用於治療神經退行性變疾病的α-突出核蛋白和其疫苗的模擬表位的製作方法

2023-10-27 21:39:52

專利名稱：用於治療神經退行性變疾病的α-突出核蛋白和其疫苗的模擬表位的製作方法
用於治療神經退行性變疾病的α-突出核蛋白和其疫苗的
模擬表位本發明涉及一種待用於預防和/或治療突觸核蛋白病(synucleinopathy)的醫藥。突觸核蛋白病是一組具有下述共同病理學特徵的不同神經退行性變疾病在神經病理學檢查中可檢測出含有異常α-突出核蛋白(α-syn)蛋白質聚集於選定種群的神經 元和神經膠質細胞中的特徵性損傷。α-syn (起初鑑別為PARKl和PARK4)是廣泛表達於新 皮質、海馬、齒狀回、嗅球、紋狀體、丘腦和小腦的140個胺基酸的蛋白質。a-syn還在造血 細胞，包括B-、T-和NK細胞，以及單核細胞和血小板中高表達。其在這些細胞中確切的作 用尚為未知，但已發現其涉及巨核細胞(血小板的前體)的分化。最常見的突觸核蛋白病包括但不僅限於Lewy體病(Lewy body disorder，LBD)，如 帕金森氏病(PD)，帕金森氏病伴痴呆(PDD)，痴呆伴Lewy體，以及多系統萎縮(MSA)或神經 退行性變伴腦鐵聚集I型(Brain Iron AccumulationType I,NBIA Type 1)。對這些疾病 的現行治療手段包括針對症狀的藥物，如L-多巴、抗膽鹼能藥以及單胺氧化酶抑制劑。然 而，所有現行的治療手段僅僅導致症狀緩解，而無法在患者中誘導長期持續的疾病減輕作 用。Lewy體病是以震顫、強直、運動徐緩(bradykinesia)和腦中多巴胺能神經元的喪 失為特徵的進行性的神經退行性變疾病。在DLB和PDD的情況下，症狀還包括認知缺損。在 西方國家高於60歲年齡的人群中高至2%發展出PD/LPD的典型症狀。目前，僅有針對症 狀的治療方法。不幸的是，這些療法僅僅提供對早期症狀的暫時緩解，而無法停止疾病的進 行。PD/LBD的發病機理仍然未完全理解，但看來該疾病的發展牽涉到遺傳易感性和環 境因素。雖有遺傳學方面的所有進展，PD/LBD仍主要是未知原因的散發病症(亦稱為自發 性PD/LPD)。罹患該疾病的患者在腦的皮質和皮質下區域內發展出稱為Lewy體(LB)的特 徵性的泛素化(ubiquitinated)胞內包涵物(inclusion)。特別是在具有高多巴胺能神經 元或神經投射(neuronalprojection)的區域顯示這種類型的病理學特徵。近來，數個研究顯示突觸蛋白α-syn在LBD發病中起中心作用。在LBD中，α-syn 在遍及受影響的腦區域中的LB中積聚。此外，可以表明α -syn中的單個點突變(single point mutation)以及雙倍或多倍增殖(duplication ormultiplication)與罕見的家 族型帕金森氏綜合症相關。重要的是，基於來自轉基因(tg)小鼠以及果蠅(Drosophila melanogaster)的過表達研究的結果，理解了其在PD/LBD發病中關鍵作用，這是由於這些 動物模型模擬了 PD的數種特徵。另一種非常重要的突觸核蛋白病是多系統萎縮(MSA)。MSA是以耐L-DOPA帕金 森氏綜合症、小腦性共濟失調和家族性自主神經異常症狀為特徵的自發的神經退行性變疾 病。患者遭受影響不同腦區域，包括紋狀體、黑質、小腦、腦橋以及下橄欖體和脊髓的多系統 神經元喪失(neuronal loss)的痛苦。MSA以遍及中央神經系統的α-syn-陽性的神經膠 質細胞質包涵物(glialcytoplasmic inclusion, GCI)和罕見的神經元包涵物(neuronalinclusion)為特徵。這些包涵物與紋狀體黑質變性(striatonigral degeneration)、橄欖 體腦橋小腦萎縮相關，並涉及延髓和脊髓中的自主神經核。