吡唑並[3,4－b]吡啶化合物及其作為磷酸二酯酶抑制劑的用途的製作方法

2023-06-10 05:17:01 1

專利名稱：吡唑並[3,4－b]吡啶化合物及其作為磷酸二酯酶抑制劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及吡唑並吡啶化合物、它們的製備方法、在製備方法中使用的中間體、以及包含所述化合物的藥物組合物。本發明還涉及所述吡唑並吡啶化合物的治療用途，例如作為磷酸二酯酶(PDE)的抑制劑和/或用於治療和/或預防炎性疾病和/或變應性疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、類風溼性關節炎或變應性鼻炎。
US 3,979,399、US 3,840,546和US 3,966,746(E.R.Squibb Sons)公開了吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯胺的4-氨基衍生物，其中4-氨基NR3R4可以為無環氨基，其中R3和R4可以各自為氫、低級烷基(例如丁基)、苯基等；或者，NR3R4可以為3-6元雜環基，例如吡咯烷子基、哌啶子基和哌嗪子基。所述化合物作為中樞神經系統抑制劑公開，可用作鎮靜劑、鎮痛藥和降壓藥。
US 3,925,388、US 3,856,799、US 3,833,594和US 3,755,340(E.R.Squibb Sons)公開了吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸和甲酯的4-氨基衍生物。4-氨基NR3R4可以為無環氨基，其中R3和R4可以各自為氫、低級烷基(例如丁基)、苯基等；或者，NR3R4可以為另外還存在一個氮的5-6元雜環基，例如吡咯烷子基、哌啶子基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基或哌嗪基。所述化合物作為中樞神經系統抑制劑公開，由於有抗炎和鎮痛特性，所以可用作鎮靜劑或鎮定劑。這些化合物可提高細胞內腺苷-3′，5′-環一磷酸的濃度，所以可用於緩解哮喘症狀。
H.Hoehn等，J.Heterocycl.Chem.，1972，9(2)，235-253公開了一系列含4-羥基、4-氯、4-烷氧基、4-肼基和4-氨基取代基的1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸衍生物。
CA 1003419、CH 553 799和T.Denzel，Archiv der Pharmazie，1974，307(3)，177-186公開了在1-位沒有被取代的4，5-二取代的1H-吡唑並[3，4-b]吡啶。
US 3,833,598和GB 1,417,489(E.R.Squibb Sons)公開了吡唑並[3，4-b]吡啶-6-甲酸和甲酯的4-氨基衍生物。4-氨基NR3R4可以為無環氨基，其中R3和R4可以各自為氫、低級烷基、R6，R7-苯基等；或者NR3R4可以為另外還存在一個氮的5-6元雜環基，即任選取代的吡咯烷子基、哌啶子基、吡唑基、二氫噠嗪基或哌嗪基。吡唑並[3，4-b]吡啶的5-位為基團R5，其中R5為氫、低級烷基、苯基、苯基-低級烷基或滷素；R5優選為氫、甲基或氯。所述化合物作為中樞神經系統抑制劑公開，可用作緩解焦慮和緊張狀態的鎮定劑或鎮靜劑。這些化合物可提高細胞內腺苷-3′，5′-環一磷酸的濃度，所以可用於緩解哮喘症狀。所述化合物由於有抗炎特性，所以可用作消炎藥，例如用於減輕局部炎症，例如用於減輕各種哺乳動物(例如大鼠和狗)的水腫或結締組織增生所引起的炎症。
US 4,115,394和GB 1,511,006(E.R.Squibb Sons)公開了6-苯基-吡唑並[3，4-b]吡啶的4-氨基衍生物。4-氨基NR3R4為無環氨基，其中R3和R4可以各自為氫、低級烷基、苯基、苯基-低級烷基或取代苯基。吡唑並[3，4-b]吡啶的5-位為基團R5，其中R5為氫、低級烷基、苯基或苯基-低級烷基；R5優選為氫。所述化合物由於有抗炎特性，所以可用作消炎藥，例如用於減輕局部炎症，例如用於減輕各種哺乳動物(例如大鼠和狗)的水腫或結締組織增生所引起的炎症。所述化合物也具有(a)利尿活性，和(b)提高細胞內腺苷-3′，5′-環一磷酸的濃度，所以可用於緩解哮喘症狀。
在2002年1月23日公開的日本公開特許公報JP-2002-20386-A(Ono Yakuhin Kogyo KK)公開了下式吡唑並吡啶化合物
其中R1為1)基團-OR6，2)基團-SR7，3)C2-8炔基，4)硝基，5)氰基，6)羥基或C1-8烷氧基取代的C1-8烷基，7)苯基，8)基團-C(O)R8，9)基團-SO2NR9R10，10)基團-NR11SO2R12，11)基團-NR13C(O)R14，或12)基團-CH＝NR15。R6和R7為i)氫原子，ii)C1-8烷基，iii)C1-8烷氧基取代的C1-8烷基，iv)三滷代甲基，v)C3-7環烷基，iv)苯基取代的C1-8烷基，或vii)含114個氮原子、1-3個氧原子和/或1-3個硫原子的3-15元單、雙或三環雜環。R2為1)氫原子或2)C1-8烷氧基。R3為1)氫原子或2)C1-8烷基。R4為1)氫原子，2)C1-8烷基，3)C3-7環烷基，4)C3-7環烷基取代的C1-8烷基，5)可被1-3個滷原子取代的苯基，或6)含1-4個氮原子、1-3個氧原子和/或1-3個硫原子的3-15元單、雙或三環雜環。R5為1)氫原子，2)C1-8烷基，3)C3-7環烷基，4)C3-7環烷基取代的C1-8烷基，或5)可被1-3個取代基取代的苯基。R3優選為氫原子。R4優選為甲基、乙基、環丙基、環丁基或環戊基。JP-2002-20386-A的化合物具有PDE4抑制活性，所以可用於預防和/或治療炎性疾病和許多其它疾病。
EP 0 076 035 Al(ICI Americas)公開了作為中樞神經抑制劑的吡唑並[3，4-b]吡啶衍生物，並且可用作緩解焦慮和緊張狀態的鎮定劑或鎮靜劑。
化合物卡他唑酯，即1-乙基-4-正丁基氨基-1H-吡唑並[3，4-b]-吡啶-5-甲酸乙酯是已知的。J.W.Daly等，Med.Chem.Res.，1994，4，293-306和D.Shi等，Drug Development Research，1997，42，41-56公開了一系列4-(氨基)取代的1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸衍生物(包括4-環戊基氨基-1-甲基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯)以及它們對A1-腺苷受體和A2A-腺苷受體的親和性及拮抗活性，後一文獻公開了它們對GABAA-受體通道不同結合位點的親和性。S.Schenone等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11，2529-2531和F.Bondavalli等，J.Med.Chem.，2002，第45卷(第22期，2002年10月24日，聲稱2002年9月24日公開在Web上)，第4875-4887頁公開了一系列作為A1-腺苷受體配體的4-氨基-1-(2-氯-2-苯基乙基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯。
WO 02/060900 A2已經公開了用於治療變應性疾病、炎性疾病或自身免疫性疾病的MCP-1拮抗劑，即一系列含-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6取代基的二環雜環化合物，包括異噁唑並[5，4-b]吡啶和1H-吡唑並[3，4-b]吡啶(命名為吡唑並[5，4-b]吡啶)，5-取代基為-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6並且任選在1-位、3-位、4-位和/或6-位被取代。WO02/060900中公開了由取代基-C(O)NH2替代取代基-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6的二環雜環化合物作為合成-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6取代的化合物的中間體。
S.S.Chakravorti等，Indian J.Chem.，1978，16B(2)，161-3公開了化合物4-羥基-1，3-聯苯基-5-(3′，4′-二氫異喹啉-1′-基)-吡唑並[3，4-b]吡啶和1，3-聯苯基-4-羥基-5-(3′-甲基-3′，4′-二氫異喹啉-1′-基)-吡唑並[3，4-b]吡啶。測試了這兩種化合物的抗絲蟲活性，但是並未發現其具有顯著的殺微絲蚴活性。
G.Sabitha等，Synthetic Commun.，1999，29(4)，655-665公開了5-取代的-6-氨基-1-苯基-3-(甲基或苯基)-吡唑並[3，4-b]吡啶的合成路線，其中吡唑並[3，4-b]吡啶的5-取代基是苯並咪唑-2-基、5-氯-苯並噁唑-2-基或苯並噻唑2-基。儘管公布的是「生物目標分子」，但是並未公開這些化合物已經做了任何藥理學實驗，也未公開這些化合物的任何一般或具體的生物學活性。
在2003年4月8日，化學文摘(Chemical Abstracts(CAS))在其資料庫上註冊了這樣一種化合物，CAS註冊號為502143-17-1，化學名稱為「1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，N-丁基-5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1-乙基-」並且附有實驗室代碼NSC 235755。由於在2003年11月5日，該化合物的CAS條目還沒有相關的對比文獻，因此，似乎說明在2003年11月5日以前沒有公開該化合物的化學合成方法及其用途。得自CAS資料庫的該化合物結構如下仍需要發現結合(優選抑制)磷酸二酯酶IV型(PDE4)的新化合物。
本發明提供一種下式(I)化合物或其鹽(特別是其藥物可接受的鹽) 其中R1為C1-4烷基、C1-3氟代烷基或-(CH2)2OH；R2為氫原子(H)、甲基或C1氟代烷基；R3為任選取代的支鏈C3-6烷基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代的單不飽和的-C5-7環烯基、任選取代的苯基或任選取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基或或其中n1和n2獨立地為1或2；其中Y為O、S、SO2或NR4；其中R4為氫原子(H)、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基；其中在R3中，所述任選取代的支鏈C3-6烷基任選被一個或兩個以下取代基取代氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基或C1-2氟代烷氧基；並且其中任何這樣的取代基不在連接(鍵合)式(I)中-NH-基團的R3碳原子上取代；其中在R3中，所述苯基任選被一個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基；或者被兩個或三個氟取代基取代；其中在R3中，所述C3-8環烷基或上式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基任選被一個或兩個獨立地為(例如為)以下的取代基取代氧代(＝O)；OH；C1-2烷氧基；C1-2氟代烷氧基；NHR21，其中R21為氫原子(H)或C1-4直鏈烷基；C1-2烷基；C1-2氟代烷基(例如C1氟代烷基例如-CH2F或-CHF2)；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NHR22，其中R22為H或C1-2烷基；-C(O)OR23，其中R23為H或C1-2烷基；-C(O)NHR24，其中R24為H或C1-2烷基；-C(O)R25，其中R25為C1-3烷基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C1-4烷氧基)亞氨基(＝N-OR26，其中R26為C1-4烷基)；並且其中任何OH、烷氧基、氟代烷氧基或NHR21取代基不在連接(鍵合)式(I)中-NH-基團的R3環碳原子上取代，並且不在鍵合雜環基(aa)、(bb)或(cc)中Y基團的任一R3環碳原子上取代；並且其中當R3為任選取代的單不飽和的-C5-7環烯基時，則所述環烯基任選被一個或兩個獨立地為氟或C1-2烷基的取代基取代，前提條件是如果環烯基有兩個取代基，則它們不同時為C2烷基，並且鍵合式(I)中-NH-基團的R3環碳原子不帶有所述環烯基的雙鍵；R3a為氫原子(H)或直鏈C1-3烷基；前提條件是當R3a為C1-3烷基時，則R3為四氫-2H-吡喃-4-基、環己基(即未取代的環己基)、3-羥基-環己基、4-氧代-環己基或4-(肟基)環己基；並且其中Het為下式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)
或或或或其中W1、W2、W4和W5為N；W3為NRW；X1、X3和X4為N或CRX；X2為O、S或NRX；X5為CRX1RX2或CRX3RX4；Y1、Y2和Y3為CRY或N；Y4為O、S或NRY；Y5為CRY1RY2；Z1和Z5為O、S或NRZ；Z2、Z3和Z4為N或CRZ；其中RW為氫原子(H)或C1-2烷基；RX、RX2、RY和RY2獨立地為氫原子(H)；C1-8烷基；C3-6環烷基，它任選被一個或兩個C1-2烷基取代和/或被一個氧代(＝O)基團取代；-(CH2)n2a-C3-6環烷基，它在-(CH2)n2a-部分中或在C3-6環烷基部分中任選被C1-2烷基取代或者在C3-6環烷基部分中任選被-CH2C(O)NHC1-2烷基取代，其中n2a為1、2或3；-(CH2)n3-S(O)2-R5、-CH(C1-2烷基)-S(O)2-R5、-CMe2-S(O)2-R5或在連接碳原子上被-S(O)2-R5取代的C3-5環烷基，其中n3為1或2；R5為C1-4烷基(例如C1-3烷基)、-NR15R16、苯基、碳連接的吡啶基或苄基(其中所述苯基和苄基在芳環上獨立地任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基、C1氟代烷氧基或OH)，並且其中所述吡啶基任選被一個甲基、甲氧基或OH取代(包括其任何互變異構體)；其中R15為H、C1-4烷基(例如C1-2烷基)、苯基、苄基(其中所述苯基和苄基在芳環上獨立地任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)、CH(Me)Ph或任選被一個甲基、甲氧基或OH取代的碳連接的吡啶基(包括其任何互變異構體)；R16為H或C1-2烷基；或者其中R15和R16一起構成-(CH2)n3a-X3a-(CH2)n3b-，其中n3a和n3b獨立地為2或3，X3a為化學鍵、-CH2-、O或NR8a，其中R8a為H或C1-2烷基、乙醯基、-S(O)2Me或苯基，並且其中由NR15R16構成的環在環碳原子上任選被一個或兩個獨立地為甲基或氧代(＝O)的取代基取代；-(CH2)n4-NR6R7、-CH(C1-2烷基)-NR6R7、-CMe2-NR6R7或在連接碳原子上被-NR6R7取代的C3-5環烷基，其中n4為0、1、2或3；R6和R7獨立地為H、C1-6烷基(例如C1-4烷基)、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、-C(O)R17、-S(O)2R18、苯基、苄基(其中所述苯基和苄基在芳環上獨立地任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)或任選被一個甲基、甲氧基或OH取代的碳連接的吡啶基(包括其任何互變異構體)；其中R17和R18獨立地為C1-6烷基(例如C1-4烷基或C1-2烷基或異丙基或正丙基)、C3-6環烷基、任選取代的5元雜芳基，所述5元雜芳基為呋喃基(例如2-呋喃基)或1，3-噁唑基或異噁唑基或噁二唑基或噻吩基(例如2-噻吩基或3-噻吩基)或1，3-噻唑基或異噻唑基或吡咯基或咪唑基或吡唑基(所有基團都獨立地任選被一個氧代和/或一個或兩個甲基取代)；或苯基或苄基(其中所述苯基和苄基在芳環上獨立地任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基、C1氟代烷氧基或OH)；或任選被一個甲基、甲氧基或OH取代的碳連接的吡啶基(包括其任何互變異構體)；或者R6和R7一起構成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中n5和n6獨立地為2或3，X5為化學鍵、-CH2-、O或NR8，其中R8為H、C1-2烷基、乙醯基、-S(O)2Me或苯基，並且其中由NR6R7構成的環在環碳原子上任選被一個或兩個獨立地為甲基或氧代(＝O)的取代基取代；-(CH2)n7-O-R9；其中n7為0、1、2或3，R9為H、C1-6烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、-C(O)R17、苯基或苄基(其中所述苯基和苄基在芳環上獨立地任選被一個或兩個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)；其中n7隻有當-(CH2)n7-O-R9鍵合所述Het環中的碳原子時才為0；並且其中n7當Het為式(v)時不為0(即對於RX2和RY2，n7不為0)；-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-CH(C1-2烷基)-C(O)-NR10R11、-CMe2-C(O)-NR10R11或在連接碳原子上被-C(O)-NR10R11取代的C3-5環烷基，其中n11為0、1或2；其中R10和R11獨立地為H；C1-6烷基；C1-4氟代烷基；不在連接點處被一個OH或-OC1-2烷基取代的C2-4烷基；任選被一個或兩個甲基取代的C3-6環烷基；任選被一個甲基、NH2或NHMe基團取代的-CH2-C3-6環烷基；-(CH2)n17-Het2；任選被一個甲基、甲氧基或OH取代的碳連接的吡啶基(包括其任何互變異構體)；苯基；苄基；或-CH(C1-2烷基)Ph[其中所述苯基、苄基和-CH(C1-2烷基)Ph在芳環上獨立地任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基、C1氟代烷氧基、OH、-NR10aR10b(其中R10a為H或C1-2烷基，R10b為H、C1-2烷基、-C(O)-C1-2烷基或-S(O)2-C1-2烷基)、-C(O)-NR10cR10d(其中R10c和R10d獨立地為H或C1-2烷基)或-S(O)2-R10e(其中R10e為C1-2烷基、NH2、NHMe或NMe2)]；其中n17為0、1或2，其中Het2為含有一個O或S環原子或一個NR27環基團的4元、5元或6元飽和雜環，其中R27為H、C1-2烷基、-C(O)Me或-S(O)2Me，其中Het2環在環碳原子上任選被一個或兩個獨立地為甲基或氧代(＝O)的取代基取代；其中當n17為2時，則Het2環可在鍵合-(CH2)n17-部分的Het2環位置上任選含有一個額外環N原子；前提條件是當Het2含有一個O或S或NR27環原子/基團和一個額外環N原子時，則所述O/S/NR27環原子/基團和所述一個額外環N原子彼此並不直接鍵合在一起，而是被不止一個碳原子間隔開；或者R10和R11一起構成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-，其中n8和n9獨立地為2或3，X6為化學鍵、-CH2-、O或NR12，其中R12為H、C1-2烷基、乙醯基、-S(O)2Me或苯基，並且其中由NR10R11構成的環在環碳原子上任選被一個或兩個獨立地為甲基或氧代(＝O)的取代基取代；-(CH2)n12-C(O)-OR13，其中n12為0、1或2；其中R13為H、C1-6烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