N－(3－氨基－2－羥基－丙基)取代烷基醯胺化合物的製作方法

2023-06-21 19:24:11

專利名稱：N－(3－氨基－2－羥基－丙基)取代烷基醯胺化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及N-(3-氨基-2-羥基-丙基)-芳基-、雜芳基-、環烷基-和雜環-烷基醯胺化合物以及那些用於阿爾茨海默氏症治療的化合物。更具體地，本發明涉及那些能夠抑制β-分泌酶的化合物，β-分泌酶是一種將澱粉樣前體蛋白裂解生成澱粉樣β肽(Aβ)的酶，Aβ是在阿爾茨海默氏症患者腦中發現的澱粉斑的主要成分。
背景技術：
阿爾茨海默氏症(AD)是一種主要與年齡有關的大腦逐步退化的疾病。AD臨床表現的特徵是記憶、認知、推理、判斷和定向能力的喪失。隨著病情惡化，運動、感覺和語言能力也受到影響，直到多種認知功能完全衰退。這些認知力的喪失是逐漸產生的，但通常會在4至20年內造成嚴重的衰退並最終死亡。
阿爾茨海默氏症的特徵是對大腦的兩個主要的病理觀察結果神經纖維纏結和β澱粉(或神經突)斑，它們主要是由被稱作Aβ的肽片段的聚集體構成的。除了神經纖維纏結，AD患者的大腦和腦血管中還出現了特有的β-澱粉樣沉積物(在大腦中為β澱粉斑，在腦血管中為β澱粉樣腦血管病變)。不僅在阿爾茨海默氏症中，在其它引起痴呆的病症中也會出現神經纖維纏結。解剖時，這些損害通常在人腦中對記憶和認知很重要的區域內被大量發現。
在大多數沒有臨床AD的老年人腦中發現了少量的這些損害，而且其解剖分布比較有限。Amyloidogenic斑和血管性澱粉樣血管病變也是Trisomy 21(唐氏症候群)、伴有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性腦出血(HCHWA-D)、和其它神經變性疾病患者大腦的特徵。β澱粉樣是AD的定義特徵，現在被認為是疾病發展中的致病前體或因素。Aβ在負責認知能力的大腦區域的沉積是AD發展的主要因素。β澱粉斑主要由澱粉樣β肽(Aβ，有時也標作βA4)構成。Aβ肽是由澱粉樣前體蛋白(APP)的蛋白水解產生，由39-42胺基酸組成。一些被稱作分泌酶的蛋白酶對APP的變化過程產生了一定作用。
APP通過β分泌酶在Aβ肽的氨基末端的裂解和通過一種或多種γ分泌酶在羧基末端的裂解構成了β-amyloidogenic途徑，即Aβ的形成途徑。在α分泌酶作用下的APP裂解產生α-sAPP，一種不會導致β澱粉斑形成的APP的分泌形態。這種替代途徑排除了Aβ肽的形成。例如，在美國專利5,441,870、5,721,130、和5,942,400中可以找到對APP蛋白水解過程片段的說明。
一種天冬氨醯蛋白酶已經被確定為是造成APP在β分泌酶裂解點發生變化的酶。已經使用過多種命名法公開β分泌酶，包括BACE、Asp和Memapsin。參看，例如，Sindha等人，1999，Nature 402537-554(p501)和已公布的PCT申請WO00/17369。
許多跡象表明，β澱粉樣肽(Aβ)在大腦中的逐漸堆積在AD發病機理中發揮著重要作用，並且可以比認知症狀早數年或數十年產生。參看，例如，Selkoe，1991，Neuron 6487。Aβ從在培養基中生長的神經元中釋放出來，以及正常人和AD患者的腦脊髓液(CSF)中Aβ的存在狀況，都已經得到論證。參看，例如，Seubert等人，1992，Nature359325-327。
已經有人提出，Aβ肽的聚集是由β分泌酶對APP的作用產生的，因此，希望抑制這種酶的活性以對AD進行治療。在活體內，APP在β分泌酶裂解點的反應被認為是生成Aβ的限速階段，因此它是AD治療中的治療目標。參看，例如，Sabbagh，M.等人，1997，Alz.Dis.Rev.3，1-19。
BACE1昏迷的老鼠沒有生成Aβ，而且表現出正常的表型。如果與表現出過多APP的轉基因老鼠交配，其後代的大腦提取物中Aβ的含量比對照動物的少(Luo等人，2001 Nature Neuroscience 4231-232)。這一證據進一步證明了下述主張，即β分泌酶活性的抑制和大腦中Aβ的減少提供了一種AD和其它β澱粉樣疾病的治療方法。
目前，沒有有效的治療方法來中止、預防或逆轉阿爾茨海默氏症的深化。因此，迫切地需要能夠減緩阿爾茨海默氏症的深化和/或在一開始就能預防其產生的藥劑。
以澱粉樣β沉積物或斑為特徵的疾病(例如AD)的治療和預防需要下述化合物β分泌酶的有效抑制劑；能抑制APP以β分泌酶為媒介進行裂解的化合物；Aβ產生的有效抑制劑；和/或能有效降低澱粉樣β沉積物或斑的化合物。
發明概要本發明提供了化學式為(I)的化合物 其中m為0-5；B為芳基或雜芳基，任選被一個、兩個、三個或四個獨立地選自R6、R』6、R」6和R6的基團取代，或B為環烷基或雜環烷基，任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個獨立地選自R6a、R6b、R』6a、R』6b、R」6a、R」6b、R6a和R6b的基團取代；R4和R』4獨立地為H、-NRR』、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR』、-CO2R、-SO2NRR』、-O-P(＝O)(OR)(OR』)、-N(R)-C(＝O)(R』)、-N(R)(SO2R』)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、滷素、-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)0-4-雜芳基、或是都任選被一個、兩個或三個選自-NRR』、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR』、-CO2R、-SO2NRR』、-O-P(＝O)(OR)(OR』)、-N(R)-C(＝O)(R』)、-N(R)(SO2R』)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、滷素、-(CH2)0-4-芳基、和-(CH2)0-4-雜芳基的基團取代的C1-C8烷基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基、或者R4和R』4均為氧；R」4和R4獨立地為H、-OR、-NRR』、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR』、-CO2R、-SO2NRR』、-O-P(＝O)(OR)(OR』)、-N(R)-C(＝O)(R』)、-N(R)(SO2R』)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、滷素、-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)0-4-雜芳基、或都任選被一個、兩個或三個選自-OR、-NRR』、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR』、-CO2R、-SO2NRR』、-O-P(＝O)(OR)(OR』)、-N(R)-C(＝O)(R』)、-N(R)(SO2R』)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、滷素、-(CH2)0-4-芳基、和-(CH2)0-4-雜芳基的基團取代的C1-C8烷基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基、或者R」4和R4均為氧；R和R』獨立地是-H、-(C1-C10)烷基、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R雜芳基、-(CH2)0-4-R雜環、或都任選被一個、兩個或三個選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、單或二烷基氨基和C1-C6烷基的取代基取代的C2-C7鏈烯基和C2-C7炔基、或任選被一個、兩個或三個選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、單或二烷基氨基和C1-C6烷基的取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7環烷基；R1是-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、或任選被1、2或3個獨立地選自滷素、-OH、＝O、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、單或二烷基氨基、-N(R)-C(O)R』-、-OC(＝O)-氨基和-OC(＝O)-單或二烷基氨基的基團取代的C1-C10烷基、或都任選被1、2或3個獨立地選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基、或芳基、雜芳基、雜環、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基、或-C1-C6烷基-雜環，其中環部分都任選被1、2、3或4個基團取代，所述取代基獨立地選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-NR105R』105、-CO2R、-N(R)COR』、或-N(R)SO2R』、-C(＝O)-(C1-C4)烷基、-SO2-氨基、-SO2-單或二烷基氨基、-C(＝O)-氨基、-C(＝O)-單或二烷基氨基、-SO2-(C1-C4)烷基、或任選被1、2或3個獨立地選自滷素的基團取代的C1-C6烷氧基、或任選被1、2或3個獨立地選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、-C1-C6烷基和單或二烷基氨基的基團取代的C3-C7環烷基、或任選被1、2或3個獨立地選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、單或二烷基氨基和-C1-C3烷基的基團取代的C1-C10烷基、或都任選被1、2或3個獨立地選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C6烷基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基；雜環基團還可以任選被氧取代；R6、R』6、R」6、R6、R6a、R6b、R』6a、R』6b、R」6a、R」6b、R6a、R6b、獨立地為-OR、-NO2、滷素、-CO2R、-C≡N、-NRR』、-SR、-SO2R、-C(＝O)R、-OCF3、-CF3、-CONRR』、-SO2NRR』、-O-P(＝O)(OR)(OR』)、-N(R)(COR』)、-N(R)(SO2R』)、-(CH2)0-4-CO-NR7R』7、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-CONRR』、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12鏈烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R雜芳基、-(CH2)0-4-R雜環、-(CH2)0-4-CO-R芳基、-(CH2)0-4-CO-R雜芳基、-(CH2)0-4-CO-R雜環、-(CH2)0-4-CO-R10、-(CH2)0-4-CO-O-R11、-(CH2)0-4-SO2-NR7R』7、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7環烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-O-R11、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-CO-R7、-(CH2)0-4-NR7R』7、-(CH2)0-4-R10、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(O-R芳基)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-(R11)、-(CH2)0-4-O-(R11)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R11)、C3-C7環烷基、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-SO2-R7、或-(CH2)0-4-C3-C7環烷基、或任選由一個、兩個或三個獨立地選自以下基團的取代基取代的C1-C8烷基C1-C6烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OR、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-CO2R、-C≡N、-NRR』、-SR、-SO2R、-C(＝O)R、-OCF3、-CF3、-CONRR』、-SO2NRR』、-O-P(＝O)(OR)(OR』)、-N(R)(COR』)、-N(R)(SO2R』)、-(CH2)0-4-CO-NR7R』7、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12鏈烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R雜芳基、-(CH2)0-4-R雜環、-(CH2)0-4-CO-R芳基、-(CH2)0-4-CO-R雜芳基、-(CH2)0-4-CO-R雜環、-(CH2)0-4-CO-R10、-(CH2)0-4-CO-O-R11、-(CH2)0-4-SO2-NR7R』7、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7環烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-O-R11、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-CO-R7、-(CH2)0-4-NR7R』7、-(CH2)0-4-R10、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(O-R芳基)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-(R11)、-(CH2)0-4-O-(R11)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R11)、C3-C7環烷基、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-SO2-R7、或-(CH2)0-4-C3-C7環烷基、或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自滷素或-OH的基團取代的C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基、或都任選由一個、兩個或三個獨立地選自滷素、C1-C3烷基、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基、或-(CH2)0-4-O-(C1-C6烷基)，其中烷基部分任選被一個、兩個、三個、四個或五個滷素取代，或R6a、R6b、R』6a、R』6b、R」6a、R」6b、R6a和R6b中任意兩個合起來是氧；R7和R』7相同或不同，代表的是-H、-C3-C7環烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、含有一個雙鍵和一個三鍵的-C1-C6烷基、或任選被-OH或-NH2取代的-C1-C6烷基、或任選被一個、兩個或三個獨立地選自滷素的基團取代的-C1-C6烷基、或任選被選自以下基團的取代基取代的雜環滷素、氨基、單或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、氧和-CO-N(C1-C6烷基)2；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；或任選被一個、兩個或三個滷素取代的C1-C6烷氧基；或都任選被以下基團取代的芳基或雜芳基滷素、氨基、單或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基和-CO-N(C1-C6烷基)2；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；或任選被一個、兩個或三個滷素取代的C1-C6烷氧基；R10是任選被一個、兩個、三個或四個獨立地選自C1-C6烷基的基團取代的雜環；R11是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-4-R芳基或-(CH2)0-4-R雜芳基；R芳基是任選被以下基團取代的芳基滷素、氨基、單或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；或任選被一個、兩個或三個滷素取代的C1-C6烷氧基；R雜芳基是都任選被以下基團取代的雜芳基滷素、氨基、單或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；或任選被一個、兩個或三個滷素取代的C1-C6烷氧基；R雜環是任選被以下基團取代的雜環滷素、氨基、單或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、＝O或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；或任選被一個、兩個或三個滷素取代的C1-C6烷氧基；R2是-H；或-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R雜芳基；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或-(CH2)0-4-C3-C7環烷基；R3是-H；C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-(CH2)0-4-R芳基或-(CH2)0-4-R雜芳基；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的-(CH2)0-4-C3-C7環烷基；或R2和R3通過碳原子連接在一起，形成一個有三、四、五、六或七個碳原子的碳環，其中一個原子任選為一個選自-O-、-S-、-SO2-、和-NR8-的雜原子；RC是氫、-(CR245R250)0-4-芳基、-(CR245R250)0-4-雜芳基、-(CR245R250)0-4-雜環、-(CR245R250)0-4-芳基-雜芳基、-(CR245R250)0-4-芳基-雜環、-(CR245R250)0-4-芳基-芳基、-(CR245R250)0-4-雜芳基-芳基、-(CR245R250)0-4-雜芳基-雜環、-(CR245R250)0-4-雜芳基-雜芳基、-(CR245R250)0-4-雜環-雜芳基、-(CR245R250)0-4-雜環-雜環、-(CR245R250)0-4-雜環-芳基、-[C(R255)(R260)]1-3-CO-N-(R255)2、-CH(芳基)2、-CH(雜芳基)2、-CH(雜環)2、-CH(芳基)(雜芳基)、-(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-芳基、-(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-雜芳基、-CH(-芳基或-雜芳基)-CO-O(C1-C4烷基)、-CH(-CH2-OH)-CH(OH)-苯基-NO2、(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-OH、-CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2、-(CH2)0-6-C(＝NR235)(NR235R240)、或任選被1、2或3個獨立地選自R205、-OC＝ONR235R240、-S(＝O)0-2(C1-C6烷基)、-SH、-NR235C＝ONR235R240、-C＝ONR235R240和-S(＝O)2NR235R240的基團取代的C1-C10烷基、或-(CH2)0-3-(C3-C8)環烷基，其中環烷基任選被1、2或3個獨立地選自R205、-CO2H和-CO2-(C1-C4烷基)的基團取代，或與芳基、雜芳基或雜環稠合的環戊基、環己基或環庚基環，其中環戊基、環己基或環庚基中的一個、兩個或三個碳可任選被一個獨立地選自NH、NR215、O、或S(＝O)0-2的雜原子取代，而且環戊基、環己基或環庚基可任選被一個或兩個獨立地選自R205、＝O、-CO-NR235R240、或-SO2-(C1-C4烷基)的基團取代、或都任選被1、2或3個R205基團取代的C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基，其中每個芳基和雜芳基都任選被1、2和3個R200取代，其中每個雜環任選被1、2、3和4個R210取代；每一處的R200都獨立地選自-OH、-NO2、滷素、-CO2H、C≡N、-(CH2)0-4-CO-NR220R225、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12鏈烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)、-(CH2)0-4-CO-芳基、-(CH2)0-4-CO-雜芳基、-(CH2)0-4-CO-雜環、-(CH2)0-4-CO-O-R215、-(CH2)0-4-SO2-NR220R225、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7環烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R215)-CO-O-R215、-(CH2)0-4-N(H或R215)-CO-N(R215)2、-(CH2)0-4-N-CS-N(R215)2、-(CH2)0-4-N(-H或R215)-CO-R220、-(CH2)0-4-NR220R225、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR240)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R215)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R215)2、-(CH2)0-4-O-(R215)、-(CH2)0-4-O-(R215)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R215)、-(CH2)0-4-O-(任選被1、2、3和5個-F取代的C1-C6烷基)、C3-C7環烷基、-(CH2)0-4-N(H或R215)-SO2-R220、-(CH2)0-4-C3-C7環烷基、或任選被1、2或3個R205基團取代的C1-C10烷基、或都任選被1或2個R205基團取代的C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基，其由每一處的芳基和雜芳基都任選被1、2或3個獨立地為R205、R210的基團取代或被1、2或3個獨立地為R205或R210的基團取代的C1-C6烷基，其中每一處的雜環基團都任選被1、2或3個獨立地為R210的基團取代；每一處的R205都獨立地選自C1-C6烷基、滷素、-OH、-O-苯基、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)或N-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；每一處的R210都獨立地選自滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6滷烷氧基、NR220R225、OH、C≡N、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NR235R240、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)、＝O、或C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或C3-C7環烷基，其中每個都可任選被1、2或3個R205基團取代；每一處的R215都獨立地選自C1-C6烷氧基、-(CH2)0-2-(芳基)、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-2-(雜芳基)、-(CH2)0-2-(雜環)，其中每一處的芳基都任選被1、2或3個獨立地為R205或R210的基團取代，每一處的雜環和雜芳基都任選被1、2和3個R210取代；
每一處的R220和R225獨立地選自-H、-C3-C7環烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、有一個雙鍵和一個三鍵的-C1-C6烷基鏈、-芳基、-雜芳基、和-雜環、或任選被-OH、-NH2、或滷素取代的-C1-C10烷基，其中每一處的芳基、雜環和雜芳基都任選被1、2或3個R270基團取代；每一處的R235和R240獨立地是H或C1-C6烷基；每一處的R245和R250都獨立地選自-H、C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基雜芳基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4滷烷氧基、-(CH2)0-4-C3-C7環烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、和苯基；或R245和R250通過碳原子連接在一起，形成一個有3、4、5、6或7個碳原子的碳環，其中一個碳原子可任選被一個選自-O-、-S-、-SO2-、和-NR220-的雜原子取代；每一處的R255和R260都獨立地選自-H、-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜環、-芳基、-雜芳基、-雜環、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-雜芳基、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-雜環、或都任選被1、2或3個R205基團取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或-(CH2)0-4-C3-C7環烷基，其中每個芳基或苯基都任選被1、2或3個獨立地為R205、R210的基團取代或被1、2或3個獨立地為R205或R210的基團取代的C1-C6烷基，其中每個雜環都任選被1、2、3或4個R210取代；每一處的R265都獨立地是-O-、-S-或-N(C1-C6烷基)-；每一處的R270都獨立地是R205、滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6滷烷氧基、NR235R240、-OH、-C≡N、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NR235R240、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)、＝O、或C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或-(CH2)0-4-C3-C7環烷基，其中每個都任選被1、2或3個R205基團取代；及其可用於製藥的鹽。
本發明還提供了可用於製備化學式為X的化合物的中間產品和方法。
本發明還提供了含有化學式為X的化合物的製藥組合物。
本發明還提供了化學式為(X)的化合物及其可用於製藥的鹽在藥劑製造中的用途。
本發明還提供了一種治療阿爾茨海默氏症和其它疾病患者的方法，所述疾病可以通過抑制β-分泌酶活性的方法進行治療。
發明詳述本發明包括的化合物是由上述通式(I)所述的那些化合物，及其可用於製藥的鹽和前藥。
在一種具體實施例中，化學式為(I)的化合物具有順式立體化學。
在一種具體實施例中，化學式為(I)的化合物具有反式立體化學。
本發明還提供了可用於製備化學式為(I)的化合物的中間產品和方法。
在一種具體實施例中，化合物的化學式為(Ia) 其中m、R1、R2、R3、R4、R』4、R」4、R4和Rc的定義與上述(I)中相同，D、E和G獨立地代表了N、N+-O-或CR6，其中R6的定義與上述(I)相同，條件是D、E和G中最多兩個是N，D、E和G中最多一個是N+-O-。含D、E和G的芳環也可以任選由多達4個選自R6、R』6、R」6、R6的基團取代，R6、R』6、R」6、R6的定義與上述(I)相同。在優選的化學式為(Ia)的化合物中，D、E和G為CR6；R2和R3是氫；R1是-C1-C3烷基-芳基，該芳基任選被一個或兩個獨立地選自滷素的基團取代；Rc是-C1-C3烷基-芳基，該芳基任選被滷素或-C1-C6烷基取代。在更優選的化學式為(Ia)的化合物中，m為0；R4和R』4是氫；R1是苯基甲基，其中苯基任選被一個或兩個獨立地選自滷素的基團取代；R2和R3是氫；Rc是苯基甲基，其中苯基任選由滷素或-C1-C6烷基取代。
在另一種具體實施例中，該化合物的化學式為(Ib) 其中m、R1、R2、R3、R4、R』4、R」4、R4和Rc的定義與上述(I)中相同，Ar是一個與上述化學式(Ia)中的含D、E和G的芳環不同的芳環體系，而且任選被一個、兩個、三個或四個獨立地選自R6、R』6、R」6、R6的基團取代，R6、R』6、R」6、R6的定義與上述(I)中相同；Ar選自1，1-二氧-3-氧-1，2-苯並噻唑-2(3H)-基、1，3-氧橋-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基、1，2，3，4-四氫化萘-1-基、2，3-二氫-1H-茚-1-基、2，3-二氫-1-苯並呋喃-5-基、苯並呋喃-4-基、2，3-二氫-1H-茚-5-基、6-氧噠嗪-1(6H)-基、1-萘基、2-萘基、3，4-二氫萘-1-基、1H-吲哚-1-基、2，3-二氫-1-苯並呋喃-4-基、1H-吡唑-1-基、2-氧-1，3-苯並噁唑-3(2H)基、1H-苯並咪唑-2-基、2-硫代-1，3-苯並噻唑-3(2H)-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1H-苯並咪唑-1-基、[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶-3-基、2H-四唑-2-基、1，3-苯並噻唑-2-基、2-氧-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基、2，3-二氫-1H-吲哚-1-基、1H-四吡咯-1-基、1H-1，2，3-苯並三唑-1-基、1，3-苯並二氧-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2，6-二氧-1，2，3，6-四氫-7H-嘌呤-7-基、1H-吲哚-3-基、苯並噻吩-4-基、2，6-二氧-1，2，3，6-四氫-9H-嘌呤-9-基、2-氧-1，3-苯並噻唑-3(2H)-基、1，3-噻唑-5-基、1，3-苯並噁唑-5-基、2H-1，2，3-苯並三唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-咪唑-1-基、2-呋喃基、4H-[1，2，4]三唑[1，5-a]苯並咪唑-4-基、1H-吲哚-2-基、3，4-二氫-2H-1，5-苯並dioxepin-7-yl、2-氧-吡啶-1(2H)基、1-苯並呋喃-2-基、二苯並[b，d]呋喃-2-基、6-氧-噠嗪-1(6H)-基、3，4-二氫-2H-苯並吡喃-6-基、3-氧-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基、1H-吡咯-1-基、1-氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基、2-硫代-2，3-二氫-1，3-噻唑-4-基、異噁唑-5-基、2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-基、2-氧-2H-1，3-苯並噁嗪-3(4H)基、2-氧-2，3-二氫-1，3-苯並噁唑-5-基、2-氧-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-5-基、1H-吡咯-2-基、[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-2-基、4H-1，2，4-三唑-3-基、2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶-3-基和3-氧-2，1-苯並異噻唑-1(3H)-基。在優選的化學式為(Ib)的化合物中，R2和R3是氫；R1是-C1-C3烷基-芳基，該芳基任選被一個或兩個選自滷素的基團取代；Rc是羥基C1-C6烷基、-C1-C3烷基-芳基，該芳基任選被滷素或-C1-C6烷基取代。在更優選的化學式為(Ib)的化合物中，m為0；R4和R』4是氫；R1是苯基甲基，其中苯基任選被一個或兩個獨立地選自滷素的基團取代；R2和R3是氫；Rc是苯基甲基，其中苯基任選由滷素或-C1-C6烷基取代。