GCI對於MSA發病的重要性已被 廣泛接受，並因近來對分析在少突膠質細胞中α-syn過表達的作用的轉基因小鼠模型的 分析而格外顯得重要。在過表達人類α-syn的tg小鼠中，觀察到了似GCI聚集物和MSA 的生物化學標記。儘管α -syn積聚導致在突觸核蛋白病中神經退行性變典型特徵以及突觸核蛋白 病的特徵性症狀的準確機理尚未完全理解，最近的研究暗示α -syn寡聚物的異常形成和 積聚涉及突觸核蛋白病中根本的退行性變過程。現在相信上述的寡聚物形成，例如，在突出 末端和軸突中的，在PD/LBD發展中起重要作用。因此減少α-syn的沉積和寡聚化應對於 治療突觸核蛋白病，特別是自發性的LBD/PD和MSA是有利的，並且可以首次提供除僅僅減 輕症狀的現行治療策略，如施用L-DOPA外的治療這些神經 退行性變疾病的策略。在 Iwatsubo T. (Neuropathology 27(5) (2007) :474_478)中，檢查了 α -突觸核 蛋白以及其磷酸化與α-突觸核蛋白病的發病的關聯。該出版物的作者發現沉積於突觸核 蛋白病病變中的α 「突觸核蛋白的絲氨酸129廣泛的被磷酸化。US 2007/213253涉及突變的人類α -突觸核蛋白，以及自其衍生，可用於抑制野 生型人類α-突觸核蛋白聚集的肽。在WO 2004/041067中，公開了供預防或治療與α -突觸核蛋白聚集相關疾病的手 段和方法，包括使用α-突觸核蛋白片段。在US 2003/166558中，描述了可用於誘導針對蛋白質沉積物免疫應答的肽。US 2005/198694涉及包括至少100個胺基酸並具有C-末端1到23個胺基酸缺失 的α-突觸核蛋白片段。儘管使用神經營養因子和移植多巴胺能細胞的實驗性療法產生讓人覺得有前途 的結果，仍需要設計用來減少α -syn神經元積聚的替代手段。近來，主動和被動免疫療法作為針對神經退行性變疾病，如阿爾茨海默氏症(AD)， 朊疾病(Prion Disease)以及亨廷頓舞蹈症(Chorea Huntington)和澱粉狀蛋白側索硬化 (amyloid lateral sclerosis, ALS)的潛在的新治療策略逐漸引人注目。舉例而言，最近 的對AD的tg模型的研究顯示，針對β-澱粉狀蛋白1-42 (Αβ)的抗體促進澱粉狀蛋白自 腦中去除，導致認知能力的改善。重要的是，Αβ分子主要位於胞外，因此構成免疫系統可 接近的表位。與上述免疫療法的「經典」靶相對，進行實驗衡量減少胞內病源分子積聚的潛 在免疫療法。已顯示靶向朊蛋白和亨廷頓蛋白(himtingtin)的免疫接種手段在tg小鼠的 神經元中對減少上述兩種類似α-syn在胞內積聚的分子是有效的。此外，最近的實驗還描 述了抗-Tau和抗SODl療法分別作為在AD和ALS中針對胞內病原性蛋白質聚集物的新穎 治療策略。因此，已積累了具有說服力的證據證明腦細胞中的胞內聚集可作為免疫療法的 靶。事實上，近來顯示了相似的治療突觸核蛋白病的潛力。過表達人類α-syn的tg小鼠 經人類α-syn蛋白質接種。在接種後產生高相對親和力的小鼠中，在神經元細胞體和突觸 中聚集的α-syn積聚減少，其與神經退行性變減少相關。進一步，由經免疫化的動物產生 的抗體亦檢測到了以異常聚集形式存在與神經元膜相關的α -syn,並促進這些聚集物的降 解，可能是通過溶酶體途徑。使用以外源施加的α-syn特異性抗體的被動免疫療法觀察到 相似的作用。這些結果表明接種對減少α-syn聚集物的神經元積聚是有效的，且對該方法的進一步發展可對治療LBD和突觸核蛋白病產生有益作用。本發明的目標是提供基於育苗預防和治療突觸核蛋白病的藥物。