、苯基或苄基(其中所述苯基和苄基在芳環上獨立地任選被一個或兩個(獨立地為)以下的取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)；-(CH2)n13-C(O)-R13a，其中n13為0、1或2；其中R13a為氫原子(H)、C1-6烷基、C1-2氟代烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、苄基或苯基；其中所述苯基和苄基在芳環上獨立地任選被一個或兩個(獨立地為)以下的取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；-(CH2)n14-Het1、-CH(C1-2烷基)-Het1、-CMe2-Het1或在連接碳原子上被Het1取代的C3-5環烷基，其中n14為0、1或2，其中Het1為4元、5元、6元或7元飽和雜環；其中所述雜環Het1含有一個O或S環原子和/或一個NR14環基團，其中R14為H、C1-4烷基、C3-6環烷基、苄基、苯基、-C(O)R19或-S(O)2R19；其中R19，獨立於任何其它的R19，並且為C1-6烷基(例如C1-4烷基或C1-3烷基)、C3-6環烷基、噻吩基(例如2-噻吩基)、呋喃基(例如呋喃-2-基)或苯基或苄基；其中所述苯基和苄基獨立地任選被一個或兩個(獨立地為)氟、甲基或甲氧基取代基取代；其中所述雜環Het1任選(在不是任何NR14位置的一個或多個位置上)被一個或兩個氧代(＝O)和/或一個C1-4烷基取代基取代；前提條件是當所述雜環Het1含有一個O或S環原子和一個NR14環基團時，那麼(a)O/S環原子和NR14環基團彼此並不直接鍵合在一起，和(b)O/S環原子和NR14環基團被不止一個碳原子間隔開，除非Het1含有-NR14-C(O)-O-或-NR14-C(O)-S-部分作為環的組成部分；或-(CH2)n10-Ar、-CH(C1-2烷基)-Ar、-CMe2-Ar或在連接碳原子上被Ar取代的C3-5環烷基，其中n10為0、1或2；和(i)Ar為任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代的苯基氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基、OH、-NR11aR11b(其中R11a為H或C1-2烷基，R11b為H、C1-2烷基、-C(O)-C1-2烷基或-S(O)2-C1-2烷基)、氰基、-C(O)-NR11cR11d(其中R11c和R11d獨立地為H或C1-2烷基)、-C(O)-OR11e(其中R11e為H或C1-2烷基)或-S(O)2-R11f(其中R11f為C1-2烷基、NH2、NHMe或NMe2)；或者所述苯基Ar在兩個相鄰Ar環原子上任選被以下鏈的兩端取代-(CH2)4-、-(CH2)3-或-CH＝CH-CH＝CH-；或(ii)Ar為任選取代的含有1、2、3或4個選自O、N或S的雜原子(例如1、2或3個雜原子)的5元或6元雜環芳環；其中當所述雜環芳環Ar含有2、3或4個雜原子(例如2或3個雜原子)時，則其中一個雜原子選自O、N和S，其餘的雜原子均為N；並且其中所述雜環芳環Ar任選被一個或兩個獨立地為C1-4烷基(例如C1-2烷基)或OH的基團取代(包括OH取代的芳環的任何酮互變異構體)，或者所述雜環芳環Ar在兩個相鄰Ar環原子上任選被以下鏈的兩端取代-(CH2)4-、-(CH2)3-或-CH＝CH-CH＝CH-；RX1和RY1獨立地為氫原子(H)、C1-2烷基或C1氟代烷基；RX3和RX4一起構成-(CH2)n15-X7-(CH2)n16-，其中n15和n16獨立地為1或2，X7為化學鍵、-CH2-、O或NRX5，其中RX5為H、C1-2烷基、乙醯基或-S(O)2Me；和RZ為氫原子(H)或C1-2烷基，前提條件是當R3為式(bb)的雜環基、n1為1且Y為NR4時，則R4不為C1-2烷基、C1-2氟代烷基或CH2C(O)NH2。
優選R3a為氫原子(H)或甲基。
特別優選R3a為氫原子(H)。
在本發明的一個任選實施方案中，R3為任選取代的支鏈C3-6烷基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代的苯基或任選取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基
或或其中n1和n2為1或2；其中Y為O、S、SO2或NR4；其中R4為氫原子、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基；前提條件是當雜環基為式(aa)時，Y不為NR4。
在本發明的一個任選實施方案中，作為替代或附加特徵，在R3中，所述支鏈C3-6烷基任選被一個或兩個以下取代基取代氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基或C1-2氟代烷氧基；並且其中任何這樣的取代基不在連接式(I)中-NH-基團的R3碳原子上取代。
在本發明的一個任選實施方案中，作為替代或附加特徵，在R3中，所述苯基任選被一個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基。
在本發明的一個任選實施方案中，作為替代或附加特徵，在R3中，所述C3-8環烷基或者式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基任選被一個或兩個以下取代基取代氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或C1-2烷基；並且其中任何OH、烷氧基或氟代烷氧基取代基不在連接式(I)中-NH-基團的R3環碳原子上取代，並且不在鍵合雜環基(aa)、(bb)或(cc)中Y基團的任一R3環碳原子上取代。
在本發明的一個任選實施方案中，作為替代或附加特徵，Het為下式(i)、(ii)、(iii)或(iv) 或或或其中W1、W2和W4為N；W3為NRW；X1、X3和X4為N或CRX；X2為O、S或NRX；
Y1、Y2和Y3為CRY或N；Y4為O、S或NRY；Z1為O、S或NRZ；Z2、Z3和Z4為N或CRZ；並且其中RW為氫原子(H)或C1-2烷基；且RZ為氫原子(H)或C1-2烷基。
在本發明的一個任選實施方案中，作為替代或附加特徵，RX和RX獨立地為氫原子(H)；C1-8烷基；C3-6環烷基；-(CH2)n3-SO2-R5，其中n3為1或2，R5為C1-3烷基或-NH-C1-2烷基；-(CH2)n4-NR6R7，其中n4為0、1或2，R6和R7獨立地為H、C1-6烷基例如C1-4烷基、-C(O)-C1-2烷基或-SO2-C1-2烷基；或者R6和R7一起構成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中n5和n6獨立地為2或3，X5為化學鍵、-CH2-、O或NR8，其中R8為H或C1-2烷基；-(CH2)n7-O-R9，其中n7為1或2，R9為H或C1-6烷基；-C(O)-NR10R11，其中R10和R11獨立地為H或C1-6烷基；或者R10和R11一起構成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-，其中n8和n9獨立地為2或3，X6為化學鍵、-CH2-、O或NR12，其中R12為H或C1-2烷基；-C(O)-OR13，其中R13為H或C1-6烷基；含有一個O環原子或一個NR14環基團的4元、5元、6元或7元飽和雜環，其中R14為H或C1-4烷基，所述雜環任選(在不是任何NR14位置的一個或多個位置上)被一個氧代(＝O)和/或一個C1-4烷基取代基取代；或-(CH2)n10-Ar，其中n10為0、1或2，和
(i)Ar為任選被一個或兩個以下取代基取代的苯基氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基；或(ii)Ar為任選取代的含有1、2或3個選自O、N或S的雜原子的5元或6元雜環芳環；並且其中如果所述雜環芳環Ar含有2或3個雜原子，其中一個雜原子選自O、N和S，其餘的雜原子均為N；並且其中所述雜環芳環Ar任選被一個或兩個C1-4烷基取代。
在本發明的一個任選實施方案中，作為替代或附加特徵，Het為下式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v) 或或或或其中W1、W2、W4和W5為N；W3為NRW；X1、X3和X4為N或CRX；X2為O、S或NRX；X5為CRX1RX2；Y1、Y2和Y3為CRY或N；Y4為O、S或NRY；Y5為CRY1RY2；Z1和Z5為O、S或NRZ；Z2、Z3和Z4為N或CRZ；並且其中RW為氫原子(H)或C1-2烷基；且RZ為氫原子(H)或C1-2烷基。
在本發明的一個任選實施方案中，RX、RX2、RY和RY2獨立地為，或者RX和RY獨立地為氫原子(H)；C1-8烷基；任選被C1-2烷基取代的C3-6環烷基；在-(CH2)n2a-部分中或在C3-6環烷基部分中任選被C1-2烷基取代的-(CH2)n2a-C3-6環烷基，其中n2a為1、2或3；
-(CH2)n3-SO2-R5，其中n3為1或2，R5為C1-3烷基或-NH-C1-2烷基或苯基；-(CH2)n4-NR6R7，其中n4為0、1、2或3，R6和R7獨立地為H、C1-6烷基例如C1-4烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、-C(O)-C1-2烷基、-SO2-C1-2烷基、苯基或苄基(其中所述苯基或苄基在芳環上獨立地任選被一個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)；或者R6和R7一起構成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中n5和n6獨立地為2或3，X5為化學鍵、-CH2-、O或NR8，其中R8為H或C1-2烷基；-(CH2)n7-O-R9；其中n7為0、1、2或3，R9為H或C1-6烷基；其中n7隻有當-(CH2)n7-O-R9鍵合Het環中的碳原子時才為0；並且其中n7當Het為式(v)時不為0(即對於RX2和RY2，n7不為0)；-C(O)-NR10R11，其中R10和R11獨立地為H、C1-6烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、苯基或苄基(其中所述苯基或苄基在芳環上獨立地任選被一個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)；或者R10和R11一起構成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-，其中n8和n9獨立地為2或3，X6為化學鍵、-CH2-、O或NR12，其中R12為H或C1-2烷基；-C(O)-OR13，其中R13為H、C1-6烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、苯基或苄基(其中所述苯基或苄基在芳環上獨立地任選被一個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)；-C(O)-R13a，其中R13a為氫原子(H)、C1-6烷基、C1-2氟代烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、苄基或苯基；其中所述苯基或苄基在芳環上獨立地任選被一個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；含有一個O環原子或一個NR14環基團的4元、5元、6元或7元飽和雜環，其中R14為H或C1-4烷基，所述雜環任選(在不是任何NR14位置的一個或多個位置上)被一個氧代(＝O)和/或一個C1-4烷基取代基取代；或-(CH2)n10-Ar，其中n10為0、1或2，和(i)Ar為任選被一個或兩個以下取代基取代的苯基氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基；或(ii)Ar為任選取代的含有1、2或3個選自O、N或S的雜原子的5元或6元雜環芳環；並且其中如果所述雜環芳環Ar含有2或3個雜原子，其中一個雜原子選自O、N和S，其餘的雜原子均為N；並且其中所述雜環芳環Ar任選被一個或兩個C1-4烷基取代；且RX1和RY1獨立地為氫原子(H)、C1-2烷基或C1氟代烷基。
在化合物中，例如在式(I)化合物中，「烷基」基團或部分可以為直鏈或支鏈。可以使用的烷基(例如C1-8烷基或C1-6烷基或C1-4烷基或C1-3烷基或C1-2烷基)包括C1-6烷基或C1-4烷基或C1-3烷基或C1-2烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基或其任何支鏈異構體，例如異丙基、叔丁基、仲丁基、異丁基、3-甲基丁-2-基、2-乙基丁-1-基等。
衍生自烷基的「烷氧基」、「亞烷基」等術語具有相應的含義。例如「烷氧基」(例如C1-6烷氧基或C1-4烷氧基或C1-2烷氧基)包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、以及上述烷基的氧基衍生物。「烷基磺醯基」(例如C1-4烷基磺醯基)包括甲基磺醯基(甲磺醯基)、乙基磺醯基以及衍生自上述烷基的其它基團。「烷基磺醯氧基」(例如C1-4烷基磺醯氧基)包括甲磺醯氧基(甲基磺醯氧基)、乙磺醯氧基等。
「環烷基」(例如C3-8環烷基)包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。優選C3-8環烷基為C3-6環烷基或C5-6環烷基，即分別含有3-6元或5-6元碳環的環烷基。
「氟代烷基」包括含1、2、3、4、5個或更多個氟取代基的烷基(例如C1-4氟代烷基或C1-3氟代烷基或C1-2氟代烷基)，例如一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基(CF3CH2-)、2，2-二氟乙基(CHF2-CH2-)或2-氟乙基(CH2F-CH2-)等。「氟代烷氧基」包括C1-4氟代烷氧基或C1-2氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、五氟乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基等。「氟代烷基磺醯基」(例如C1-4氟代烷基磺醯基)包括三氟甲磺醯基、五氟乙磺醯基等。
化合物如式(I)化合物中存在的滷原子(「滷代」)可以為氟、氯、溴或碘原子(「氟代」、「氯代」、「溴代」或「碘代」)。
當說明書中指出A原子或A部分「鍵合」或「連接」B原子或B部分時，除非上下文中清楚說明為其它含義，否則是指A原子/部分直接連接B原子/部分，通常為一個或多個共價鍵連接方式，不包括A經由一個或多個中間原子/部分間接連接B(例如不包括A-C-B)。
「碳連接的吡啶基」是指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
優選R1為C1-3烷基、C1-3氟代烷基或-(CH2)2OH；更優選C1-3烷基、C1-2氟代烷基或-(CH2)2OH；再更優選C2-3烷基、C2氟代烷基或-(CH2)2OH；還更優選C2烷基或C2氟代烷基。當R1為C1-4烷基或C1-3氟代烷基時，它可以為直鏈或支鏈。R1可以例如為甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、C2氟代烷基或-(CH2)2OH；更優選R1為乙基、正丙基、C2氟代烷基(例如C1氟代烷基-CH2-例如CF3-CH2-)或-(CH2)2OH。最優選R1為乙基。
優選R2為氫原子(H)或甲基，更優選氫原子(H)。
在R3為任選取代的苯基的情況下，優選所述苯基任選被一個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基。在R3為任選取代的苯基的情況下，所述任選取代基可以位於所述苯環的2-位、3-位或4-位，例如位於4-位。例如，R3可以為苯基或氟苯基；特別是4-氟苯基。
優選R3為任選取代的支鏈C3-6烷基、任選取代的C3-8環烷基或任選取代的式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基。更優選R3為任選取代的C3-8環烷基或任選取代的式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基。
優選在R3中，有一個取代基或者沒有取代基。
在R3為任選取代的支鏈C3-6烷基的情況下，則優選R3為任選取代的支鏈C4-5烷基和/或未取代的C3-6烷基，例如異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、3-甲基丁-2-基或2-乙基丁-1-基。在R3為任選取代的支鏈C3-6烷基的情況下，最優選異丁基、仲丁基、叔丁基或3-甲基丁-2-基(例如(R)-3-甲基丁-2-基或(S)-3-甲基丁-2-基)。
在一個任選實施方案中，其中R3為任選取代的C3-8環烷基，但不為任選取代的C5環烷基，即不為任選取代的環戊基。在這種情況下，更優選R3為任選取代的C6-8環烷基或任選取代的C6-7環烷基。
在R3為任選取代的C3-8環烷基的情況下，更優選為任選取代的C6環烷基(即任選取代的環己基)；例如任選被一個或兩個獨立地為(例如為)以下的取代基取代的C6環烷基氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基(例如三氟甲氧基)或C1-2烷基，並且其中任何OH、烷氧基或氟代烷氧基取代基不在連接(鍵合)式(I)中-NH-基團的R3環碳原子上取代。
在R3為任選取代的C3-8環烷基的情況下，所述一個或兩個任選取代基優選包含(例如為或者獨立地為(例如為))氧代(＝O)；OH；C1烷氧基；C1氟代烷氧基(例如三氟甲氧基)；NHR21，其中R21為氫原子(H)或C1-2直鏈烷基；C1-2烷基例如甲基；C1氟代烷基例如-CH2F或-CHF2；-CH2OH；-CH2NHR22，其中R22為H；-C(O)OR23，其中R23為H或甲基；-C(O)NHR24，其中R24為H或甲基；-C(O)R25，其中R25為甲基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C1-2烷氧基)亞氨基(＝N-OR26，其中R26為C1-2烷基)；並且其中任何OH、烷氧基、氟代烷氧基或NHR21取代基不在連接(鍵合)式(I)中-NH-基團的R3環碳原子上被取代，並且不在鍵合雜環基(aa)、(bb)或(cc)中Y基團的任一R3環碳原子上取代。
更優選在R3為任選取代的C3-8環烷基的情況下，所述一個或兩個任選取代基包含(例如為或者獨立地為(例如為))氧代(＝O)；OH；NHR21，其中R21為氫原子(H)；C1-2烷基例如甲基；C1氟代烷基例如-CH2F或-CHF2；-C(O)OR23，其中R23為H或甲基；-C(O)NHR24，其中R24為H或甲基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C1-2烷氧基)亞氨基(＝N-OR26，其中R26為C1-2烷基)。
再更優選在R3為任選取代的C3-8環烷基的情況下，所述一個或兩個任選取代基包含(例如為或者獨立地為(例如為))氧代(＝O)；OH；NHR21，其中R21為氫原子(H)；甲基；-CH2F；-CHF2；-C(O)OR23，其中R23為H；氟；肟基(＝N-OH)；或(C1-2烷氧基)亞氨基(＝N-OR26，其中R26為C1-2烷基)。還更優選在R3為任選取代的C3-8環烷基的情況下，所述一個或兩個任選取代基包含(例如為或者獨立地為(例如為))氧代(＝O)；OH；甲基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C1-2烷氧基)亞氨基(＝N-OR26，其中R26為C1-2烷基)。