在一種具體實施例中，該化合物的化學式為(Ic) 其中m、R1、R2、R3、R4、R』4、R」4、R4和Rc的定義與上述(I)中相同，B1選自哌嗪-1-基、哌啶-4-基、嗎啉-4-基、4，5，6，7，3a，7a-六氫異吲哚-2-基、3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基、1，4-二氮雜全氫化epin-1-yl、1，4-thiazaperhydroin-1-yl、thiolan-3-yl、thiolan-2-yl和咪唑啉-1-基，其中每個都任選被多達8個選自R6、R6a、R』6、R』6a、R」6、R」6a、R6和R6a的基團取代。在優選的化學式為(Ic)的化合物中，B1是哌嗪-1-基或哌啶-4-基，每個都任選被一個、兩個或三個選自氧和C1-C6烷基的基團取代；R2和R3是氫；R1是-C1-C3烷基-芳基，該芳基任選被一個或兩個獨立地選自滷素的基團取代；Rc是-C1-C3烷基-芳基，該芳基任選被滷素或-C1-C6烷基取代。在更優選的化學式為(Ic)的化合物中，m為0；R4和R』4是氫；B1是哌嗪-1-基或哌啶-4-基，每個都任選被一個、兩個或三個選自氧和C1-C6烷基的基團取代；R1是苯基甲基，其中苯基任選被一個或兩個獨立地選自滷素的基團取代；R2和R3是氫；Rc是苯基甲基，其中苯基任選由滷素或-C1-C6烷基取代。
在另一種具體實施例中，該化合物的化學式為(Id)
其中m、R1、R2、R3、R4、R』4、R」4、R4和Rc的定義與上述(I)中相同，B2是任選被多達8個選自R6、R6a、R』6、R』6a、R」6、R」6a、R6和R6a的基團取代的環烷基。在優選的化學式為(Id)的化合物中，B2是任選被一個、兩個或三個選自氧和C1-C6烷基的基團取代的環己基；R2和R3是氫；R1是-C1-C3烷基-芳基，該芳基任選被一個或兩個獨立地選自滷素的基團取代；Rc是-C1-C3烷基-芳基，該芳基任選被滷素或-C1-C6烷基取代。在更優選的化學式為(Id)的化合物中，m為0；R4和R』4是氫；B2是任選被氧和C1-C6烷基取代的環己基；R1是苯基甲基，其中苯基任選被一個或兩個獨立地選自滷素的基團取代；R2和R3是氫；Rc是苯基甲基，其中苯基任選由滷素或-C1-C6烷基取代。
本發明還包括一種方法，該方法可用於治療阿爾茨海默氏症及類似疾病的患者或預防其產生這些疾病；幫助預防或延緩阿爾茨海默氏症的發作；治療輕度認知損傷(MCI)患者和預防或延緩阿爾茨海默氏症在那些會從MCI發展到AD的人身上發作；治療唐氏症候群；治療伴有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性腦出血患者；治療澱粉樣腦血管病變，並預防其潛在後果，即單次和復發性腦葉出血；治療帕金森病中的額顳葉型痴呆症(FTDP)；治療其它退化性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、與帕金森病相關的痴呆症、與進行性核上性麻痺相關的痴呆症、與皮層基本退化相關的痴呆症、或擴散雷維小體(Lewy body)型阿爾茨海默氏症；該方法還可用於治療需要這類治療的患者，它包括使用有效治療劑量的化學式如(I)的化合物及其可用於製藥的鹽。
在一個具體實施例中，該治療方法可用於阿爾茨海默氏症。
在一個具體實施例中，該治療方法可以幫助預防或延緩阿爾茨海默氏症的發作。
在一個具體實施例中，該治療方法可用於輕度認知損傷症。
在一個具體實施例中，該治療方法可用於唐氏症候群。
在一個具體實施例中，該治療方法可用於伴有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性腦出血。
在一個具體實施例中，該治療方法可用於澱粉樣腦血管病變。
在一個具體實施例中，該治療方法可用於FTDP症。
在一個具體實施例中，該治療方法可用於退化性痴呆症。
在一個具體實施例中，該治療方法可用於擴散雷維小體型阿爾茨海默氏症。
在一個具體實施例中，該治療方法可治療一種已有疾病。
在一個具體實施例中，該治療方法可預防疾病深化。
在一個具體實施例中，該治療方法可使用有效治療劑量口服為大約0.1mg/天至大約1,000mg/天；非腸道給藥、舌下含服、鼻內服用、鞘內施用的劑量為大約0.5至大約100mg/天；Depo使用和植入的劑量為大約0.5mg/天至大約50mg/天；局部給藥為大約0.5mg/天至大約200mg/天；直腸施用的劑量為大約0.5mg至大約500mg。
在一個具體實施例中，該治療方法可使用有效治療劑量口服為大約1mg/天至大約100mg/天；非腸道給藥為每天大約5至大約50mg。
在一個具體實施例中，該治療方法可使用有效治療劑量口服為大約5mg/天至大約50mg/天。
本發明還包括含有化學式為(I)的取代胺及其可用於製藥的鹽的製藥組合物。
本發明還包括化學式為(I)的取代胺及其可用於製藥的鹽在藥劑製造中的用途，該藥劑用於治療阿爾茨海默氏症及類似疾病的患者或預防其產生這些疾病；幫助預防或延緩阿爾茨海默氏症的發作；治療輕度認知損傷(MCI)患者和預防或延緩阿爾茨海默氏症在那些會從MCI發展到AD的人身上發作；治療唐氏症候群；治療伴有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性腦出血患者；治療澱粉樣腦血管病變，並預防其潛在後果，即單次和復發性腦葉出血；治療其它退化性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、與帕金森病相關的痴呆症、與進行性核上性麻痺相關的痴呆症、與皮層基本退化相關的痴呆症、擴散雷維小體型阿爾茨海默氏症；該藥劑還可用於治療需要這類治療的患者。
在一個具體實施例中，化學式為(I)的取代胺的這種用途可用於阿爾茨海默氏症。
在一個具體實施例中，化學式為(I)的取代胺的這種用途可以幫助預防或延緩阿爾茨海默氏症的發作。
在一個具體實施例中，化學式為(I)的取代胺的這種用途可用於輕度認知損傷症。
在一個具體實施例中，化學式為(I)的取代胺的這種用途可用於唐氏症候群。
在一個具體實施例中，化學式為(I)的取代胺的這種用途可用於伴有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性腦出血。
在一個具體實施例中，化學式為(I)的取代胺的這種用途可用於澱粉樣腦血管病變。
在一個具體實施例中，化學式為(I)的取代胺的這種用途可用於退化性痴呆症。
在一個具體實施例中，化學式為(I)的取代胺的這種用途可用於擴散雷維小體型阿爾茨海默氏症。
在一個具體實施例中，取代胺的這種用法中還使用了可用於製藥的鹽，它們選自下列酸的鹽鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、TFA、甲磺酸、n為0至4的CH3-(CH2)n-COOH、n如上所述的HOOC-(CH2)n-COOH、HOOC-CH＝CH-COOH、和苯基-COOH。
本發明還包括抑制β-分泌酶活性的方法；抑制反應混合物中澱粉樣前體蛋白(APP)在Met596和Asp597(APP-695胺基酸同型的編號)之間的位點或在其同型或突變體的相應位點裂解的方法；抑制細胞內產生澱粉樣β肽(Aβ)的方法；抑制動物體內產生β澱粉斑的方法；以及治療或預防以大腦中的β-澱粉樣沉積物為特徵的疾病的方法，這些方法包括使用有效治療劑量的化學式為(I)的取代胺及其可用於製藥的鹽。
本發明還包括一種抑制β-分泌酶活性的方法，其包括使所述β-分泌酶接觸有效抑制量的化學式為(I)的化合物及其可用於製藥的鹽。
優選地，該方法採用一種在濃度低於50微摩爾時能抑制50％酶活性的化合物。
更優選地，該方法採用一種在濃度為10微摩爾或更低時能夠抑制50％酶活性的化合物。
更優選地，該方法採用一種在濃度為1微摩爾或更低時能夠抑制50％酶活性的化合物。
在一個具體實施例中，該方法採用了一種在濃度為10毫微摩爾或更低時能夠抑制50％酶活性的化合物。
在一個具體實施例中，該方法包括使所述化合物在體外對所述β-分泌酶產生作用。
在一個具體實施例中，該方法包括使所述化合物在細胞中對所述β-分泌酶產生作用。
在一個具體實施例中，該方法包括使所述化合物在動物體內的細胞中對所述β-分泌酶產生作用。
在一個具體實施例中，該方法包括使所述化合物在人體內對所述β-分泌酶產生作用。
本發明還包括抑制反應混合物中澱粉樣前體蛋白(APP)在Met596和Asp597(APP-695胺基酸同型的編號)之間的位點或在其同型或突變體的相應位點裂解的方法，其包括使所述反應混合物接觸有效抑制量的化學式為(I)的化合物及其可用於製藥的鹽。
在一個具體實施例中，該方法使用的裂解點為對APP-751同型而言，在編號為Met652和Asp653之間；對APP-770同型而言，在編號為Met671和Asp672之間；在APP-695瑞典突變體的Leu596和Asp597之間；在APP-751瑞典突變體的Leu652和Asp653之間；或在APP-770瑞典突變體的Leu671和Asp672之間。
在一個具體實施例中，該方法在體外對所述反應混合物產生作用。
在一個具體實施例中，該方法在細胞中對所述反應混合物產生作用。
在一個具體實施例中，該方法在動物細胞中對所述反應混合物產生作用。
在一個具體實施例中，該方法在人體細胞中對所述反應混合物產生作用。
本發明還包括一種抑制細胞內產生澱粉樣β肽(Aβ)的方法，包括對所述細胞使用有效抑制量的化學式為(I)的化合物及其可用於製藥的鹽。
在一個具體實施例中，該方法包括施用到動物身上。
在一個具體實施例中，該方法包括施用到人身上。
本發明還包括抑制動物體內產生β澱粉斑的方法，其包括對所述動物使用有效抑制量的化學式為(I)的化合物及其可用於製藥的鹽。
在一個具體實施例中，該方法包括施用到人身上。
本發明還包括治療或預防以大腦中的β-澱粉樣沉積物為特徵的疾病的方法，其包括對一個病人使用有效治療量的化學式為(I)的羥乙基化合物及其可用於製藥的鹽。
優選地，該方法採用一種在濃度低於50微摩爾時能抑制50％酶活性的化合物。
更優選地，該方法採用一種在濃度為10微摩爾或更低時能夠抑制50％酶活性的化合物。
甚至更優選地，該方法採用一種在濃度為1微摩爾或更低時能夠抑制50％酶活性的化合物。
在一個具體實施例中，該方法採用了一種在濃度為10毫微摩爾或更低時能夠抑制50％酶活性的化合物。
在一個具體實施例中，該方法使用的化合物的治療量為大約0.1至大約1000mg/天。
在一個具體實施例中，該方法使用的化合物的治療量為大約15至大約1500mg/天。
在一個具體實施例中，該方法使用的化合物的治療量為大約1至大約100mg/天。
在一個具體實施例中，該方法使用的化合物的治療量為大約5至大約50mg/天。
在一個具體實施例中，該方法可用於阿爾茨海默氏症。
在一個具體實施例中，該方法可用於輕度認知損傷症、唐氏症候群或伴有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性腦出血。
本發明還包括一種組合物，其含有與化學式為(I)的化合物或其可用於製藥的鹽絡合的β分泌酶。
本發明還包括一種製造β分泌酶絡合物的方法，包括在適於製造所述絡合物的條件下在反應混合物中使化學式為(I)的化合物或其可用於製藥的鹽對β分泌酶產生作用。
在一個具體實施例中，該方法在體外進行。
在一個具體實施例中，該方法使用的反應混合物是細胞。
本發明還包括一組組分，包括能夠組合使用的組成部分，其中至少一個組成部分含有封裝在一個容器中的化學式為Xa的化合物。
在一個具體實施例中，該組組分包括凍幹的化合物，而且至少還有一個組成部分包括稀釋劑。
本發明還包括一種包括許多容器的一組容器，每個容器都含有一個或多個單位劑量的化學式為(I)的化合物或其可用於製藥的鹽。
在一個具體實施例中，該組容器包括每個適合口服的容器，並包括藥片、凝膠或膠囊。
在一個具體實施例中，該組容器包括每個適合非腸道給藥的容器，並包括長效產品、注射器、安瓿、或管形瓶。
在一個具體實施例中，該組容器包括每個適合局部給藥的容器，並包括膠布、medipad、軟膏或乳膏。
本發明還包括一組藥劑，其包括化學式為(I)的化合物或其可用於製藥的鹽；和一種或多種選自抗氧化劑、消炎藥、γ分泌酶抑制劑、向神經藥劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、斯達丁(statin)、Aβ肽和抗Aβ抗體的治療劑。
本發明還包括一種組合物，其含有化學式為(I)的化合物或其可用於製藥的鹽；和一種惰性稀釋劑或食用載體。
在一個具體實施例中，該組合物所含的載體是油。
本發明還包括一種組合物，其含有化學式為(I)的化合物或其可用於製藥的鹽；和一種粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、或gildant。
本發明還包括一種組合物，其含有化學式為(I)的化合物或其可用於製藥的鹽；分布在乳膏、軟膏和膠布中。
本發明提供了抑制澱粉樣前體蛋白(APP)以β分泌酶為媒介進行裂解的化合物、組合物、配套材料和方法。更具體地，本發明的化合物、組合物和方法能有效地抑制Aβ肽產生並治療和預防任何與Aβ肽的病理形態相關的人類或動物疾病。
本發明的化合物、組合物和方法可用於治療阿爾茨海默氏症(AD)患者、幫助預防或延緩AD發作、治療輕度認知損傷(MCI)患者並預防或延緩AD在那些會從MCI發展到AD的人身上發作、治療唐氏症候群、治療伴有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性腦出血、治療β澱粉樣腦血管病變並預防其潛在後果，即單次和復發性腦葉出血、治療其它退化性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、治療與帕金森病相關的痴呆症、與進行性核上性麻痺相關的痴呆症、與皮層基本退化相關的痴呆症、擴散雷維小體型AD。
本發明的化合物擁有β-分泌酶抑制活性。本發明的化合物的抑制活性很容易論證，例如，可以使用本文所述或本領域內已知的一種或多種分析法進行論證。
本發明中的「保護基」是指任何適合的有機保護基，如T.W.Green和P.G.M.Wuts在「Protective Groups in Organic Chemistry」，John Wileyand Sons，1991中公開的那些。本發明優選的保護基是叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、甲醯基、三苯甲基、苯二甲醯亞氨基、三氯乙醯基、氯乙醯基、溴乙醯基、碘乙醯基、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-乙氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氰基苄氧基羰基、2-(4-聯苯基)-異丙氧基羰基、1，1-二苯乙-1-氧基羰基、1，1-二苯丙-1-氧基羰基、2-苯基丙-2-氧基羰基、2-(對-甲苯甲醯基)丙-2-氧基羰基、環戊氧基羰基、1-甲基環戊氧基羰基、環己氧基羰基、1-甲基環己氧基羰基、2-甲基環己氧基羰基、2-(4-甲苯甲醯基磺醯基)乙氧基羰基、2-(甲基磺醯基)乙氧基羰基、2-(三苯基膦基)乙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基甲矽烷基甲基)丙-1-烯氧基羰基、5-苯並異xalyl甲氧基羰基、4-乙酸基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、環丙基甲氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧基羰基、異龍腦氧基羰基、1-哌啶氧基羰基、9-芴基甲基碳酸酯、-CH-CH＝CH2或苯基-C(＝N-)-H。
本發明中的「烷基」和「C1-C6烷基」是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。當取代基(例如，烷基、烷氧基和鏈烯基)的烷基鏈短於或長於6個碳時，它會在第二個「C」中顯示出來，例如「C1-C10」表示最多有10個碳原子。
本發明中的「烷氧基」和「C1-C6烷氧基」是指含有1-6個碳原子、通過至少一個二價氧原子連結的直鏈或支鏈烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基和3-甲基戊氧基。
本發明的術語「滷素」是指氟、溴、氯和碘。
「鏈烯基」和「C2-C6鏈烯基」是指含有2至6個碳原子和一至三個雙鍵的直鏈或支鏈烴自由基，包括，例如乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基，及類似物。
「炔基」和「C2-C6炔基」是指含有2至6個碳原子和一或兩個三鍵的直鏈或支鏈烴自由基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基，及類似物。
這裡所用的術語「環烷基」是指含有三至十二個碳原子的飽和碳環自由基。環烷基可以是單環或多環稠合體系，可任選含有一個雙鍵。這種自由基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。這裡的環烷基是未被取代的或如下所述在一個或多個可取代的位置被多種基團取代的。例如，這類環烷基可以任選被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷烷基、C1-C6滷烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
「芳基」是指任選被單基、二基或三基取代的含有單環(例如苯基)、多環(例如聯苯)或多稠合環的芳族碳環基團，多稠合環中至少一環是芳環。本發明優選的芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、2，3-二氫化茚基、茚基、二氫萘基、1，2，3，4-四氫化萘基或6，7，8，9-四氫-5H-苯並[a]環庚烯基。這裡的芳基是未被取代的或如下所述在一個或多個可取代的位置被多種基團取代的。例如，這類芳基可以任選被例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷烷基、C1-C6滷烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、COOH、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(單-或二-C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-O-C(＝O)(C1-C6烷基)、-NH-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-NH-SO2-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)、-NH-C(＝O)NH2、-NH-C(＝O)N(單-或二-C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)-C(＝O)-NH2或-NH(C1-C6烷基)-C(＝O)-N-(單-或二-C1-C6烷基)。
「雜芳基」是指一個或多個由5、6或7元環構成的芳環體系，包括含有9-11個原子的稠環體系，其中有至少一個多達四個選自氮、氧或硫的雜原子。本發明優選的雜芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯並噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、噠嗪基、吡嗪基、異氮茚基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、異噻唑基、1，5-二氮雜萘基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、異苯並二氫吡喃基、苯並二氫吡喃基、四氫異喹啉基、異二氫氮茚基、異苯並四氫呋喃基、異苯並四氫噻吩基、異苯並噻吩基、苯並噁唑基、吡啶並吡啶基、苯並四氫呋喃基、苯並四氫噻吩基、嘌呤基、苯並間二氧雜環戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯並噻唑基、咪唑並吡啶基、咪唑並噻唑基、二氫苯並異噁嗪基、苯並異噁嗪基、苯並噁嗪基、二氫苯並異噻嗪基、苯並吡喃基、苯並噻喃基、香豆素基、異香豆素基、苯並-γ-吡喃酮基、苯並二氫吡喃-4-酮基、吡啶基-N-氧化物、四氫喹啉、二氫喹啉、二氫喹啉並基、二氫異喹啉並基、二氫香豆素基、二氫異香豆素基、異吲哚啉酮基、苯並二噁烷基、苯並噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、噠嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氫吲哚基N-氧化物、異喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3-二氮雜萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、異噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯並噻唑基N-氧化物、苯並咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯並噻喃基S-氧化物、苯並噻喃S，S-二氧化物。這裡的雜芳基是未被取代的或如下所述在一個或多個可取代的位置被各種基團取代的。例如，這類雜芳基可以任選被以下基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷烷基、C1-C6滷烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、-COOH、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(單-或二-C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-O-C(＝O)(C1-C6烷基)、-NH-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-NH-SO2-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)、-NH-C(＝O)NH2、-NH-C(＝O)N(單-或二-C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)-C(＝O)-NH2或-NH(C1-C6烷基)-C(＝O)-N-(單-或二-C1-C6烷基)。
「雜環」、「雜環烷基」或「雜環基」是指一個或多個由4-、5-、6-或7-元環構成的碳環體系，包括含有9-11個原子的稠環體系，其中有至少一個多達四個選自氮、氧或硫的雜原子。雜環可以任選含有一個雙鍵。本發明優選的雜環包括嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、高哌啶基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基、高硫代嗎啉基S，S-二氧化物、噁唑酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫噻吩S-氧化物、四氫噻吩S，S-二氧化物和高硫代嗎啉基S-氧化物。這裡的雜環基團是未被取代的或如下所述在一個或多個可取代的位置被各種基團取代的。例如，這類雜環基團可以任選被以下基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷烷基、C1-C6滷烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或＝O。
合成本發明是可用於治療和預防阿爾茨海默氏症的取代胺(I)。抗阿爾茨海默氏症的取代胺(I)是通過本領域普通技術人員公知的方法、用本領域普通技術人員熟知的原料化合物製得的。其工藝化學是那些本領域普通技術人員公知的。下面的圖表A中列出了最通用的製備本發明的化學式為(I)、(Ia)和(Ib)的化合物的方法，其中m、B、R1、R2、R3、R4、R』4、R」4、R4、R6、R』6、R」6、R6和Rc的定義與上述(I)中相同。X2和X3是有機官能團，將在下文中進行更詳細的描述。
圖表A

該化學是直接的，而且簡要地說，包括以下步驟N-保護胺基酸(1)原料以製得相應的被護胺基酸(II)；被護胺基酸(II)與重氮甲烷反應，隨後發現加入一個碳原子製得相應的被護化合物(III)；被護化合物(III)還原為相應的醇(IV)；生成相應的環氧化物(V)；用一種羧基末端胺，RC-NH2(VI)打開環氧化物(V)，製得相應的被護醇(VII)；然後去除氮保護基以製得相應的胺(VIII)；其然後與一種化學式為(IX)的醯胺形成劑反應，製得化學式為(I)的抗阿爾茨海默氏症化合物。本領域普通技術人員能夠理解這些是有機化學中眾所周知的發應。一個熟悉該技術領域、了解本發明的化學式為(I)的具有生物活性的化合物的化學結構的化學工作者，無需任何附加信息就能夠運用已知方法用已知的原材料製備該化合物。因此下文中的說明不是必要的，但我們認為這會對希望製得本發明的化合物的本領域的普通技術人員有一定幫助。
本發明的化合物的主鏈是一個羥乙基胺部分，-NH-CH(R)-CH(OH)-。它可以使用文獻中公開的和那些本領域普通技術人員熟知的方法容易地製得。例如，J.Med.Chem.，36，288-291(1992)，Tetrahedron Letters，28，5569-5572(1987)，J.Med.Chem.，38，581-584(1994)和Tetrahedron Letters，38，619-620(1997)都公開了製備羥乙基胺型化合物的方法。
圖表A列出了本發明中製備化學式為(I)的化合物的通用方法。化學式為(I)的抗阿爾茨海默氏症化合物可以使用相應的胺基酸(1)作為原材料進行製備。胺基酸(1)是那些本領域普通技術人員熟知的，或是能夠使用本領域普通技術人員熟知的方法由已知的化合物製得的。化學式為(I)的化合物有至少兩個對映中心，其產生四個對映體。第一個對映中心來自胺基酸原料(1)。優選的是商業上製得或生產出所需的對映體(S)，而非製造一種在對映結構上非單一的混合物然後不得不分離出所需的對映體(S)。優選使用在對映結構上單一而且與化學式為(I)的化合物具有相同構型的(S)-胺基酸(1)作為該過程的起始原料。對於胺基酸(1)，R1的定義與上文化學式(I)中相同。
R1優選為-(CH2)0-1-芳基或-(CH2)0-1-雜芳基。R1更優選為-(CH2)-芳基或-(CH2)-雜芳基。芳基進一步優選為苯基；苯基更優選被兩個-F取代。-F取代優選為3，5-二氟苄基。
當R1為雜芳基或雜環時，雜芳基或雜環基團與-(CH2)-基團的連結鍵可以來自任何具有有效化合價的環原子，只要該鍵不會導致帶電體或不穩定化合價的產生。這意味著雜芳基或雜環通過母體雜芳基或雜環基團的任何環原子鍵合到-(CH2)上，該母體雜芳基或雜環基團被氫取代，以使得連結雜芳基或雜環基團的新鍵取代氫原子及其鍵。
該方法的第一步是通過本領域普通技術人員熟知的方法用氨保護基來保護(S)-胺基酸(1)的自由氨基，以製造(S)-被護胺基酸(II)。氨保護基是本領域普通技術人員公知的。例子參看，「Protecting Groupsin Organic Synthesis」，John Wiley and sons，New York，N.Y.，1981，第七章；「Protecting Groups in Organic Chemistry」，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，第二章。氨保護基的功能是隨後(S)-胺基酸(1)的反應過程中保護自由氨基官能度(-NH2)，由於氨基以某種方式起反應並被官能化，而該方式與隨後反應對氨基是自由基的需要不一致；或是由於自由氨基會干擾反應，隨後的反應不能良好地繼續。當不再需要氨保護基時，可以通過本領域普通技術人員公知的方法將其去除。該氨保護基必須如本領域普通技術人員了解的那樣，可以通過本領域普通技術人員公知的方法輕易地去除。
(S)-被護胺基酸(II)通過兩種不同的方法轉化成相應的(S)-被護化合物(III)，這取決於R2和R3的性質。R2和R3的定義與上文化學式(I)中相同。
R2和R3優選為都是-H。如果R2和R3不同，在該分子中加入一個額外的對映中心。如果R2和R3都是-H，那麼(S)-被護胺基酸(II)如本領域普通技術人員公知的那樣與重氮甲烷反應，然後與化學式為H-X1的化合物反應，製得(S)-被護化合物(III)。X1包括-Cl、-Br、-I、-O-甲苯磺酸鹽、-O-甲磺醯鹽、-O-nosylate；-X1優選為-Br或-Cl。合適的反應條件包括在惰性溶劑中進行反應，例如但不限於醚、四氫呋喃及類似物。從(S)-被護胺基酸(II)到(S)-被護化合物(III)的反應時間為10分鐘至1天，溫度為-78℃至20-25℃。優選的反應時間為1-4小時，溫度為-30至-10℃。該方法加入一個亞甲基。
或者，化學式為(III)的(S)-被護化合物可以通過以下步驟製備首先將(S)-被護胺基酸(II)按照該領域中成熟的方法轉化成相應的甲酯或乙酯，隨後用一種化學式為X1-C(R2)(R3)-X1的試劑和一種強金屬鹼進行處理。該鹼是用來作用於滷素-金屬交換過程的，其中進行交換的X1是選自氯、溴和碘的滷素。對酯衍生物的親核加成直接生成(S)-被護化合物(III)。適用的鹼包括但不限於烷基鋰，包括，例如，仲丁基鋰、正丁基鋰和叔丁基鋰。這些反應優選在低溫中進行，例如-78℃。合適的反應條件包括在惰性溶劑中進行反應，例如但不限於醚、四氫呋喃及類似物。當R2和R3都是氫時，X1-C(R2)(R3)-X1的例子包括二溴甲烷、二碘甲烷、氯碘甲烷、溴碘甲烷和溴氯甲烷。本領域普通技術人員會知道適當和優選的進行該反應的條件。此外，如果R2和/或R3不是-H，那麼將-C(R2)(R3)-X1加入(S)-被護胺基酸(II)的酯中以製得(S)-被護化合物(III)的同時，會在產物中加入額外的手性中心，前提是R2和R3不同。
然後通過本領域普通技術人員公知的將酮還原為相應仲醇的方法還原(S)-被護化合物(III)，製得相應的醇(IV)。將(S)-被護化合物(III)還原為相應仲醇(IV)的方法和反應條件包括，例如，硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼烷、氫化二異丁基鋁和氫化鋁鋰。硼氫化鈉是優選的還原劑。還原反應進行1小時至3天，反應溫度為-78℃至高達所用溶劑回流點的升高溫度。優選在-78℃和0℃之間進行還原。如果使用硼烷，可以使用絡合物，例如，硼烷-二甲硫絡合物、硼烷-哌啶絡合物、或硼烷-四氫呋喃絡合物。適當和優選的還原劑組合和反應條件是本領域普通技術人員熟知的；例子參看Larock，R.C.，Comprehensive OrganicTransformations，VCH出版社，1989。(S)-被護化合物(III)還原為相應醇(IV)的反應生成了第二手性中心(如果R2和R3不同，則為第三手性中心)。(S)-被護化合物(III)的還原反應在第二中心生成對映體混合物，(S，R/S)-醇(IV)。然後通過本領域普通技術人員熟知的方法，例如擇性低溫再結晶或色譜分離法(例如通過HPLC，使用可通過商業途徑獲得的手性柱)將該對映體混合物進行分離。在表A所示方法的殘餘物中使用的對映體是(S，S)-醇(IV)，因為該對映體可以製得所需的具有生物活性的化學式為(I)的抗阿爾茨海默氏症(S，R)-化合物。
通過本領域普通技術人員公知的方法將(S，S)-醇(IV)轉化成相應的環氧化物(V)。在形成環氧化物(V)時，保持(S)-(IV)中心的立體化學。優選的方法是與鹼進行反應，例如但不限於，由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰及類似物產生的氫氧離子。反應條件包括使用C1-C6醇溶劑；乙醇是優選的。也可以使用常見的共溶劑，例如乙酸乙酯。反應在-45℃至所用醇的回流溫度下進行；優選溫度在-20℃和20-25℃之間。
然後通過本領域普通技術人員公知的打開環氧化物的方法使環氧化物(V)與被適當取代的羧基末端胺，Rc-NH2(VI)反應，以製得所需的相應的對映結構單一的(S，R)-被護醇(VII)。取代羧基末端胺，本發明的Rc-NH2(VI)，是可通過商業途徑獲得的，或是本領域普通技術人員熟知的並且能夠容易地由已知化合物製得的。RC的定義與化學式(I)中相同。
RC優選為-C1-C8烷基、-(CH2)0-3-(C3-C7)環烷基、-(CR12R13)0-4-R芳基、-(CR12R13)0-4-R雜芳基、-(CR12R13)0-4-R雜環、與R芳基、R雜芳基或R雜環稠合的環戊基或環己基環。
RC更優選為-(CH2)0-3-(C3-C7)環烷基、-(CR12R13)0-4-R芳基、-(CR12R13)0-4-R雜芳基、-(CR12R13)0-4-R雜環、與R芳基、R雜芳基或R雜環稠合的環戊基或環己基環。
RC更優選為-(CR12R13)0-4-R芳基、-(CR12R13)0-4-R雜芳基、與R芳基、R雜芳基或R雜環稠合的環戊基或環己基環。