因此本發明涉及使用至少一種包含下述胺基酸序列的化合物(X1) J2X3PVX4X5X6 (X7) m(式 1)，其中 X1是任何胺基酸殘基，X2是選自下組的胺基酸殘基天冬氨酸(D)和穀氨酸(E)，X3是任何胺基酸殘基，X4是任何胺基酸殘基，X5是選自下組的胺基酸殘基脯氨酸⑵和丙氨酸㈧，X6是選自下組的胺基酸殘基天冬氨酸(D)和穀氨酸(E)，X7是任何胺基酸殘基，η和m，彼此獨立，是0或大於0的整數，且其中式I的胺基酸序列並不包括α -突觸核蛋白具有胺基酸序列DMPVDPDN的 8聚體多肽片段，且並不與其等同，所述化合物具有對針對包含胺基酸序列DMPVDPDN的 α -突觸核蛋白表位具有特異性的抗體的結合能力，以供產生供預防和/或治療突觸核蛋 白病的藥物。本發明的化合物能夠誘導在體內產生導向(結合)α-突觸核蛋白，特別是包含氨 基酸序列DMPVDPDN的α -突觸核蛋白表位的抗體(亦包括含所述胺基酸序列的α -突觸 核蛋白片段)。然而，導向(結合)所述表位的抗體，與針對α-突觸核蛋白相比較，針對 β -突觸核蛋白不顯示或僅顯示顯著較低的免疫反應性。與之相對，由用含DMPVDPDN的原 始α-突觸核蛋白表位的免疫化誘導的抗體令人驚訝的結合於α-突觸核蛋白和β-突觸 核蛋白兩者。因此，與原始α-突觸核蛋白或其片段不同，本發明的化合物提供了針對所述 與疾病相關分子的特異性，並避免了與和疾病不相關的突觸核蛋白的交叉反應性。這 就效率和安全性而言顯示了強烈的優越性，尤其是後者，因為已有對突觸核蛋白的神 經保護特性的描述。Hashimoto Μ. et al.，J Biol Chem. 2004May28 ；279 (22) :23622_9. Hashimoto Μ, Neuron. 20010ct 25 ；32 (2) :213-23。由施用本發明化合物誘導的α -突觸核蛋白特異性抗體可能不僅結合於單體形 式的α-突觸核蛋白，還與其多聚形式結合。這使得減少在待治療的個體體內α-突觸核 蛋白寡聚物的量成為可能。減少alpha-突觸核蛋白對於治療突觸核蛋白特別有益。 所述胺基酸序列(X1) J2X3PVX4X5X6 (X7) m視為包含胺基酸序列DMPVDPDN的α -突觸 核蛋白表位的模擬表位。根據本發明，術語「模擬表位」指具有對其模擬的表位具有拓撲學 等價物的構型的分子。所述模擬表位與免疫特異性的結合於所期望抗原的抗體上同一個抗 原結合區相結合。所述模擬表位將在對其模擬的抗原具有反應性的宿主中產生免疫應答。 所述模擬表位亦可作為其模擬的表位的競爭者在涉及所述表位和結合於所述表位的抗體 的體外抑制分析法(例如，ELISA抑制分析法)中起作用。然而，本發明的模擬表位並不一 定在體外抑制分析法中阻止與其模擬的表位的結合，或與之競爭，儘管當其施用於哺乳動 物時，能夠誘導特異性免疫應答。 如本文所使用的術語「表位」指由特定抗體分子識別的抗原的免疫原區域。一般而言，抗原具有一個或更多表位，每個表位能夠結合識別該特定表位的抗體。本發明的模擬表位可通過本領域眾所周知的化學合成方法或者作為分離的肽，或 者作為另一個肽或多肽的一部分人工產生。或者，所述肽模擬表位可在產生所述肽模擬表 位的微生物中產生，並隨即將其分離，並且，若需要，對其進行進一步純化。所述肽模擬表位 可在微生物，如細菌、酵母或真菌中產生，或在重組病毒載體如腺病毒、痘病毒、皰疹病毒、 Simliki森林病毒、杆狀病毒、細菌噬菌體、辛德比斯病毒或仙臺病毒中產生。供產生所述肽 模擬表位的合適細菌包括大腸桿菌(E. coli)、枯草桿菌(B. subtilis)或其他任何能夠表 達肽，如所述肽模擬表位的細菌。供表達所述肽模擬表位的合適的酵母類型包括釀酒酵母 (Saccharomyces cerevisiae)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、假絲酵母屬 (Candida)、巴斯德畢赤氏酵母(Pichia pastoris)或任何其它能夠表達肽的酵母。相應的 方法在本領域是眾所周知的。