最優選在R3為任選取代的C3-8環烷基的情況下，所述一個或兩個任選取代基包含(例如為或者獨立地為(例如為))OH、氧代(＝O)或肟基(＝N-OH)。例如，在R3為任選取代的C3-8環烷基的情況下，所述一個或兩個任選取代基優選包含(例如為)OH和/或氧代(＝O)。
任選在R3中，所述C3-8環烷基是未取代的。
在R3為任選取代的C3-8環烷基例如任選取代的C5-8環烷基例如任選取代的C6環烷基(任選取代的環己基)的情況下，所述一個或兩個任選取代基(如果存在的話)優選在R3環烷基環的3-位、4-位或5-位上均包含一個取代基(例如有一個或多個取代基)。(在這種連接關係中，R3環烷基環的1-位被認為是式(I)中-NH-的連接點)。
在R3為任選取代的C3-8環烷基的情況下，更優選任何OH、烷氧基、氟代烷氧基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NHR22、-C(O)OR23、-C(O)NHR24、-C(O)R25或氟取代基(特別是任何OH取代基)位於R3環烷基(例如C6-8環烷基)環的3-位、4-位或5-位，例如3-位或5-位。例如，任何OH、烷氧基、氟代烷氧基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NHR22、-C(O)OR23、-C(O)NHR24、-C(O)R25或氟取代基(特別是任何OH取代基)可以位於R3C5環烷基(環戊基)環的3-位或者位於R3C6環烷基(環己基)環的3-位、4-位或5-位，例如3-位或5-位。(在這種連接關係以及以下的連接關係中，R3環烷基環的1-位被認為是式(I)中-NH-的連接點)。
在R3為任選取代的C3-8環烷基的情況下，任何NHR21取代基優選位於R3環烷基(例如C6-8環烷基例如環己基)環的2-位、3-位、4-位或5-位，優選2-位或3-位，或者更優選3-位。
在R3為任選取代的C3-8環烷基的情況下，任何烷基或氟代烷基取代基優選位於R3環烷基(例如C6-8環烷基例如環己基)環的1-位、2-位、3-位、4-位或5-位，更優選1-位、2-位、3-位或5-位，再更優選1-位或3-位。
在R3為任選取代的C3-8環烷基的情況下，任何氧代(＝O)、肟基(＝N-OH)；或(C1-4烷氧基)亞氨基(＝N-OR26)取代基優選位於R3環烷基(例如C6-8環烷基例如環己基)環的3-位或4-位，優選4-位。
在R3為任選取代的C3-8環烷基的情況下，優選R3為環己基(即未取代的環己基)或被一個以下取代基取代的環己基氧代(＝O)、OH、NHR21、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、-CH2OH、-C(O)OR23、-C(O)NHR24、-C(O)R25、氟、肟基(＝N-OH)或(C1-4烷氧基)亞氨基(＝N-OR26)；或者被兩個氟取代基取代的環己基。更優選R3為環己基(即未取代的環己基)；或者被一個以下取代基取代的環己基氧代(＝O)、OH、NHR21、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、-C(O)OR23、氟、肟基(＝N-OH)或(C1-4烷氧基)亞氨基(＝N-OR26)；或者被兩個氟取代基取代的環己基。再更優選R3為環己基(即未取代的環己基)；或者被一個以下取代基取代的環己基氧代(＝O)、肟基(＝N-OH)、C1-2烷基或OH，例如R3可以為環己基(即未取代的環己基)或為被一個氧代(＝O)或OH取代基取代的環己基。所述任選取代基可以位於R3環己基環的3-位或4-位，例如3-位；更優選任何OH取代基優選位於R3環己基環的3-位，和/或任何氧代(＝O)、肟基(＝N-OH)或(C1-4烷氧基)亞氨基(＝N-OR26)取代基優選位於R3環己基環的4-位。
在R3為任選取代的C6環烷基的情況下，R3可以例如為4-羥基-環己基(即4-羥基環己-1-基)或3-氧代-環己基，但更優選R3為環己基(即未取代的環己基)、3-羥基-環己基(即3-羥基環己-1-基)、4-氧代-環己基(即4-氧代環己-1-基)、4-(肟基)環己基(即4-(肟基)環己-1-基)、4-(C1-2烷氧基亞氨基)環己基、1-甲基環己基或3-甲基環己基。在一個實施方案中，R3可以任選為環己基(即未取代的環己基)或3-羥基-環己基或4-氧代-環己基。在R3為任選取代的C6環烷基的情況下、最優選R3為環己基(即未取代的環己基)、4-氧代-環己基(即4-氧代環己-1-基)或4-(肟基)環己基(即4-(肟基)環己-1-基)。
在R3為任選取代的C5環烷基(任選取代的環戊基)的情況下，R3可以例如為環戊基(即未取代的環戊基)或3-羥基-環戊基。
在R3為任選取代的單不飽和的-C5-7環烯基的情況下，優選其為任選取代的單不飽和的-C5-6環烯基，更優選任選取代的單不飽和的-C6環烯基(即任選取代的單不飽和的-環己烯基＝任選取代的環己烯基)。再更優選R3環己烯基為任選取代的環己-3-烯-1-基。
在R3為任選取代的單不飽和的-C5-7環烯基的情況下，優選R3環烯基任選被一個或兩個獨立地為氟或甲基的取代基取代；優選如果存在兩個取代基，則它們不同時為甲基。優選R3環烯基任選被一個氟或C1-2烷基(例如甲基)的取代基取代；更優選R3環烯基被一個氟取代基取代或是未取代的。對於R3環烯基，所述任選取代基可以位於環烯基環的1-位、2-位、3-位、4-位或5-位。
在R3為式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基的情況下，則Y優選為O、S、SO2、NH或N-C(O)-Me(例如O、S、SO2或N-C(O)-Me)，更優選O、NH或N-C(O)-Me，再更優選O或N-C(O)-Me，最優選O。(當Y為NH或N-C(O)-Me時，則R4為H或-C(O)-Me)。
優選R4為氫原子(H)、C1-2烷基、C(O)NH2、C(O)-Me或C(O)-CF3。任選R4可以為氫原子(H)、C1-2烷基、C(O)-Me或C(O)-CF3，更優選H、C(O)-Me或C(O)-CF3，再更優選H或C(O)-Me。
優選當雜環基為式(aa)時，Y不為N-C(O)-Me。
在R3為式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基的情況下，則優選R3為式(aa)或(bb)的雜環基。更優選在R3中，所述雜環基為式(bb)。
在式(bb)中，n1優選為1。在式(cc)中，n2優選為1。也就是說，在所述R3雜環基中，優選六元環。
優選在R3中，式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基是未取代的。(在這種連接關係中，在Y為NR4的情況下，R4不歸為取代基)。
在式(aa)、(bb)或(cc)的R3雜環基中，所述一個或兩個任選取代基優選包含(例如為或者獨立地為(例如為))OH；氧代(＝O)；C1-2烷基(例如甲基)或C1-2氟代烷基(例如C1氟代烷基例如-CH2F或-CHF2)。更優選在式(aa)、(bb)或(cc)的R3雜環基中，所述一個或兩個任選取代基包含(例如為或者獨立地為((例如為))OH和/或氧代；最優選所述一個或兩個任選取代基包含(例如為)氧代(＝O)。在式(aa)、(bb)或(cc)的R3雜環基中，任何氧代(＝O)取代基優選位於鍵合(連接)X的碳原子上和/或可以位於R3雜環的2-位、3-位、4-位或5-位。(在這種連接關係中，R3雜環的1-位被認為是式(I)中-NH-的連接點)。優選分別在R3雜環的2-位和6-位只允許C1-2烷基、C1-2氟代烷基、氟或氧代(＝O)取代或者沒有取代。
當R3為式(aa)的雜環基且Y為NR4時，則優選R4不為C(O)-Me。更優選當R3為式(aa)的雜環基且Y為NR4時，則R4優選不為C(O)R，即或者例如優選R4不為C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基。在一個實施方案中，當R3為式(aa)的雜環基時，Y為O、S、SO2或NH。
當R3為式(aa)的雜環基時，優選Y不為NR4。
按照本發明的一個實施方案，任選NHR3或NR3R3a不為更優選當R3為式(bb)的雜環基且Y為NR4時，並且任選當n1為1時，則優選R4不為甲基。更優選當R3為式(bb)的雜環基且Y為NR4時，任選當n1為1時，則R4優選不為烷基或取代烷基，即或者例如優選R4不為C1-2烷基、C1-2氟代烷基或CH2C(O)NH2。在一個實施方案中，當R3為式(bb)的雜環基時，優選Y為O、S、SO2或NR4，其中R4為H、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基，或者更優選Y為H或C(O)-Me。對於式(bb)，更優選Y為O或NR4。
優選NHR3或NR3R3a為下式(a)、(a1)、(b)、(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(d)、(e)、(f)、(g)、(g1)、(g2)、(g3)、(g4)、(h)、(h1)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(L)、(m)、(m1)、(m2)、(m3)、(m5)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(o4)、(o5)、(p)、(p2)、(p3)、(p5)、(p6)、(p7)、(p8)、(q)、(r)、(s)、(t)、(t1)或(t2)
在上式(a)至(t2)等中，NHR3或NR3R3a基團與式(I)中吡唑並吡啶的4-位的-NH-連接點是加下劃線的。在本說明書中，總的來講對於基團或基，在NH或N加下劃線的情況下，則表示連接點。
優選NHR3或NR3R3a為式(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(d)、(e)、(f)、(g1)、(g4)、(h)、(h1)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(L)、(m)、(m1)、(m2)、(m3)、(m5)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(o4)、(o5)、(p)、(p2)、(p3)、(p5)、(p6)、(p7)、(q)、(r)、(s)、(t)、(t1)或(t2)。更優選NHR3或NR3R3a為式(c)、(c1)、(c4)、(c5)、(h)、(i)、(j)、(k)、(m1)、(m2)、(n)、(o)、(o2)、(o3)、(p2)、(p5)、(p6)、(r)、(s)或(t1)。再更優選NHR3或NR3R3a為式(c)、(h)、(k)、(n)、(o)、(o2)或(s)；例如(c)、(h)、(o)、(o2)或(s)。最優選R3為四氫-2H-吡喃-4-基；也就是說最優選NHR3或NR3R3a為如上所示的式(h)。
在本發明的一個實施方案中，NHR3或NR3R3a為式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(L)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)、(s)或(t)。在該實施方案中，NHR3或NR3R3a優選為式(c)、(h)、(k)、(n)、(o)、(r)、(s)或(t)，再更優選(c)、(h)、(k)、(n)、(o)或(s)。
在本發明的另一個實施方案中，NHR3或NR3R3a為式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(g1)、(g2)、(g3)、(h)、(i)、(j)、(k)、(L)、(m)、(m1)、(n)、(o)、(o1)、(P)、(q)、(r)、(s)、(t)、(t1)或(t2)。在該實施方案中，優選NHR3或NR3R3a為式(c)、(d)、(e)、(e)、(f)、(h)、(g1)、(i)、(j)、(k)、(m)、(m1)、(n)、(o)、(o1)、(p)、(q)、(r)、(s)、(t)、(t1)或(t2)。更優選NHR3或NR3R3a為式(c)、(h)、(k)、(n)、(o)、(r)、(s)、(t)或(t1)，再更優選(c)、(h)、(k)、(n)、(o)、(s)或(t1)。最優選R3為四氫-2H-吡喃-4-基；也就是說最優選NHR3或NR3R3a為如上所示的式(h)。
當NHR3或NR3R3a為式(n)時，則優選為順-(3-羥基環己-1-基)氨基，例如為任何對映異構體形式或混合物形式，但是優選為外消旋形式。
優選Het為式(i)、(ii)、(iii)或(v)；更優選Het為式(i)、(ii)或(v)；再更優選Het為式(i)。
X1、X3和/或X4常常獨立地為N(氮原子)。
Y1和Y2和/或Y3常常獨立地為CRY。
Z1和/或Z5適合獨立地為O或S。優選Z1和/或Z5為O。
優選Het為下式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)或(ig)；更優選下式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(if)或(ig)，或者下式(ia)、(ib)、(ic)、(id)或(ie)；再更優選下式(ia)、(ib)、(ic)或(id)；還更優選下式(ia)、(ic)或(id) 或者，當Het為式(v)時，Het可以例如為下式(va)或(vb)，更優選下式(va) 或者，當Het為式(ii)時，Het可以例如為下式(iia) 優選Het為式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(if)、(ig)、(va)或(iia)。更優選Het為式(ia)、(ic)、(id)或(va)。
通常對於Het基團，RW和/或RZ適合獨立地為氫原子(H)。
通常對於Het基團，優選RX和RY(或者RX2和RY2)中的一個如本文中定義，而RX和RY(或者RX2和RY2)中的另一個為氫原子(H)或C1-2烷基。更優選RX和RY(或者RX2和RY2)中的一個如本文中定義，而RX和RY(或者RX2和RY2)中的另一個為氫原子(H)。
總之，通常對於Het基團，優選RX和RY中的一個，以及對於式(v)的Het，RX2和RY2中的一個，為C1-8烷基；任選取代的C3-6環烷基；-(CH2)n3-S(O)2-R5、-CH(C1-2烷基)-S(O)2-R5、-CMe2-S(O)2-R5或在連接碳原子上被-S(O)2-R5取代的C3-5環烷基；優選-(CH2)n3-S(O)2-R5；-(CH2)n4-NR6R7、-CH(C1-2烷基)-NR6R7、-CMe2-NR6R7或在連接碳原子上被-NR6R7取代的C3-5環烷基；優選-(CH2)n4-NR6R7或-CH(Me)-NR6R7；-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-CH(C1-2烷基)-C(O)-NR10R11、-CMe2-C(O)-NR10R11或在連接碳原子上被-C(O)-NR10R11取代的C3-5環烷基；優選-(CH2)n11-C(O)-NR10R11；-(CH2)n14-Het1、-CH(C1-2烷基)-Het1、-CMe2-Het1或在連接碳原子被Het1取代的C3-5環烷基；優選-(CH2)n14-Het1；-(CH2)n10-Ar、-CH(C1-2烷基)-Ar、-CMe2-Ar或在連接碳原子上被Ar取代的C3-5環烷基；優選-(CH2)n10-Ar；(i)其中Ar為任選取代的苯基，或者更優選(ii)其中Ar為任選取代的5元或6元雜環芳環。
總之，通常對於Het基團，更優選RX和RY中的一個，以及對於式(v)的Het，RX2和RY2中的一個，為-(CH2)n4-R6R7、-CH(C1-2烷基)-NR6R7、-CMe2-NR6R7或在連接碳原子上被-NR6R7取代的C3-5環烷基；優選-(CH2)n4-NR6R7或-CH(Me)-NR6R7；
-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-CH(C1-2烷基)-C(O)-NR10R11、-CMe2-C(O)-NR10R11或在連接碳原子上被-C(O)-NR10R11取代的C3-5環烷基；優選-(CH2)n11-C(O)-NR10R11；-(CH2)n14-Het1、-CH(C1-2烷基)-Het1、-CMe2-Het1或在連接碳原子上被Het1取代的C3-5環烷基；優選-(CH2)n14-Het1；或-(CH2)n10-Ar、-CH(C1-2烷基)-Ar、-CMe2-Ar或在連接碳原子上被Ar取代的C3-5環烷基；優選-(CH2)n10-Ar；(i)其中Ar為任選取代的苯基，或者更優選(ii)其中Ar為任選取代的5元或6元雜環芳環。
任選RX和RY中的一個可以為C1-8烷基；C3-6環烷基；-(CH2)n3-SO2-R5；-(CH2)n4-NR6R7；-(CH2)n7-O-R9；-C(O)-NR10R11；-C(O)-OR13；或任選取代的4元、5元、6元或7元飽和雜環Het1。更優選RX和RY中的一個為C1-8烷基；-(CH2)n3-SO2-R5；或任選取代的4元、5元、6元或7元飽和雜環Het1。在這些情況下，如上所述，優選RX和RY中的另一個為氫原子(H)或C1-2烷基。
當RX、RX2、RY和/或RY2為C1-8烷基時，則優選它/它們獨立地為C1-6烷基，例如C3-6烷基和/或C1-4烷基，例如甲基、異丙基、異丁基或叔丁基。
當RX、RX2、RY和/或RY2為任選取代的C3-6環烷基時，則任選它/它們獨立地可以為任選被C1-2烷基取代的C3-6環烷基。
當RX、RX2、RY和/或RY2為任選取代的C3-6環烷基時，則優選它/它們獨立地為C3-6環烷基(即未取代的環烷基)，例如環丙基或環丁基。
當RX、RX2、RY和/或RY2為任選取代的-(CH2)n2a-C3-6環烷基時，則優選它/它們獨立地為在-(CH2)n2a-部分中或在C3-6環烷基部分中任選被C1-2烷基取代的-(CH2)n2a-C3-6環烷基，其中n2a為1、2或3。
當RX、RX2、RY和/或RY2為任選取代的-(CH2)n2a-C3-6環烷基時；則n2a優選為1或2，或者更優選1；和/或優選RX、RX2、RY和/或RY2獨立地為任選取代的-(CH2)n2a-C5-6環烷基或任選取代的-(CH2)n2a-C6環烷基。當RX、RX2、RY和/或RY2為任選取代的-(CH2)n2a-C3-6環烷基時，則優選它/它們獨立地為-(CH2)n2a-C3-6環烷基(即未取代的環烷基)。更優選RX、RX2、RY和/或RY2獨立地為(環己基)甲基-，即-CH2-環己基。當RX、RX2、RY和/或RY2為-(CH2)n3-S(O)2-R5、-CH(C1-2烷基)-S(O)2-R5(例如-CH(Me)-S(O)2-R5)、-CMe2-S(O)2-R5或在連接碳原子上被-S(O)2-R5取代的C3-5環烷基時，則優選它/它們獨立地為-(CH2)n3-S(O)2-R5。
當RX、RX2、RY和/或RY2為在連接碳原子上被-S(O)2-R5取代的C3-5環烷基時，則優選它/它們獨立地為在連接碳原子上被-S(O)2-R5取代的C3環烷基(環丙基)，例如 (參見例如實施例178)。
當RX、RX2、RY和/或RY2為-(CH2)n3-S(O)2-R5時，則優選n3為1。
優選R5為C1-4烷基(例如C1-3烷基)、-NR15R16或任選取代的苯基。更優選R5為C1-3烷基或-NH-C1-2烷基或苯基；再更優選R5為C1-3烷基或C1-2烷基例如甲基。最優選-(CH2)n3-S(O)2-R5為-CH2SO2Me。
優選R15為H、C1-4烷基(例如C1-2烷基)、任選取代的苯基或任選取代的苄基；和/或優選R16為H或甲基，例如H。
當R15和R16一起構成-(CH2)n3a-X3a-(CH2)n3b-時，那麼優選n3a和/或n3b獨立地為2；和/或優選X3a為化學鍵、-CH2-、O或NR8a，其中R8a為C1-2烷基或乙醯基；和/或優選由NR15R16構成的環在環碳原子上是未取代的，或者在環碳原子上被一個甲基或氧代(＝O)取代基取代。
