一種含有羥丙基纖維素的口服固體製劑的製作方法
2023-10-17 05:26:44
一種含有羥丙基纖維素的口服固體製劑的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種使用羥丙基纖維素來提高氯吡格雷在水中及pH4.5磷酸鹽緩衝液中溶出度的口服固體製劑，該固體製劑包含100重量份的硫酸氫氯吡格雷和1-50重量份粘度為2-4000cp的羥丙基纖維素。
【專利說明】—種含有羥丙基纖維素的口服固體製劑
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，具體涉及一種提高硫酸氫氯吡格雷溶出度的方法。
技術背景
[0002]硫酸氫氯吡格雷是一種噻吩並吡啶化合物，其化學結構與噻氯匹定類似，能夠選擇性地抑制劑二磷酸腺苷與它的血小板受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GPIIIb/IIIa複合物的活化，具有不可逆抑制血小板聚集的作用，在臨床上被用作抗血栓藥物。目前硫酸氫氯吡格雷的臨床劑型主要是商品名為「Plavix」與「帥克」的口服片劑(規格為75mg氯吡格雷)以及商品名為「泰嘉」的口服片劑(規格為25mg氯吡格雷)。其中，Plavix片劑使用的是硫酸氫氯吡格雷II晶型。研究發現，I晶型在水中及PH4.5磷酸鹽緩衝液中的溶解度均遠小於II晶型，這可能會引起I晶型的生物利用度小於II晶型。然而，II晶型粉末生產需要的時間比I晶型多2-3倍，因此，如果能夠解決I晶型溶出度低的問題，I晶型是非常有價值的臨床晶型。
[0003]大量實驗研究發現，使用I晶型製備的片劑在人工胃液及PH6.8的磷酸鹽緩衝液中的溶出曲線與Plavix均相似，但在水中及pH4.5磷酸鹽緩衝液中的溶出度均顯著低於Plavix0採用加入常規崩解劑(包括羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮等)來提高崩解速度的方法對提高其溶出度無明顯作用。
【發明內容】
[0004]本發明的目的是提供一種藥物組合物，它以羥丙基纖維素作為增溶劑，能夠提高硫酸氫氯吡格雷I晶型在水中及PH4.5磷酸鹽緩衝液中的溶出度，解決片劑溶出度低的問題，從而使其更有效的發揮治療作用。
[0005]本發明組合物含有100重量份的硫酸氫氯吡格雷(I晶型)和1-50重量份的羥丙基纖維素，優選羥丙基纖維素含量為1-20重量份。
[0006]本發明中羥丙基纖維素可以是市售的所有常規羥丙基纖維素。羥丙基纖維素粘度為2-4000cP。優選粘度為2-60cP的羥丙基纖維素。
[0007]本發明中，術語「羥丙基纖維素的粘度」是指20攝氏度時，2克羥丙基纖維素溶解於100毫升蒸餾水中所得溶液的粘度。
[0008]本發明中，不同粘度、型號的羥丙基纖維素可以單獨使用，也可混合使用，對其混合比例沒有限制。
[0009]在本發明的組合物中，還可包括其他藥學上可接受的添加劑。具體是選白藥學上可接受的填充劑、藥學上可接受的粘合劑及藥學上可接受的潤滑劑的一種或幾種。在本發明的一個優選實例中，所述添加劑的含量為50-800重量份。
[0010] 本發明中，所述填充劑為甘露醇、乳糖、麥芽糖糊精、蔗糖中的一種或幾種的組合物，優選乳糖。對於填充劑的用量並沒有任何限制，它可以是本領域中的常規用量。在本發明的實施方式中，所述填充劑的用量為50-800重量份。[0011]本發明中，所述潤滑劑為二氧化矽、滑石粉、輕質液體石蠟、山嵛酸甘油酯中的一種或幾種的組合物，優選滑石粉、輕質液體石蠟的組合物。滑石粉、輕質液體石蠟的重量比為40: 1-5: 1，優選20: I。在本發明的實施方式中，所述潤滑劑總量為5-50重量份，優選為10-30重量份。
[0012]具體實施方法 [0013]以下結合實施例具體說明本發明，本發明中的實施例僅僅用於說明本發明的技術方案，而非限定本發明的實質。凡是不背離本發明構思的變動或等同替代均在本發明的保護範圍之內。