更優選的是，RC選自-(CR12R13)0-4-R芳基-(其中R芳基為苯基)、-(CR12R13)0-4-R雜芳基、與R芳基、R雜芳基或R雜環稠合的環戊基或環己基環。
此外，優選的是，當RC為苯基時，它在3-位或3，5-位被取代。
適當的打開環氧化物(V)的反應條件包括在多種常見的惰性溶劑中進行反應。C1-C6醇溶劑是優選的，異丙醇是最優選的。該反應可以在20-25℃至所用醇的回流溫度下進行。優選的反應溫度是50℃至所用醇的回流溫度。當取代羧基末端胺(VI)是1-氨基-3，5-順-二甲基環己基二羧酸鹽時，它優選按照下述方法進行製備。在一個高壓瓶中，在二甲基-5-氨基間苯二酸酯的乙酸和甲醇溶液中加入在氧化鋁中的銠。將瓶子充滿55psi的氫氣，並搖動一星期。然後將混合物通過一層硅藻土過濾，並用甲醇漂洗三次，減壓去除溶劑(加熱)，得到提濃物。將該提濃物用醚研碎，並再次過濾得到所需的羧基末端胺(VI)。
當取代羧基末端胺(VI)是1-氨基-3，5-順-二甲氧基環己烷時，它是按照上述通用程序並進行非關鍵性變動但卻以3，5-甲氧基苯胺為原料製得的。
當取代羧基末端胺(VI)是氨甲基，其中甲基上的取代基是芳基，例如NH2-CH2-RC-芳基，而且NH2-CH2-RC-芳基不是通過商業途徑獲得的，它優選按照下述方法進行製備。適用的原材料是(適當被取代的)芳烷基化合物。第一步是通過本領域普通技術人員熟知的方法使烷基取代基溴化，例子參看R.C.，Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH出版社，1989，P.313。隨後，烷基滷與疊氮化物反應製備芳基-(烷基)-疊氮化物。最後該疊氮化物通過氫/催化劑還原成相應的胺，從而製得化學式為NH2-CH2-RC-芳基的羧基末端胺(VI)。本領域普通技術人員通過文獻中已知的方法，無需作重大更改就可以容易地製得適當官能化的羧基末端胺(VI)。精選文獻參考包括1)Calderwood等人，Tet.Lett.，1997，38，1241，2)Ciganek，J.Org.Chem.，1992，57，4521，3)Thurkauf等人，J.Med.Chem.，1990，33，1452，4)Werner等人，Org.Syn.，Coll.Vol.5，273，5)J.Med.Chem.，1999，42，4193，6)Chem.Rev.1995，95，2457，7)J.Am.Chem.Soc.，1986，3150，8)Felman等人，J.Med.Chem.，1992，35，1183，9)J.Am.Chem.Soc.1970，92，3700，10)J.Med.Chem.，1997，40，2323。
下面的圖表2A闡明了圖表A中使用的羧酸(圖表A中為(IX)，圖表2A中為L)的製備方法。
圖表2A
圖表2A公開了一種示例性的製備羧酸(IX和L)的方法，它以可通過商業途徑獲得的滷代腈(A)為原料，其中X1可以是-F、-Cl、-Br、-I、或-Otf；優選為-Cl或-Br。在高達溶劑沸點的溫度下加熱並攪拌滷代腈(A)、胺(B)和諸如DMF、THF、NMP、二噁烷、甲苯及類似物的溶劑，優選的是滷代腈(A)和胺(B)在不含溶劑的密閉容器內加熱生成氨基腈(C)。另一種將滷代腈(A)轉化成氨基腈(C)的方法是用胺(B)處理滷代腈(A)，該反應中存在催化劑，優選為鈀催化劑，和膦添加劑，還存在鹼，優選為叔丁氧化鈉，反應在惰性溶劑中進行，優選為甲苯，反應溫度在20-25℃至該溶劑回流溫度之間，這些是本領域普通技術人員熟知的，例子參看Acc.Chem.Res.31，805，(1998)和Ang.Chem.Int.Ed.Engl.，37，2046(1998)。
這裡使用的胺B可以通過商業途徑獲得或是本領域普通技術人員熟知的並且可以用已知的化合物方便地製得。R和R』地定義與化學式(I)中相同。
另一種製備氨基腈(C)的方法是用錫試劑(B-1)處理滷代腈(A)，該反應中存在一種鈀催化劑(例如三(二亞苄基丙酮)二鈀)和一種膦添加劑，優選為三(2-甲基苯基)膦，還存在惰性溶劑，例如甲苯，反應溫度為50至110℃，這些是本領域普通技術人員熟知的，例子參看J.Am.Chem.Soc.，116，7901(1994)和J.Am.Chem.Soc.，116，5969(1994)。然後使用無機酸或鹼土鹼通過本領域普通技術人員公知的方法將氨基腈(C)水解，製得胺基酸(D)。然後在大約20-25℃至回流溫度下，使用以諸如硼烷-二甲硫絡合物、硼烷-THF絡合物及類似物形態存在的硼烷，或使用在醚溶劑(例如乙醚或THF)中的氫化鋁鋰將胺基酸(D)在惰性溶劑(例如THF)中還原成醇(E)。然後在溶劑(例如THF、二氯甲烷、DMF、甲苯、乙酸乙酯、或乙腈)中將醇(E)的醇轉化為離去基團X2(例如碘基、溴基、氯基、甲苯磺酸鹽、甲磺醯鹽、nosylate及類似物)，以製得滷化物(F)。用含腈試劑(例如氰化鈉、氰化鉀和氰化三甲基甲矽烷)在溶劑(例如THF、DMF、DMSO、NMP、乙腈、乙酸乙酯及類似物)中置換滷化物(F)的離去基團X2，製得氰化物(G)。
如果想讓附加的取代基在與羧酸(IX或L)的酸基相鄰的碳上，則在溫度為-78至20-25℃下，在惰性溶劑中用鹼金屬二烷基醯胺(優選為二異丙醯胺鋰)或鹼金屬二(三烷基甲矽烷)醯胺，隨後用滷化物(H)處理氰化物(G)，以製得單基取代的腈(I)。滷化物(H)包括R4，其中R4的定義與上文化學式(I)中相同。
滷化物(H)還包括X3，例如碘基、溴基、氯基、甲苯磺酸鹽、甲磺醯鹽、nosylate及類似物。可用於從(G)至(I)步驟的惰性溶劑包括但不限於，乙腈、二烷基醚(優選為乙醚)、環醚(優選為四氫呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙醯胺(優選為二甲基乙醯胺)、N，N-二甲基甲醯胺(優選為二甲基甲醯胺)、二烷基亞碸(優選為二甲亞碸)、芳烴(優選為苯或甲苯)或滷化烷(優選為二氯甲烷)。
用上述鹼處理單基取代腈(I)並加入滷化物(J)，製得雙取代腈(K)。滷化物(J)包括R4』，其中R4』的定義與R4相同，且X3的定義如上。還應該了解的是，R4和R4』連在一起可以是＝O。通過上述的本領域普通技術人員公知的方法進行水解，製得羧酸(L)。如果想讓與氰化物(G)中的氰基相鄰的碳不被取代，就使用無機酸或鹼土鹼通過本領域普通技術人員公知的方法將氰化物(G)水解成羧酸(L)。
圖表2B公開了一種有代表性的製造其它羧酸(L)的方法，更具體地，這裡的「其它羧酸(L)是指在2-位被R取代的羧酸。
圖表2B
圖表2B公開了一種以可通過商業途徑獲得的4-甲基-2-取代吡啶(A)作為原料製備羧酸(L)的方法，其中X1是滷素，優選為溴。
在20-25℃至100℃下用高錳酸鉀的水溶液或酒精溶液，或通過Smith和March在「Advanced Organic Chemistry」，Wiley，2001，p.1527-1528中所述的方法將4-甲基-2-取代吡啶(A)氧化成吡啶酸(B)。然後使用以諸如硼烷-二甲硫絡合物、硼烷-THF絡合物及類似物形態存在的硼烷，或使用在醚溶劑(例如乙醚或THF)中的氫化鋁鋰將吡啶酸(B)還原成吡啶醇(C)。然後在溶劑(例如THF、二氯甲烷、DMF、甲苯、乙酸乙酯、或乙腈)中將吡啶醇(C)的醇轉化為離去基團X2(例如碘基、溴基、氯基、甲苯磺酸鹽、甲磺醯鹽、nosylate、triflate及類似物)，以製得滷化吡啶(D)。或者也可以使用那些本領域普通技術人員公知的滷化劑將4-甲基-2-取代吡啶(A)滷化以製得滷化物(D)，這裡的滷化劑包括但不限於N-滷代丁二醯亞胺和滷素(優選為N-溴丁二醯亞胺和溴)和Smith和March在「Advanced Organic Chemistry」，Wiley，2001，pp.907-912中所述的其它滷化劑。在20-25℃至溶劑沸點的溫度下，用含腈試劑(例如氰化鈉、氰化鉀和氰化三甲基甲矽烷)在溶劑(例如THF、DMF、DMSO、NMP、乙腈、乙酸乙酯及類似物)中置換滷化吡啶(D)的離去基團X2，製得氰化吡啶(E)。在一種惰性溶劑中，在存在一種含鹼或不含鹼的金屬催化劑的條件下，用硼試劑(F)，例如烷基硼酸、烷基硼酸酯或烷基環硼氧烷，處理氰化吡啶(E)，製得烷基吡啶(G)。烷基吡啶(G)包括R7，其中R7的定義與上文化學式(I)中相同。
適用於這些轉化的金屬催化劑包括但不限於，銅、鉛或鎳的鹽或膦絡合物，例如Cu(OAC)2、PdCl2、(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2。鹼包括但不限於鹼土金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸氫鹽、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫氧化物、鹼金屬氫化物(優選為氫化鈉)、鹼金屬醇鹽(優選為甲醇鈉或乙醇鈉)、鹼土金屬氫化物、鹼金屬二烷基醯胺(優選為二異丙氨基化鋰)、鹼金屬二(三烷基甲矽烷)醯胺(優選為二(三甲基甲矽烷)氨基化鈉)、三烷基胺(優選為二異丙基乙胺或三乙胺)或芳族胺(優選為吡啶)。惰性溶劑包括但不限於，乙腈、二烷基醚(優選為乙醚)、環醚(優選為四氫呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙醯胺(優選為二甲基乙醯胺)、N，N-二甲基甲醯胺(優選為二甲基甲醯胺)、二烷基亞碸(優選為二甲亞碸)、芳烴(優選為苯或甲苯)或滷化烷(優選為二氯甲烷)。優選的反應溫度為20-25℃至所用溶劑的沸點。不能通過商業途徑獲得的硼酸或硼酸酯可以用如Tetrahedron，50，979-988(1994)所述的相應的任選被取代的芳基滷製得。
可以使用圖表2A中所述的和本領域普通技術人員公知的方法將烷基吡啶(G)直接轉化成羧酸(L)。如果想讓附加的取代基在與羧酸(L)中的酸相鄰的碳上，就在-78至20-25℃的溫度下，在惰性溶劑中，用一種鹼金屬二烷基醯胺(優選為二異丙氨基化鋰)或一種鹼金屬二(三烷基甲矽烷)醯胺，然後用滷化物(H)(其中R4和X3如上文圖表2A中所述)，處理氰化物(G)，以製得單基取代的腈(I)。惰性溶劑包括但不限於乙腈、二烷基醚(優選為乙醚)、環醚(優選為四氫呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙醯胺(優選為二甲基乙醯胺)、N，N-二甲基甲醯胺(優選為二甲基甲醯胺)、二烷基亞碸(優選為二甲亞碸)、芳烴(優選為苯或甲苯)或滷化烷(優選為二氯甲烷)。用上述鹼處理單基取代的腈(I)，並加入R4如上文圖表2A所述的滷化物(J)，製得雙取代腈(K)。通過上述為本領域普通技術人員所公知的方法進行水解，製得羧酸(L)。
下面的圖表2C中闡明了一種具有代表性的製備G不是氮的羧酸(L)的方法。R6和R6』的定義與化學式(I)中相同。
圖表2C
圖表2C(續)
圖表2C描述了一種以可通過商業途徑獲得的酚(A)或苯胺酚(B)為原料的羥基芳酸(N)合成法。酚(A)或苯胺酚(B)中的R』6與R6含有相同成分。
如果原料是可通過商業途徑獲得的酚(A)，被護酚(C)中的保護基R可以選自任何適用於酚的保護基，例如在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley，1999，pp.246-292中所述的那些。然後使用氯或溴，優選為溴，在存在Lewis酸催化劑的條件下，使用那些本領域普通技術人員熟知的和在Smith和March，Advanced Organic Chemistry，Wiley，2001，pp.704-707中所述的方法將被護酚(C)滷化以加入X1，從而製得滷化物(D)。
或者，首先用一種保護基將苯胺酚(B)中的苯胺保護起來，(未表示出來的步驟)，然後再用一種不同的保護基R將苯胺酚(B)中的酚保護起來，以便苯胺上得保護基可以在保留酚保護基的條件下被去除；這些正交保護的方法是本領域普通技術人員熟知的；在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley，1999中對這些保護基進行了說明。去除苯胺保護基，得到酚被護苯胺(B-1)。在-60至20-25℃下，用在惰性溶劑(例如乙腈)中的烷基亞硝酸鹽(例如戊基或丁基亞硝酸鹽)或在-60至20-25℃下，用亞硝酸鈉或亞硝酸鉀的無機酸水溶液(例如硫酸溶液)處理酚被護苯胺(B-1)(未表示出來的步驟)，隨後加入以滷化物鹽的形態存在的滷化物，優選的鹽是溴化鉀或溴化銅，以製得含X1的滷化物(D)，其中X1是滷素，優選為-Br或-Cl。
通過對可通過商業途徑獲得的酚(A)或苯胺酚(B)進行改性，製得滷化物(D)，然後在-78至0℃下將其在惰性溶劑(優選為THF)中與烷基鋰鹼接觸，其中的烷基在酸(E)中由R表示，包括正丁基、仲丁基或叔丁基鋰，然後加入幹二氧化碳，製得酸(E)。或者，用一氧化碳處理滷化物(D)，反應中還存在一種催化劑(優選為鈀催化劑，優選為乙酸鈀)、一種膦添加劑(優選為三苯膦或二(二苯膦)丙烷)、一種醇(例如甲醇或乙醇)和一種鹼(優選為鹼金屬碳酸鹽和鹼金屬碳酸氫鹽)，反應溫度為20-25℃至惰性溶劑(例如甲苯、DMF、NMP和二甲基乙醯胺)的回流溫度，最後製得酸(E)，其中酸呈現酯形態。
然後在醚溶劑(例如乙醚或THF)中使用氫化鋁鋰將酸(E)，無論其是酸或酯形態，還原成醇(F)，或是使用那些本領域普通技術人員公知的方法將酸(E)水解成酸形態。酸形態的酸(E)也可以在醚溶劑(例如THF)中使用以硼烷-THF絡合物或硼烷-二甲硫絡合物形態存在的硼烷，在50℃至該溶劑的回流溫度下，還原成醇(F)。然後在-30至50℃之間，在溶劑(例如THF、二氯甲烷、DMF、甲苯、乙酸乙酯、或乙腈)中將醇(F)的醇轉化為離去基團X2(例如碘基、溴基、氯基、甲苯磺酸鹽、甲磺醯鹽、nosylate、triflate及類似物)，以製得滷酚(G)。
在0至100℃之間，用含腈試劑(例如氰化鈉、氰化鉀和氰化三甲基甲矽烷)在溶劑(例如THF、DMF、DMSO、NMP、乙腈、乙酸乙酯及類似物)中置換滷酚(F)中的離去基團X2，製得腈(H)。
可以使用圖表2A中所述的和本領域普通技術人員公知的方法將腈(H)直接轉化成羧酸(M)。如果想讓附加的取代基在與羧酸(M)中的酸相鄰的碳上，就在-78至20-25℃的溫度下，在惰性溶劑中，用一種鹼金屬二烷基醯胺(優選為二異丙氨基化鋰)或一種鹼金屬二(三烷基甲矽烷)醯胺，然後用滷化物(I)(其中R4和X3如圖表2A中所述)，處理腈(H)，以製得單基取代的腈(J)。惰性溶劑包括但不限於乙腈、二烷基醚(優選為乙醚)、環醚(優選為四氫呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙醯胺(優選為二甲基乙醯胺)、N，N-二甲基甲醯胺(優選為二甲基甲醯胺)、二烷基亞碸(優選為二甲亞碸)、芳烴(優選為苯或甲苯)或滷化烷(優選為二氯甲烷)。
用上述鹼處理單基取代的腈(J)，並加入R4』和X3如圖表2A所述的滷化物(K)，製得雙取代腈(L)。通過上述方法和本領域普通技術人員公知的方法進行水解，製得羧酸(M)。使用但不限於在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley，1999，pp.246-292中所述的方法去除羧酸(M)的保護基，得到酸(N)。
然後如圖表A所示，使用圖表2A、2B和2C中製得的化合物合成化學式為(I)的化合物。
圖表2A至2E舉例說明了化學式為(I)\(Ic)和(Id)的N-(3-氨基-2-羥基-丙基)-環烷基-和雜環-烷基醯胺化合物的製備方法，下文將對此進行更詳細的說明。出於圖解的目的，R7、R8』和R8」的定義與上文化學式中的R6、R』6和R」6相同；R、R1、R2、R3和RC的定義與化學式(I)中相同。
圖表3A(3-氧代哌嗪；R7)
圖表3B(3-氧代哌嗪-雙取代；R7，R8)
圖表3C(2，5二氧代哌嗪，R7,R8)
圖表3D(2，3二氧代哌嗪，，R7，R8)
圖表3E(3，5-二氧代哌嗪，R7)
圖表3A公開了一種以適當被護的氧代哌嗪為原料製備含有氧代哌嗪部分、化學式為(I)的羥乙胺化合物的方法。用鹼(例如氫化鈉)和烷基滷處理可通過商業途徑獲得的保護基為苄氧羰基的氧代哌嗪(1)，製得哌嗪(2)。去除保護基以得到化合物(3)，對於苄氧羰基保護基，使用的是一種鈀催化劑和氫。用α-滷烷基酯將化合物(3)烷基化，製得中間產物(4)，將其水解得到酸(5)。使用偶聯劑(許多都是本領域普通技術人員熟知的)將氧代哌嗪酸(5)偶聯到胺(6)上，製得化合物(7)，其化學式為(I)。
圖表3B公開了一種以可購得的、可從文獻中或很容易獲知的被護胺基酸衍生物為原料製備含有氧代哌嗪部分、化學式為(I)的羥乙胺化合物的方法(在Synthesis of Optically Active α-Amino Acids，Williams，M.Robert，1989，Pergamon Press中可以找到多種方法)。用苄胺和一種偶聯劑(許多都是本領域普通技術人員熟知的)處理可購得的、可從文獻中或很容易獲知的胺基酸(8)，以製得衍生物(9)。使用還原劑(例如氫化鋁鋰)將中間產物(9)還原，以製得胺(10)，用α-滷烷基酯將其烷基化，製得(11)。用一種酸(例如三氟醋酸)處理(11)，得到氧代哌嗪(12)。用一種鹼(例如氫化鈉)和烷基滷處理(12)得到氧代哌嗪(13)。用氫和一種鈀催化劑去除苄基，得到中間產物(14)，用α-滷烷基酯將其烷基化，製得化合物(15)。(15)水解產生氧代哌嗪酸(16)。使用偶聯劑(許多都是本領域普通技術人員熟知的)將酸(16)與胺(6)偶聯，得到所需的化合物(17)，其化學式為(I)。
圖表3C公開了一種以可購得的、可從文獻中或很容易獲知的胺基酸衍生物(在Synthesis of Optically Active α-Amino Acids，Williams，M.Robert，1989，Pergamon Press中可以找到多種方法)為原料製備含有二氧代哌嗪部分、化學式為(I)的羥乙胺化合物的方法。用N-苄基甘氨酸乙酯(18)和一種偶聯劑(許多都是本領域普通技術人員熟知的)處理可購得的、可從文獻中或很容易獲知的胺基酸(8)，以製得衍生物(19)。用一種酸(例如三氟醋酸)處理(19)，得到二氧代哌嗪(20)。用一種鹼(例如氫化鈉)和烷基滷處理(20)得到二氧代哌嗪(21)。用氫和一種鈀催化劑去除苄基，得到中間產物(22)，用α-滷烷基酯將其烷基化，製得化合物(23)。(23)水解產生酸(24)。使用偶聯劑(許多都是本領域普通技術人員熟知的)將酸(24)與胺(6)偶聯，得到所需的化合物(25)，其化學式為(I)。
圖表3D公開了一種以前述圖表2B中的胺(10)為原料製備含有二氧代哌嗪部分、化學式為(I)的羥乙胺化合物的方法。用酸(例如三氟醋酸)處理胺(10)，得到二胺(26)。與一種草酸衍生物縮合產生二氧代哌嗪(27)。用一種鹼(例如氫化鈉)和烷基滷處理(27)得到二氧代哌嗪(28)。用氫和一種鈀催化劑去除苄基，得到中間產物(29)，用α-滷烷基酯將其烷基化，製得化合物(30)。(30)水解產生酸(31)。使用偶聯劑(許多都是本領域普通技術人員熟知的)將酸(31)與胺(6)偶聯，得到所需的化合物(32)，其化學式為(I)。
圖表3E公開了一種以適當被護的氧代哌嗪為原料製備含有二氧代哌嗪部分、化學式為(I)的羥乙胺化合物的方法。用鹼(例如碳酸鉀)和烷基滷處理可通過商業途徑獲得的保護基為苄基的二氧代哌嗪(33)，製得二氧代哌嗪(34)。去除保護基(對於苄基保護基，使用的是一種鈀催化劑和氫)，得到化合物(35)。用α-滷烷基酯將化合物(35)烷基化，製得中間產物(36)，將其水解得到二氧代哌嗪酸(37)。使用偶聯劑(許多都是本領域普通技術人員熟知的)將酸(37)偶聯到胺(6)上，製得所需化合物(38)，其化學式為(I)。
化學式為(I)的化合物是胺，與酸反應時生成鹽。可用於製藥的鹽比相應的化學式為(I)的胺優選，因為它們生成的化合物水溶性更好，更穩定而且/或結晶性更好。可用於製藥的鹽是任何保留了母體化合物活性而且不會對其施用對象或其施用環境產生有害或不良影響的鹽。可用於製藥的鹽包括無機和有機酸的酸加成鹽。優選的可用於製藥的鹽包括以下酸的鹽乙酸、天門冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、bicarbonic acid、bisulfuric、bitartaric、丁酸、乙二胺四乙酸鈣、camsylic、碳酸、氯苯甲酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、edisylic、estolic、esyl、esylic、甲酸、富馬酸、gluceptic、葡糖酸、穀氨酸、乙醇醯對氨苯基胂酸、己醯胺酸、hexylresorcinoic、hydrabamic、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硝酸、O-甲硫酸、粘酸、粘康酸、萘磺酸、硝酸、草酸、對硝基甲磺酸、pamoic、泛酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、苯二甲酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、琥珀酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、磺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、teoclic和甲苯磺酸。其它可使用的鹽參看Int.J.Pharm.，33，201-217(1986)和J.Pharm.Sci.，66(1)，1，(1977)。
本發明的方法本發明的化合物及其可用於製藥的鹽可用於治療患有以β-澱粉酶的病理形態(例如β-澱粉斑)為特徵的疾病的人類和動物，並可用於幫助預防或延緩這類疾病的發作。例如該化合物可用於治療阿爾茨海默氏症；幫助預防或延緩阿爾茨海默氏症的發作；治療MCI(輕度認知損傷)患者並預防或延緩阿爾茨海默氏症在那些會從MCI發展到AD的人身上發作；治療唐氏症候群；治療伴有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性腦出血患者；治療澱粉樣腦血管病變，並預防其潛在後果，即單次和復發性腦葉出血；治療其它退化性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、與帕金森病相關的痴呆症、與進行性核上性麻痺相關的痴呆症、與皮層基本退化相關的痴呆症、或擴散雷維小體型阿爾茨海默氏症。本發明的化合物和組合物尤其適用於治療和預防阿爾茨海默氏症。在治療和預防這些疾病時，本發明的化合物可以單獨使用或是組合使用，這取決於哪種情況對患者最有利。
這裡使用的術語「治療」是指本發明的化合物可用於有至少一種暫時性的疾病診斷的人。本發明的化合物會延遲或減緩疾病的惡化，從而給予個人一段更有效的時光。
術語「預防」是指當用於使用時還沒有被診斷出患有該疾病但通常被認為會患上該疾病或患該疾病的風險已經升高的病人時，本發明的化合物是有效的。本發明的化合物可以減緩疾病症狀的發展、推遲疾病的發作或完全預防個體患上該疾病。預防也包括對那些由於年紀、家族病史、基因或染色體異常和/或由於存在一種或多種該疾病的生物標誌，例如著名的APP或APP裂解產物在腦組織或腦液中的基因突變，而被認為易患該疾病的個體使用本發明的化合物。
在治療或預防上述疾病時，本發明的化合物的使用量為有效治療劑量。有效治療劑量隨著所用的具體化合物和給藥途徑的不同而不同，這是那些本領域普通技術人員熟知的。
在治療一個顯示出任何確診的上述症狀的病人時，醫生可以立即使用本發明的化合物並按需要無限期地持續使用。在治療還沒有確診為患有阿爾茨海默氏症但卻被認為面臨阿爾茨海默氏症的實質危險的病人時，醫生應該優選在病人第一次出現早期前-阿爾茨海默氏症症狀(例如與變老相關的記憶和認知困難)時開始治療。此外，還有一些病人可能被確定為處於由作為阿爾茨海默氏症前兆的基因標誌(例如APOE4)或其它生物指標的發現發展為阿爾茨海默氏症的危險中。在這些情形中，即使病人還沒有這些疾病的症狀，也可以在症狀出現之前開始使用本發明的化合物，而且治療可以無限期地繼續以預防或延緩疾病的發作。
給藥形式和劑量本發明的化合物可以口服、腸道外施用、(IV、IM、depo-IM、SQ、和depo SQ)、舌下含服、鼻內(吸入)使用、鞘內施用、局部施用、或經直腸施用。那些本領域普通技術人員熟知的給藥形式適用於本發明化合物的施用。
本發明提供了含有有效治療劑量的本發明化合物的組合物。這些化合物優選配製成適當的藥用製劑，例如口服用的藥片、膠囊或酏劑或腸道外施用的無菌溶液或懸浮液。通常使用該領域中公知的技術和程序將上述化合物配製成製藥組合物。
在公認的製藥實踐中的所謂一個單位劑量形式中，將大約1至500mg本發明的一種化合物或化合物的混合物或在生理學上可使用的鹽或酯與一種生理學上可使用的媒介物、載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩定劑、調味劑等調配在一起。在組合物或製劑中的活性物質的量應使其能獲得在所指範圍內的適當劑量。該組合物優選在一個單位劑量形式中進行配製，每一劑含有大約2至大約100mg，更優選為大約10至大約30mg的活性成分。術語「單位劑量形式」是指適於用作人類和其它動物的單位劑量的物理分離的單位，每個單位中含有預定數量的活性材料以得到所需的治療效果，還含有合適的製藥用賦形劑。
將一種或多種本發明的化合物與一種合適的可用於製藥的載體混合以製備組合物。在混合或加入化合物時，製得的混合物可以是溶液、懸浮液、乳狀液、及類似物。脂質懸浮液也適合用作可用於製藥的載體。這些可以按照本領域普通技術人員熟知的方法進行製備。製得混合物的形態取決於許多因素，包括預定的給藥方式或該化合物在所選載體或賦形劑中的溶解度。有效濃度足以減輕或改善所治療的疾病、紊亂的至少一種症狀，而且可以根據經驗測定。
適用於這裡提供的化合物使用的製藥載體或賦形劑包括本領域普通技術人員熟知的任何適用於具體給藥方式的載體。此外，活性材料也可以與其它不會削弱所需效用的活性材料或與能夠增強所需效用或具有另一功效的材料混合，這些化合物可以作為組合物中唯一的製藥活性成分，也可以與其它活性成分混合。
如果化合物的溶解度不足，可以使用加溶的方法。這些方法是已知的，包括但不限於，使用助溶劑，例如二甲亞碸(DMSO)；使用表面活性劑，例如Tween；在碳酸氫鈉水溶液中溶解。這些化合物的衍生物，例如鹽或前藥，也可以用來配製有效的製藥組合物。
化合物的濃度足以傳送減輕或改善所治療疾病的至少一種症狀的給藥量。通常，組合物的配製是為了單劑使用。
本發明的化合物可以與載體，例如緩釋配方或塗料，一起製備，以保護它們不會從體內迅速排出。這樣的載體包括長效配方，例如但不限於，微囊包封給藥體系。在可用於製藥的載體中含有一定量的足以產生有效治療效果而不會對病人產生不合意的副作用的活性化合物。有效治療濃度可以通過在所治療疾病的體外和體內模式系統內對化合物進行測試，從而進行經驗測定。
本發明的化合物和組合物可以封裝在複合的或單一的藥劑容器。封裝的化合物或組合物可以成組提供，例如，包括可以組合使用的組分。例如，可以提供一種凍幹形態的化合物抑制劑和一種適當的稀釋劑，它們是互相分離的成分，在使用之前混合。一組材料可以包括一種化合物抑制劑和共同使用的第二治療劑。該抑制劑和第二治療劑可以作為互相分離的成分存在。一組容器可以包括多個容器，每一容器中含有一個或多個單位劑量的本發明化合物。容器優選適用於所需的給藥方式，包括但不限於用於口服的藥片、膠囊、緩釋膠囊及類似物；用於非腸道給藥的長效產品、預裝注射器、安瓿、管形瓶及類似物；以及用於局部給藥的膠布、medipad、乳膏及類似物。
在藥品組合物中的活性化合物的濃度取決於該活性化合物的吸收、滅活和排洩的速率、給藥安排、使用量和其它本領域普通技術人員知道的因素。
活性成分可以一次使用，也可以分成許多小劑量分次使用。精確的劑量和治療持續時間是與所治療疾病有關的變量，它可以使用已知的測試規程根據經驗測定，也可以通過活體內或體外的測試數據進行推斷。要強調的是，濃度和劑量值也可以隨著要減輕的疾病的嚴重程度不同而不同。還要進一步理解的是，對於任何具體的對象而言，應該按照個人需要和施用或監管該組合物的使用的人的專業判斷，不時地調整劑量，這裡列出地濃度範圍只是舉例說明，並非為了限制要求保護的組合物的範圍或實踐。
如果需要口服，化合物應該存在於一種能夠保護其免受胃的酸性環境侵蝕的組合物中。例如，該組合物可以在一種腸溶性塗料中，以保持其在胃中的完整性並在腸中釋放活性化合物。該組合物也可以與一種抗酸劑或其它此類成分一起配製。
口服組合物通常包括惰性稀釋劑或食用載體，而且可以壓縮成藥片或封裝在膠囊中。為了進行口服治療，一種或多種活性化合物可以與賦形劑混合，並以藥片、膠囊或錠劑形式使用。在製藥上相容的粘合劑和配料可以作為該組合物的一部分。
藥片、藥丸、膠囊、錠劑及類似物可以含有任何具有相似性質的下列成分和化合物粘合劑，例如但不限於，黃蓍膠、阿拉伯樹膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，例如微晶纖維素、澱粉或乳糖；崩解劑，例如但不限於，褐藻酸和玉米澱粉；潤滑劑，例如但不限於，硬脂酸鎂；gildant，例如但不限於，膠態二氧化矽；甜味劑，例如蔗糖或糖精；和調味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯或果香香精。
如果單位劑量形式是膠囊，除了上述種類的物質外，它還可以含有一種液體載體，例如脂肪油。此外，單位劑量形式可以包括各種其它物質，它們改變了劑量單位的物理形態，例如糖衣和其它腸溶性試劑。這些化合物還可以作為酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙、口香糖及類似物的組分被使用。除了活性化合物，糖漿還可以含有作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑、染料和著色劑和調味劑。
活性物質也可以與其它不會削弱所需效用的活性物質或與可以增強所需效用的物質混合。
用於非腸道、皮內、皮下或局部給藥的溶液或懸浮液可以含有以下任何組分一種無菌稀釋劑，例如注射用的水、鹽溶液、固定油、一種自然形成的植物油(例如麻油、椰子油、花生油、棉籽油及類似物)、或一種合成脂肪賦形劑(例如油酸乙酯及類似物)、聚乙二醇、甘油、丙二醇、或其它合成溶劑；抗菌劑，例如苄醇和羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸和亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽；和調整張力的試劑，例如氯化鈉和右旋糖。非腸道製劑可以封裝在由玻璃、塑料或其它合適的材料製得的安瓿、一次性注射器或多劑管形瓶中。緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑及類似物可以依需要加入。
靜脈給藥時，合適的載體包括生理鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、以及含增稠劑和加溶劑(例如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇，和它們的混合物)的溶液。脂質懸浮液包括針對組織的脂質體，它們也適合作為可用於製藥的載體。這些可以按照已知的方法進行製備，例如美國專利4,522,811中所述。
本發明的化合物可以與載體，例如緩釋配方或塗料，一起製備，以保護它們不會從體內迅速排出。這樣的載體包括長效配方，例如但不限於，植入和微囊包封給藥體系，和生物可降解的、生物相容的聚合物，例如骨膠原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸及類似物。那些本領域普通技術人員熟知製備這些配方物的方法。
本發明的化合物可以口服、腸道外施用、(IV、IM、depo-IM、SQ、和depo SQ)、舌下含服、鼻內(吸入)使用、鞘內施用、局部施用、或經直腸施用。那些本領域普通技術人員熟知的給藥形式適用於本發明化合物的施用。
本發明的化合物可以腸內給藥或非腸道給藥。如果是口服，本發明的化合物可以在常用的熟悉本發明的人公知的口服給藥形式中被使用。這些給藥形式包括常用的固體單位劑量形式，如藥片和膠囊，也包括液體給藥形式，例如溶液、懸浮液和酏劑。如果使用固體給藥形式，優選為緩釋型以便每天只需使用一次或兩次本發明的化合物。
每天對患者使用1、2、3或4次口服給藥形式。優選每天分三次或更少次使用本發明的化合物，更優選為每天一次或兩次。因此本發明的化合物優選以口服形式使用。優選無論使用何種口服給藥形式，它都被設計成保護本發明的化合物免受胃中的酸性環境侵蝕。塗有腸溶性藥物的藥片是本領域普通技術人員公知的。此外，都有抗胃酸塗層的裝滿小球的膠囊也是本領域普通技術人員公知的。
如果是口服，在治療上有效抑制β-分泌酶活性、抑制Aβ形成、抑制Aβ沉積、或治療或預防AD的使用量是大約0.1mg/天至大約1,000mg/天。優選的口服劑量是大約1mg/天至大約100mg/天。更優選的口服劑量是大約5mg/天至大約50mg/天。需要理解的是，雖然一個病人可能以一個劑量開始，但這個劑量會隨著該病人病情的改變而不時地改變。
本發明的化合物也可以有利地在一個毫微晶體分散配方物中被使用。例如在美國專利5,145,684中描述了這種配方物的配製。在美國專利6,045,829中描述了HIV蛋白酶抑制劑的毫微晶體分散體及其使用方法毫微晶體配方物通常使藥品化合物具有更大的生物利用率。
本發明的化合物可以在腸道外給藥，例如通過IV、IM、depo-IM、SC、和depo SC。如果是非腸道給藥，有效治療劑量是大約0.5至大約100mg/天，更優選為大約5至大約50mg/天。如果使用長效配方物每月或兩星期進行一次注射，劑量應該為大約0.5mg/天至大約50mg/天，或月劑量為大約15mg至大約1,500mg。部分由於阿爾茨海默氏症患者的健忘，優選的非腸道給藥形式是depo配方物。