當RX、RX2、RY和/或RY2為-(CH2)n4-NR6R7、-CH(C1-2烷基)-NR6R7(例如-CH(Me)-NR6R7)、-CMe2-NR6R7或在連接碳原子上被-NR6R7取代的C3-5環烷基(例如C3環烷基)時，則優選它/它們獨立地為-(CH2)n4-NR6R7、-CH(C1-2烷基)-NR6R7(例如-CH(Me)-NR6R7)或-CMe2-NR6R7；更優選它/它們獨立地為-CH(Me)-NR6R7或再更優選-(CH2)n4-NR6R7。
當RX、RX2、RY和/或RY2為-(CH2)n4-NR6R7時，則優選n4隻有當-(CH2)n4-NR6R7鍵合Het環中的碳原子時才為0。
當RX、RX2、RY和/或RY2為-(CH2)n4-NR6R7時，則優選n4為0、1或2；更優選n4為0或1，再更優選n4為1。
在本發明的一個任選實施方案中，R6和R7獨立地為H、C1-6烷基例如C1-4烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、-C(O)-C1-2烷基、-SO2-C1-2烷基、苯基或苄基(其中所述苯基和苄基在芳環上獨立地任選被一個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)；或者R6和R7一起構成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中n5和n6獨立地為2或3，X5為化學鍵、-CH2-、O或NR8，其中R8為H或C1-2烷基，並且其中由NR6R7構成的環在環碳原子上是未取代的。
在本發明的一個任選實施方案中，R6和R7獨立地為H、C1-6烷基例如C1-4烷基、-C(O)-C1-2烷基或-SO2-C1-2烷基；或者R6和R7一起構成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中n5和n6獨立地為2或3，X5為化學鍵、-CH2-、O或NR8，其中R8為H或C1-2烷基，並且其中由NR6R7構成的環在環碳原子上是未取代的。
優選R6為H或C1-6烷基。優選R7為C1-6烷基、-C(O)R17或-S(O)2R18，例如C1-6烷基。在R6和/或R7為C1-6烷基的情況下，則優選它/它們獨立地為C1-4烷基例如甲基。
優選R17和R18獨立地為C1-6烷基(例如C1-4烷基或C1-2烷基或異丙基或正丙基)、C3-6環烷基、任選取代的5元雜芳基，所述5元雜芳基為呋喃基(例如2-呋喃基)或噻吩基(例如2-噻吩基或3-噻吩基)(所述呋喃基或噻吩基獨立地任選被一個氧代和/或一個或兩個甲基取代)；或苯基或苄基(其中所述苯基和苄基在芳環上獨立地任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)。
在一個可供選擇的優選實施方案中，R6和R7一起構成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中優選的情況是n5為2和/或n6為2。優選當R6和R7一起構成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-時，並且當由NR6R7構成的環在環碳原子上被一個或兩個氧代(＝O)取代基取代時，則所述一個或兩個氧代取代基在連接(鍵合)NR6R7的連接氮原子的環碳原子上被取代。當R6和R7一起構成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-時，則優選只有當X5為化學鍵或-CH2-時，由NR6R7構成的環在環碳原子上任選被一個或兩個獨立地為甲基或氧代(＝O)的取代基取代。
當R6和R7一起構成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-時，優選由NR6R7構成的環在環碳原子上是未取代的或者在環碳原子上被一個甲基或氧代(＝O)取代基取代。
優選R8為C1-2烷基或苯基。
例如，-(CH2)n4-NR6R7、-CH(C1-2烷基)-NR6R7或-CMe2-NR6R7可以為-CH2-NHC(O)R17、-CH2-NMeC(O)R17、-CHCMe)-NHC(O)R17、-CH2-NHS(O)2R18、-CH2-NMeS(O)2R18、-CH(Me)-NHS(O)2R18、NMe2(n4＝0；R6＝R7＝Me)或-CH2NMe2(n4＝1；R6＝R7＝Me)或 (n4＝1；R6和R7一起構成-(CH2)2-N-(Me)-(CH2)2-)、或或 (n4＝1；R6和R7一起構成-(CH2)2-O-(CH2)2-)或或或或當RX、RX2、RY和/或RY2為-(CH2)n7-O-R9時，則在一個實施方案中，n7為1、2或3，和/或R9為H、C1-6烷基或苯基，或者更優選R9為H或C1-6烷基。n7優選為1或2，更優選為1。優選R9為C1-4烷基例如甲基或叔丁基。例如，-(CH2)n7-O-R9可以為-CH2-O-tBu或-CH2-O-Me。
當RX、RX2、RY和/或RY2為-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-CH(C1-2烷基)-C(O)-NR10R11(例如-CH(Me)-C(O)-NR10R11)、-CMe2-C(O)-NR10R11或在連接碳原子上被-C(O)-NR10R11取代的C3-5環烷基(例如C3環烷基)時，那麼優選它/它們獨立地為-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-CH(C1-2烷基)-C(O)-NR10R11(例如-CH(Me)-C(O)-NR10R11)或-CMe2-C(O)-NR10R11；更優選-(CH2)n11-C(O)-NR10R11；再更優選-CH2-C(O)-NR10R11或-C(O)-NR10R11。
當RX、RX2、RY和/或RY2為-(CH2)n11-C(O)-NR10R11時，則n11優選為0或1，更優選為1。
優選R10為H或C1-6烷基(例如C1-4烷基或C1-2烷基或甲基)，或者R10和R11一起構成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-。
優選R10和R11獨立地為且更優選R11為H；C1-6烷基；C1-2氟代烷基；不在連接點處被一個OH或-OC1-2烷基取代的C2-3烷基；任選被一個或兩個甲基取代的C3-6環烷基；任選被一個NHMe基團取代的-CH2-C3-6環烷基(優選未取代的)；-(CH2)n17-Het2；任選取代的碳連接的吡啶基、任選取代的苯基；任選取代的苄基；或任選取代的-CH(C1-2烷基)Ph。
更優選R10和R11獨立地為且再更優選R11為H；C1-6烷基；任選被一個或兩個甲基取代的C3-6環烷基；-CH2-C3-6環烷基(未取代的)；-(CH2)n17-Het2；任選取代的碳連接的吡啶基；任選取代的苯基、任選取代的苄基；或任選取代的-CH(C1-2烷基)Ph(例如任選取代的-CH(Me)Ph)。
優選在R10和/或R11中，所述苯基、所述苄基和所述-CH(C1-2烷基)Ph(例如-CH(Me)Ph)在芳環上獨立地任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代氟、氯、C1-2烷基(例如甲基)、C1氟代烷基(例如CF3)、C1-2烷氧基(例如甲氧基)、C1氟代烷氧基(例如CF3O-或CHF2O-)、-NR10aR10b(其中R10a為H或甲基，R10b為H、C1-2烷基(例如甲基)、-C(O)Me或-S(O)2Me)、-C(O)-NR10cR10d(其中R10c和R10d獨立地為H或C1-2烷基，例如H或Me)或-S(O)2-R10e(其中R10e為C1-2烷基(例如甲基)、NH2、NHMe或NMe2)。優選一個取代基。
在R10和/或R11中，和/或(獨立地)在R5中，和/或(獨立地)在R15中，和/或(獨立地)在R6和/或R7中，和/或(獨立地)在R17中，和/或(獨立地)在R18中碳連接的吡啶基(包括其任何酮互變異構體)最好是任選被一個OH取代，更優選是未取代的。
在R10和/或R11中，對於-(CH2)n17-Het2，優選n17為0或1；和/或優選Het2為任選取代的含有一個O或S(優選O)環原子或一個NR27環基團的5元或6元飽和雜環。優選R27為C1-2烷基或-C(O)Me。優選Het2環在環碳原子上被一個或兩個甲基取代基取代，或者在環碳原子上是未取代的。
在一個實施方案中，當RX、RX2、RY和/或RY2為-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-CH(C1-2烷基)-C(O)-NR10R11或-CMe2-C(O)-NR10R11時，則任選R10和R11獨立地為H或C1-6烷基；或者R10和R11一起構成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-，其中n8和n9獨立地為2或3，X6為化學鍵、-CH2-、O或NR12，其中R12為H或C1-2烷基，並且其中由NR10R11構成的環在環碳原子上是未取代的。
優選R10為H，和/或任選R11為C1-6烷基例如C1-4烷基例如異丙基。
例如，-(CH2)n11-C(O)-NR10R11例如-C(O)-NR10R11可以為在一個可供選擇的優選實施方案中，當R10和R11一起構成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-時，則優選n8為2和/或n9為2。當R10和R11一起構成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-時，這是本發明的一個優選特徵，則優選X6為化學鍵、-CH2-、O或NR12，其中R12為H或C1-2烷基，並且其中由NR10R11構成的環在環碳原子上是未取代的。
當R10和R11一起構成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-時，優選由NR10R11構成的環在環碳原子上是未取代的，或者在環碳原子上被一個甲基或氧代(＝O)取代基取代。
最優選NR10R11為或 (在上述最優選的基團中，在本說明書中，通常對於基團或基，在NH或N加下劃線的情況下，則表示連接點)。
再更優選當RX、RX2、RY和/或RY2為-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-CH(C1-2烷基)-C(O)-NR10R11、-CMe2-C(O)-NR10R11或在連接碳原子上被-C(O)-NR10R11取代的C3-5環烷基時，則優選它/它們獨立地為-(CH2)n11-C(O)-NR10R11(更優選-CH2-C(O)-NR10R11或-C(O)-NR10R11)，其中NR10R11是一個上述最優選的NR10R11基團。
-(CH2)n11-C(O)-NR10R11基團優選如實施例36、58、84、85-90、95-96、126-147或148-155中任一個的定義。這些實施例具體說明了一些上述優選的NR10R11基團，這些實施例中的一些實施例給出了胺R10R11NH的參考文獻和/或商業來源，其中胺R10R11NH可用於製備含有-(CH2)n11-C(O)-NR10R11基團作為RX、RX2、RY和/或RY2的式(I)化合物。
當RX、RX2、RY和/或RY2為-(CH2)n12-C(O)-OR13時，n12優選為0或1，更優選1。在一個優選的實施方案中，當RX、RX2、RY和/或RY2為-(CH2)n12-C(O)-OR13時，R13為H或C1-6烷基。當R13為C1-6烷基時，則R13優選為C1-4烷基或C1-3烷基，例如甲基(例如RX、RY和/或RX2可以為-CO2Me)或乙基。
當RX、RX2、RY和/或RY2為-(CH2)n13-C(O)-R13a時，n13優選為0或1，更優選1。當RX、RX2、RY和/或RY2為-(CH2)n13-C(O)-R13a時，則R13a適合為C1-6烷基、C1-2氟代烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、苄基或苯基(其中所述苯基和苄基在芳環上獨立地任選被一個或兩個(獨立地)(例如一個)氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基取代)。更優選R13a為C1-6烷基或C1-4烷基或C1-2烷基。
當RX、RX2、RY和/或RY2為-(CH2)n14-Het1、-CH(C1-2烷基)-Het1(例如-CH(Me)-Het1)、-CMe2-Het1或在連接碳原子上被Het1取代的C3-5環烷基(例如C3環烷基)時，其中n14為0、1或2，那麼(a)優選n14為0或1，和/或(b)-(CH2)n14-Het1更優選為-CH(Me)-Het1或-CMe2-Het1或在連接碳原子上被Ar取代的C3-5環烷基。
當RX、RX2、RY和/或RY2為-(CH2)n14-Het1、-CH(C1-2烷基)-Het1(例如-CH(Me)-Het1)、-CMe2-Het1或在連接碳原子上被Het1取代的C3-5環烷基(例如C3環烷基)，其中n14為0、1或2，其中Het1為任選取代的含有一個O或S環原子和/或一個NR14環基團的4元、5元、6元或7元飽和雜環時，則任選取代的飽和雜環Het1優選為4元、5元或6元，更優選5元或6元。當Het1為6元時，則相對於Het1中的連接環原子，任何O或S環原子和/或任何NR14環基團獨立地可以存在於環的2-位、3-位或4-位，優選位於環的4-位。當任選取代的飽和雜環Het1為4元時，則優選雜環Het1任選不被氧代(＝O)取代。
當R14和/或一個或任選的環取代基為C1-4烷基時，其適合為C1-2烷基，例如甲基。優選R14為C1-4烷基(例如C1-2烷基)、C(O)R19或S(O)2R19。優選R19為C1-4烷基(例如甲基或異丁基)、C3-6環烷基例如環丙基或環己基、2-噻吩基、呋喃-2-基、苯基(未取代的)或苄基(未取代的)；更優選R19為C1-4烷基(例如甲基或異丁基)。
當RX、RX2、RY和/或RY2為-(CH2)n14-Het1且n14為0時，並且當飽和雜環Het1任選(在不是任何NR14位置的一個位置)被C1-4烷基取代時，則最好是任選C1-4烷基在直接連接Het的式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)中5元環的碳原子上被取代。
雜環Het1優選任選(在不是任何NR14位置的一個或多個位置上)被一個氧代(＝O)和/或一個C1-4烷基取代基取代；優選被一個氧代(＝O)取代基取代。任何氧代(＝O)取代基優選在連接(鍵合)存在的任何NR14環基團的環碳原子上被取代。優選在Het1中，這一個或兩個氧代(＝O)取代基只有當NR14環基團存在時才會存在。
例如，當RX、RX2、RY和/或RY2為-(CH2)n14-Het1、-CH(C1-2烷基)-Het1或-CMe2-Het1時，任選取代的4元、5元、6元或7元飽和雜環Het1可以優選是四氫-2H-吡喃基例如四氫-2H-吡喃-4-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基，
或上述基團中任一個的位置異構體，其中連接點[其連接-(CH2)n14-、-CH(C1-2烷基)-或-CHMe2-或者連接-C3-5環烷基部分或者連接Het中式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)的5元環]在Het1的不同環碳原子上。
當RX、RX2、RY和/或RY2為-(CH2)n10-Ar、-CH(C1-2烷基)-Ar(例如-CH(Me)-Ar)、-CMe2-Ar或在連接碳原子上被Ar取代的C3-5環烷基(例如C3環烷基)時，則優選它/它們獨立地為-(CH2)n10-Ar或-CH(Me)-Ar，優選-(CH2)n10-Ar例如-CH2-Ar。
當RX、RX2、RY和/或RY2為-(CH2)n10-Ar時，則優選n10為0或1；更優選n10為1。
當Ar為任選取代的苯基時，優選所述苯基任選被一個或兩個(優選一個)獨立地為以下的取代基取代氟、氯、溴、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基、C1氟代烷氧基、-NR11aR11b(其中R11a為H或甲基，R11b為H、C1-2烷基、-C(O)Me或-S(O)2Me)、-C(O)-NR11cR11d(其中R11c和R11d獨立地為H或甲基)、-C(O)-OR11e(其中R11e為H)或-S(O)2-R11f(其中R11f為甲基、NH2、NHMe或NMe2)。當Ar為任選取代的苯基時，更優選-(CH2)n10-Ar可以如實施例49-55、83、103、107、120-125、179、181-184、189或190中任一個對RX、RX2、RY和/或RY2的定義。
當Ar為在兩個相鄰Ar環原子上任選被以下鏈的兩端取代的苯基-(CH2)4-、-(CH2)3-或-CH＝CH-CH＝CH-時，則它可以為例如萘基，例如1-萘基或2-萘基。
當Ar為任選取代的含有1、2、3或4個選自O、N或S的雜原子(例如1、2或3個雜原子)的5元或6元雜環芳環時，則Ar可以任選被取代呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、咪唑基、噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑基或1，2，4-噁二唑基或1，2，5-噁二唑基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基或1，2，4-噻二唑基)、吡啶基、三唑基(例如1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基)、四唑基、三嗪基、噠嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡唑基、異噻唑基(1，2-噻唑基)或異噁唑基(1，2-噁唑基)。當Ar為任選取代的5元或6元雜環芳環時，所述環優選任選被一個或兩個獨立的C1-2烷基或者被一個OH基團取代(包括其任何酮互變異構體)；更優選所述環任選被一個或兩個獨立的C1-2烷基(例如甲基)基團取代；再更優選有一個取代基或者沒有取代基。當Ar為任選取代的5元或6元雜環芳環時，優選其為5元。
當Ar為5元或6元雜環芳環，更優選-(CH2)n10-Ar可以如實施例71、79、80、97-100、104-106、108、112-114、117、158或186中任一個對RX、RX2、RY和/或RY2的定義。
當所述雜環芳環Ar在兩個相鄰Ar環原子上被以下鏈的兩端取代-(CH2)4-、-(CH2)3-或-CH＝CH-CH＝CH-時，則例如Ar可以為或或-(CH2)n10-Ar可以為 (參見例如實施例186)。在這些情況下，優選-(CH2)n10-Ar為-CH2-Ar。
在R5、R15、R6、R7、R17、R18、R9、R13、R13a和/或R19(彼此獨立)中，所述苯基和/或苄基優選獨立地任選被一個取代基取代；或者更優選所述苯基和/或苄基是未取代的。在R10和/或R11(彼此獨立)中，所述苯基、苄基和/或-CH(C1-2烷基)Ph優選獨立地任選被一個取代基取代；或者更優選所述苯基、苄基和/或-CH(C1-2烷基)Ph是未取代的。在Ar中，所述苯基和/或所述雜環芳環優選獨立地任選被一個取代基取代；或者更優選所述苯基和/或所述雜環芳環是未取代的。在Het1和/或Het2(彼此獨立)中，所述飽和雜環在環碳原子上優選獨立地任選被一個取代基取代；或者更優選所述飽和雜環在環碳原子上是未取代的。
當Het為式(v)時，則RX2和/或RY2適合獨立地為氫原子(H)、C1-6烷基(例如C1-4烷基例如甲基)、C3-6環烷基、-C(O)-NR10R11、-C(O)-OR13或-(CH2)n10-Ar；更優選H、C1-6烷基、-C(O)-NR10R11、-C(O)-OR13或-(CH2)n10-Ar；再更優選H、C1-6烷基(例如C1-4烷基例如甲基)、-C(O)-NR10R11或-(CH2)n10-Ar。在這種情況下，也就是說當Het為式(v)時，則優選Ar為任選取代的苯基和/或優選n10為0或1。
優選RX1和/或RY1獨立地為氫原子(H)或C1-2烷基，更優選為H或甲基，再更優選為H。