此外，供分離和純化重組產生的肽的方法在本領域也是眾所 周知的，並包括，例如，凝膠過濾、親和層析、離子交換層析等等。 為了促進所述肽模擬表位的分離，可製備其中所述肽模擬表位在翻譯中融合(共 價連接)於可通過親和層析進行分離的異源多肽所得的融合多肽。通常所述的異源多肽 為His-標記(例如，His6;A個組氨酸殘基)、GST-標記(穀胱甘肽-S-轉移酶)等等。所 述融合多肽不僅促進所述模擬表位的純化，還可以阻止所述模擬表位多肽在純化過程中降 解。如果期望在純化過程後去除所述異源多肽，所述融合多肽可在所述肽模擬表位和所述 異源多肽間的連接處包含剪切位點。所述剪切位點由可用對在所述位點的胺基酸序列具有 特異性的酶(例如，蛋白酶)剪切的胺基酸序列組成。本發明的模擬表位亦可在其N-和/或C-末端或附近修飾，從而使得在所述位置 結合了半胱氨酸殘基。在優選實施方案中，末端位置(位於所述肽的N-和C-末端)的半 胱氨酸殘基用於通過二硫鍵來環化所述肽。本發明的模擬表位亦可用於不同的分析法和試劑盒，特別是在免疫分析法和試劑 盒中。因此，特別優選所述模擬表位是另一個肽或多肽的一部分，特別是在免疫分析法中用 作報導物的酶。上述報導酶包括，例如，鹼性磷酸酯酶或辣根過氧化物酶。本發明的α-突觸核蛋白優選為其胺基酸序列在α-突觸核蛋白或α -突觸核 蛋白片段的胺基酸序列間變化的抗原性多肽。在此方面，具有發明性的模擬表位可能不僅 包含一個或更多天然出現的胺基酸殘基，還包括一種或更多非天然出現的胺基酸殘基(亦 艮口，非選自20個「經典」胺基酸)的胺基酸取代，或者其可完全由上述非天然的胺基酸組成。 另外，誘導抗_ α -突觸核蛋白抗體的具有發明性的抗原可由D-或L-胺基酸或DL-胺基酸 的組合來組成，並且視需要，其可通過進一步修飾、環閉合(ring closure)或衍生化進行改 變。合適的抗-α-突觸核蛋白抗體誘導抗原可自可市購的肽文庫提供。優選的，這些肽為 至少7個胺基酸，且優選的長度可高達16，優選高達14或20個胺基酸殘基(例如，7或8 到20個，7或8到16個等等)。然而，根據本發明，更長的肽亦可用作抗_ α -突觸核蛋白 抗體誘導抗原。進一步，本發明的模擬表位亦可為多肽一部分並因此在其N-和/或C-末 端包含至少一個另外的胺基酸殘基。為了製備α-突觸核蛋白模擬表位(亦即，抗-α-突觸核蛋白抗體誘導抗原)， 理所當然噬菌體文庫、肽文庫亦為合適的，例如由組合化學方法產生的或通過針對變化 最大的結構進行高通量篩選技術方法獲取的Display ^Laboratory Manual by CarlosF.Barbas(Editor),et al. ；Willats WG Phagedisplay !practicalities and prospects. Plant Mol.Biol. 2002Dec. ；50 (6) :837_54)。進一步，根據本發明，亦可使用基於核酸的抗-α-突觸核蛋白-抗體誘導抗原 (「適體」(aptamer))，且其可使用變化最大的(寡聚核苷酸)文庫(例如，具有2-180個核酸 殘基的)發現(例如 Burgstaller 等，Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 5 (5) (2002)，690-700 ； Famulok et al.，Acc. Chem. Res. 33 (2000)，591-599 ；Mayer 等，PNAS 98(2001))。在基於核 酸的抗-α -突觸核蛋白抗體誘導抗原中，核酸骨架可通過，例如天然磷酸二酯化合物，或 亦可通過磷硫醯化合物(phosphorotioate)或化學變化的組合(例如，PNA)來提供，其中 根據本發明，可主要使用U、Τ、A、C、G、H和mC作為鹼基。