本發明的化合物可以舌下含服。如果是舌下含服，本發明的化合物應該按照上述IM使用量每天給藥一至四次。
本發明的化合物可以鼻內使用。如果採用這一途徑，合適的給藥方式是如本領域普通技術人員熟知的噴鼻劑或乾粉。本發明的化合物的鼻內使用劑量為上述IM使用量。
本發明的化合物還可以鞘內使用。如果採用這一途徑，合適的給藥方式是如本領域普通技術人員熟知的parenternal給藥形式。本發明的化合物的鞘內使用劑量為上述IM使用量。
本發明的化合物還可以局部給藥。如果採用這一途徑，適合的給藥方式是乳膏、藥膏或膠布。由於本發明的化合物的使用量，膠布是優選的。如果局部給藥，劑量為大約0.5mg/天至大約200mg/天。由於通過膠布施用的量有限，可以使用兩塊或更多膠布。膠布的數量和大小並不重要，重要的是如本領域普通技術人員所知，施用有效治療劑量的本發明的化合物。本發明的化合物可以如本領域普通技術人員熟知的那樣通過栓劑進行直腸使用。如果通過栓劑使用，有效治療劑量是大約0.5mg至大約500mg。
本發明的化合物還可以如本領域普通技術人員熟知的那樣通過植入使用。如果通過植入施用本發明的化合物，有效治療劑量是上述長效使用的量。
本發明是本發明的新型化合物和使用本發明化合物的新方法。確定一種具體的本發明的化合物和所需的給藥形式，一個本領域普通技術人員就會知道如何製備並使用該適當的給藥形式。
以與上文所述相同的方式、通過相同的給藥途徑、使用相同的治療給藥形式和相同的給藥安排，使用本發明的化合物，以預防疾病或治療MCI(輕度認知損傷)患者並預防或延緩阿爾茨海默氏症在那些會從MCI發展到AD的人身上發作；治療唐氏症候群；治療伴有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性腦出血患者；治療澱粉樣腦血管病變，並預防其潛在後果，即單次和復發性腦葉出血；治療其它退化性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、與帕金森病相關的痴呆症、與進行性核上性麻痺相關的痴呆症、與皮層基本退化相關的痴呆症、或擴散雷維小體型阿爾茨海默氏症。
本發明的化合物可以互相結合使用，也可以與其它治療或預防上列症狀的治療劑或方法結合使用。這樣的試劑和方法包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如他克林(四氫氨基吖啶，商標為COGNEX)、鹽酸多奈哌齊(商標為Aricept)和利凡斯的明(商標為Exelon)；γ-分泌酶抑制劑；消炎劑，例如環氧酶II抑制劑；抗氧化劑，例如維生素E和銀杏內酯；免疫方法，例如用Aβ肽獲得免疫，或使用抗Aβ肽抗體；斯達丁；以及直接或間接向神經劑，例如Cerebrolysin、AIT-082(Emilieu，2000，Arch.Neurol.57454)、以及將來的其它向神經劑。
此外，本發明的化合物也可以與P-糖蛋白(P-gp)抑制劑一起使用。P-gp抑制劑是本領域普通技術人員熟知的。例子參看CancerResearch，53，4595-4602(1993)、Clin.Cancer Res.，2，7-12(1996)、Cancer Research，56，4171-4179(1996)、國際公開文本WO99/64001和WO01/10387。重要的是P-gp抑制劑的血含量應使得其能夠通過減少本發明的化合物的大腦血含量來發揮對P-gp的抑制作用。要實現這一目標，P-gp抑制劑和本發明的化合物可同時或在不同的時間通過相同或不同的施用途徑使用。重要的不是使用時間而是具有P-gp抑制劑的有效血含量。
適當的P-gp抑制劑包括環孢黴素A、戊脈安、三苯氧安、奎尼丁、維生素E-TGPS、ritonavir、甲地孕酮乙酸鹽、孕酮、雷帕黴素、10，11-亞甲基二苯並環庚烷、吩噻嗪、吖啶衍生物(例如GF120918、FK506、VX-710、LY335979、PSC-833、GF-102,918和其它類固醇)。需要理解的是，還可以發現功能相同也被認為有用的添加劑。
P-gp抑制劑可以口服、腸道外施用、(IV、IM、depo-IM、SQ、和depo SQ)、局部施用、舌下含服、經直腸施用、鼻內(吸入)使用、鞘內施用和通過植入施用。
P-gp抑制劑的有效治療劑量為大約0.1至大約300mg/kg/天，優選為大約0.1至大約150mg/kg/天。可以理解的是，雖然一個病人可能以一個劑量開始，但這個劑量會隨著該病人病情的改變而不時地改變。
如果是口服，P-gp抑制劑可以在本領域普通技術人員公知的常用的口服給藥形式中被使用。這些給藥形式包括常用的固體單位劑量形式，如藥片和膠囊，也包括液體給藥形式，例如溶液、懸浮液和酏劑。如果使用固體給藥形式，它們優選為緩釋型以便每天只需使用一次或兩次P-gp抑制劑。每天對患者使用一至四次口服給藥形式。優選每天分三次或更少次使用P-gp抑制劑，更優選為每天一次或兩次。因此P-gp抑制劑優選以固體給藥形式使用，更優選的是該固體給藥形式是允許一天給藥一次或兩次的緩釋型。優選無論使用何種給藥形式，它都應被設計成保護P-gp抑制劑免受胃中的酸性環境侵蝕。塗有腸溶性藥物的藥片是本領域普通技術人員公知的。此外，都有抗胃酸塗層的裝滿小球的膠囊也是本領域普通技術人員公知的。
此外，P-gp抑制劑可以在腸道外給藥。如果是非腸道給藥，它們可以通過IV、IM、depo-IM、SC、或depo SC使用。
P-gp抑制劑可以舌下含服。如果是舌下含服，P-gp抑制劑應該按照與上述IM使用量相同的量每天給藥一至四次。
P-gp抑制劑可以鼻內使用。如果採用這一施用途徑，合適的給藥方式是本領域普通技術人員熟知的噴鼻劑或乾粉。P-gp抑制劑的鼻內使用劑量與上述IM的使用量相同。
P-gp抑制劑可以鞘內使用。如果採用這一施用途徑，合適的給藥方式是本領域普通技術人員熟知的非腸道給藥形式。
P-gp抑制劑可以局部給藥。如果採用這一施用途徑，適合的給藥方式是乳膏、藥膏或膠布。由於需要使用的P-gp抑制劑的量，膠布是優選的。然而，通過膠布施用的量有限，因此也許需要兩塊或更多膠布。膠布的數量和大小並不重要，重要的是要如本領域普通技術人員所知，施用有效治療劑量的P-gp抑制劑。
P-gp抑制劑可以如本領域普通技術人員熟知的那樣通過栓劑進行直腸使用。
P-gp抑制劑可以如本領域普通技術人員熟知的那樣通過植入使用。
在P-gp抑制劑的施用途徑或給藥方式上沒有什麼新東西。確定一種具體的P-gp抑制劑和所需的給藥形式，一個本領域普通技術人員就會知道如何為P-gp抑制劑製備適當的給藥形式。
對於本領域普通技術人員而言顯而易見的是，施用的準確劑量和頻率取決於所用的具體的本發明的化合物、治療的具體疾病、治療疾病的嚴重程度、具體病人的年齡、體重、普通身體狀況、和個人可能正在進行的其它藥物治療，這些是熟悉該技術領域的醫生公知的。
APP裂解抑制本發明的化合物抑制APP在APP-695同型或其突變體的編號為Met595和Asp596之間，或在一個不同的同型(例如APP751或APP770)或其突變體的相應位點上裂解(有時稱作「β分泌酶位點」)。雖然不希望受特定理論的限制，但對β-分泌酶活性的抑制被認為是抑制了β-澱粉樣肽(Aβ)的產生。抑制活性在一種至多種抑制測定法中得到論證，由此分析在存在抑制化合物時，在通常足以在β-分泌酶裂解位產生裂解的條件下，一種APP酶作用物在存在β-分泌酶的情況下的裂解。APP在β-分泌酶裂解位的裂解比未經處理或沒有活性控制時少，這種減少與抑制活性有關。可以用來論證本發明化合物抑制劑的效力的測定體系是已知的。有代表性的測定體系在例如美國專利5,942,400、5,744,346和下面的實施例中有所描述。
可以使用天然、變異、和/或合成的APP酶作用物、天然、變異、和/或合成的酶、和被測化合物在體外或在活體內分析β-分泌酶的酶活性和Aβ的產生。該分析包括表現出天然、變異、和/或合成的APP酶作用物和酶的初生胞和次生胞、表現出天然APP和酶的動物原型，也可以使用表現出該酶作用物和酶的轉基因動物原型。酶活性可以通過對一種或多種裂解產物的分析，例如通過免疫測定、螢光法或顯色測定、HPLC或其它測定法進行測定。抑制化合物被確定為是與對照物相比，能夠減少β-分泌酶裂解產物的化合物，在對照物中不存在抑制化合物而且觀察並檢測在反應體系中由β-分泌酶作為媒介的裂解。
β-分泌酶β-分泌酶的各種形式是已知的，而且可用於酶活性和酶活性抑制測定。這些包括酶的原始、重組、和合成形式。人類β-分泌酶被稱作β位APP裂解酶(BACE)、Asp2和memapsin2，其特性在下列文獻中有所描述例如，美國專利5,744,346號和已公布的PCT專利申請WO98/22597、WO00/03819、WO01/23533和WO00/17369、和出版文獻(Hussain等人，1999，Mol.Cell.Neurosci.14419-427；Vassar等人，1999，Science 286735-741；Yan等人，1999，Nature 402533-537；Sinha等人，1999，Nature 40537-540；Lin等人，2000，PNAS USA 971456-1460)。酶的合成形式也已經有所描述(WO98/22597和WO00/17369)。β-分泌酶可以從人類大腦組織中被提純，而且可以在細胞中生成，例如表現出重組酶的哺乳動物細胞。
優選的化合物在濃度低於50微摩爾，優選為10微摩爾或更低，更優選為1微摩爾或更低，最優選為10毫微摩爾或更低時，能有效抑制50％酶活性。
APP酶作用物證明抑制了APP以β-分泌酶為媒介進行裂解的測定法可以採用任何已知的APP形式，包括在Kang等人，1987，Nature 325733-6中所述的695胺基酸「正常的」同型和Kitaguchi等人，1981，Nature331530-532中所述的770胺基酸同型和變異體，例如瑞典突變體(KM670-1NL)(APP-SW)、倫敦突變體(V7176F)，和其它。例子參看美國專利5,766,846號和Hardy，1992，Nature Genet.1233-234，可以找到對已知變異突變體的回顧。其它有效的酶作用物包括氨基二酸變種、如WO00/17369中公開的APP-KK、APP片斷、含β-分泌酶裂解位的合成肽、如美國專利5,942,400和WO00/03819所述的野生型(WT)或突變形態例如SW。
APP酶作用物含有APP(KM-DA或NL-DA)(例如一個完整的APP肽或變異體、APP片斷、重組或合成APP或融合肽)的β-分泌酶裂解位。優選地，該融合肽包括稠合到擁有可用於酶測定的部分的肽(例如，具有離析和檢測特性)上的β-分泌酶裂解位。這類部分，包括，例如，用於抗體粘合的抗原決定部分、標記和其它檢測部分、粘合基質，及類似物。
抗體可以使用如Pirttila等人，1999，Neuro.Lett.24921-4和美國專利5,612,486所述的各種抗體，通過免疫測定法測定以APP裂解為特徵的產品。有用的檢測Aβ的抗體包括，例如，在Aβ肽的胺基酸1-16上明確表現出抗原決定部分的單克隆抗體6E10(Senetek，St.Louis，MO)；分別有特有的人類Aβ1-40和1-42的抗體162和164(New York StateInstitute for Basic Research，Staten Island，NY)；如美國專利5,593,846所述，表現出β澱粉樣肽的連結區域，在殘餘物16和17之間的位置，的抗體。如美國專利5,604,102和5,721,130所述，APP的殘餘物591至596的合成肽的抗體和瑞典突變體的590-596的SW192抗體也可用於APP及其裂解產物的免疫測定。
測定體系對APP在β-分泌酶裂解位的裂解的測定在該技術領域是公知的。例如，美國專利5,744,346和5,942,400和下述實施例中描述了有代表性的測定法。
細胞外測定例如，在WO00/17369、WO00/03819和美國專利5,942,400和5,744,346中描述了示例性的可用來證明本發明的化合物的抑制活性的測定法。這些測定法可以使用表現出β-分泌酶和含β-分泌酶裂解位的APP酶作用物的細胞，在細胞外培養或在細胞培養中進行。
在存在β-分泌酶、其片斷、或具有β-分泌酶活性而且足以裂解APP的β-分泌酶裂解位的合成或重組的多肽變異體的條件下，在適於酶裂解活性的培養條件下，培養含APP的β-分泌酶裂解位的APP酶作用物，例如，完整的APP或變異體、APP片斷、含胺基酸序列KM-DA或NL-DA的重組或合成的APP酶作用物。合適的酶作用物任選包括可以是稠合蛋白質或肽的衍生物，其中肽含有有利於該肽或其β-分泌酶裂解產物的提純或檢測的酶作用肽和一個變異。有用的變異包括插入用於抗體粘合的已知抗原決定部分；標記或其它檢測部分的連接，粘合基質的連接及類似物。
在體外細胞外測定中合適的培養條件包括，例如大約200毫微摩爾至10微摩爾的酶作用物、大約10至200微微摩爾的酶、大約0.1毫微摩爾至10微摩爾的抑制劑化合物，在水溶液中，pH值大約為4-7，大約37℃，時間為大約10分鐘至3小時。這些培養條件僅僅是示範性的，可以按照具體測定組分和所需測定系統的要求進行變動。具體測定組分的培養條件的最優化應該考慮所用的特定β-分泌酶及其適宜的pH值、任何在測定中會使用的額外的酶和/或標記，及類似物。這樣的最優化是常規的，不要求過度試驗。
一個有效的測定法採用了一種融合肽，在該融合肽中麥芽糖結合蛋白(MBP)稠合到APP-SW的125胺基酸的羧基末端上。MBP部分在測定酶作用物上被抗MBP俘獲抗體俘獲。被俘稠合蛋白質在存在β-分泌酶的條件下培養，導致該酶作用物在β-分泌酶裂解位上裂解。可以，例如，通過裂解產物的免疫測定分析裂解活性。一個這樣的免疫測定例如使用抗體SW192檢測在裂解的稠合蛋白質的羧基末端唯一的抗原決定部位。該測定法在例如美國專利5,942,400中有所描述。
細胞測定可以使用許多細胞測定法來分析β-分泌酶的活性和/或APP發生反應釋放出Aβ的過程。在存在或不存在本發明的化合物抑制劑的條件下，使APP酶作用物與β-分泌酶在細胞內接觸，這種方法可以用來證明該化合物的β-分泌酶抑制活性。優選地，與不具備抑制性的對照物相比，存在有效的抑制化合物的測定提供了至少大約30％，最優選為至少大約50％的酶活性抑制。
在一個具體實施例中，使用天然表現出β-分泌酶的細胞。或者，將細胞變異為表現上述重組的β-分泌酶或合成的變異酶。可以將APP酶作用物加入培養基中，而且優選在細胞中表現出來。可以使用自然表現APP、APP變異體或突變體的細胞，或被轉變成表現APP同型、APP突變體或變異體、重組或合成APP、APP片斷、或合成APP肽或含β-分泌酶APP裂解位的稠合蛋白質的細胞，前提是表現出來的APP可以與酶接觸，而且酶裂解活性可以被分析。
通常由APP生成Aβ的人類細胞鏈提供了一種有效的測定本發明化合物的抑制活性的方法。在培養基中，可以通過例如免疫測定法(例如Western blot或與酶相關的免疫測定(EIA)，例如通過ELISA)，測定Aβ和/或其它裂解產物的形成和釋放。
可以在存在抑制化合物的條件下培養表現出APP酶作用物和活性β-分泌酶的細胞，以證明其與對照物相比的酶活性抑制力。β-分泌酶的活性可以通過分析一種或多種APP酶作用物的裂解產物來進行測定。例如，β-分泌酶對酶作用物APP的抑制活性被認為減少了特定β-分泌酶誘導的APP裂解產物(例如Aβ)的釋放。
儘管神經和非神經細胞都處理並釋放Aβ，內源性β-分泌酶活性很低，而且難以通過EIA檢測到。優選使用已知的增強了β-分泌酶活性、增強了APP至Aβ過程和/或增強了Aβ生成的細胞類型。例如，被APP的瑞典突變體(APP-SW)；APP-KK；或APP-SW-KK轉染的細胞具有增強的β-分泌酶活性，而且生成的Aβ的量能夠容易地被測出。
在這樣的測定中，例如，在適於β分泌酶在APP酶作用物的裂解位的酶活性的條件下，在培養基中培養表現APP和β分泌酶的細胞。在該細胞受到化合物抑制劑作用時，Aβ釋放到培養基中的量和/或在細胞溶菌液中APP的CTF99片段的量與對照物相比減少了。可以通過，例如與上述特定抗體的免疫反應，分析APP的裂解產物。
優選的用於β分泌酶活性分析的細胞包括初生人類神經細胞、轉基因為APP的初生轉基因動物神經細胞和其它細胞如表現APP(例如APP-SW)的穩定293細胞列。
活體測定動物模型可以使用各種動物模型來分析β-分泌酶的活性和APP發生反應釋放出Aβ的過程。例如，可以使用表現出APP酶作用物和β-分泌酶的轉基因動物來證明本發明化合物的抑制活性。例如在美國專利5,877,399、5,612,486、5,387,742、5,720,936、5,850,003、5,877,015和5,811,633和Ganes等人，1995，Nature 373523中已經闡述了某些轉基因動物模型。優選的是表現出與AD相關的病理生理異常特質的動物。將本發明的化合物抑制劑用於這裡所述的轉基因老鼠的方法提供了一種可供選擇的證明該化合物抑制活性的方法。化合物優選在製藥上有效的載體中並通過一種使適當治療量的藥物達到目標組織的施用途徑使用。
通過測定動物體液(例如腦液)或組織中的裂解片斷，從而在這些動物中分析對APP在β-分泌酶裂解位以β分泌酶為媒介進行的裂解和Aβ的釋放的抑制力。優選的是分析腦組織中的Aβ沉積或Aβ斑。
在存在本發明的抑制化合物的前提下，在足以進行以酶為媒介的APP裂解和/或從酶作用物中釋放出Aβ的條件下，使APP酶作用物與β-分泌酶接觸，這時，本發明的化合物足以減少APP在β-分泌酶裂解位以β-分泌酶為媒介進行的裂解和/或足以減少釋放出的Aβ。如果這種接觸是對如上所述的動物模型使用本發明的抑制化合物，則該化合物足以減少動物腦組織中的Aβ沉積，並足以減小β澱粉斑的數量和/或大小。如果使用對象是人，則該化合物足以抑制或減緩以Aβ的數量增多為特徵的疾病的進程，足以減緩AD在可能患上該疾病的患者身上惡化，和/或預防AD在可能患上該疾病的患者身上發作或惡化。
定義/縮寫以下縮寫/定義可以互換使用。
所用的溫度都是攝氏度(℃)。
TLC是指薄層色譜法。
Psi是指磅/平方英寸。
h是指小時。
HPLC是指高效液相色譜法。
THF是指四氫呋喃。
LDA是指二異丙基氨基鋰。
DMF是指二甲基甲醯胺。
DIPEA是指二異丙基乙胺。
EDC是指乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二醯亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽。
HOBt是指1-羥基苯並三唑。
HOAt是指1-羥基-7-氮雜苯並三唑。
HATU是指O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-tetramethyluroniumhexafluorophosphate。
NMM是指N-甲基嗎啉。
NBS是指N-溴代琥珀醯亞胺。
TEA是指三乙胺。
BOC是指1，1-二甲基乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，-CO-O-C(CH3)3。
CBZ是指苄氧基羰基，-CO-O-CH2-苯基。
FMOC是指9-芴基碳酸甲酯。
TFA是指三氟乙酸，CF3-COOH。
CDI是指1，1』-羰基二咪唑。
鹽水是指氯化鈉的飽和水溶液。
色譜法(柱色譜法和閃色譜法)是指表示為(載體、洗脫液)的化合物的提純/分離。據了解，適當的部分匯集濃縮，製得所需的一種或多種化合物。
CMR是指C-13磁共振光譜學，在從TMS的ppm(δ)低磁場上報告有化學變化。
NMR是指核(質子)磁共振光譜學，在從TMS的ppm(d)低磁場上報告有化學變化。
IR是指紅外光譜學。
-苯基是指苯基(C6H5)MS是指表示為m/e、m/z、或質量/電荷單位的質譜分析。MH+是指母體加一個氫原子的陽離子。EI是指電子衝擊。CI是指化學電離。FAB是指快原子轟擊。
HRMS是指高分辨質譜法。
醚是指二乙醚。
「可用於製藥」是指從製藥/毒理角度看可以被病人接受和從物理/化學角度看可以被製藥化學家接受的那些關於組合物、配方物、穩定性、病人接受性和生物利用率的特性和/或物質。
如果使用雙溶劑，所用溶劑的比是體積/體積(v/v)。
如果使用固體在溶劑中的溶解度，則固體與溶劑的比是重量/體積(wt/v)。
BOP是指苯並三唑-1-氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸膦。
TBDMSCl是指氯化叔丁基二甲基甲矽烷。
TBDMSOTf是指叔丁基二甲基甲矽烷三氟磺酸酯。
Trisomy 21是指唐氏症候群。
APP，澱粉樣前體蛋白質是指任何APP多肽，包括APP變異體、突變體和同種體，例如如美國專利5,766,846中所示。
Aβ，澱粉樣β肽是指任何由以β-分泌酶為媒介進行的APP裂解產生的肽，包括39、40、41、42和43胺基酸的肽，並從β-分泌酶裂解位延伸到39、40、41、42或43胺基酸。
β分泌酶(BACE1、Asp2、Memapsin2)是一種在Aβ的氨基末端作為APP裂解媒介的天冬氨醯蛋白酶。例如在WO00/17369中描述了人類的β分泌酶。
「可用於製藥」是指從製藥/毒理角度看可以被病人接受和從物理/化學角度看可以被製藥化學家接受的那些關於組合物、配方物、穩定性、病人接受性和生物利用率的特性和/或物質。
有效治療劑量是指足以減少或減輕被治療疾病的至少一種症狀或足以減少或延緩該疾病的一種或多種臨床表現或症狀發作的量。
本發明提供了抑制β-分泌酶活性和Aβ肽形成的化合物、組合物和方法。對β-分泌酶活性的抑制中止和減少了由APP生成Aβ，並且減少和消除了大腦中β澱粉沉積的形成。
除非另外說明，本文所用的所有科學和技術術語的含義與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同。本申請中所有文章和參考書目，包括專利，的公開內容，都在此引入作為參考。
以下實施例將對本發明進行進一步闡述，不能認為這些實施例是將本發明的範圍和宗旨限定為其所敘述的特定程序。
原料和各種中間產品可以通過商業途徑獲得，可以用可購得的有機化合物，或使用公知的合成法製備。
實施例合成化學式為(I)、(Ia)和(Ib)的N-(3-氨基-2-羥基-丙基)-芳基和雜芳基-烷基醯胺的合成表1中的化合物主要是按照本文列出的方案、實施例和製備方法中所述的程序進行製備的。本文所有化合物的名稱至少一部分是使用Advanced Chemistry Development Inc.(ACD)命名法，IUPAC NameBatch版本4，4.5或5，或Chemdraw Ultra，版本6.0或6.02進行命名的。
表1
表1-續
表2
化學式為(I)、(Ic)和(Id)的N-(3-氨基-2-羥基-丙基)-環烷基和雜環-烷基醯胺的合成實施例12-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺鹽酸化物(206)的合成步驟A(4-丁基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-乙酸
在氮氣氣氛下，同時將N-丁基乙二胺(2.0毫升，14毫摩爾)和乙二酸二乙酯(2.1毫升、15毫摩爾)加入到冰冷的iPrOH(30毫升)中。所得的溶液升溫至室溫，並隨即加熱回流6小時。隨後通過快速色譜法(用0.10甲醇∶0.01 7N甲醇中的NH3∶0.89CH2Cl2洗脫)濃縮並純化混合物，以獲得白色油狀固體哌嗪。將該哌嗪(2.4克、14毫摩爾)溶解在乾燥DMF(25毫升)中，冷卻至0℃，放置在氮氣氣氛下。隨即加入固體NaOH(礦物油中，60％，0.62克，16毫摩爾)，並在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。將混合物放回到冰塊上，緩慢加入溴乙酸叔丁酯(2.3毫升，16毫摩爾)。在加入鹽水使反應結束並用EtOAc稀釋前，在室溫下攪拌所得溶液一小時。分離各相，用鹽水進一步萃取有機相三次，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到黃色-橙色油。產物用柱色譜法(用1∶1的庚烷∶EtOAc與甲醇中的1％的7N NH3洗脫)分離，製得為白色結晶固體的酯(1.4克，5.0毫摩爾，36％)(M+H285.2)。隨後通過向該酯(0.52克，2.0毫摩爾)在10毫升CH2Cl2中的冰冷溶液中加入三氟乙酸(6毫升)的方法，將該酯轉化為相應的酸i。在室溫下攪拌兩小時後，反應溶液在高真空下濃縮，製得i。
步驟B 206的合成在加入[3-氨基-4-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-丁基]-(4-乙基-苄基)-氨基甲酸苄基酯(0.20克，0.40毫摩爾)與二異丙基乙胺(0.3毫升，1.7毫摩爾)在5毫升乾燥DMF中的溶液之前，將i(0.12克，0.53毫摩爾)的溶液、HATU(0.25克，0.66毫摩爾)、和HOAT(0.09克，0.66毫摩爾)在5毫升乾燥DMF中的溶液在室溫下攪拌一小時。所得溶液在室溫下攪拌過夜。隨後加入1M HCl，使反應溶液結束，並用EtOAc稀釋，分離各相。有機相進一步用3×1M HCl、3×飽和NaHCO3和3×鹽水萃取。有機相用Na2SO4乾燥，濃縮為橙色油，用柱色譜法(用1∶1的庚烷∶EtOAc洗脫)純化，製得為白色固體的氮保護產物(0.06克，0.09毫摩爾，22％)。隨後在10毫升甲醇中，將氮保護產物與在活性炭(0.015克，20wt％)上的10wt％的鈀混合，並置於4psi的H2下3小時。隨後將反應混合物過濾、濃縮，並通過柱色譜法(用0.04的甲醇∶在甲醇中的0.01 7N NH3∶0.95CH2Cl2洗脫)純化，以獲得為自由鹼的206。將自由鹼溶解在1毫升甲醇中，加入2毫升7N鹽酸的甲醇溶液並濃縮溶液，製得為鹽酸鹽的206(0.03克，0.052毫摩爾，60％)(M+H545.3)，通過這樣的方法，製備其鹽酸鹽。
實施例22-(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺鹽酸化物(207)的合成步驟A(4-乙基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-乙酸 向冰浴中(over ice)的N-乙基哌嗪-2，3-二酮(1.0克，7.0毫摩爾)在10毫升叔丁醇中的溶液中加入固體K2CO3(1.1克，8.0毫摩爾)。攪拌幾分鐘後，逐滴加入溴乙酸叔丁酯(1.2毫升，8.1毫摩爾)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。隨後用環己烷共沸除去叔丁醇，剩餘物在EtOAc和鹽水之間分配。分離各相，有機相用2×1M HCl、2×飽和NaHCO3和2×鹽水萃取；用Na2SO4乾燥並濃縮，製得為白色固體的酯(0.35克，1.4毫摩爾，19％)。隨後將三氟乙酸(3毫升)加入到冰冷的該酯(0.35克，1.4毫摩爾)在5毫升CH2Cl2中的溶液中，由此將該酯轉化為相應的酸ii。在室溫下攪拌兩小時後，反應溶液在高真空下濃縮，以獲得定產量的H。
步驟B在室溫下攪拌ii(0.27克，1.3毫摩爾)、HOBT(0.27克、2毫摩爾)和EDC(0.36克，1.9毫摩爾)在3毫升乾燥DMF中的的溶液45分鐘。隨即將該溶液加入到[3-氨基-4-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-丁基]-(4-乙基-苄基)-氨基甲酸苄基酯(0.63克，1.3毫摩爾)和N-甲基嗎啉(0.90毫升，8.2毫摩爾)在3毫升乾燥DMF中的溶液中。所得溶液在室溫下攪拌過夜，同時通過加入飽和NaHCO3的方法結束反應並用EtOAc稀釋。分離各相，有機相用1×1M HCl、2×飽和NaHCO3和2×鹽水進一步萃取；用Na2SO4乾燥；採用柱色譜法(用1∶1庚烷∶EtOAc(500毫升)，隨後用10％的CH2Cl2中的甲醇洗脫)濃縮並純化，製得被保護的產物。通過將被保護產物(0.17克，0.26毫摩爾)和Pearlman’s催化劑(0.04克，20wt％)在15毫升甲醇中相混合，並將混合物在5psi的H2中放置2.5小時的方法，製備自由鹼。將混合物過濾，穿過矽膠的小管塞，並濃縮以製得自由鹼207。通過將自由鹼207溶解在1毫升的甲醇中，加入2毫升7N的鹽酸甲醇溶液，將其轉化成鹽酸鹽207，並將溶液濃縮的方法，製備為白色固體的207(0.13克，0.21毫摩爾，93％)(M+H517.26)。
實施例32-(4-丁基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺二鹽酸化物(208)的合成步驟A 3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將氧代哌嗪(3.38克，34毫摩爾)溶解在20毫升CH2Cl2中。加入Et3N(9.5毫升，68毫摩爾)，接著加入Boc2o(7.4克，34毫摩爾)。溶液在室溫下攪拌3小時，此時通過加入鹽水結束反應。分離各相，用鹽水、1M的KH2PO4水溶液洗滌，並用Na2SO4乾燥。混合物過濾並濃縮，製得白色固體iii(6.1克，30毫摩爾，90％)(MSM+H199.0)。
步驟B 4-丁基-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 在氮氣氣氛下，將氧代哌嗪iii(6.1克，30毫摩爾)和n-正丁基碘(3.5毫升，31毫摩爾)在無水DMF(60毫升)和無水THF(20毫升)中的溶液加入氫化鈉(1.32克，33毫摩爾)在20毫升無水DMF中的冰冷的懸浮液中。移去冰浴，在室溫下攪拌混合物5小時，此時加入鹽水結束反應，並用乙酸乙酯稀釋。分離各相，用鹽水洗滌有機相併用Na2SO4乾燥。將混合物過濾並濃縮，製得油，通過在BIOTAGE 40M柱上的快速色譜法(用100毫升庚烷，隨後用3/1/96的甲醇/甲醇中的7N NH3/CH2Cl2洗脫)對其進行純化，以製得為無色油的iv(6.8克，27毫摩爾，89％)。(MSM+H257.4)。
步驟C 1-丁基-哌嗪-2-酮
在氮氣氣氛下，將氧代哌嗪iv溶解在10毫升CH2Cl2中，並加入15毫升TFA。將溶液在室溫下攪拌16個小時。在減壓下濃縮溶液，溶解在水中，加入固體NaOH以使其鹼化，並用乙酸乙酯萃取。混合萃取液用Na2SO4乾燥。將混合物過濾並濃縮，製得為橙色油的v(3克，19毫摩爾，76％)。(MSM+H157.3)。
步驟D(4-丁基-3-氧代-哌嗪-1-基)-乙酸甲酯 在氮氣氣氛中，在冰塊上將氧代哌嗪v(0.4克，2.6毫摩爾)與二異丙基乙胺(0.55毫升，3.2毫摩爾)在5毫升甲醇中混合。逐滴加入溴乙酸甲酯(0.27毫升，2.9毫摩爾)，溶液在室溫下攪拌2小時，此時加入1M的KH2PO4以使其結束，並用乙酸乙酯稀釋。分離各相，用1M的KH2PO4和飽和NaHCO3水溶液洗滌有機相。混合的水相用乙酸乙酯反萃取。用Na2SO4乾燥混合的有機相。將混合物過濾並濃縮，得到一種油，在BIOTAGE 40S柱上通過快速色譜法(用500毫升庚烷，隨後用1/1的庚烷/EtOAc和9/1的CH2Cl2/甲醇洗脫)將其純化，以提供為無色油的vi(0.29克，1.3毫摩爾，50％)。(MSM+H229.2)。
步驟E(4-丁基-3-氧代-哌嗪-1-基)-乙酸
將氧代哌嗪vi溶解在5毫升甲醇中，並向其中加入一水合氫氧化鋰(0.3克，7.1毫摩爾)在5毫升水中的懸浮液。混合物在室溫下攪拌3天。在減壓下將混合物濃縮，並懸浮在水中。用10毫升乙酸處理混合物，並用EtOAc萃取。用Na2SO4乾燥混合的有機萃取液。將混合物過濾並濃縮，製得為無色油的vii(0.15克，0.7毫摩爾，56％)。(MSM+H215.4)步驟F[3-[2-(4-丁基-3-氧代-哌嗪-1-基)-乙醯氨基]-4-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-丁基]-(3-乙基-苄基)-氨基甲酸苄基酯 在氮氣氣氛中，在0℃將氧代哌嗪viii(0.16克，2.75毫摩爾)與HOAt(0.11克，0.81毫摩爾)和HATU(0.31克，0.82毫摩爾)在5毫升幹DMF中混合。0.5小時後，加入二異丙基乙胺(0.39毫升，2.2毫摩爾)和[3-氨基-4(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-丁基]-(4-乙基-苄基)-氨基甲酸苄基酯(0.38克，0.81毫摩爾)在5毫升無水DMF中的溶液。溶液在室溫下攪拌16小時。加入1M的HCl使反應結束，並用乙酸乙酯稀釋。分離各相，用乙酸乙酯萃取水相。用1M HCl、飽和NaHCO3水溶液洗滌混合的有機相，在Na2SO4上乾燥。將混合物過濾並濃縮，得到一種油，在BIOTAGE 40S柱上通過快速色譜法(用400毫升庚烷，隨後用1升2/1的庚烷/EtOAc和97/3的CH2Cl2/MeOH洗脫)將其提純，製得為黃色油的H(0.2克，0.3毫摩爾，40％)。(MSM+H665.3)。
步驟G 208將氧代哌嗪viii溶解在10毫升甲醇中，並加入氫氧化鈀(II)(0.04克)。將混合物在3psi下氫化2小時，過濾並濃縮，得到一種無色油，在BIOTAGE 40S柱上通過快速色譜法(用97/3的CH2Cl2/MeOH，隨後用97/3的CH2Cl2/MeOH和90/9/1的CH2Cl2/MeOH/7N NH3洗脫)將其提純，製得一種無色油。將油溶解在3毫升MeOH中，用2毫升1NHCl在二醚中的溶液進行處理。減壓去除溶劑，製得為二HCl鹽的208(0.030克，0.05毫摩爾，17％)。(MSM+H531.0)。
實施例4(2R)-2-(4-丁基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}丙醯胺(209)的合成化合物209是使用與上文實施例3所述的方法、將中間產物vi合成中的甲基(s)-2-(三氟代甲基磺醯氧基)丙酸鹽替換成溴乙酸甲酯進行製備的。