Y5可適合為CH2或CMe2。更優選Y5為CH2，即CRY1RY2，其中RY1＝RY2＝氫原子(H)。
X5可適合為CHRX2或CMe2，例如CHMe、CH-CO2Me或CMe2。
特別優選的是，式(I)化合物或其鹽是1)N-環戊基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，2)N-環戊基-1-乙基-5-{5-[(甲磺醯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，3)N-環戊基-1-乙基-5-(5-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，4)N-環戊基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，5)N-環戊基-1-乙基-5-{5-[(甲磺醯基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，6)N-環戊基-1-乙基-5-(5-異丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，7)1-乙基-N-(4-氟苯基)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，8)N-環戊基-5-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-乙基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，9)1-乙基-5-(5-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，10)N-環己基-1-乙基-5-(5-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，11)1-乙基-N-異丁基-5-(5-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，12)1-乙基-N-異丁基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，13)N-環己基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，14)1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，15)N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，16)N-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，17)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，18)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-環己基-1-乙基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，19)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-環戊基-1-乙基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，20)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-異丁基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，21)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，22)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，23)1-乙基-5-{5-[(甲磺醯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，24)N-環己基-1-乙基-5-{5-[(甲磺醯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，25)1-乙基-N-異丁基-5-{5-[(甲磺醯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，26)N-[(1S)-1，2-二甲基丙基-1-乙基-5-{5-[(甲磺醯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，27)N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-{5-[(甲磺醯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，28)1-乙基-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，29)1-乙基-5-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，30)5-{3-[(二甲氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，31)1-乙基-5-[3-(嗎啉-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，32)5-(5-環丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，33)N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，34)1-乙基-5-[5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，35)1-乙基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，36)5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-甲醯胺，37)4-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-甲基吡咯烷-2-酮，38)1-乙基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-5-(5-四氫-2H-吡喃-4-基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，39)1-乙基-5-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，40)5-[5-(叔丁氧基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，或41)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯；或其鹽，例如其藥物可接受的鹽。
或者，式(I)化合物或其鹽可以優選是1)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-4，5-二氫-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯，2)1-乙基-5-(4-甲基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，3)1-(正丙基)-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，4)1-乙基-5-[5-(四氫呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，5)1-乙基-5-[5-(二甲氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，6)1-乙基-5-(5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，7)N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-乙基-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，或8)N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-乙基-5-[3-(嗎啉-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺；或其鹽，例如其藥物可接受的鹽。
或者，式(I)化合物或其鹽可以優選是1)1-乙基-5-[(4R)-4-苯基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，2)1-乙基-5-[(4S)-4-苯基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，3)1-乙基-5-[(4S)-4-(苯基甲基)-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，4)1-乙基-5-[(4R)-4-(苯基甲基)-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，5)1-乙基-5-[(4S，5R)-5-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，6)1-乙基-5-[(5R)-5-苯基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，7)1-乙基-5-[(5S)-5-苯基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，8)5-(4，4-二甲基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，9)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酸，10)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(1-甲基乙基)-1，3-噁唑-4-甲醯胺，11)1-乙基-5-[4-(4-嗎啉基羰基)-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，12)1-乙基-N-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，13)反-4-{[1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環己醇，14)1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，15)4-{[1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環己酮，16)1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-正丙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，17)5-[5-(1，1-二甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-6-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，18)1-乙基-6-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，19)5-(5-環丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，20)5-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-吡咯烷酮，21)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)乙醯胺，22)1-乙基-5-[5-(1-甲基-2-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，23)1-乙基-5-{5-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，24)3-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}環戊酮，25)1-乙基-5-[5-(四氫-3-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，26)(4S)-4-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，3-噻唑烷-2-酮，27)5-[5-(2，2-二甲基環丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，28)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基乙醯胺，29)1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，30)1-乙基-5-[5-(1-甲基環丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，31)1-乙基-5-[5-(3-甲基-5-異噁唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，32)1-乙基-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，33)5-[5-(1-乙醯基-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，34)1-乙基-5-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，35)1-乙基-5-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，或36)1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺；或其鹽，例如其藥物可接受的鹽。對於這些化合物/鹽，每種化合物的結構在下文實施例49-84中公開。
或者，式(I)化合物或其鹽可以優選是1)2-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-苯基乙醯胺，2)2-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-(1-苯基乙基)乙醯胺，3)1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，4)2-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-(苯基甲基)乙醯胺，5)2-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N，N-二甲基乙醯胺，6)N-乙基-2-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}乙醯胺，
7)1-乙基-5-{3-[1-(4-嗎啉基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，8)5-[3-(環己基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，9)1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，10)1-乙基-5-{3-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，11)1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，12)5-{5-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，13)1-乙基-5-[5-(2-呋喃基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，14)1-乙基-5-[5-(3-異噁唑基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，15)1-乙基-5-(5-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，16)1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(1H-四唑-1-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，17)1-乙基-5-[5-(5-異噻唑基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，18)1-乙基-5-{5-[(3-甲基-5-異噁唑基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，19)5-(5-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺(1∶1)，20)1-乙基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，
21)2-[1-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)環戊基]-N-甲基乙醯胺，22)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)環丙烷甲醯胺，23)1-乙基-5-{5-[(5-甲基-3-異噁唑基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，24)1-乙基-5-{5-[(5-甲基-3-異噁唑基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，25)1-乙基-5-{5-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，26)5-{5-[(3，5-二甲基-4-異噁唑基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，27)N-(1-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}乙基)乙醯胺，28)5-{5-[(1-乙醯基-4-哌啶基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，29)1-乙基-5-{5-[(4-甲基苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，30)1-乙基-5-[5-(4-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，31)5-[5-(3，4-二甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，32)5-[5-(2，4-二甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，33)5-{5-[(4-溴苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，34)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(苯基甲基)-1，3-噁唑-4-甲醯胺，