根據本發明 可使用的核苷酸的2』 殘基優選為H、0H、F、CUNH2, 0-甲基、0-乙基、0-丙基或0- 丁基，其中所述合適亦可經區 別修飾，亦即，例如用保護基團，其通常用於寡聚核苷酸合成。因此，基於適體的抗_ α -突 觸核蛋白抗體誘導抗原亦為本發明範圍內的優選抗-α-突觸核蛋白抗體誘導抗原。根據本發明，術語「突觸核蛋白病」包括以病理性突觸核蛋白聚集為特徵的所有的 神經退行性變疾病。數種神經退行性變疾病包括帕金森氏症(PD)、Lewy體病(LBD)、彌散 性Lewy體病(DLBD)、痴呆伴Lewy體病(DLB)、帕金森氏綜合症伴痴呆(PDD)、多系統萎縮 (MSA)和神經退行性變伴腦鐵積聚類型I (ΝΒΙΑ Type I)共同歸組為突觸核蛋白病。本發明的化合物不僅可用於治療突觸核蛋白病，還可以用於在有發展突觸核蛋白 病風險的個人(例如，易患，例如因遺傳原因易於發展突觸核蛋白病)中預防所述疾病。本發明中公開的胺基酸殘基的縮寫遵循IUPAC的推薦
胺基酸三字母代碼一字母代碼
丙氨酸Al^A
精氨酸A^iR
天冬氨酸A^N
天冬醯胺A^D
半胱氨酸C
穀氨酸Gk；E
穀氨醯胺^Q
甘氨酸Gl^G
組氨酸HiiH
異亮氨酸Π^
權利要求
包含下列胺基酸序列的至少一種化合物在製備用於預防和/或治療突觸核蛋白病的藥物中的用途(X1)nX2X3PVX4X5X6(X7)m(式1)，其中X1是任何胺基酸殘基，X2是選自下組的胺基酸殘基天冬氨酸(D)和穀氨酸(E)，X3是任何胺基酸殘基，X4是任何胺基酸殘基，X5是選自下組的胺基酸殘基脯氨酸(P)和丙氨酸(A)，X6是選自下組的胺基酸殘基天冬氨酸(D)和穀氨酸(E)，X7是任何胺基酸殘基，n和m，獨立地，是0或大於0的整數，且其中式I的胺基酸序列並不包括α 突觸核蛋白具有胺基酸序列DMPVDPDN的8聚體多肽片段，或並不與其等同，所述化合物具有對針對包含胺基酸序列DMPVDPDN的α 突觸核蛋白表位具有特異性的抗體的結合能力。
2.權利要求1的用途，其中X1和/或X7是乙醯化的胺基酸殘基或半胱氨酸(C)。
3.權利要求1或2所述的用途，其中&是選自下組的胺基酸殘基穀氨醯胺(Q)、絲氨 酸(S)、蘇氨酸(T)、精氨酸(R)、天冬醯胺(N)、纈氨酸(V)、組氨酸(H)、甲硫氨酸(M)、酪氨 酸⑴、丙氨酸㈧和亮氨酸(L)。
4.權利要求1-3中任一所述的用途，其中X4是選自下組的胺基酸殘基穀氨醯胺(Q)、 色氨酸(W)、蘇氨酸(T)、精氨酸(R)、天冬氨酸(D)、異亮氨酸(I)、纈氨酸(V)、組氨酸(H)、 脯氨酸⑵、酪氨酸⑴、丙氨酸㈧、絲氨酸⑶和亮氨酸(L)。
5.權利要求1-4中任一所述的用途，其中所述化合物是包含7到16個胺基酸殘基的多肽。
6.權利要求1-5中任一所述的用途，其中所述化合物包含具有選自下組的胺基酸序 列的肽(C)DQPVLPD、(C)DMPVLPD, (C)DSPVLPD, (C)DSPVffAE, (C)DTPVLAE、(C)DQPVLPDN、 (C)DMPVLPDN、 (C)DSPVLPDN, (C)DQPVTAEN、 (C)DSPVffAEN, (C)DTPVLAEN、 (C)HDRPVTPD, (C)DRPVTPD, (C)DVPVLPD, (C)DTPVYPD, (C)DTPVIPD、 (C)HDRPVTPDN、 (C)DRPVTPDN、 (C) DNPVHPEN, (C)DVPVLPDN、 (C)DTPVYPDN、 (C)DTPVIPDN、 (C)DQPVLPDG、 (C)DMPVLPDG, (C) DSPVLPDG、 (C)DSPVffAEG, (C)DRPVAPEG, (C)DHPVHPDS、 (C)DMPVSPDR、 (C)DSPVPPDD、 (C) DQPVYPDI, (C)DRPVYPDI, (C)DHPVTPDR、 (C)EYPVYPES, (C)DTPVLPDS、 (C)DMPVTPDT、 (C) DAPVTPDT、(C)DSPWPDN、(C)DLPVTPDR、(C)DSPVHPDT、(C)DAPVRPDS、(C) DMP VffPDG, (C) DAPVYPDG、(C)DRPVQPDR、(C)YDRPVQPDR、(C)DMPVDPEN、(C)DMPVDADN、DQPVLPD(C)、 DMPVLPD(C)、(C)EMPVDPDN 以及(C)DNPVHPE。