實施例52-(1-丁基-2-氧-1，2二氫化吡啶-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺(210)的合成步驟A 1-丁基-4-甲基-1H-吡啶-2-酮 將2-溴-4-甲基吡啶(7.25克，42.1毫摩爾)和1-碘丁烷(5.8毫升，50.6毫摩爾)的溶液加熱至100℃16小時。用二乙醚將殘餘物研磨製得暗黃色樹膠。加入乙醇(100毫升)，然後加入1N NaOH(50毫升)。將溶液攪拌4小時，加入NaOH(1.5克)。2小時後，溶液在乙酸乙酯和H2O之間分相，並將其分離。用乙酸乙酯萃取水相，用鹽水清洗混合的有機物，然後在MgSO4上乾燥。將混合物過濾並濃縮，製得一種暗色油，通過快速色譜法(1/1的乙酸乙酯/庚烷)將其提純，製得為黃色油的ix(2.95克，34％)。(MSM+H166.0)。
步驟B(1-丁基-2-氧-1，2二氫化吡啶-4-基)-乙酸 在-78℃下，在LDA(2M，5.7毫升，6.05毫摩爾)在40毫升無水THF中的溶液中逐滴加入pyridinoneix(1.7克，10.3毫摩爾)在20毫升無水THF中的溶液。將溶液攪拌45分鐘，然後加入固體CO2(10克)。0.5小時後，將混合物倒入H2O並用1N HCl酸化。將溶液減壓提濃，並用乙酸乙酯和CH2Cl2萃取。將混合有機物在MgSO4上乾燥，過濾並濃縮，製得一種固體，通過快速色譜法(9/1的CH2Cl2/MeOH)將其提純，製得白色固體x(1.4克，66％)。(MSM+H210.0)。
化合物210是使用如實施例3所述的方法由x製得的。(MSM+H526.2)。
實施例62-(1-丁基-2-氧代哌啶-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺(211)的合成步驟A(1-丁基-2-氧代哌啶-4-基)-乙酸 將pyridinonex(0.81克，3.9毫摩爾)、氫氧化鈀(II)(0.84克)和15毫升乙醇的混合物在33psi下氫化4天。將混合物過濾，得到無色油xi(0.83克，100％)。(MSM+H214.1)。
化合物211是使用如實施例3所述的方法由xi製得的。(MSM+H530.1)。
實施例72-(4-丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺(212)的合成步驟A[苄氧基羰甲基-(2-叔-丁氧基羰氨基-乙醯基)-氨基]-乙酸苄基酯 用冰浴在氮氣氣氛下將Boc-甘氨酸(2克，11.4毫摩爾)、DIPEA(4毫升，22.8mmol)和無水DMF(20毫升)冷卻。加入HATU(4.34克，11.4毫升)和HOAt(1.55克，11.4毫升)，0.5小時後加入氨基R。去除冰浴，將溶液攪拌16小時。溶液在乙酸乙酯和1N HCl之間分相，將其分離。用NaHCO3水溶液、H2O、鹽水清洗有機層，然後在MgSO4上乾燥。將混合物過濾並濃縮，製得一種亮橙色樹膠xii(5.05克，94％)。(MSM+H471.3)。
步驟B(2，5-二氧代哌嗪-1-基)-乙酸苄基酯
在氮氣氣氛下將中間產物xii(4.8克，10.2毫摩爾)加入無水CH2Cl2(10毫升)和TFA(10毫升)溶液中。2小時後，減壓將溶劑去除，殘餘物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液之間分相，將其分離。在MgSO4上乾燥有機層，過濾並濃縮，製得一種固體，用庚烷研磨，製得褐色固體xiii(2.0克，75％)。(MSM+H263.1)。
步驟C(4-丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基)-乙酸苄基酯 在氮氣氣氛下將二氧代哌嗪xiii(1.0克，3.81毫摩爾)加入NaH(60％，0.18g，4.57毫摩爾)在無水DMF(20毫升)中的混合物中。混合物均勻後加入1-碘丁烷(0.48毫升，4.19毫摩爾)16小時後，溶液在乙酸乙酯和H2O之間分相，將其分離。用乙酸乙酯萃取水層，用H2O、鹽水清洗混合的有機物，然後在MgSO4上乾燥。將混合物過濾並濃縮，製得一種油，通過快速色譜法(CH2Cl2，然後是98/2的CH2Cl2/MeOH)將其提純，得到白色固體xiv(0.6克，50％)。(MSM+H319.3)。
步驟D(4-丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基)-乙酸
將二氧代哌嗪xiv(0.4克，1.26毫摩爾)、10％Pd/C(0.025g)和EtOH(10毫升)的混合物在20psi下氫化8小時。將混合物過濾並濃縮，得到灰白色固體xv(0.28克，97％)。(MSM+H229.1)。
化合物212是使用如實施例3所述的方法由xv製得的。(MSM+H545.2)。
實施例8N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(3-氧-4-丙基環己基)乙醯胺(213)的合成步驟A 2-(3-氧-4-丙基環己基)-丙二酸二乙酯 在-10℃下攪拌金屬鈉(30毫克，1.30毫摩爾)在無水乙醇(4.0毫升)中的溶液0.5小時。在-10℃加入丙二酸二乙酯(3.5毫升，23毫摩爾)，然後加入6-丙基-環己基-2-酮(3.0克，21.7毫摩爾)在無水乙醇(3.0毫升)中的溶液。再將反應混合物在室溫下攪拌12小時。然後用10％的鹽酸溶液酸化至pH值為3.0，然後用二乙醚萃取數遍。用水和飽和氯化鈉清洗混合的醚萃取物，將其乾燥(硫酸鈉)，過濾並減壓濃縮，生成一種黃色油。用快速柱色譜法(二氧化矽、83∶17的己烷/乙酸乙酯)提純，得到為亮黃色油的二酯xvi(5.07克，91％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，3.30(s，0.5H)，3.28(s，0.5H)，2.67-1.55(m，8H)，1.43-1.11(m，10H)，0.90(t，J＝7.0Hz，1.5H)，0.90(t，J＝7.0Hz，1.5H)。
步驟B(3-氧-環己基)-乙酸
將二酯xvi(2.37克，7.94毫摩爾)在1N氫氧化鉀(16.27毫升，16.27毫摩爾)中的溶液加熱至回流2小時。將反應物冷卻至室溫，用水稀釋，並用二氯甲烷萃取。將水相用6N鹽酸溶液酸化至pH值為1-2，然後加熱至回流2小時。將反應物冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取數次。用水和飽和氯化鈉清洗混合有機相，將其乾燥(硫酸鈉)，過濾並減壓濃縮，生成一種黃色油。用快速柱色譜法(二氧化矽、2∶1的己烷/乙酸乙酯和1％的冰醋酸)提純，得到白色固體羧酸xvii(1.42克，91％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.71-1.12(m，14H)，1.11-0.82(m，3H)；ESI MS m/z197[M-H]-。
步驟C 213在被攪拌的酸xvii(244毫克，1.23毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(214μL，1.23毫摩爾)在二氯甲烷(7.0毫升)中的溶液中，加入HBTU(513毫克，1.35毫摩爾)，將反應混合物攪拌0.5小時。在上述溶液中加入3-氨基-4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-乙基-苯基氨基)-丁-2-醇(500毫克，1.35毫摩爾)(優選按照於2001年6月29號提出的美國專利申請09/895,871中的程序製備)和N，N-二異丙基乙胺(428μL，2.46毫摩爾)在二氯甲烷(7.0毫升)中的溶液，將反應混合物在氮氣下攪拌18小時。然後再用二氯甲烷將反應混合物稀釋，並用飽和碳酸氫鈉、0.5N鹽酸溶液、飽和氯化鈉清洗，將其乾燥(硫酸鈉)，過濾並減壓濃縮，生成一種油狀殘留物。用快速柱色譜法(二氧化矽、7∶93的甲醇/二氯甲烷)提純，得到白色固體213(360毫克，33％)mp 52-54℃；IR(ART)2960，2932，1698，1627，1596，1533cm-1；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.33-7.30(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，6.85-6.82(m，2H)，6.79-6.63(m，1H)，4.08-4.00(m，3H)，3.74-3.69(m，1H)，3.25-3.19(m，1H)，3.06-2.95(m，1H)，2.87-2.83(m，1H)，2.69-2.64(m，2H)，2.62-2.56(m，1H)，2.24-2.20(m，1H)，2.12-1.95(m，5H)，1.69-1.65(m，2H)，1.37-1.32(m，8H)，1.16-1.08(m，2H)，0.92-0.88(m，3H)；ESI MS m/z515[C30H40F2N2O3+H]+。
實施例9
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(3-氧環己基)乙醯胺(214)的合成步驟A 2-(3-氧-環己基)-丙二酸二乙酯 通過上述二酯xvi的合成方法用環己-2-酮製備二酯xviii，產出率為88％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.44-4.12(m，4H)，2.88-1.22(m，16H)。
步驟B(3-氧-環己基)-乙酸 通過上述xvii的合成方法用二酯xviii製備酸xix，產出率為70％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ258-1.92(m，7H)，1.80-1.61(m，1H)，1.52-1.42(m，1H)；ESI MS m/z155[M-H]-。
步驟C 214通過上述213的合成方法(步驟C)用酸xix製備214，產出率為23％白色固體，mp 139.5-149.8℃；IR(ART)3313，3258，2940，1702，1627，1595，1541cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.78-7.74(m，1H)，7.22-6.89(m，7H)，4.95(s，1H)，3.95(s，1H)，3.67(s，2H)，3.46(s，1H)，3.02-2.99(m，1H)，2.60-2.54(m，4H)，2.20-2.12(m，3H)，1.93-1.82(m，5H)，1.54-1.36(m，2H)，1.18-1.08(m，4H)；ESI MS m/z 473[C27H34F2N2O3+H]+；C27H34F2N2O3的Anal.CalcdC，68.62；H，7.28；N，5.93。發現C，68.40；H，7.06；N，5.85。
實施例10[3-氨基-4-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-丁基]-(4-乙基-苄基)-氨基甲酶苄基酯的合成在氮氣氣氛中，在0℃將氯甲酸苄酯(5.8毫升，41毫摩爾)加入[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羥丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(16.1克，37毫摩爾)和三乙胺(6.2毫升，44毫摩爾)在80毫升無水THF中的溶液中。將該溶液加熱至室溫，攪拌16小時。用鹽水使溶液停止反應，並濃縮以去除大部分THF。用乙酸乙酯稀釋並分離殘留物。用1M KH2PO4、飽和NaHCO3清洗有機相，並在Na2SO4上乾燥。將該混合物過濾並濃縮，得到一種白色固體，在BIOTAGE 40S柱上用400毫升庚烷，隨後用4/1的庚烷/EtOAc洗脫使其純化，製得白色固體[3-叔丁氧基羰氨基-4-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-丁基]-(3-乙基-苄基)-氨基甲酸苄基酯(15克，26毫摩爾，71％)，(MSM+H569.4)。在0℃將該化合物(6.0克，11毫摩爾)溶解於10毫升無水CH2Cl2中，然後加入10毫升TFA。將該溶液加熱至室溫，攪拌3小時。將該溶液濃縮，用EtOAc稀釋並用1M NaOH清洗。將混合有機物乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮該混合物，製得所需的白色固體化合物(5.0克，11毫摩爾，一定產率)，(MSM+H469.5)。
實施例11下列化合物主要是按照圖表3A-E和實施例1-10所述的程序進行製備的。
(a)N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[4-(乙氧甲基)哌啶-1-基]己醯胺(化合物215)；(b)(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]己醯胺(化合物216)；(c)N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]戊醯胺(化合物217)；(d)(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]戊醯胺(化合物218)；(e)N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]-4-(甲基硫代)丁醯胺(化合物219)；(f)(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]-4-(甲基硫代)丁醯胺(化合物220)；(g)2-(4-丁基-2-氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺(化合物221)；(h)2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}己醯胺(化合物222)；(i)(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-4-(甲基硫代)丁醯胺(化合物223)；(j)(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]己醯胺(化合物224)；(k)(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]戊醯胺(化合物225)；(l)(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(甲基硫代)-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)丁醯胺(化合物226)；(m)(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)己醯胺(化合物227)；(n)(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)戊醯胺(化合物228)；(o)2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)環丙基]氨基}-2-羥丙基)己醯胺(化合物229)；(p)(2S)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)環丙基]氨基}-2-羥丙基)-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]-4-(甲基硫代)丁醯胺(化合物230)；(q)(2S)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)環丙基]氨基}-2-羥丙基)-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]己醯胺(化合物231)；(r)(2S)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)環丙基]氨基}-2-羥丙基)-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]戊醯胺(化合物232)；以及(s)N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(2，3-二氧代-4-戊基哌嗪-1-基)乙醯胺(化合物233)。
生物實施例實施例A酶抑制性測定使用MBP-C125測定法分析本發明化合物的抑制活性。該方法通過與未經處理的對照物進行比較，來測定被測化合物對一種模型APP酶作用物，MBP-125SW的β-分泌酶型裂解的相對抑制性。在例如美國專利5,942,400中可以找到對該測定參數的詳細說明。簡要地說，該酶作用物是一種由麥芽糖結合蛋白(MBP)和APP-SW(瑞典突變體)的羧基末端125胺基酸形成的融合肽。如Sinha等人，1999，Nature 40537-540中所述，β-分泌酶來自人類腦組織，或是作為標準長度的酶(胺基酸1-501)重組而得，而且可以如WO00/47618所述，由，例如，表現重組cDNA的293細胞製得。
例如可以通過酶裂解產物的免疫測定來分析酶的抑制性。一種典型的ELISA使用沉積在預塗布和封閉的96孔高粘合板上的抗-MBP俘獲抗體，隨後用稀釋的酶反應上清液培養，用一種特定的信息抗體，例如生物素化的抗-SW192信息抗體培養，並進一步用抗生蛋白鏈菌素/鹼性磷酸酶培養。在該測定法中，完整的MBP-C125SW稠合蛋白質的裂解產生了截斷的氨基末端片斷，在羧基末端出現新的SW-192抗體-陽性抗原決定部分。通過磷酸酶在裂解時產生螢光基質信號來完成檢測。ELISA只檢測Leu596在酶作用物的APP-SW751突變體位置上的裂解。
具體測定程序每一測試化合物在96孔板的一列上以1∶1稀釋序列進行稀釋，直至形成一條六點濃度曲線(每一濃度有兩個孔)。每種測試化合物都是在DMSO中製備以構成10毫摩爾的儲液。將該儲液在DMSO中連續稀釋，得到處在6點稀釋曲線的較高位置的200毫摩爾的最終化合物濃度。將每種稀釋劑取十(10)微升加入相應V底板的列C上的兩個孔中，板中預加了190微升的52毫摩爾NaOAc、7.9％DMSO，pH值為4.5。NaOAc稀釋的化合物板向下旋轉從而使沉澱劑製成丸狀，然後20微升/孔被轉移至相應的平底板中，向板中加入30微升冰冷的酶-酶作用物混合物中(2.5微升MBP-C125SW酶作用物、0.03微升酶和24.5微升冰冷的0.09％TX100，每30微升)。在曲線最高點的最終200微摩爾化合物的反應混合物是在5％DMSO、20毫摩爾NaAc、0.06％TX100中，pH值為4.5。
將板加熱至37℃，開始酶反應。在37℃保持90分鐘後，加入200微升/孔的冷稀釋劑樣品以中止反應。將20微升/孔轉移至相應的抗-MBP抗體塗布的、用於俘獲且含有80微升/孔稀釋劑樣品的ELISA板中。反應在4℃下培養一夜，第二天，在用抗-192SW抗體，然後用抗生蛋白鏈菌素-AP共軛物和螢光基質培養2小時後，ELISA逐漸顯示出來。在螢光板上可以發現信號。
通過評測與沒有添加任何化合物的對照孔中的酶反應信號相比，在觀測到的信號中顯示減少了50％(IC50)時化合物的濃度，從而判定相對化合物的抑制力。在該測定中，本發明的化合物顯示出低於50微摩爾的IC50。
實施例B使用合成APP酶作用物的細胞外抑制性測定一種合成APP酶作用物可以被β-分泌酶裂解，而且含有氨基末端生物素，而且可以通過Cys殘餘物中的oregon green的共價連結產生螢光，使用該種APP酶作用物來測定存-在或不存在本發明的抑制化合物時β-分泌酶的活性。有效的酶作用物包括Biotin-SEVNL-DAEFR[Oregon green]KK[SEQ ID NO1]Biotin-SEVKM-DAEFR[Oregon green]KK[SEQ ID NO2]Biotin-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC[Oregon green]KK[SEQ IDNO3]Biotin-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF[Oregon green]KK[SEQ ID NO4]
Biotin-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKA[Oregongreen]KK[SEQ ID NO5]酶(0.1毫微摩爾)和測試化合物(0.001-100微摩爾)在37℃的預封閉、低親和力、黑板(384孔)內培養30分鐘。加入150毫摩爾的酶作用物直至每孔的最終含量為30微升，由此開始反應。最終測定的條件是0.001-100微摩爾的化合物抑制劑；0.1摩爾的乙酸鈉(pH4.5)；150毫微摩爾的酶作用物；0.1毫微摩爾的可溶性β-分泌酶；0.001％Tween 20和2％DMSO。被測定的混合物在37℃下培養3小時，然後加入一種濃度飽和的免疫抗生蛋白鏈菌素，從而終止反應。用抗生蛋白鏈菌素在室溫下培養15分鐘後，使用，例如LJL Acqurest(Ex 485nm/Em530nm)測量螢光偏振。通過酶作用物被酶裂解時發生的螢光偏振變化測定β-分泌酶的活性。存在或不存在化合物抑制劑時的培養狀況證明了具體的對合成APP酶作用物的β-分泌酶的酶裂解的抑制性。在該測定種，本發明的化合物顯示出低於50微摩爾的IC50。
實施例Cβ-分泌酶抑制性P26-P4』SW測定含APP的β-分泌酶裂解位的合成酶作用物被用來測定β-分泌酶的活性，使用的測定方法如已公布的PCT申請WO00/47618中所述。P26-P4』SW酶作用物是序列如下的肽(biotin)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF[SEQID NO6]，P26-P1標準物具有如下序列(biotin)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL[SEQ ID NO7].
簡要地說，在此測定法中，將含有生物素的合成酶作用物在大約0至大約200微摩爾的濃度下進行培養。如果測試抑制化合物，酶作用物的濃度優選為大約1.0微摩爾。在反應混合物中加入用DMSO稀釋的測試化合物，使得最終DMSO的濃度為5％。對照物也含有最終濃度為5％的DMSO。反應物中β-分泌酶的濃度不定，以使產物濃度具有該ELISA測定的線性範圍，在稀釋後大約為125至2000微微摩爾。
反應混合物也含有20毫摩爾的乙酸鈉，pH值為4.5、0.06％的Triton X100，將反應混合物在37℃下培養大約1至3小時。然後將樣品在測定緩衝劑(例如，145.5毫微摩爾的氯化鈉，9.51毫摩爾的磷酸鈉，7.7毫微摩爾的疊氮化鈉，0.05％的Triton X405，6g/升的牛血清清蛋白，pH值為7.4)中稀釋，從而終止反應，然後進一步稀釋用於裂解產物的免疫測定。
裂解產物可以通過ELISA測定。在塗有俘獲抗體，例如SW192的測定盤中，在4℃下將稀釋樣品和標準物培養24小時。然後在TTBS緩衝劑(150微摩爾的氯化鈉，25微摩爾的Tris，0.05％Tween 20，pH值為7.5)中清洗，將樣品按照生產商的說明用抗生蛋白鏈菌素-AP培養。在室溫下培養1小時後，將樣品用TTBS清洗，並用螢光培養基溶液A(31.2克/升的2-氨基-2-甲基-1-丙醇，30毫克/升，pH值為9.5)培養。與抗生蛋白鏈菌素-鹼性磷酸鹽的反應可以通過螢光檢測。與對照物相比，是β-分泌酶活性的有效抑制劑的化合物證明減少了酶作用物的裂解。
實施例D使用合成低聚肽-酶作用物的測定製備合成低聚肽，其包括已知的β-分泌酶的裂解位，和任選可檢測的標記物(例如螢光或chouromogenic部分)。這類肽的例子以及它們的生產和檢測方法在美國專利5,942,400中有所描述，在此引入作為參考。裂解產物可以使用適用於被檢測的肽的高效液相色譜法、或螢光或顯色檢測法，按照該技術領域內公知的方法進行檢測。
例如，一種這樣的肽具有序列SEVNL-DAEF[SEQ ID NO8]，而且裂解位在殘留物5和6之間。另一優選的酶作用物具有序列ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF[SEQ ID NO9]，而且裂解位在殘留物26和27之間。
在存在β-分泌酶且足以產生酶作用物以β-分泌酶為媒介的裂解的條件下，對這些合成的APP酶作用物進行培養。存在化合物抑制劑的裂解結果與對照物的結果的對比提供了一種化合物抑制活性的測定方法。
實施例E
β-分泌酶活性的抑制-細胞測定典型的分析對β-分泌酶活性的抑制性的測定方法使用了人類胚腎細胞列HEKp293(ATCC Accession No.CRL-1573)，如USPN 5,604,102所述，該胚腎細胞列轉染了含天然形成的雙突變體Lys651Met52至Asn651Leu652(這是APP751中的編號)，通常被稱作瑞典突變體，而且產生過多Aβ(Citron等人，1992，Nature 360672-674)的APP751。
在存在/不存在抑制化合物(在DMSO中稀釋)的條件下，以所需濃度(通常高達10微克/毫升)培養這些細胞。處理過程的最後，分析被調節的介質的β-分泌酶活性，例如分析裂解片斷。Aβ可以使用特定的檢測抗體，通過免疫測定進行分析。測量存在和不存在化合物抑制劑時的酶活性，以便驗證具體的對以β-分泌酶為媒介進行的APP酶作用物的裂解的抑制性。
實施例F在患有AD的動物模型上的β-分泌酶抑制性可以使用各種動物模型來檢測對β-分泌酶活性的抑制。可用於本發明的動物模型的例子，包括但不限於，老鼠、豚鼠、狗及類似物。所用的動物可以是野生型的，轉基因的或knockout的模型。此外，哺乳動物可以表現出APP上的突變，例如這裡所述的APP695-SW及類似物。轉基因非人類哺乳動物在美國專利5,605,102、5,912,410和5,811,633中有所描述。
如Games等人，1995，Nature 373523-527中所述，提供的PDAPP老鼠可用來在活體內分析存在假定的抑制化合物時對Aβ釋放的抑制性。如USPN 6,191,166所述，對一隻四個月大的老年PDAPP老鼠使用配製在載體(例如玉米油)中的化合物。老鼠定量供給化合物(1-30毫克/毫升；優選為1-10毫克/毫升)。一段時間後，例如3-10小時後，老鼠死去，對其大腦進行分析。
轉基因動物被施用一定量的配製在載體中的化合物抑制劑。該載體適用於所選的施用方式。對照動物沒有經過處理、或服用了載體或服用了無活性的化合物。施藥可以是急性的，即一天服用一劑或多劑，也可以是慢性的，即每天給藥持續數天。從時間點0開始，從所選的動物中獲得大腦組織或腦液，並使用特定的Aβ檢測用抗體通過免疫測定法分析APP裂解肽(包括Aβ)的存在狀況。在試驗末期，動物死去，對其腦組織或腦液中的Aβ和/或β澱粉斑的存在情況進行分析。組織也可用來對壞死進行分析。
使用了本發明的化合物抑制劑的動物表明，與未經處理的對照物相比，其腦組織和腦液中的Aβ減少了，腦組織中的β澱粉斑也減少了。
實施例G對病人生成Aβ的抑制阿爾茨海默氏症(AD)患者表明其大腦中的Aβ含量增多。對AD患者使用一定量的在適於所選的服用方式的載體內的化合物抑制劑。在測試期間每天使用。從天數0開始，例如，每月進行一次認知和記憶測驗。
通過對以下一種或多種疾病參數的變化進行分析，表明與對照組的沒有進行治療的患者相比，使用化合物抑制劑的患者疾病的發展進程延緩或穩定存在於CSF或血漿中的Aβ；大腦或海馬體的體積；大腦中的Aβ沉積；大腦中的澱粉斑；以及在認知和記憶功能上的得分。
實施例H預防很可能患上AD的病人生成Aβ容易患上或很可能患上AD的病人是通過識別家族遺傳模式，例如，存在瑞典變異，和/或通過監視診斷參數來確認的。對被確認為容易或很可能患上AD的病人施用一定量的在適於所選的服用方式的載體內的化合物抑制劑。在測試期間每天使用。從天數0開始，例如，每月進行一次認知和記憶測驗。
通過對以下一種或多種疾病參數的變化進行分析，表明與對照組的沒有進行治療的患者相比，使用化合物抑制劑的患者疾病的發展進程延緩或穩定存在於CSF或血漿中的Aβ；大腦或海馬體的體積；大腦中的Aβ沉積；大腦中的澱粉斑；以及在認知和記憶功能上的得分。
現在已經以完整、清楚、簡明和準確的方式描述了本發明及其製造和使用的方法和過程，這足以使任何本發明所屬技術領域的普通技術人員能夠製造和使用它。需要了解的是，前文描述了本發明優選的實施例，而且可以在不背離權利要求書中列出的本發明的宗旨或範圍的情況下，對其進行改動。為了特別指出並清楚地聲明本發明的主題，本說明書以所附權利要求書為依據。
權利要求
1.一種化學式為(I)的化合物 和其可用於製藥的鹽，其中m為0-5；B為芳基或雜芳基，任選被一個、兩個、三個或四個獨立地選自R6、R』6、R」6和R6的基團取代，或B為環烷基或雜環烷基，任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個獨立地選自R6a、R6b、R』6a、R』6b、R」6a、R」6b、R6a和R6b的基團取代；R4和R』4獨立地為H、-NRR』、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR』、-CO2R、-SO2NRR』、-O-P(＝O)(OR)(OR』)、-N(R)-C(＝O)(R』)、-N(R)(SO2R』)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、滷素、-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)0-4-雜芳基、或是都任選被一個、兩個或三個選自-NRR』、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR』、-CO2R、-SO2NRR』、-O-P(＝O)(OR)(OR』)、-N(R)-C(＝O)(R』)、-N(R)(SO2R』)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、滷素、-(CH2)0-4-芳基、和-(CH2)0-4-雜芳基的基團取代的C1-C8烷基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基、或者R4和R』4均為氧；R」4和R4獨立地為H、-OR、-NRR』、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR』、-CO2R、-SO2NRR』、-O-P(＝O)(OR)(OR』)、-N(R)-C(＝O)(R』)、-N(R)(SO2R』)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、滷素、-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)0-4-雜芳基、或都任選被一個、兩個或三個選自-OR、-NRR』、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR』、-CO2R、-SO2NRR』、-O-P(＝O)(OR)(OR』)、-N(R)-C(＝O)(R』)、-N(R)(SO2R』)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、滷素、-(CH2)0-4-芳基、和-(CH2)0-4-雜芳基的基團取代的C1-C8烷基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基、或者R」4和R4均為氧；R和R』獨立地是-H、-(C1-C10)烷基、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R雜芳基、-(CH2)0-4-R雜環、或都任選被一個、兩個或三個選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、單或二烷基氨基和C1-C6烷基的取代基取代的C2-C7鏈烯基和C2-C7炔基、或任選被一個、兩個或三個選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、單或二烷基氨基和C1-C6烷基的取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7環烷基；R1是-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、或任選被1、2或3個獨立地選自滷素、-OH、＝O、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、單或二烷基氨基、-N(R)-C(O)R』-、-OC(＝O)-氨基和-OC(＝O)-單或二烷基氨基的基團取代的C1-C10烷基、或任選被1、2或3個獨立地選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基、或芳基、雜芳基、雜環、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基、或-C1-C6烷基-雜環，其中環部分都任選被1、2、3或4個基團取代，所述取代基獨立地選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-NR105R』105、-CO2R、-N(R)COR』、或-N(R)SO2R』、-C(＝O)-(C1-C4)烷基、-SO2-氨基、-SO2-單或二烷基氨基、-C(＝O)-氨基、-C(＝O)-單或二烷基氨基、-SO2-(C1-C4)烷基、或任選被1、2或3個獨立地