35)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，3-噁唑-4-甲醯胺，36)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[(2-甲基苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，37)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[(4-甲基苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，38)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[(3-甲基苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，39)N-[(4-氯苯基)甲基]-2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，40)N-[(2，3-二甲基苯基)甲基]-2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，41)N-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，42)N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，43)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(1-苯基乙基)-1，3-噁唑-4-甲醯胺，44)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-{(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-1，3-噁唑-4-甲醯胺，45)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[(1R)-1-苯基丙基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，46)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-甲醯胺，47)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-({4-[(甲磺醯基)氨基]苯基}甲基)-1，3-噁唑-4-甲醯胺，48)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-{[4-(甲磺醯基)苯基]甲基}-1，3-噁唑-4-甲醯胺，
49)N-(1-乙醯基-4-哌啶基)-2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，50)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-噁唑-4-甲醯胺，51)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1，3-噁唑-4-甲醯胺，52)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，53)N-[1-(氨基甲基)環己基]-2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-甲基-1，3-噁唑-4-甲醯胺，54)N-(2，6-二甲基苯基)-2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，55)N-{[4-(氨基羰基)苯基]甲基}-2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，56)2-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醯胺，57)5-{3-[2-(2，6-二甲基-4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，58)1-乙基-5-{3-[2-(4-甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，59)2-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]乙醯胺，60)5-{3-[2-(3，5-二甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，61)1-乙基-5-{3-[2-(3-甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，62)2-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-3-吡啶基乙醯胺，
63)6-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-哌啶酮，64)1-乙基-5-{5-[(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，65)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)乙醯胺，66)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)苯甲醯胺，67)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-苯基乙醯胺，68)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-甲基丙醯胺，69)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-3-甲基丁醯胺，70)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)環己烷甲醯胺，71)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-呋喃甲醯胺，72)N-({5-(1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)甲烷磺醯胺，73)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)苯磺醯胺，74)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-1-苯基甲烷磺醯胺，75)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-丙烷磺醯胺，76)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-1-丙烷磺醯胺，
77)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)環丙烷磺醯胺，78)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-噻吩磺醯胺，79)1-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-吡咯烷酮，80)1-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-哌啶酮，81)5-{3-[(1-乙醯基-4-哌啶基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，82)1-乙基-5-(3-{[1-(3-甲基丁醯基)-4-哌啶基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，83)1-乙基-5-(3-{[1-(甲磺醯基)-4-哌啶基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，84)1-乙基-5-{3-[1-(苯磺醯基)環丙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，85)1-乙基-5-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，86)1-乙基-5-[3-(1-苯基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，87)1-乙基-5-(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，88)5-(3-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，89)5-(3-{[3-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，90)5-(3-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，
91)1-乙基-5-{3-[(苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，92)1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[3-(5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-3-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，93)1-乙基-5-{3-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，94)1-乙基-5-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，95)5-(5-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，96)1-乙基-5-(5-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，或97)5-(3，8-二氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-2-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺；或其鹽，例如其藥物可接受的鹽。上述每種化合物的結構在下文實施例85-191中公開。
優選式(I)化合物或其鹽是1)1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺(實施例14的化合物)，2)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺(實施例17的化合物)，3)1-乙基-5-{5-[(甲磺醯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺(實施例23的化合物)，4)1-乙基-5-[5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺(實施例34的化合物)，5)1-乙基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺(實施例35的化合物)，6)1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺(實施例38的化合物)，亦稱1-乙基-5-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺(實施例39的化合物)，7)1-乙基-5-[5-(四氫呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺(實施例44的化合物)，8)1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺(實施例77的化合物)，或9)1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺(實施例84的化合物)；或其鹽。
本發明的第二方面提供式(IA)化合物或其鹽(特別是其藥物可接受的鹽) 其中R1為C1-4烷基、C1-3氟代烷基或-(CH2)2OH；R2為氫原子(H)、甲基或C1氟代烷基；R3為任選取代的支鏈C3-6烷基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代的苯基或任選取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基或或其中n1和n2獨立地為1或2；其中Y為O、S、SO2或NR4；其中R4為氫原子(H)、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基；其中在R3中，所述任選取代的支鏈C3-6烷基任選被一個或兩個以下取代基取代氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基或C1-2氟代烷氧基；並且其中任何這樣的取代基不在連接(鍵合)式(IA)中-NH-基團的R3碳原子上取代；其中在R3中，所述苯基任選被一個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基；其中在R3中，所述C3-8環烷基或上式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基任選被一個或兩個以下取代基取代氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或C1-2烷基；並且其中任何OH、烷氧基或氟代烷氧基取代基不在連接(鍵合)式(IA)中-NH-基團的R3環碳原子上取代，並且不在鍵合雜環基(aa)、(bb)或(cc)中Y基團的任一R3環碳原子上取代；其中Het為下式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v) 或或或或其中W1、W2、W4和W5為N；W3為NRW；X1、X3和X4為N或CRX；X2為O、S或NRX；X5為CRX1RX2；Y1、Y2和Y3為CRY或N；Y4為O、S或NRY；Y5為CRY1RY2；Z1和Z5為O、S或NR2；Z2、Z3和Z4為N或CR2；其中RW為氫原子(H)或C1-2烷基；RX、RX2、RY和RY2獨立地為氫原子(H)；C1-8烷基；任選被C1-2烷基取代的C3-6環烷基；
在-(CH2)n2a-部分中或者在C3-6環烷基部分中任選被C1-2烷基取代的-(CH2)n2a-C3-6環烷基，其中n2a為1、2或3；-(CH2)n3-SO2-R5，其中n3為1或2，R5為C1-3烷基或-NH-C1-2烷基或苯基；-(CH2)n4-NR6R7，其中n4為0、1、2或3，R6和R7獨立地為H、C1-6烷基(例如C1-4烷基)、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、-C(O)-C1-2烷基、-SO2-C1-2烷基、苯基或苄基(其中所述苯基或苄基在芳環上獨立地任選被一個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)；或者R6和R7一起構成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中n5和n6獨立地為2或3，X5為化學鍵、-CH2-、O或NR8，其中R8為H或C1-2烷基；-(CH2)n7-O-R9；其中n7為0、1、2或3，R9為H或C1-6烷基；其中n7隻有當-(CH2)n7-O-R9鍵合所述Het環中的碳原子時才為0；並且其中n7當Het為式(v)時不為0(即對於RX2和RY2，n7不為0)；-C(O)-NR10R11，其中R10和R11獨立地為H、C1-6烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、苯基或苄基(其中所述苯基或苄基在芳環上獨立地任選被一個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)；或者R10和R11一起構成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-，其中n8和n9獨立地為2或3，X6為化學鍵、-CH2-、O或NR12，其中R12為H或C1-2烷基；-C(O)-OR13，其中R13為H、C1-6烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、苯基或苄基(其中所述苯基或苄基在芳環上獨立地任選被一個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)；-C(O)-R13a，其中R13a為氫原子(H)、C1-6烷基、C1-2氟代烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、苄基或苯基；其中所述苯基或苄基在芳環上獨立地任選被一個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；含有一個O環原子或一個NR14環基團的4元、5元、6元或7元飽和雜環，其中R14為H或C1-4烷基，所述雜環任選(在不是任何NR14位置的一個或多個位置上)被一個氧代(＝O)和/或一個C1-4烷基取代基取代；或-(CH2)n10-Ar，其中n10為0、1或2，和(i)Ar為任選被一個或兩個以下取代基取代的苯基氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基；或(ii)Ar為任選取代的含有1、2或3個選自O、N或S的雜原子的5元或6元雜環芳環；並且其中當所述雜環芳環Ar含有2或3個雜原子時，其中一個雜原子選自O、N和S，其餘的雜原子均為N；並且其中所述雜環芳環Ar任選被一個或兩個C1-4烷基取代；RX1和RY1獨立地為氫原子(H)、C1-2烷基或C1氟代烷基；且R2為氫原子(H)或C1-2烷基。
優選在式(IA)中，當R3為式(bb)的雜環基、n1為1且Y為NR4時，則R4不為C1-2烷基、C1-2氟代烷基或CH2C(O)NH2。
實施例1-48是本發明第二方面的化合物(式(IA))或鹽的實例。
經過所有必要變化後(例如針對所述化學式、R基團和/或取代基的變化)，式(IA)化合物或其鹽的優選或任選特徵與式(I)化合物或其鹽的優選或任選特徵相同或類似。通常，本文中每當提到式(I)，在經過所有必要變化後，替代實施方案中涉及式(I)的說明也適用於式(IA)。
鹽、溶劑合物、異構體、互變異構體、分子量等因為式(I)化合物的鹽的潛在醫藥用途，所以式(I)化合物的鹽最好是藥物可接受的。合適的藥物可接受的鹽可包括酸加成鹽或鹼加成鹽。