7.權利要求1-6中任一所述的用途，其中所述突觸核蛋白病選自下組Lewy體病 (LBD)，優選帕金森氏病(PD)、帕金森氏病伴痴呆(PDD)和痴呆伴Lewy體(DLB)，以及多系 統萎縮(MSA)或神經退行性變伴腦鐵積聚I型(NBIAType I)。
8.權利要求1-7中任一所述的用途，其中所述化合物與藥學上可接受的載體，優選KLH(鑰孔戚血藍素)偶聯。
9.權利要求1-8中任一所述的用途，其中所述化合物經配製以供靜脈內、皮下、皮內或 肌肉內施用。
10.權利要求1-9中任一所述的用途，其中所述化合物與佐劑，優選氫氧化鋁一起配製。
11.權利要求1-10中任一所述的用途，其中所述化合物以0.Ing到10mg，優選IOng到 lmg，特別是IOOng到IOOyg的量包含於藥物中。
12.具有選自下組的胺基酸序列的肽CDQPVLPD、CDMPVLPD、CDSPVIPD、CDSPVWAE、 CDTPVLAE、CDQPVLPDN、CDMPVLPDN、CDSPVLPDN、CDQPVTAEN、CDSPVffAEN, CDTPVLAEN、 CHDRPVTPD、CDRPVTPD、CDVPVLPD、CDTPVYPD、CDTPVIPD、CHDRPVTPDN、CDRPVTPDN、CDNPVHPEN、 CDVPVLPDN、CDTPVYPDN、CDTPVIPDN、CDQPVLPDG、CDMPVLPDG、CDSPVLPDG、CDSPVffAEG, CDRPVAPEG, CDHPVHPDS、CDMPVSPDR、CDSPVPPDD、CDQPVYPDI、CDRPVYPDI, CDHPVTPDR、 CEYPVYPES、CDTPVLPDS、CDMPVTPDT、CDAPVTPDT、CDSPVVPDN、CDLPVTPDR、CDSPVHPDT、 CDAPVRPDS, CDMPVffPDG, CDAPVYPDG、CDRPVQPDR、CYDRPVQPDR、CDMPVDPEN、CDMPVDADN, DQPVLPDC、DMPVLPDC 以及 CEMPVDPDN 和 CDNPVHPE。
13.權利要求12的肽，其中所述肽與藥學上可接受的載體，優選KLH(鑰孔戚血藍素) 偶聯。
14.包含權利要求12或13中至少一種肽的藥物製劑，優選為疫苗。
全文摘要
本發明涉及使用至少一種包含胺基酸序列(X1)nX2X3PVX4X5X6(X7)m(式1)的化合物，其中X1是任何胺基酸殘基，X2是選自下組的胺基酸殘基天冬氨酸(D)和穀氨酸(E)，X3是任何胺基酸殘基，X4是任何胺基酸殘基，X5是選自下組的胺基酸殘基脯氨酸(P)和丙氨酸(A)，X6是選自下組的胺基酸殘基天冬氨酸(D)和穀氨酸(E)，X7是任何胺基酸殘基，n和m，彼此獨立，是0或大於0的整數，且其中式I的胺基酸序列並不包括α-突觸核蛋白具有胺基酸序列DMPVDPDN的8聚體多肽片段，或並不與其等同，所述化合物具有對針對包含胺基酸序列DMPVDPDN的α-突觸核蛋白表位具有特異性的抗體的結合能力，以供產生供預防和/或治療突觸核蛋白病的醫藥。
文檔編號C07K7/06GK101969989SQ200980105866
公開日2011年2月9日 申請日期2009年2月23日 優先權日2008年2月22日
發明者哈拉爾德·溫寧格, 埃迪斯·科皮尼茨, 拉德米勒·桑蒂克, 馬庫斯·曼德勒 申請人:阿費裡斯股份公司