選自滷素的基團取代的C1-C6烷氧基、或任選被1、2或3個獨立地選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、-C1-C6烷基和單或二烷基氨基的基團取代的C3-C7環烷基、或任選被1、2或3個獨立地選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、單或二烷基氨基和-C1-C3烷基的基團取代的C1-C10烷基、或都任選被1、2或3個獨立地選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C6烷基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C10鏈烯基和C2-C10炔基；雜環基團還可以任選被氧取代；R6、R』6、R」6、R6、R6a、R6b、R』6a、R』6b、R」6a、R」6b、R6a、R6b、獨立地為-OR、-NO2、滷素、-CO2R、-C≡N、-NRR』、-SR、-SO2R、-C(＝O)R、-OCF3、-CF3、-CONRR』、-SO2NRR』、-O-P(＝O)(OR)(OR』)、-N(R)(COR』)、-N(R)(SO2R』)、-(CH2)0-4-CO-NR7R』7、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-CONRR』、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12鏈烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R雜芳基、-(CH2)0-4-R雜環、-(CH2)0-4-CO-R芳基、-(CH2)0-4-CO-R雜芳基、-(CH2)0-4-CO-R雜環、-(CH2)0-4-CO-R10、-(CH2)0-4-CO-O-R11、-(CH2)0-4-SO2-NR7R』7、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7環烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-O-R11、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-CO-R7、-(CH2)0-4-NR7R』7、-(CH2)0-4-R10、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(O-R芳基)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-(R11)、-(CH2)0-4-O-(R11)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R11)、C3-C7環烷基、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-SO2-R7、或-(CH2)0-4-C3-C7環烷基、或任選由一個、兩個或三個獨立地選自以下基團的取代基取代的C1-C8烷基C1-C6烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OR、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-CO2R、-C≡N、-NRR』、-SR、-SO2R、-C(＝O)R、-OCF3、-CF3、-CONRR』、-SO2NRR』、-O-P(＝O)(OR)(OR』)、-N(R)(COR』)、-N(R)(SO2R』)、-(CH2)0-4-CO-NR7R』7、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12鏈烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R雜芳基、-(CH2)0-4-R雜環、-(CH2)0-4-CO-R芳基、-(CH2)0-4-CO-R雜芳基、-(CH2)0-4-CO-R雜環、-(CH2)0-4-CO-R10、-(CH2)0-4-CO-O-R11、-(CH2)0-4-SO2-NR7R』7、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7環烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-O-R11、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-CO-R7、-(CH2)0-4-NR7R』7、-(CH2)0-4-R10、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(O-R芳基)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-(R11)、-(CH2)0-4-O-(R11)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R11)、C3-C7環烷基、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-SO2-R7、或-(CH2)0-4-C3-C7環烷基、或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自滷素或-OH的基團取代的C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基、或都任選由一個、兩個或三個獨立地選自滷素、C1-C3烷基、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基、或-(CH2)0-4-O-(C1-C6烷基)，其中烷基部分任選被一個、兩個、三個、四個或五個滷素取代，或R6a、R6b、R』6a、R』6b、R」6a、R」6b、R6a和R6b中任意兩個合起來是氧；R7和R』7可以相同或不同，代表的是-H、-C3-C7環烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、含有一個雙鍵和一個三鍵的-C1-C6烷基、或任選被-OH或-NH2取代的-C1-C6烷基、或任選被一個、兩個或三個獨立地選自滷素的基團取代的-C1-C6烷基、或任選被選自以下基團的取代基取代的雜環滷素、氨基、單或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、氧和-CO-N(C1-C6烷基)2；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；或任選被一個、兩個或三個滷素取代的C1-C6烷氧基；或都任選被以下基團取代的芳基或雜芳基滷素、氨基、單或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基和-CO-N(C1-C6烷基)2；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；或任選被一個、兩個或三個滷素取代的C1-C6烷氧基；R10是任選被一個、兩個、三個或四個獨立地選自C1-C6烷基的基團取代的雜環；R11是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-4-R芳基或-(CH2)0-4-R雜芳基；R芳基是任選被以下基團取代的芳基滷素、氨基、單或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；或任選被一個、兩個或三個滷素取代的C1-C6烷氧基；R雜芳基是都任選被以下基團取代的雜芳基滷素、氨基、單或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；或任選被一個、兩個或三個滷素取代的C1-C6烷氧基；R雜環是任選被以下基團取代的雜環滷素、氨基、單或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、＝O或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；或任選被一個、兩個或三個滷素取代的C1-C6烷氧基；R2是-H；或-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R雜芳基；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或-(CH2)0-4-C3-C7環烷基；R3是-H；C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-(CH2)0-4-R芳基或-(CH2)0-4-R雜芳基；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的-(CH2)0-4-C3-C7環烷基；或R2和R3通過碳原子連接在一起，形成一個有三、四、五、六或七個碳原子的碳環，其中一個原子任選為一個選自-O-、-S-、-SO2-、和-NR8-的雜原子；RC是氫、-(CR245R250)0-4-芳基、-(CR245R250)0-4-雜芳基、-(CR245R250)0-4-雜環、-(CR245R250)0-4-芳基-雜芳基、-(CR245R250)0-4-芳基-雜環、-(CR245R250)0-4-芳基-芳基、-(CR245R250)0-4-雜芳基-芳基、-(CR245R250)0-4-雜芳基-雜環、-(CR245R250)0-4-雜芳基-雜芳基、-(CR245R250)0-4-雜環-雜芳基、-(CR245R250)0-4-雜環-雜環、-(CR245R250)0-4-雜環-芳基、-[C(R255)(R260)]1-3-CO-N-(R255)2、-CH(芳基)2、-CH(雜芳基)2、-CH(雜環)2、-CH(芳基)(雜芳基)、-(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-芳基、-(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-雜芳基、-CH(-芳基或-雜芳基)-CO-O(C1-C4烷基)、-CH(-CH2-OH)-CH(OH)-苯基-NO2、(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-OH、-CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2、-(CH2)0-6-C(＝NR235)(NR235R240)、或任選被1、2或3個獨立地選自R205、-OC＝ONR235R240、-S(＝O)0-2(C1-C6烷基)、-SH、-NR235C＝ONR235R240、-C＝ONR235R240和-S(＝O)0-2NR235R240的基團取代的C1-C10烷基、或-(CH2)0-3-(C3-C8)環烷基，其中環烷基任選被1、2或3個獨立地選自R205、-CO2H和-CO2-(C1-C4烷基)的基團取代；或與芳基、雜芳基或雜環稠合的環戊基、環己基或環庚基環，其中環戊基、環己基或環庚基中的一個、兩個或三個碳任選被一個獨立地選自NH、NR215、O、或S(＝O)0-2的雜原子取代，而且環戊基、環己基或環庚基任選被一個或兩個獨立地選自R205、＝O、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)的基團取代或都任選被1、2或3個R205基團取代的C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基，其中每個芳基和雜芳基都任選被1、2和3個R200取代，其中每個雜環任選被1、2、3和4個R210取代。每一處的R200都獨立地選自-OH、-NO2、滷素、-CO2H、C≡N、-(CH2)0-4-CO-NR220R225、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12鏈烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)、-(CH2)0-4-CO-芳基、-(CH2)0-4-CO-雜芳基、-(CH2)0-4-CO-雜環、-(CH2)0-4-CO-O-R215、-(CH2)0-4-SO2-NR220R225、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7環烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R215)-CO-O-R215、-(CH2)0-4-N(H或R215)-CO-N(R215)2、-(CH2)0-4-N-CS-N(R215)2、-(CH2)0-4-N(-H或R215)-CO-R220、-(CH2)0-4-NR220R225、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR240)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R215)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R215)2、-(CH2)0-4-O-(R215)、-(CH2)0-4-O-(R215)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R215)、-(CH2)0-4-O-(任選被1、2、3和5個-F取代的C1-C6烷基)、C3-C7環烷基、-(CH2)0-4-N(H或R215)-SO2-R220、-(CH2)0-4-C3-C7環烷基、或任選被1、2或3個R205基團取代的C1-C10烷基、或任選被1或2個R205基團取代的C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基，其中每一處的芳基和雜芳基都任選被1、2或3個獨立地為R205、R210的基團取代或任選被1、2或3個R205或R210基團取代的C1-C6烷基，其中每一處的雜環基團都任選被1、2或3個R210基團取代；每一處的R205都獨立地選自C1-C6烷基、滷素、-OH、-O-苯基、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)或N-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；每一處的R210都獨立地選自滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6滷烷氧基、NR220R225、OH、C≡N、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NR235R240、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)、＝O、或C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或C3-C7環烷基，其中每個都可任選被1、2或3個R205基團取代；每一處的R215都獨立地選自C1-C6烷氧基、-(CH2)0-2-(芳基)、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-2-(雜芳基)、-(CH2)0-2-(雜環)，其中每一處的芳基都任選被1、2或3個獨立地為R205或R210基團取代，每一處的雜環和雜芳基都任選被1、2和3個R210取代；每一處的R220和R225獨立地選自-H、-C3-C7環烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、有一個雙鍵和一個三鍵的-C1-C6烷基鏈、-芳基、-雜芳基、和-雜環、或任選被-OH、-NH2、或滷素取代的-C1-C10烷基，其中每一處的芳基、雜環和雜芳基都任選被1、2或3個R270基團取代；每一處的R235和R240獨立地是H或C1-C6烷基；每一處的R245和R250都獨立地選自-H、C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基雜芳基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4滷烷氧基、-(CH2)0-4-C3-C7環烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、和苯基；或R245和R250通過碳原子連接在一起，形成一個有3、4、5、6或7個碳原子的碳環，其中一個碳原子任選被一個選自-O-、-S-、-SO2-、和-NR220-的雜原子取代；每一處的R255和R260都獨立地選自-H、-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜環、-芳基、-雜芳基、-雜環、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-雜芳基、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-雜環、或都任選被1、2或3個R205基團取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或-(CH2)0-4-C3-C7環烷基，其中每個芳基或苯基都任選被1、2或3個以下基團取代R205、R210、或被1、2或3個R205或R210基團取代的C1-C6烷基，其中每個雜環都任選被1、2、3或4個R210取代；每一處的R265都是-O-、-S-或-N(C1-C6烷基)-；每一處的R270都是R205、滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6滷烷氧基、NR235R240、-OH、-C≡N、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NR235R240、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)、＝O、或C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或-(CH2)0-4-C3-C7環烷基，其中每個都任選被1、2或3個R205基團取代。
2.如權利要求1所述的具有下列化學式的化合物， 其中D、E和G分別都代表了N、N+-O-或CR6，條件是D、E和G中最多兩個是N，D、E和G中最多一個是N+-O-。
3.如權利要求1所述的具有下列化學式的化合物， 其中，Ar選自1，1-二氧-3-氧-1，2-苯並噻唑-2(3H)-基、1，3-氧橋-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基、1，2，3，4-四氫化萘-1-基、2，3-二氫-1H-茚-1-基、2，3-二氫-1-苯並呋喃-5-基、苯並呋喃-4-基、2，3-二氫-1H-茚-5-基、6-氧噠嗪-1(6H)-基、1-萘基、2-萘基、3，4-二氫萘-1-基、1H-吲哚-1-基、2，3-二氫-1-苯並呋喃-4-基、1H-吡唑-1-基、2-氧-1，3-苯並噁唑-3(2H)基、1H-苯並咪唑-2-基、2-硫代-1，3-苯並噻唑-3(2H)-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1H-苯並咪唑-1-基、[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶-3-基、2H-四唑-2-基、1，3-苯並噻唑-2-基、2-氧-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基、2，3-二氫-1H-吲哚-1-基、1H-四吡咯-1-基、1H-1，2，3-苯並三唑-1-基、1，3-苯並二氧-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2，6-二氧-1，2，3，6-四氫-7H-嘌呤-7-基、1H-吲哚-3-基、苯並噻吩-4-基、2，6-二氧-1，2，3，6-四氫-9H-嘌呤-9-基、2-氧-1，3-苯並噻唑-3(2H)-基、1，3-噻唑-5-基、1，3-苯並噁唑-5-基、2H-1，2，3-苯並三唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-咪唑-1-基、2-呋喃基、4H-[1，2，4]三唑[1，5-a]苯並咪唑-4-基、1H-吲哚-2-基、3，4-二氫-2H-1，5-苯並dioxepin-7-yl、2-氧-吡啶-1(2H)基、1-苯並呋喃-2-基、二苯並[b，d]呋喃-2-基、6-氧-噠嗪-1(6H)-基、3，4-二氫-2H-苯並吡喃-6-基、3-氧-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基、1H-吡咯-1-基、1-氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基、2-硫代-2，3-二氫-1，3-噻唑-4-基、異噁唑-5-基、2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-基、2-氧-2H-1，3-苯並噁嗪-3(4H)基、2-氧-2，3-二氫-1，3-苯並噁唑-5-基、2-氧-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-5-基、1H-吡咯-2-基、[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-2-基、4H-1，2，4-三唑-3-基、2，4-二氧-1，2，3，4-四氫吡啶-3-基和3-氧-2，1-苯並異噻唑-1(3H)-基；並且Ar任選被一個、兩個、三個或四個獨立地選自R6、R』6、R」6、的基團取代。
4.如權利要求1所述的具有下列化學式的化合物， 其中，B1選自哌嗪-1-基、哌啶-4-基、嗎啉-4-基、4，5，6，7，3a，7a-六氫異吲哚-2-基、3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基、1，4-二氮雜全氫化epin-1-yl、1，4-thiazaperhydroin-1-yl、thiolan-3-yl、thiolan-2-yl和咪唑啉-1-基，其中每個都任選被多達8個選自R6、R6a、R』6、R』6a、R」6、R」6a、R6和R6a的基團取代。
5.如權利要求1所述的具有下列化學式的化合物 其中，B2是任選被多達8個選自R6、R6a、R』6、R』6a、R」6、R」6a、R6和R6a的基團取代的環烷基。
6.如權利要求2所述的化合物，其中D、G和E都是CR6。
7.如權利要求6所述的化合物，其中R2和R3是氫；R1是-C1-C3烷基-芳基，該芳基任選被一個或兩個選自滷素的基團取代；Rc是-C1-C3烷基-芳基，該芳基任選被滷素或-C1-C6烷基取代。
8.如權利要求7所述的化合物，其中m為0；R4和R』4是氫；R1是苯基甲基，其中苯基任選被一個或兩個獨立地選自滷素的基團取代；R2和R3是氫；Rc是苯基甲基，其中苯基任選由滷素或-C1-C6烷基取代。
9.如權利要求3所述的化合物，其中R2和R3是氫；R1是-C1-C3烷基-芳基，該芳基任選被一個或兩個選自滷素的基團取代；Rc是-C1-C3烷基-芳基，該芳基任選被滷素或-C1-C6烷基取代。
10.如權利要求9所述的化合物，其中m為0；R4和R』4是氫；R1是苯基甲基，其中苯基任選被一個或兩個獨立地選自滷素的基團取代；R2和R3是氫；Rc是苯基甲基，其中苯基任選由滷素或-C1-C6烷基取代。
11.如權利要求4所述的化合物，其中R2和R3是氫；R1是-C1-C3烷基-芳基，該芳基任選被一個或兩個選自滷素的基團取代；Rc是-C1-C3烷基-芳基，該芳基任選被滷素或-C1-C6烷基取代。
12.如權利要求11所述的化合物，其中m為0；R4和R』4是氫；R1是苯基甲基，其中苯基任選被一個或兩個獨立地選自滷素的基團取代；R2和R3是氫；Rc是苯基甲基，其中苯基任選由滷素或-C1-C6烷基取代。
13.如權利要求5所述的化合物，其中R2和R3是氫；R1是-C1-C3烷基-芳基，該芳基任選被一個或兩個選自滷素的基團取代；Rc是-C1-C3烷基-芳基，該芳基任選被滷素或-C1-C6烷基取代。
14.如權利要求13所述的化合物，其中m為0；R4和R』4是氫；R1是苯基甲基，其中苯基任選被一個或兩個獨立地選自滷素的基團取代；R2和R3是氫；Rc是苯基甲基，其中苯基任選由滷素或-C1-C6烷基取代。
15.如權利要求1所述的化合物，其選自N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羥基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-(1，1-二氧-3-氧代-1，2-苯並異噻唑-2(3H)-基)丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羥基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異氮茚-2-基)丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羥基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(2，3-二甲基環己基)氨基]-2-羥丙基}-3-苯基丁醯胺；N-((1S，2R)-1-苄基-3-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]氨基}-2-羥丙基)-2-苯基丁醯胺；N-((1S，2R)-1-苄基-3-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]氨基}-2-羥丙基)-3-苯基丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羥基-3-[(1-苯乙基)氨基]丙基}-3-苯基丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羥基-3-[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]丙基}-2-苯基丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羥基-3-[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]丙基}-3-苯基丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1，3-二甲基丁基)氨基]-2-羥丙基}-2-苯基丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1，3-二甲基丁基)氨基]-2-羥丙基}-3-苯基丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基丙基)氨基]-2-羥丙基}-2-苯基丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基丙基)氨基]-2-羥丙基}-3-苯基丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]苯基}-2-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)乙醯胺；2-[4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-{4-[(甲基磺醯基)氨基]苯基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-4-氧代-4-吡啶-2-基丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}乙醯胺；2-[3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-4-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-甲基-2-(2-甲基-2，3-二氫-1-苯並呋喃-5-基)丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-3-羥基-4-苯氧基-3-苯基丁醯胺；2-(1，1』-聯苯-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-4-(4-苯氧基苯基)丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-(4-苯氧基苯基)乙醯胺；2-[3-氯-4-(1-氧-1，3-二氫-2H-異氮茚-2-基)苯基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-4-(2，4-二甲苯基)-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-4-(7-甲氧基-2-甲基-1-苯並呋喃-4-基)-4-氧代丁醯胺；4』-[4-({(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}氨基)氧代丁醯基]-1，1』-聯苯基-2-醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-4-{2-[(甲基磺醯基)氨基]苯基}-4-氧代丁醯胺；(2Z)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-苯基-3-吡啶-4-基丙-2-烯醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-[4-(1，3-二氫-2H-異氮茚-2-基)苯基]丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-(6-氧代噠嗪-1(6H)-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-[(甲基磺醯基)氨基]-4-苯基丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-(4-羥基-5-異丙基-2-甲基苯基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-[4-(2-甲基丙-1-烯基)苯基]丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-[4-(噻吩-2-基羰基)苯基]丙醯胺；(2R)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-(3，4-二氫萘-1-基)丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羥基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羥基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-[4-(甲基硫代)苯基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(吡啶-2-基甲基)氨基]丙基}-3-苯基丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]丙基}-3-苯基丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]丙基}-3-苯基丙醯胺；N-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥丙基]-3-苯基丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-苯基丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(2-呋喃基甲基)氨基]-2-羥丙基}-3-苯基丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]丙基}-3-(1H-吲哚-1-基)丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]丙基}-3-(1H-吲哚-1-基)丙醯胺；N-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥丙基]-3-(1H-吲哚-1-基)丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(2-呋喃基甲基)氨基]-2-羥丙基}-3-(1H-吲哚-1-基)丙醯胺；N-{(1S，2R)-3-[(環丙基甲基)氨基]-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥丙基}-3-(1H-吲哚-1-基)丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-3-(1H-吲哚-1-基)丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(4-甲基苄基)氨基]丙基}-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]丙基}-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]丙基}-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺；N-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥丙基]-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(4-甲基苄基)氨基]丙基}-2-[4-(甲基硫代)苯基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]丙基}-2-[4-(甲基硫代)苯基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]丙基}-2-[4-(甲基硫代)苯基]乙醯胺；N-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥丙基]-2-[4-(甲基硫代)苯基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺；N-[(1S，2R)-3-(丁基氨基)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥丙基]-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-{[2-(1，3-二氧戊環-2-基)乙基]氨基}-2-羥丙基)-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-[4-(甲基硫代)苯基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(2-呋喃甲基)氨基]-2-羥丙基}-2-[4-(甲基硫代)苯基]乙醯胺；N-[(1S，2R)-3-(丁基氨基)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥丙基]-2-[4-(甲基硫代)苯基]乙醯胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-{[2-(1，3-二氧戊環-2-基)乙基]氨基}-2-羥丙基)-2-[4-(甲基硫代)苯基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-[4-(甲基硫代)苯基]乙醯胺；3-[2-(苄氧基)-4，6-二甲基苯基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-3-甲基丁醯胺；2-[4-(苄氧基)苯基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-3-(2-氟代苯基)丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-4-(7-甲氧基-2，3-二氫-1-苯並呋喃-4-基)-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[2-(二丙基氨基)吡啶-4-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苄基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(3-羥苯基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(3-噻吩-2-基-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-3-(2-氧代-1，3-苯並噁唑-3(2H)-基)丙醯胺；3-(1H-苯並咪唑-2-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-3-羥基丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(4-嗎啉-4-基苯基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(2-硫代-1，3-苯並噻唑-3(2H)-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-3-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(5-羥基-7-甲基[1，2，4]三唑並[4，3-a]嘧啶-3-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代]-2-苯基乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[5-(2-甲基苯基)-2H-四唑-2-基]乙醯胺；3-(1，3-苯並噻唑-2-基)N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-3-甲氧基丙醯胺；1-乙醯基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-苯基prolinamide；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(2-甲基-2，3-二氫-1-苯並呋喃-5-基)丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-3-(6-乙氧基-1H-苯並咪唑-2-基)丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(2-氧代-1，3-苯並噁唑-3(2H)-基)丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(5-苯基-1H-四唑-1-基)乙醯胺；2-[5-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-2H-四唑-2-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；2-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}己醯胺；3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異氮茚-2-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異氮茚-2-基)丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-氧代-4-苯基丁醯胺；2-(5-乙醯基噻吩-2-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-噻吩-2-基乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-7H-嘌呤-7-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(3-羥苯基)-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(3-甲氧基苯基)-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(1H-吲哚-3-基)-4-氧代丁醯胺；2-(1-苯並噻吩-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-9H-嘌呤-9-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-羥基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(1-氧橋吡啶-3-基)乙醯胺；2-(4-氯代-2-氧代-1，3-苯並噻唑-3(2H)-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(2，4-二羥基-1，3-噻唑-5-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[2-(4-氟代苯基)-1，3-苯並噁唑-5-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(2-吡啶-4-基-1，3-苯並噁唑-5-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(2-甲基-1，3-苯並噁唑-5-基)乙醯胺；2-(2H-1，2，3-苯並三唑-2-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異氮茚-2-基)-2-羥基丁醯胺；2-[2-(乙醯基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(2-吡啶-2-基-1，3-噻唑-4-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-{4-[(甲基磺醯基)氨基]苯基}-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-3-{4-[(甲基磺醯基)氨基]苯基}丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-5-(1H-吡唑-1-基)戊醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)戊醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異氮茚-2-基)丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(1H-咪唑-1-基)丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(2，6-二羥基嘧啶-4-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-氧代丁醯胺；3-(2-氯苯基)-2-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}丙醯胺；N-乙醯基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-D-苯基氨基丙酸醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(4-甲苯基)-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(2-羥基-5-甲苯基)-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-氧代-4-噻吩-2-基丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(2-萘基)-4-氧代丁醯胺；4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-3-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(2-呋喃基)-4-氧代丁醯胺；4-(1，3-苯並噻唑-2-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}丁醯胺；N-乙醯基-4-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}苯基氨基丙酸醯胺；2-(乙醯氨基)-2-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(2-乙基-4H-[1，2，4]三唑並[1，5-a]苯並咪唑-4-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(5-吡咯烷-1-基-2H-四唑-2-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-3-{[(甲氨基)羰基]氨基}-3-噻吩-3-基丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[1-甲基-3-(甲巰基)-1H-吲哚-2-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(3，4-二氫-2H-1，5-benzodioxepin-7-基)4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-3-[(甲氧基乙醯基)氨基]-3-苯丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-3-[2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]丙醯胺；2-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙醯胺；4-(3，4-二氯苯基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(3，4-二氟苯基)-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-4-氧代丁醯胺N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-羥基-4-氧代-4-噻吩-2-基丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(7-甲氧基-1-苯並呋喃-2-基)-4-氧代丁醯胺；4-二苯並[b，d]呋喃-2-基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(6-氧代-3-苯基噠嗪-1(6H)-基)乙醯胺；2-(1H，1』H-2，2』-二咪唑-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(3，4-二氫-2H-苯並吡喃-6-基)-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(3-氧代-1，2-苯並異噻唑-2(3H)-基)乙醯胺；4-[2-(乙醯基氨基)-4，5-二甲基苯基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(3-氧代-2，3-二氫-1H-異氮茚-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(4-羥苯基)-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-羥基-4-氧代-4-噻吩-3-基丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-苯基-2-(1H-吡咯-1-基)乙醯胺；4-(4-氯代-2-羥苯基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異氮茚-2-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(1-氧代-1，3-二氫-2H-異氮茚-2-基)丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-甲基-2-(1-氧代-1，3-二氫-2H-異氮茚-2-基)丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(2-硫代-2，3-二氫-1，3-噻唑-4-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]丙醯胺；2-(1-苯並呋喃-2-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-甲基丙醯胺；4-(1-苯並呋喃-2-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(6-甲氧基-1，1』-聯苯-3-基)-4-氧代丁醯胺；3-(3-氯代異噁唑-5-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(2，3-二氫-1，4-苯並dioxin-6-基)-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-3-(2-氧代-2H-1，3-苯並噁嗪-3(4H)-基)丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噁唑-5-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-5-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(5-吡啶-2-基-2H-四唑-2-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(5，7-二甲基[1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶-2-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-[5-(甲基磺醯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]-4-氧代丁醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-苯基-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(5，6-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫吡啶-3-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-3-(3-氧代-2，1-苯並異噻唑-1(3H)-基)丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-3-苯基-2-(1H-四唑-1-基)丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[5-(4-甲苯基)-2H-四唑-2-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(3-羥基-4-甲苯基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-苯基-N，N-二丙基戊二醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-苯基乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(3-氟代-4-丙氧基苯基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(4-乙氧基苯基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-3-苯基丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-3-苯基丙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[1-甲基-5-(4-甲基苯甲醯)-1H-吡咯-2-基]乙醯胺；3-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}丙醯胺。
16.如權利要求1所述的化合物，其選自N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)乙醯胺鹽酸化物；2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺鹽酸化物；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-(3-氧代-4-丙基哌嗪-1-基)乙醯胺；2-(4-丁基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-(4-異丙基-3-氧代哌嗪-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-(4-異丁基-3-氧代哌嗪-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3R)-3，4-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3S)-3，4-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3R)-4-乙基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3S)-4-乙基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3R)-3-甲基-5-氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3S)-3-甲基-5-氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙醯胺；2-[(3R)-4-丁基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙醯胺；2-[(3S)-4-丁基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3R)-3-乙基-4-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3S)-3-乙基-4-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；2-[(3R)-3，4-二乙基-5-氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙醯胺；2-[(3S)-3，4-二乙基-5-氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3R)-3-乙基-5-氧代-4-戊基哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3S)-3-乙基-5-氧代-4-戊基哌嗪-1-基]乙醯胺；2-[(3R)-4-丁基-3-乙基-5-氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙醯胺；2-[(3S)-4-丁基-3-乙基-5-氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3R)-3-異丙基-5-氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3S)-3-異丙基-5-氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙醯胺；2-[(3R)-4-丁基-3-異丙基-5-氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙醯胺；2-[(3S)-4-丁基-3-異丙基-5-氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-(4-乙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羥基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-(2，5-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基)乙醯胺；2-(4-丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(2，5-二氧代-4-戊基哌嗪-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(3R)-3，4-二甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(3S)-3，4-二甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(3R)-4-乙基-3-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(3S)-4-乙基-3-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(3R)-3-甲基-2，5-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(3R)-3-甲基-2，5-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙醯胺；2-[(3R)-4-丁基-3-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；2-[(3S)-4-丁基-3-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(3R)-3-乙基-4-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(3R)-3-乙基-4-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；2-[(3R)-3，4-二乙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；2-[(3S)-3，4-二乙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(3R)-3-乙基-2，5-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(3S)-3-乙基-2，5-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙醯胺；2-[(3R)-4-丁基-3-乙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；2-[(3S)-4-丁基-3-乙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(3R)-3-異丙基-4-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(3S)-3-異丙基-4-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(3R)-4-乙基-3-異丙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(3S)-4-乙基-3-異丙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(3R)-3-異丙基-2，5-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(3S)-3-異丙基-2，5-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙醯胺；2-[(3R)-4-丁基-3-異丙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；2-[(3S)-4-丁基-3-異丙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(4-甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(2，3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基)乙醯胺；2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(2，3-二氧代-4-戊基哌嗪-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(5R)-4，5-二甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(5S)-4，5-二甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(5R)-4-乙基-5-甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(5S)-4-乙基-5-甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(5R)-5-甲基-2，3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(5S)-5-甲基-2，3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙醯胺；2-[(5R)-4-丁基-5-甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；2-[(5S)-4-丁基-5-甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(5R)-5-乙基-4-甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(5S)-5-乙基-4-甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；2-[(5R)-4，5-二乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；2-[(5S)-4，5-二乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(5R)-5-乙基-2，3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(5S)-5-乙基-2，3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙醯胺；2-[(5R)-4-丁基-5-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；2-[(5S)-4-丁基-5-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(5R)-5-異丙基-4-甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(5S)-5-異丙基-4-甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(5R)-4-乙基-5-異丙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(5S)-4-乙基-5-異丙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(5R)-5-異丙基-2，3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[(5S)-5-異丙基-2，3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙醯胺；2-[(5R)-4-丁基-5-異丙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；2-[(5S)-4-丁基-5-異丙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(4-甲基-3，5-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(4-乙基-3，5-