藥物可接受的酸加成鹽可以如下製備使式(I)化合物與合適的無機酸或有機酸(例如氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、馬來酸、甲酸、乙酸、丙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水楊酸、穀氨酸、天冬氨酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸例如2-萘磺酸或己酸)任選在合適的溶劑(例如有機溶劑)中反應得到鹽，一般通過例如結晶和過濾進行分離。式(I)化合物的藥物可接受的酸加成鹽可以為例如氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、穀氨酸鹽、天冬氨酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、萘磺酸鹽(例如2-萘磺酸鹽)或己酸鹽。在一個實施方案中，藥物可接受的酸加成鹽可以為氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或萘磺酸鹽。
藥物可接受的鹼加成鹽可以如下製備使式(I)化合物與合適的無機鹼或有機鹼(例如三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、膽鹼、精氨酸、賴氨酸或組氨酸)任選在合適的溶劑(例如有機溶劑)中反應得到鹼加成鹽，一般通過例如結晶和過濾進行分離。
其它合適的藥物可接受的鹽包括藥物可接受的金屬鹽，例如藥物可接受的鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽；尤其是式(I)化合物中可能存在的一個或多個羧酸部分的藥物可接受的金屬鹽。
其它非藥物可接受的鹽(例如草酸鹽)可以用於例如分離本發明化合物，並且包括在本發明範圍內。
本發明包括其範圍內的所有可能的式(I)化合物的鹽的化學計量形式和非化學計量形式。
包括在本發明範圍的還有本發明化合物及其鹽的所有溶劑合物、水合物以及絡合物。
本發明的某些基團、取代基、化合物或鹽可能存在異構體。本發明範圍包括所有這樣的異構體，包括外消旋體、對映異構體及其混合物。
式(I)化合物或其鹽的某些基團(例如雜芳族環系)可能存在一種或多種互變異構體形式。本發明範圍包括所有這樣的互變異構體形式，包括混合物。例如，當Het為式(i)、Y1為CRY且X1為CRX(其中RX為OH)時，則式(I)化合物或其鹽包括酮形式(K1)、烯醇形式(E1)及其混合物，如下所示，除非另有說明；當Het為式(i)且Y1為CRY(其中RY為OH)時，則式(I)化合物或其鹽包括酮形式(K2)、烯醇或羥基-亞胺形式(E2)及其混合物，如下所示，除非另有說明尤其是用於口服醫藥用途時，式(I)化合物的分子量可以任選為1000或1000以下，例如800或800以下，特別是650或650以下，或者600或600以下。本文的分子量是指非溶劑化的「游離鹼」化合物，即不包括任何加成鹽、溶劑(例如水)分子等的分子量。
合成路線下述方法可用於製備式(I)化合物。有時用於舉例說明的方法是指R2為H或Me的情況。然而，部分或所有這些方法也可以作適當修改(例如改變原料和試劑)後用於製備R2為C1氟代烷基的式(I)化合物。
方法A式(I)化合物如式I(ia)化合物(即Het為式(ia)的式(I)化合物)可以如下製備例如，在脫水劑例如磷醯氯(POCl3)或Burgess試劑[(甲氧基羰基氨磺醯基)三乙基氫氧化銨]存在下，和/或優選在合適的溶劑(例如有機溶劑，優選無水的)例如乙腈(例如對於POCl3)或THF和/或DMF(例如對於Burgess試劑)中，通過式II化合物的環化反應而製得式I(ia)化合物。反應可能需要加熱，例如加熱至約70℃至約150℃，或者加熱至約70℃至約120℃，或者加熱至約70℃至約90℃ 式II 式I(ia)對於從式II到式I(ia)的環化反應，反應條件可以例如在以下實施例中的說明(a)實施例1-3或43(POCl3和乙腈)；或(b)實施例32、34-37、35(替代合成法)、38-40、44、66或97-125(Burgess試劑，含THF和/或DMF)。
使式III化合物與式RYCONHNH2的適當取代的肼衍生物在標準偶聯條件下反應，可以製備式II化合物本身。例如，可以在羥基苯並三唑(HOBT)存在下，例如在合適的溶劑例如DMF中，可以使用例如偶聯試劑例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)。
式III式II或者，在所需要的肼衍生物RYCONHNH2不容易獲得時，首先使式III化合物與肼基甲酸酯ROCONHNH2例如肼基甲酸叔丁酯tBuOCONHNH2在偶聯條件下反應生成式IV化合物，可以製備式II化合物。例如在羥基苯並三唑存在下，例如在合適的溶劑例如DMF中，可以使用例如偶聯試劑例如EDC 使用稀酸例如2M鹽酸，在有機溶劑例如二噁烷中，可以實現其後所得醯基肼衍生物(式IV化合物)的Boc-脫保護，得到式V的醯肼衍生物。
可以將式V化合物轉化為式II化合物(所需醯肼衍生物)。通過使式V化合物與式RYCO2H的酸在偶聯條件下反應，可以完成這一步。例如在羥基苯並三唑(HOBT)存在下，例如在合適的溶劑例如DMF中，可以使用例如偶聯劑例如EDC。或者，可以使用式RYCO-X10的活性酸衍生物，通過與式V的醯肼衍生物反應，生成式II的醯肼，其中X為離去基團例如氯(醯基氯)或-O-CO-R30或-O-SO2-R30(其中R30可以例如為RY或烷基或芳基例如甲基、叔丁基或對甲基苯基)。
例如，按照Yu等，J.Med Chem.，2001，44，1025-1027中介紹的方法，可以通過式VI酯(例如RA可以為C1-6烷基例如Et)的水解，製備式III化合物。該水解過程通常包括與鹼例如氫氧化鈉或氫氧化鉀在溶劑例如乙醇或二噁烷(例如NaOH的EtOH溶液)、優選一種或兩種含有少量水的溶劑中反應式VI 式III例如按照Yu等，J.Med Chem.，2001，44，1025-1027中介紹的方法，可以通過式VII化合物與式R3R3aNH的胺反應，製備式VI化合物。最好在鹼例如三乙胺或二異丙基乙胺存在下，在溶劑例如乙醇或二噁烷(例如NEt3的EtOH溶液)中，並且可能需要加熱，來完成該反應式VII 式VI式R3R3aNH的許多胺，例如R3R3aN為式(a)-(t2)的那些胺是市售的，或者可以按照本文公開的和/或說明的方法進行合成，或者可以由市售化合物或可合成化合物例如由式R3R3aNH的其它胺或其衍生物來製備。本文描述了R3R3aNH胺的製備方法和/或具體商業來源，參見例如中間體21、21A、25、50、54-57和140-163。
式VII化合物在上述參考文獻中也有描述，並且也可以如下製備首先通過使式VIII化合物與例如乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(R2＝H，得到RA＝Et)或2-(1-乙氧基亞乙基)丙二酸二乙酯(R2＝Me，得到RA＝Et)反應，並且例如同時加熱，然後與磷醯氯反應，再次優選同時加熱。參見例如下文中間體1的合成及G.Yu等，J.Med Chem.，2001，44，1025-1027，其中R2＝H，R1＝乙基；並且參見下文中間體58的合成，其中R2＝Me，R1＝乙基式VIII 式VII，RA＝Et在例如式VIII的所需氨基吡唑不是市售產品的情況下，例如，採用Dorgan等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1980，1(4)，938-42中介紹的方法，可以製備式VIII吡唑，所述方法包括使氰基乙基肼與合適的醛R1aCHO在溶劑例如乙醇中反應，同時加熱，然後還原，例如用鈉在溶劑例如叔丁醇中還原。R1a應當選擇比R1少一個碳原子，例如，R1a＝甲基，將會得到R1＝乙基。
式VIII或者，例如，在式VIII的所需氨基吡唑不是市售產品的情況下，使用實施例43中所示的通用反應方案，尤其是涉及中間體1轉化為中間體38的那一部分，可以由式VII化合物(例如中間體1，其中R1＝乙基)製備式VI化合物。在該方法中任選將式VII的4-氯吡唑並吡啶(例如中間體1)轉化為4-烷氧基(例如C1-4烷氧基例如乙氧基)吡唑並吡啶(例如中間體35)；通過與R3R3aNH(至例如中間體37)反應，置換4-氯或4-烷氧基，而除去R1基團(至例如中間體36，其中R1為H而不是烷基)，同時插入4-氨基R3R3aN基團；吡唑並吡啶通過與R1-X40反應而在N-1處烷基化，其中X40為可被吡唑並吡啶的N-1氮置換的基團，以便重新插入所需要的R1基團(例如中間體38的合成)。X40可以例如為滷素，例如Cl、Br或I；或者X40可以為-O-SO2-R40，其中R40為C1-4烷基、C1-2氟代烷基或任選被C1-2烷基取代的苯基。
方法B或者，式(I)化合物如式I(ia)化合物(即Het為式(ia)的式(I)化合物)可以如下製備優選在溶劑(例如有機溶劑)例如乙醇或乙腈中，和/或優選在鹼例如DIPEA存在下，使式IX化合物與式R3R3aNH的胺反應而製得式I(ia)化合物。為了實現轉化可能需要加熱式IX 式I(ia)對於使式IX化合物與式R3R3aNH的胺反應來製備式I(ia)化合物，溶劑、摩爾比、溫度和/或反應時間等反應條件可以任選如實施例9、10-11和/或12-27中所述。
式IX與R3R3aNH的反應得到式I(ia)是對從式IXa化合物開始製備含有如本文定義的任何Het基團的任何式(I)化合物的概括說明式IXa 式(I)式IX化合物本身可以如下製備優選在脫水劑例如磷醯氯或Burgess試劑[(甲氧基羰基氨磺醯基)三乙基氫氧化銨]存在下，在合適的溶劑(例如有機溶劑，優選無水的)例如乙腈(例如對於POCl3)或THF和/或DMF(例如對於Burgess試劑)中，使式X化合物發生環化反應而製得式IX化合物。反應可能需要加熱，例如加熱至約70℃至約150℃，或者加熱至約70℃至約120℃，或者加熱至約70℃至約90℃ 式X 式IX式X化合物可以如下製備式XI的酸例如用醯胺偶聯試劑例如EDC/HOBT或者用亞硫醯氯進行初始活化，然後使如此生成的活性中間體與式RYCONHNH2的醯基肼反應式XI 式X式XI化合物至式X化合物以及式X化合物至式IX化合物的反應實例見中間體12-15。
使用鹼例如氫氧化鉀，在溶劑例如二噁烷水溶液(二噁烷/水)中，通過式VII酯的水解(例如如方法A所述)，可以製備式XI的酸本身式VII式XI方法C通常使式II化合物與能夠插入硫的試劑例如Lawesson試劑在合適的溶劑例如乙腈中反應，可以製備式XII化合物(即Het為式(ib)的式(I)化合物)。該反應可能需要加熱
式II 式XII溶劑、摩爾比、溫度和/或反應時間等反應條件可以任選如實施例4、5或6中所述。
方法D式XIII化合物[即Het為式(ic)的式(I)化合物]可以如下製備優選在鹼例如乙醇鈉存在下，和/或優選在合適的溶劑(例如無水的和/或有機溶劑)例如乙醇中，優選在分子篩(例如4埃和/或粉狀分子篩)存在下，或者在其它有效除去水的條件下，使式VI化合物(RA可以為C1-6烷基例如Et)與式RXC(＝NOH)NH2的偕胺肟反應而製得式XIII化合物。反應混合物可任選加熱，例如加熱至回流式VI 式XIII溶劑、摩爾比、溫度和/或反應時間等反應條件可以任選如實施例7、28-29、30、31、48、82-84、92、93和/或178-187中所述。
方法E式XIV化合物(即Het為式(if)的式(I)化合物)可以如下製備優選在鹼(例如三乙胺或乙醇鈉)存在下，和/或在合適的溶劑(例如無水的和/或有機溶劑)例如乙醇中，使式XV化合物與合適的乙亞氨酸酯(acetimidate)RX-C(＝NH)ORE反應而製得式XIV化合物，其中RE為C1-6烷基例如甲基，(例如乙亞氨酸甲酯(RX＝Me)) 式XV 式XIV使式III化合物與式RZNHNH2的適當取代的肼衍生物在偶聯條件下反應，可以製備式XV化合物本身。例如在羥基苯並三唑(HOBT)存在下，在合適的溶劑例如DMF中，可以使用例如偶聯劑例如EDC 式III 式XV方法F為了製備Het為式(id)(任選取代的1，3-噁唑-2-基)的式(I)化合物，可以使用技術人員已知的各種方法。
例如，可以將式III的5-羧酸化合物直接或間接轉化為Het為式(id)的式(I)化合物(即轉化為5-(任選取代的1，3-噁唑-2-基)-吡唑並吡啶)。作為替代或附加特徵，Het為式(va)的式(I)化合物，其中RX1和RY1為H，RX1為RX，RY1為RY[即相應的5-(任選取代的4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基)-吡唑並吡啶]，可以脫氫生成Het為式(id)的式(I)化合物；例如，按照實施例41中所述的方法(DBU、CCl4、CH3CN、吡啶)，或者該方法的改進方法，或者類似的方法例如使用氧化劑。
採用技術人員已知的試劑和條件(參見例如以下文獻的綜述T.G.Gant等，Tetrahedron，1994，50(8)，2297-2360；M.Reuman等，Tetrahedron，1985，41(5)，837-860；以及其中引用的參考文獻)，可以使式(I)的4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基化合物(其中Het為式(va)，其中RX1和RY1為H，RX1為RX，RY1為RY)脫氫(氧化)生成相應的1，3-噁唑-2-基即Het為式(id)的式(I)化合物。對於該脫氫反應，優選使用氧化劑例如過氧化鎳、二氧化錳(MnO2)或2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)。
Het為式(va)的式(I)化合物可以如下製備例如在Burgess試劑存在下，和/或優選在合適的溶劑(例如有機溶劑，優選無水的)例如THF中，使式XXVIII化合物發生環化反應。
在偶聯條件(例如EDC，有或沒有HOBT)下，任選在鹼例如Et3N存在下，優選在合適的溶劑例如DMF中，使式III化合物與式XXIX化合物反應，可以由式III化合物製備式XXVIII化合物。
方法G本發明的式XVI化合物(1，2，4-噁二唑)即Het為式(ic)且RX為-CH2C(O)NR10R11的式(I)化合物可以如下製備使式XVII化合物與式R10R11NH的胺在偶聯條件下反應。可以使用技術人員已知的標準偶聯條件。可以使用例如偶聯劑例如TBTU，優選在羥基苯並三唑存在下。然而，更優選所述偶聯劑是草醯氯，其在所述反應中由式XVII化合物的羧酸生成相應的醯基氯；在該實施方案中，優選所述醯基氯不是分離的，即生成它的溶劑優選在很大程度上都不用除去。優選無論何種偶聯劑/偶聯條件，在鹼例如二異丙基乙胺存在下，和/或在合適的溶劑(例如有機溶劑，優選無水的)例如DMF和/或二氯甲烷中，反應得以實現。
式XVII式XVI式XVII至式XVI反應的反應條件，例如溶劑、摩爾比、溫度和/或反應時間等反應條件可以任選按照實施例85-90、95-96和/或148-155中所述。
通過式XVIII化合物(RG優選為tBu)與水解劑(例如酸例如三氟乙酸)在溶劑例如二氯甲烷中的反應，可以製備式XVII化合物本身式XVIII 式XVII通過式VI化合物(RA＝H)與式RGOC(＝O)CH2C(＝NOH)NH2的偕胺肟和偶聯劑例如TBTU優選在羥基苯並三唑存在下、優選在鹼例如二異丙基乙胺存在下和/或在合適的溶劑例如DMF中反應，然後與1，1′-羰基二咪唑反應，可以製備式XVIII化合物
式VI 式XVIII方法H式XIX化合物即Het為式(ic)且RX為-CH2-NR6R7(其中R7為C(O)R17)的式(I)化合物可以由式XX化合物製得。例如，優選在鹼例如二異丙基乙胺存在下，在合適的溶劑例如DMF中，通過使式XX化合物與羧酸R17COOH在偶聯劑例如TBTU存在下反應，優選與羥基苯並三唑反應，可以做到這一點。作為替代或附加特徵，優選在鹼例如二異丙基乙胺存在下，和/或在合適的溶劑(例如有機溶劑)例如二氯甲烷和/或氯仿中，可以使式XX化合物與R17COOH的羧酸部分的活性衍生物反應(例如通過與醯基氯R17C(O)Cl反應)。
式XX 式XIX式XX至式XIX反應的反應條件，例如溶劑、摩爾比、溫度和/或反應時間等反應條件可以任選按照實施例159-165中任一個所述。
式XX化合物即Het為式(ic)且RX為-CH2-NR6R7(其中R7為H)的式(I)化合物可以如下製備通過使XXI化合物(其中RH為苄基或C1-6烷基例如tBu)脫保護，例如通過與酸例如三氟乙酸(例如其中RH為烷基例如tBu)反應，或者通過氫化(例如其中RH為苄基)，優選在合適的溶劑例如二氯甲烷中
式XXI 式XX式XXI化合物可以如下製備使式VI化合物(但是其中RA為OH)與式RHOC(＝O)N(R6)CH2C(＝NOH)NH2的偕胺肟和偶聯劑例如TBTU、優選在羥基苯並三唑存在下且優選在鹼例如二異丙基乙胺存在下，和/或優選在合適的溶劑例如DMF中反應，然後與鹼例如1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯反應式VI 式XXI方法I式XXII化合物即Het為式(ic)且RX為-CH2-NR6R7(其中R7為-S(O)2R18)的式(I)化合物可以由式XX化合物如下製備使式XX化合物與磺醯氯R18S(O)2Cl優選在鹼例如三乙胺和/或吡啶存在下，和/或優選在合適的溶劑(例如有機溶劑)例如二氯甲烷和/或氯仿中反應式XX 式XXII溶劑、摩爾比、溫度和/或反應時間等反應條件可以任選如實施例166-172中任一個所述。
方法J式XXIII化合物是這樣的式(I)化合物其中Het為式(ic)，RX為-CH2-NR6R7，其中R6和R7一起構成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6，其中n5和n6獨立地為2或3，並且其中由NR6R7構成的環在碳原子鍵合氮原子的(CH2)n6內的碳原子上被一個氧代(＝O)取代基取代。
式XXIII化合物可以如下製備優選在鹼例如三乙胺存在下，和/或優選在合適的溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃中，通過式XX化合物(其中R6＝H)與式XJ-(CH2)n5-X5-(CH2)(n6-1)-COCl的醯基氯反應，其中XJ為離去基團，優選然後用鹼例如氫化鈉在合適的溶劑例如DMF中處理。離去基團XJ可以例如為滷原子例如Cl、Br或I；或者XJ可以例如為-O-SO2-RJ，其中RJ為C1-4烷基、C1-2氟代烷基或任選被C1-2烷基取代的苯基例如4-甲基苯基。
式XX 式XXIII對於式XX至式XXIII反應的反應條件，參見例如中間體119和/或120和/或其後的實施例173和/或174。
方法K式XXIV化合物即Het為式(iia)的式(I)化合物可以由式XXV化合物如下製備使式XXV化合物與RYC(O)XK優選在溶劑例如乙酸、吡啶、二甘醇二甲醚和/或二氯甲烷中反應而製得式XXIV化合物，其中XK為離去基團。XK可以例如為氯；或者RYC(O)XK可以為酸酐例如[RY(C＝O)]2O；或者RYC(O)XK可以為RYC(O)OH與偶聯試劑例如EDC或TBTU在有或沒有HOBT時反應製備的活性羧酸衍生物。
式XXV式XXIV對於式XXV至式XXIV反應而言，反應條件可以是例如實施例188、189和/或190中描述的條件。
優選在鹼例如碳酸鉀、醇鈉或叔胺存在下，和/或優選在合適的溶劑例如乙醇或甲醇中，使式XXVI化合物與羥胺或羥胺鹽反應，可以由式XXVI化合物製備式XXV化合物式XXVI 式XXV使式XXVII化合物與脫水劑例如Burgess試劑優選在溶劑例如四氫呋喃中反應，可以由式XXVII化合物製備式XXVI化合物本身式XXVII 式XXVI例如在合適的溶劑例如二噁烷中，使式III的羧酸化合物與亞硫醯氯反應，然後與氨反應，可以由式III的羧酸化合物製備式XXVII化合物
式III 式XXVII方法L-將一種式(I)化合物或其鹽轉化為另一種不同的式(I)化合物或其鹽的方法一種式(I)化合物或其鹽可以轉化為另一種式(I)化合物或其鹽。這種轉化優選包括或者是一種或多種下述方法L1-L10L1.氧化方法。例如氧化方法可以包括或者是將醇氧化為酮(例如使用Jones試劑)或者將醇或酮氧化為羧酸。
L2.還原方法，例如將酮或羧酸還原為醇。
L3.醯化方法，例如醯化胺或羥基。
L4.烷基化方法，例如烷基化胺或羥基。
L5.水解，例如將酯水解為相應的羧酸或其鹽，例如在鹼(例如氫氧化鹼金屬鹽，優選也在水存在下)存在下，或者在酸(例如HCl水溶液或HCl的無水有機溶劑例如二噁烷)存在下。
