯。
2.根據權利要求1的方法，包括6-O-苯甲醯三氯半乳糖四乙酯的去醯化，製備三氯蔗糖(TGS)。
3.根據權利要求1的方法，配向選擇性反應的試劑是三羧基硼酸酯。
4.根據權利要求1的方法，6-位醯化劑是苯甲酸酐和苯甲醯氯。
5.根據權利要求1的方法，其中步驟(1)的反應介質是DMF。
6.根據權利要求1的方法，其中步驟(2)的反應介質是DMF。
7.根據權利要求1的方法，其中步驟(1)包括應用旋轉薄膜蒸發裝置除去反應介質DMF。
8.根據權利要求1的方法，其中步驟(2)包括應用旋轉薄膜蒸發裝置除去反應介質DMF。
9.根據權利要求1的方法，其中步驟(3)包括甲苯溶劑，進行重結晶，得到相當純的6-O-苯甲醯三氯蔗糖四乙酯的方法。
10.根據權利要求5和7的方法，其中步驟(1)包括除去DMF後，用有機溶劑乙酸乙酯提取6-O-苯甲醯蔗糖的方法。
11.根據權利要求6和8的方法，其中步驟(2)包括除去DMF後，用有機溶劑乙酸乙酯提取6-O-苯甲醯三氯蔗糖的方法。
12.根據權利要求1～11的方法，其中四乙酯化的醯化劑是乙醯氯/乙醯鈉或乙醯氯/吡啶或醋酐/乙酸鈉。
全文摘要
本發明提出一種6－O－苯甲醯三氯蔗糖四乙酯製備方法，包括下列步驟(1)以蔗糖為起始原料，在DMF介質中，以三羧基硼酸酯為絡合劑進行6－O－苯甲醯化配向選擇性反應，得到6－O－苯甲醯蔗糖溶液；在真空下，蒸去DMF，用乙酸乙酯提取得較純得6－O－苯甲醯蔗糖。(2)用三氯氧磷在低溫，氮氣流在DMF介質中進行氯化得到6－O－苯甲醯三氯蔗糖溶液；蒸去DMF，用乙酸乙酯提取得到較純的6－O－苯甲醯三氯蔗糖。(3)將較純的6－O－苯甲醯三氯蔗糖用醋酐/醋酸鈉全乙酯化，用甲苯重結晶，製備相當純的6－O－苯甲醯三氯蔗糖四乙酯。
文檔編號C07H1/00GK101092438SQ20061009337
公開日2007年12月26日 申請日期2006年6月22日 優先權日2006年6月22日
發明者陳新, 程悅 申請人:南京萊因醫藥科技有限公司