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(3，5-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基)乙醯胺；2-(4-丁基-3，5-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(3，5-二氧代-4-戊基哌嗪-1-基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(4-異丁基-3，5-二氧代哌嗪-1-基)乙醯胺；N-((1S，2R)-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-{[(3-乙苯基)甲基]氨基}-2-羥丙基)-2-(1，1-二氧代thiolan-2-yl)乙醯胺；N-((1S，2R)-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-{[(3-乙苯基)甲基]氨基}-2-羥丙基)-4-氧代-4-[4-苄基(1，4-二氮雜全氫化epinyl)]丁醯胺；N-((1S，2R)-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-{[(3-乙苯基)甲基]氨基}-2-羥丙基)-4-(1-氧代(1，4-thiazaperhydroin-4-yl))丁醯胺；N-((1S，2R)-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-{[((3-乙苯基)甲基]氨基}-2-羥丙基)-2-(1，1-二氧代thiolan-3-yl)乙醯胺；N-((1S，2R)-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-{[(3-乙苯基)甲基]氨基}-2-羥丙基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代丁醯胺；N-((1S，2R)-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-{[(3-乙苯基)甲基]氨基}-2-羥丙基)-2-(1，3-二氧代(4，5，6，7，3a，7a-六氫異吲哚-2-基))丁醯胺；N-((1S，2R)-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-2-羥基-3-{[(3-碘苯基)甲基]氨基}丙基)-2-(3-氮雜環[3，2，2]壬-3-基)乙醯胺；N-((1S，2R)-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-{[(3-乙苯基)甲基]氨基}-2-羥丙基)-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代(1，3-二偶氮烷基))-2-{[(丙基丁基)磺醯基]甲基}丙醯胺；2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺鹽酸化物；2-(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺鹽酸化物；2-(4-丁基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺二鹽酸化物；(2R)-2-(4-丁基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}丙醯胺；2-(1-丁基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；2-(1-丁基-2-氧代哌嗪-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；2-(4-丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(3-氧代-4-丙基環己基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(3-氧代環己基)乙醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]己醯胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]己醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]戊醯胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]戊醯胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]-4-(甲基硫代)丁醯胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]-4-(甲基硫代)丁醯胺；2-(4-丁基-2-氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}乙醯胺；2-(4-丁基-2-氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}己醯胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-4-(甲基硫代)丁醯胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]己醯胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]戊醯胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-4-(甲基硫代)-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)丁醯胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)己醯胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)戊醯胺；2-(4-丁基-2，3-二氧代哌啶-1-基)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)環丙基]氨基}-2-羥丙基)己醯胺；(2S)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)環丙基]氨基}-2-羥丙基)-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]-4-(甲基硫代)丁醯胺；(2S)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)環丙基]氨基}-2-羥丙基)-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]己醯胺；(2S)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)環丙基]氨基}-2-羥丙基)-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]戊醯胺；以及N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羥丙基}-2-(2，3-二氧代-4-戊基哌嗪-1-基)乙醯胺。
17.一種方法，該方法可用於治療阿爾茨海默氏症及類似疾病的患者或預防其產生這些疾病、幫助預防或延緩阿爾茨海默氏症的發作、治療輕度認知損傷(MCI)患者、治療唐氏症候群、治療伴有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性腦出血患者、治療澱粉樣腦血管病變、治療其它退化性痴呆症、治療擴散雷維小體型阿爾茨海默氏症，該方法還可用於治療需要這類治療的患者，它包括使用有效治療劑量的如權利要求1所述的化合物。
18.如權利要求1所述的方法，其中有效治療劑量是口服為大約0.1mg/天至大約1,000mg/天；非腸道給藥、舌下含服、鼻內使用、鞘內施用的劑量為大約0.5至大約100mg/天；Depo使用和植入的劑量為大約0.5mg/天至大約50mg/天；局部給藥為大約0.5mg/天至大約200mg/天；直腸施用的劑量為大約0.5mg至大約500mg。
19.權利要求1所述的化合物在藥劑製造中的應用，該藥劑用來治療阿爾茨海默氏症及類似疾病的患者或預防其產生這些疾病、幫助預防或延緩阿爾茨海默氏症的發作、治療輕度認知損傷(MCI)患者、治療唐氏症候群、治療伴有Dutch型澱粉樣變性的遺傳性腦出血患者、治療澱粉樣腦血管病變、治療其它退化性痴呆症、治療擴散雷維小體型阿爾茨海默氏症。
20.一種製造化學式如下的化合物的方法 其中m為0-5；B為芳基或雜芳基，任選被一個、兩個、三個或四個獨立地選自R6、R』6、R」6和R6的基團取代，或B為環烷基或雜環烷基，任選被一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個獨立地選自R6a、R6b、R』6a、R』6b、R」6a、R」6b、R6a和R6b的基團取代；R4和R』4獨立地為H、-NRR』、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR』、-CO2R、-SO2NRR』、-O-P(＝O)(OR)(OR』)、-N(R)-C(＝O)(R』)、-N(R)(SO2R』)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、滷素、-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)0-4-雜芳基、或是都任選被一個、兩個或三個選自-NRR』、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR』、-CO2R、-SO2NRR』、-O-P(＝O)(OR)(OR』)、-N(R)-C(＝O)(R』)、-N(R)(SO2R』)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、滷素、-(CH2)0-4-芳基、和-(CH2)0-4-雜芳基的基團取代的C1-C8烷基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基、或者R4和R』4均為氧；R」4和R4獨立地為H、-OR、-NRR』、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR』、-CO2R、-SO2NRR』、-O-P(＝O)(OR)(OR』)、-N(R)-C(＝O)(R』)、-N(R)(SO2R』)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、滷素、-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)0-4-雜芳基、或都任選被一個、兩個或三個選自-OR、-NRR』、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR』、-CO2R、-SO2NRR』、-O-P(＝O)(OR)(OR』)、-N(R)-C(＝O)(R』)、-N(R)(SO2R』)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、滷素、-(CH2)0-4-芳基、和-(CH2)0-4-雜芳基的基團取代的C1-C8烷基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基、或者R」4和R4均為氧；R和R』獨立地是-H、-(C1-C10)烷基、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R雜芳基、-(CH2)0-4-R雜環、或都任選被一個、兩個或三個選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、單或二烷基氨基和C1-C6烷基的取代基取代的C2-C7鏈烯基和C2-C7炔基、或任選被一個、兩個或三個選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、單或二烷基氨基和C1-C6烷基的取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7環烷基；R1是-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、或任選被1、2或3個獨立地選自滷素、-OH、＝O、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、單或二烷基氨基、-N(R)-C(O)R』-、-OC(＝O)-氨基和-OC(＝O)-單或二烷基氨基的基團取代的C1-C10烷基、或任選被1、2或3個獨立地選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基、或芳基、雜芳基、雜環、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基、或-C1-C6烷基-雜環，其中環部分都任選被1、2、3或4個基團取代，所述取代基獨立地選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-NR105R』105、-CO2R、-N(R)COR』、或-N(R)SO2R』、-C(＝O)-(C1-C4)烷基、-SO2-氨基、-SO2-單或二烷基氨基、-C(＝O)-氨基、-C(＝O)-單或二烷基氨基、-SO2-(C1-C4)烷基、或任選被1、2或3個獨立地選自滷素的基團取代的C1-C6烷氧基、或任選被1、2或3個獨立地選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、-C1-C6烷基和單或二烷基氨基的基團取代的C3-C7環烷基、或任選被1、2或3個獨立地選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、單或二烷基氨基和-C1-C3烷基的基團取代的C1-C10烷基、或都任選被1、2或3個獨立地選自滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C6烷基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C10鏈烯基和C2-C10炔基；雜環基團還可以任選被氧取代；R6、R』6、R」6、R6、R6a、R6b、R』6a、R』6b、R」6a、R」6b、R6a、R6b、獨立地為-OR、-NO2、滷素、-CO2R、-C≡N、-NRR』、-SR、-SO2R、-C(＝O)R、-OCF3、-CF3、-CONRR』、-SO2NRR』、-O-P(＝O)(OR)(OR』)、-N(R)(COR』)、-N(R)(SO2R』)、-(CH2)0-4-CO-NR7R』7、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-CONRR』、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12鏈烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R雜芳基、-(CH2)0-4-R雜環、-(CH2)0-4-CO-R芳基、-(CH2)0-4-CO-R雜芳基、-(CH2)0-4-CO-R雜環、-(CH2)0-4-CO-R10、-(CH2)0-4-CO-O-R11、-(CH2)0-4-SO2-NR7R』7、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7環烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-O-R11、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-CO-R7、-(CH2)0-4-NR7R』7、-(CH2)0-4-R10、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(O-R芳基)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-(R11)、-(CH2)0-4-O-(R11)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R11)、C3-C7環烷基、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-SO2-R7、或-(CH2)0-4-C3-C7環烷基、或任選由一個、兩個或三個獨立地選自以下基團的取代基取代的C1-C8烷基C1-C6烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OR、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-CO2R、-C≡N、-NRR』、-SR、-SO2R、-C(＝O)R、-OCF3、-CF3、-CONRR』、-SO2NRR』、-O-P(＝O)(OR)(OR』)、-N(R)(COR』)、-N(R)(SO2R』)、-(CH2)0-4-CO-NR7R』7、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12鏈烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R雜芳基、-(CH2)0-4-R雜環、-(CH2)0-4-CO-R芳基、-(CH2)0-4-CO-R雜芳基、-(CH2)0-4-CO-R雜環、-(CH2)0-4-CO-R10、-(CH2)0-4-CO-O-R11、-(CH2)0-4-SO2-NR7R』7、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7環烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-O-R11、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-CO-R7、-(CH2)0-4-NR7R』7、-(CH2)0-4-R10、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(O-R芳基)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-(R11)、-(CH2)0-4-O-(R11)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R11)、C3-C7環烷基、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-SO2-R7、或-(CH2)0-4-C3-C7環烷基、或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自滷素或-OH的基團取代的C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基、或都任選由一個、兩個或三個獨立地選自滷素、C1-C3烷基、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基、或-(CH2)0-4-O-(C1-C6烷基)，其中烷基部分任選被一個、兩個、三個、四個或五個滷素取代，或R6a、R6b、R』6a、R』6b、R」6a、R」6b、R6a和R6b中任意兩個合起來是氧；R7和R』7可以相同或不同，代表的是-H、-C3-C7環烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、含有一個雙鍵和一個三鍵的-C1-C6烷基、或任選被-OH或-NH2取代的-C1-C6烷基、或任選被一個、兩個或三個獨立地選自滷素的基團取代的-C1-C6烷基、或任選被選自以下基團的取代基取代的雜環滷素、氨基、單或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、氧和-CO-N(C1-C6烷基)2；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；或任選被一個、兩個或三個滷素取代的C1-C6烷氧基；或都任選被以下基團取代的芳基或雜芳基滷素、氨基、單或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基和-CO-N(C1-C6烷基)2；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；或任選被一個、兩個或三個滷素取代的C1-C6烷氧基；R10是任選被一個、兩個、三個或四個獨立地選自C1-C6烷基的基團取代的雜環；R11是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-4-R芳基或-(CH2)0-4-R雜芳基；R芳基是任選被以下基團取代的芳基滷素、氨基、單或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；或任選被一個、兩個或三個滷素取代的C1-C6烷氧基；R雜芳基是都任選被以下基團取代的雜芳基滷素、氨基、單或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；或任選被一個、兩個或三個滷素取代的C1-C6烷氧基；R雜環是任選被以下基團取代的雜環滷素、氨基、單或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、＝O或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；或任選被一個、兩個或三個滷素取代的C1-C6烷氧基；R2是-H；或-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R雜芳基；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或都任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或-(CH2)0-4-C3-C7環烷基；R3是-H；C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-(CH2)0-4-R芳基或-(CH2)0-4-R雜芳基；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的C1-C6烷基；或任選被一個、兩個或三個獨立地選自C1-C3烷基、滷素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和單或二烷基氨基的基團取代的-(CH2)0-4-C3-C7環烷基；或R2和R3通過碳原子連接在一起，形成一個有三、四、五、六或七個碳原子的碳環，其中一個原子任選為一個選自-O-、-S-、-SO2-、和-NR8-的雜原子；RC是氫、-(CR245R250)0-4-芳基、-(CR245R250)0-4-雜芳基、-(CR245R250)0-4-雜環、-(CR245R250)0-4-芳基-雜芳基、-(CR245R250)0-4-芳基-雜環、-(CR245R250)0-4-芳基-芳基、-(CR245R250)0-4-雜芳基-芳基、-(CR245R250)0-4-雜芳基-雜環、-(CR245R250)0-4-雜芳基-雜芳基、-(CR245R250)0-4-雜環-雜芳基、-(CR245R250)0-4-雜環-雜環、-(CR245R250)0-4-雜環-芳基、-[C(R255)(R260)]1-3-CO-N-(R255)2、-CH(芳基)2、-CH(雜芳基)2、-CH(雜環)2、-CH(芳基)(雜芳基)、-(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-芳基、-(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-雜芳基、-CH(-芳基或-雜芳基)-CO-O(C1-C4烷基)、-CH(-CH2-OH)-CH(OH)-苯基-NO2、(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-OH、-CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2、-(CH2)0-6-C(＝NR235)(NR235R240)、或任選被1、2或3個獨立地選自R205、-OC＝ONR235R240、-S(＝O)0-2(C1-C6烷基)、-SH、-NR235C＝ONR235R240、-C＝ONR235R240和-S(＝O)0-2NR235R240的基團取代的C1-C10烷基、或-(CH2)0-3-(C3-C8)環烷基，其中環烷基任選被1、2或3個獨立地選自R205、-CO2H和-CO2-(C1-C4烷基)的基團取代；或與芳基、雜芳基或雜環稠合的環戊基、環己基或環庚基環，其中環戊基、環己基或環庚基中的一個、兩個或三個碳任選被一個獨立地選自NH、NR215、O、或S(＝O)0-2的雜原子取代，而且環戊基、環己基或環庚基任選被一個或兩個獨立地選自R205、＝O、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)的基團取代或都任選被1、2或3個R205基團取代的C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基，其中每個芳基和雜芳基都任選被1、2和3個R200取代，其中每個雜環任選被1、2、3和4個R210取代。每一處的R200都獨立地選自-OH、-NO2、滷素、-CO2H、C≡N、-(CH2)0-4-CO-NR220R225、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12鏈烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7環烷基)、-(CH2)0-4-CO-芳基、-(CH2)0-4-CO-雜芳基、-(CH2)0-4-CO-雜環、-(CH2)0-4-CO-O-R215、-(CH2)0-4-SO2-NR220R225、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7環烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R215)-CO-O-R215、-(CH2)0-4-N(H或R215)-CO-N(R215)2、-(CH2)0-4-N-CS-N(R215)2、-(CH2)0-4-N(-H或R215)-CO-R220、-(CH2)0-4-NR220R225、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR240)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R215)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R215)2、-(CH2)0-4-O-(R215)、-(CH2)0-4-O-(R215)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R215)、-(CH2)0-4-O-(任選被1、2、3和5個-F取代的C1-C6烷基)、C3-C7環烷基、-(CH2)0-4-N(H或R215)-SO2-R220、-(CH2)0-4-C3-C7環烷基、或任選被1、2或3個R205基團取代的C1-C10烷基、或任選被1或2個R205基團取代的C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基，其中每一處的芳基和雜芳基都任選被1、2或3個獨立地為R205、R210的基團取代或任選被1、2或3個R205或R210基團取代的C1-C6烷基，其中每一處的雜環基團都任選被1、2或3個R210基團取代；每一處的R205都獨立地選自C1-C6烷基、滷素、-OH、-O-苯基、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)或N-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；每一處的R210都獨立地選自滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6滷烷氧基、NR220R225、OH、C≡N、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NR235R240、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)、＝O、或C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或C3-C7環烷基，其中每個都可任選被1、2或3個R205基團取代；每一處的R215都獨立地選自C1-C6烷氧基、-(CH2)0-2-(芳基)、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-2-(雜芳基)、-(CH2)0-2-(雜環)，其中每一處的芳基都任選被1、2或3個獨立地為R205或R210基團取代，每一處的雜環和雜芳基都任選被1、2和3個R210取代；每一處的R220和R225獨立地選自-H、-C3-C7環烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、有一個雙鍵和一個三鍵的-C1-C6烷基鏈、-芳基、-雜芳基、和-雜環、或任選被-OH、-NH2、或滷素取代的-C1-C10烷基，其中每一處的芳基、雜環和雜芳基都任選被1、2或3個R270基團取代；每一處的R235和R240獨立地是H或C1-C6烷基；每一處的R245和R250都獨立地選自-H、C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基雜芳基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4滷烷氧基、-(CH2)0-4-C3-C7環烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、和苯基；或R245和R250通過碳原子連接在一起，形成一個有3、4、5、6或7個碳原子的碳環，其中一個碳原子任選被一個選自-O-、-S-、-SO2-、和-NR220-的雜原子取代；每一處的R255和R260都獨立地選自-H、-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜環、-芳基、-雜芳基、-雜環、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-雜芳基、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-雜環、或都任選被1、2或3個R205基團取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或-(CH2)0-4-C3-C7環烷基，其中每個芳基或苯基都任選被1、2或3個以下基團取代R205、R210、或被1、2或3個R205或R210基團取代的C1-C6烷基，其中每個雜環都任選被1、2、3或4個R210取代；每一處的R265都是-O-、-S-或-N(C1-C6烷基)-；每一處的R270都是R205、滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6滷烷氧基、NR235R240、-OH、-C≡N、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NR235R240、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)、＝O、或C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或-(CH2)0-4-C3-C7環烷基，其中每個都任選被1、2或3個R205基團取代。
全文摘要
本發明公開了化學式為(I)的化合物可用於治療阿爾茨海默氏症和其它類似疾病。這些化合物包括可用於治療阿爾茨海默氏症和其它以Aβ肽在哺乳動物體內沉積為特徵的疾病的β－分泌酶抑制劑。本發明的化合物可用於減少Aβ肽形成的藥物成分和治療方法。
文檔編號C07D207/32GK101068772SQ02817746
公開日2007年11月7日 申請日期2002年7月11日 優先權日2001年7月11日
發明者A·蓋倫納斯, R·騰布林克, J·米克爾森, J·A·塔克 申請人:艾倫藥物公司, 法瑪西和厄普約翰有限責任公司