[0014]片劑溶出度測定方法:取本品，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XC第二法)試驗，分別用水及PH4.5磷酸鹽緩衝溶液1000ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經5min、10min、15min、20min、30min、45min時，分別取溶液適量濾過,精密量取續濾液3.0ml，置IOml量瓶中，加溶出介質稀釋至刻度，搖勻(完全溶出目標濃度:22.5μ g氯吡格雷/ml);另取硫酸氫氯吡格雷對照品適量，精密稱定，加pH2.0HCl溶液溶解並稀釋製成每1ml中約含氯吡格雷25 μ g的溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IV A)，在240nm的波長處分別測定吸收度，按二者的吸收度比值計算出每片的溶出量。
[0015]膠囊劑溶出度測定方法:取本品，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XC第一法)試驗，分別用水及PH4.5磷酸鹽緩衝溶液1000ml為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經5min、lOmin、15min、20min、30min、45min時，分別取溶液適量濾過,精密量取續濾液3.0ml，置IOml量瓶中，加溶出介質稀釋至刻度，搖勻(完全溶出目標濃度:22.5 μ g氯吡格雷/ml);另取硫酸氫氯吡格雷對照品適量，精密稱定，加pH2.0HCI溶液溶解並稀釋製成每1ml中約含氯吡格雷25 μ g的溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IV A)，在240nm的波長處分別測定吸收度，按二者的吸收度比值計算出每片的溶出量。
[0016]實施例中所用羥丙基纖維素具體購自日本曹達株式會社，各種型號的羥丙基纖維素具有如下特徵:
[0017]HPC-SSL:羥丙氧基含量53.4-77.5%，2%水溶液粘度為2-2.9cP，粒徑50微米至200微米。
[0018]HPC-SL:羥丙氧基含量53.4-77.5%，2%水溶液粘度為3-5.9cP，粒徑50微米至200微米。
[0019]HPC-L:羥丙氧基含量53.4-77.5%，2%水溶液粘度為6_10cP，粒徑50微米至200微米。
[0020]HPC-LM:羥丙氧基含量53.4-77.5%，2%水溶液粘度為20_60cP，粒徑50微米至200微米。
[0021]HPC-M:羥丙氧基含量53.4-77.5%，2%水溶液粘度為150_400cP，粒徑50微米至200微米。
[0022]HPC-H:羥丙氧基含量53.4-77.5%，2%水溶液粘度為1000_4000cP，粒徑50微米至200微米。
[0023]實施例1[0024]
【權利要求】
1.一種含有羥丙基纖維素的口服固體製劑，其特徵在於，它包括100重量份的硫酸氫氯吡格雷和1-50重量份粘度為2-4000CP的羥丙基纖維素。
2.根據權利要求1所述的含有羥丙基纖維素的口服固體製劑，其特徵在於，其中羥丙基纖維素的含量為1-20重量份。
3.根據權利要求1所述的含有羥丙基纖維素的口服固體製劑，其特徵在於，其中羥丙基纖維素的粘度為2-60cP。
4.如權利要求1所述的含有羥丙基纖維素的口服固體製劑，其特徵在於，還包括50-800重量份的乳糖、滑石粉和液體石蠟。
5.如權 利要求1所述的含有羥丙基纖維素的口服固體製劑，其特徵在於，是片劑和膠囊劑。
【文檔編號】A61K31/4365GK103976963SQ201410185189
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年5月5日 優先權日:2014年5月5日
【發明者】高緣, 程林鋒, 範玉潔, 張建軍, 沈劍鋒, 俞建生, 林政
申請人:浙江震元製藥有限公司, 武漢遠矚醫藥科技有限公司