水解可以例如為其中RX、RX2、RY或RY2為-(CH2)n12-C(O)-OR13(其中R13不為氫原子(H))的酯化合物水解成相應的羧酸，其中R13為氫原子(H)。參見例如實施例57和中間體83。
水解可以例如為其中R3被-C(O)OR23取代(其中R23為C1-2烷基(例如NHR3或NR3R3a為式(p8)))的酯化合物水解為相應的羧酸或其鹽，其中R23為H(例如NHR3或NR3R3a為式(p7))。
L6.脫保護方法，例如脫去(例如脫醯反應或脫去叔丁氧基羰基(BOC)或脫去苄氧基羰基)氨基的保護。
L7.生成酯或醯胺方法，例如利用相應的羧酸和/或相應羧酸的活性衍生物羧酸(例如偶聯劑活化的醯基氯或酸酐或羧酸)。
醯胺的生成可以是從相應的羧酸和/或相應羧酸的活性衍生物生成醯胺化合物，其中RX、RX2、RY和RY2中的一個或多個為-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-CH(C1-2烷基)-C(O)-NR10R11、-CMe2-C(O)-NR10R11或被-C(O)-NR10R11取代的環烷基。例如該醯胺生成，對於本文的Het＝式(id)，參見實施例58-59和/或126-147，和/或對於Het＝式(ic)，參見方法G(例如實施例85-90、95-96和/或148-155)。
或者，醯胺的生成可以是從相應的羧酸和/或相應羧酸的活性衍生物生成醯胺化合物，其中RX、RX2、RY和RY2中的一個或多個為-(CH2)n4-NR6R7、-CH(C1-2烷基)-NR6R7、-CMe2-NR6R7或被-NR6R7取代的環烷基，其中R6為C(O)R17，對於一個Het為式(ic)的實例，參見方法H和/或實施例159-165。
L8.將酮轉化為相應的肟或肟醚的方法。這可以例如包括R3內、例如式(o)中NHR3或NR3R3a內將氧代(＝O)取代基轉化為肟基(＝N-OH)，或者在R3內、例如式(o2)、(o3)、(o4)或(o5)中NHR3或NR3R3a內的(C1-4烷氧基)亞氨基(＝N-OR26)取代基。這種轉化可以在肟(肟基，＝N-OH)的情況下實現，即通過使羥胺或其鹽(例如羥胺鹽酸鹽)與酮反應；或者在肟醚(C1-4烷氧基)亞氨基、＝N-OR26)的情況下實現，即通過使C1-4烷氧基胺或其鹽(例如鹽酸鹽)與酮反應。優選在鹼例如無水碳酸鉀或二異丙基乙胺存在下和/或在合適的溶劑例如乙腈中完成該反應。可以將所得混合物加熱例如至回流。
L9.磺醯化方法，例如通過胺與磺醯滷(例如磺醯氯)反應生成磺醯胺(例如另見方法I)。
和/或L10.一種式(I)化合物經Beckmann重排為另一種式(I)化合物，優選使用氰尿醯氯(2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪)以及甲醯胺例如DMF，例如在室溫下反應(參見L.D.Luca，J.Org.Chem.，2002，67，6272-6274)。Beckmann重排可以例如包括將(肟基)環烷基式(I)化合物例(如其中NHR3或NR3R3a為式(o2) 轉化為單原子-環-展開的內醯胺式(I)化合物，例如其中NHR3或NR3R3a為式(m3) 因此，本發明也提供一種製備式(I)化合物或其鹽的方法，所述方法包括(a)例如在脫水劑例如磷醯氯或Burgess試劑存在下，式II化合物環化生成Het為式(ia)的式(I)化合物(即式I(ia)化合物，即在吡唑並吡啶環系5-位任選取代的1，3，4-噁二唑-2-基衍生物)，或(b)優選在溶劑(例如有機溶劑)中和/或優選在鹼存在下，式IXa化合物與式R3R3aNH的胺反應生成式(I)化合物，或(c)例如在能夠引入硫的試劑例如Lawesson試劑存在下，式II化合物環化生成Het為式(ib)的式(I)化合物(即式XII化合物，即在吡唑並吡啶環系5-位上任選取代的1，3，4-噻二唑-2-基衍生物)，或(d)優選在鹼例如乙醇鈉存在下，和/或優選在合適的溶劑(例如無水的和/或有機溶劑)例如乙醇中，RA為C1-6烷基例如Et的式VI化合物與式RXC(＝NOH)NH2的偕胺肟或其鹽的反應；或(e)優選在鹼(例如三乙胺或乙醇鈉)存在下和/或在合適的溶劑(例如無水的和/或有機溶劑)例如乙醇中，式XV化合物與乙亞氨酸酯RX-C(＝NH)ORE的反應，其中RE為C1-6烷基，製備Het為式(if)的式(I)化合物(即式XIV化合物，即在吡唑並吡啶環系5-位任選取代的1，2，4-三唑-3-基或5-基衍生物)；或(f)(i)將一種式III化合物直接或間接轉化為另一種Het為式(id)的式(I)化合物；和/或(f)(ii)將Het為式(va)的式(I)化合物脫氫生成Het為式(id)的式(I)化合物，其中RX1和RY1為H，RX1為RX，RY1為RY；或(f)(iii)例如在Burgess試劑存在下，和/或優選在合適的溶劑中，式XXVIII化合物環化而製備Het為式(va)的式(I)化合物；或(g)式XVII化合物與式R10R11NH的胺在偶聯條件下反應，製備Het為式(ic)且RX為-CH2C(O)NR10R11的式(I)化合物(即製備式XVI化合物)，反應優選在鹼例如二異丙基乙胺存在下，和/或優選在合適的溶劑(例如有機溶劑，優選無水溶劑)例如DMF和/或二氯甲烷中，和/或優選在草醯氯存在下進行；或(h)將式XX化合物轉化為Het為式(ic)且RX為-CH2-NR6R7(其中R7為C(O)R17)的式(I)化合物(即轉化為式XIX化合物)，即優選通過使式XX化合物與羧酸R17COOH在偶聯劑存在下反應，和/或通過使式XX化合物與R17COOH的羧酸部分的活性衍生物(例如R17C(O)Cl)，優選在鹼和/或合適的溶劑存在下反應；或(i)式XX化合物與磺醯氯R18S(O)2Cl反應而製備Het為式(ic)且RX為-CH2-NR6R7的式(I)化合物，其中R7為-S(O)2R18(即製備式XXII化合物)，優選在鹼例如三乙胺和/或吡啶存在下，和/或優選在合適的溶劑例如二氯甲烷和/或氯仿中；或(j)R6＝H的式XX化合物與式XJ-(CH2)n5-X5-(CH2)(n6-1)-COCl的醯基氯反應，其中XJ為離去基團(XJ優選為滷原子或-O-SO2-RJ，其中RJ為C1-4烷基、C1-2氟代烷基或任選被C1-2烷基取代的苯基)，從而製備Het為式(ic)且RX為-CH2-NR6R7的式(I)化合物，其中R6和R7一起構成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中n5和n6獨立地為2或3，並且其中由NR6R7構成的環在鍵合氮原子的碳原子的(CH2)n6內的碳原子上被一個氧代(＝O)取代基取代(即製備式XXIII化合物)；反應優選在鹼存在下和/或在合適的溶劑中進行，和/或優選然後用鹼處理；或(k)式XXV化合物與RYC(O)XK反應而製備Het為式(iia)的式(I)化合物(即製備式XXIV化合物)，其中XK為離去基團；或(L)將一種式(I)化合物或其鹽轉化為另一種不同的式(I)化合物或其鹽；和任選將式(I)化合物轉化為鹽例如藥物可接受的鹽。
鹽的製備方法任選如本文其他部分所述。
方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)(i)、(f)(ii)、(f)(iii)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)和(L)的優選特徵，彼此獨立地優選如上述方法A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K和L所述，同時可作所有必要的改變。例如，轉化方法(L)優選包括或者為本文所述的方法L1至L10中的一項或多項，例如上述方法。
在包括羧酸和/或活性羧酸衍生物與胺反應生成醯胺的任一上述方法中，活性羧酸衍生物優選包含-C(O)X11基團，來替代COOH，其中X11為可被胺取代的離去基團。例如X11可以為Cl(其中活性衍生物＝醯基氯)或-OC(O)R(其中活性衍生物＝酸酐)。或者，所述活性羧酸衍生物可以為活性酯，其中離去基團X11為 X2＝CH或N後面的活性羧酸衍生物可以由羧酸(X11＝OH)如下製得(a)通過羧酸與碳二亞胺例如EDC的反應，所述碳二亞胺是1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亞胺，也為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或其鹽例如鹽酸鹽，優選然後使所得產物與1-羥基苯並三唑(HOBT)反應；反應(a)通常在溶劑(優選無水)例如二甲基甲醯胺(DMF)或乙腈存在下，和/或優選在無水條件下和/或通常在室溫下(例如約20至約25℃)進行；或(b)通過與四氟硼酸2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TBTU)或六氟合磷酸O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)反應，優選在鹼例如二異丙基乙胺(iPr2NEt＝DIPEA)存在下，通常在溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)或乙腈存在下，和/或優選在無水條件和/或通常在室溫下(例如約20至約25℃)。
本發明也提供(m)一種製備式(I)化合物的藥物可接受的鹽的方法，所述方法包括將式(I)化合物或其鹽轉化為其所需的藥物可接受的鹽。
本發明也提供用如本文給出的方法製備的式(I)化合物或其鹽。
醫藥用途本發明還提供式(I)化合物或其藥物可接受的鹽用作哺乳動物(例如人)的活性治療物質。所述化合物或鹽可以用於治療和/或預防本文介紹的任何疾病/病症(例如用於治療和/或預防哺乳動物的炎性疾病和/或變應性疾病)和/或用作磷酸二酯酶抑制劑(例如用作磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑)。「治療」可以包括治療和/或預防。
還提供式(I)化合物或其藥物可接受的鹽在製備用於治療和/或預防任何本文介紹的哺乳動物(例如人)疾病(例如用於治療和/或預防哺乳動物(例如人)的炎性疾病和/或變應性疾病)的藥物(例如藥物組合物)中的用途。
還提供一種治療和/或預防需要這種治療和/或預防的哺乳動物(例如人)的本文介紹的任何疾病/病症的方法，例如一種治療和/或預防需要這種治療和/或預防的哺乳動物(例如人)的炎性疾病和/或變應性疾病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物(例如人)治療有效量的本文定義的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽。
磷酸二酯酶4抑制劑被認為可用於治療和/或預防哺乳動物(例如人)的多種疾病/病症，尤其是炎性疾病和/或變應性疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)(例如慢性支氣管炎和/或肺氣腫)、特應性皮炎、蕁麻疹、變應性鼻炎、變應性結膜炎、春季結膜炎、嗜曙紅細胞肉芽腫、牛皮癬、類風溼性關節炎、膿毒性休克、潰瘍性結腸炎、節段性迴腸炎(Crohn′s disease)、心肌和大腦的再灌注損傷、慢性腎小球性腎炎、內毒素性休克、成人呼吸窘迫症候群、多發性硬化、認知減退(例如神經病例如阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease)引起的認知減退)、抑鬱症或疼痛。潰瘍性結腸炎和/或節段性迴腸炎通常統稱為炎性腸病。
在治療和/或預防中，所述炎性疾病和/或變應性疾病優選為哺乳動物(例如人)的慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、類風溼性關節炎或變應性鼻炎。更優選治療和/或預防哺乳動物(例如人)的COPD或哮喘。
PDE4抑制劑被認為可有效治療哮喘(例如參見M.A.Giembycz，Drugs，2000年2月，59(2)，193-212；2.Huang等，Current Opinionin Chemical Biology，2001，5432-438；H.J.Dyke等，Expert Opinionon Investigational Drugs，2002年1月，11(1)，1-13；C.Burnouf等，Current Pharmaceutical Design，2002，8(14)，1255-1296；A.M.Doherty，Current Opinion Chem.Biol.，1999，3(4)，466-473；以及其中引用的參考文獻)。
PDE4抑制劑被認為可有效治療COPD(例如參見S.L.Wolda，Emerging Drugs，2000，5(3)，309-319；Z.Huang等，Current Opinionin Chemical Biology，2001，5432-438；H.J.Dyke等，Expert Opinionon Investigational Drugs，2002年1月，11(1)，1-13；C.Burnouf等，Current Pharmaceutical Design，2002，8(14)，1255-1296；A.M.Doherty，Current Opinion Chem.Biol.，1999，3(4)，466-473；以及其中引用的參考文獻)。COPD的特徵是通常由於慢性支氣管炎和/或肺氣腫而存在氣流阻塞(S.L.Wolda，Emerging Drugs，2000，5(3)，309-319)。
PDE4抑制劑被認為可有效治療變應性鼻炎(例如參見B.M.Schmidt等，J.Allergy Clinical Immunology，108(4)，2001，530-536)。
PDE4抑制劑被認為可有效治療類風溼性關節炎和多發性硬化(例如參見H.J.Dyke等，Expert Opinion on Investigational Drugs，2002年1月，11(1)，1-13；C.Bumouf等，Current Pharmaceutical Design，2002，8(14)，1255-1296；A.M.Doherty，Current Opinion Chem.Biol.，1999，3(4)，466-473；以及其中引用的參考文獻)。對特應性皮炎的應用參見例如A.M.Doherty，Current Opinion Chem.Biol.，1999，3(4)，466-473；以及其中引用的參考文獻。
PDE4抑制劑被認為具有止痛特性，由此可有效治療疼痛(A.Kumar等，Indian J.Exp.Biol.，2000，38(1)，26-30)。
在本發明中，可以治療和/或預防認知減退，例如神經病(例如阿爾茨海默病)引起的認知減退。例如所述治療和/或預防可以包括提高神經病患者的認知能力。參見例如H.T.Zhang等Psychopharmacology，2000年6月，150(3)，311-316；和Neuropsychopharmacology，2000，23(2)，198-204；T.Egawa等，JapaneseJ.Pharmacol.，1997，75(3)，275-81。
PDE4抑制劑例如咯利普蘭被認為具有抗抑鬱特性(例如J.Zhu等，CNS Drug Reviews，2001，7(4)，387-398；O』Donnell，Expert Opinionon Investigational Drugs，2000，9(3)，621-625；H.T.Zhang等，Neuropsychopharmacology，2002年10月，27(4)，587-595)。
藥物組合物和給藥對於醫藥用途，本發明化合物通常以藥物組合物給藥。
因此，本發明另一方面提供一種藥物組合物，所述組合物包含式(I)化合物或其藥物可接受的鹽以及一種或多種藥物可接受的載體和/或賦形劑。
所述藥物組合物可用於治療和/或預防本文介紹的任何疾病。
本發明還提供一種製備藥物組合物的方法，所述組合物包含本文定義的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽以及一種或多種藥物可接受的載體和/或賦形劑，所述方法包括將所述化合物或其鹽與一種或多種藥物可接受的載體和/或賦形劑混合在一起。
本發明還提供通過所述方法製備的藥物組合物。
式(I)化合物和/或藥物組合物可以通過例如口服、胃腸外(例如靜脈內、皮下或肌內)、吸入或鼻內給藥。因此，所述藥物組合物優選適合口服、胃腸外(例如靜脈內、皮下或肌內)、吸入或鼻內給藥。更優選，所述藥物組合物適合吸入或口服給予哺乳動物例如人。吸入給藥包括通過例如氣霧劑或乾粉組合物局部給予肺。最優選口服給予人。
適合口服給藥的藥物組合物可以為液體或固體；例如它可以為糖漿劑、混懸劑或乳劑、片劑、膠囊劑或錠劑。
液體製劑通常由所述化合物或其藥物可接受的鹽在合適的藥物可接受的液體載體中的懸浮液或溶液構成，所述載體為例如水性溶劑(例如水、乙醇或甘油)或非水性溶劑(例如聚乙二醇或油)。所述製劑還可包含懸浮劑、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。
在一個優選的實施方案中，所述藥物組合物呈單位劑型，例如供口服給藥用的片劑或膠囊劑，例如用於口服給予人的片劑或膠囊劑。
適合口服給藥的藥物組合物片劑可以包括一種或多種藥物可接受的適合製備片劑的載體和/或賦形劑。這樣的載體的實例是或者包括乳糖和纖維素(例如微晶纖維素)或甘露醇。所述片劑也可以含有或者不含一種或多種藥物可接受的賦形劑，例如粘合劑例如羥丙基甲基纖維素或聚維酮(聚乙烯吡咯酮)，潤滑劑例如硬脂酸鹼土金屬鹽例如硬脂酸鎂，和/或片劑崩解劑例如羥乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉或交聚維酮(交聚聚乙烯吡咯酮)。所述藥物組合物呈片劑時，其製備方法包括下述步驟(i)將本文定義的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽與一種或多種藥物可接受的載體和/或賦形劑進行混合；(ii)將所得混合物(其通常呈粉末形式)壓製成片劑，和(iii)任選用片劑包膜材料給所述片劑包衣。
適合口服給藥的藥物組合物膠囊劑可以用膠囊封裝方法製備。例如可以用合適的藥物可接受的載體製備包含活性成分的顆粒或粉末，然後填充到硬質明膠膠囊。或者，可以用任何合適的藥物可接受的載體(例如水性樹膠或油)製備分散體或懸浮液，然後將分散體或懸浮液填充到軟質明膠膠囊。
胃腸外組合物可以包括所述化合物或藥物可接受的鹽在無菌水性載體或胃腸外可接受的油中的溶液劑或混懸劑。或者，可以將所述溶液劑冷凍乾燥；冷幹的胃腸外藥物組合物可以在給藥前用合適的溶劑重建。
鼻內或吸入給藥的組合物可以方便地配製為氣霧劑、滴劑、凝膠劑或乾粉劑。
氣霧劑(例如用於吸入給藥的氣霧劑)可以包括活性物質在藥物可接受的水性或非水性溶劑中的溶液或微懸浮液。氣霧劑可以單次劑量或多次劑量的無菌形式裝於封閉容器，所述容器可以為藥筒或再填裝形式，配備霧化裝置或吸入器使用。或者，所述封閉容器可以為單一分配裝置，例如一次性鼻內吸入器或配備計量閥的氣霧噴射器(定量吸入器)，一旦容器內含物耗盡就丟棄該裝置。
當所述劑型包括氣霧噴射器，優選包含合適的壓力拋射劑例如壓縮空氣、二氧化碳或有機拋射劑如氯氟烴(CFC)或氫氟烴(HFC)。合適的CFC拋射劑包括二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷和二氯四氟乙烷。合適的HFC拋射劑包括1，1，1，2，3，3，3-五氟丙烷和1，1，1，2-四氟乙烷。氣霧劑也可採用泵霧化器形式。
粒度減小的式(I)化合物或其鹽對於適合和/或適應吸入給藥的藥物組合物而言，優選式(I)化合物或其鹽為微粒形式，更優選微粒形式由微粉化處理獲得，或者可由微粉化處理獲得。微粉化處理通常是將化合物/鹽通過快速流動的循環或螺旋/渦旋形氣流碰撞及粉碎，通常包括旋風分離裝置。微粒(例如微粉化的)化合物或鹽的優選粒度(例如D50值)為約0.5微米至約10微米，例如約1微米至約5微米(例如用雷射衍射測得的)。例如優選式(I)化合物或鹽具有以下定義的粒度D10，約0.3微米至約3微米(例如約1微米)和/或D50，約1微米至約5微米(例如約2-5微米或約2-3微米)和/或，D90，約2微米至約20微米，或者約3微米至約10微米(例如約5-8微米或約5-6微米)；例如用雷射衍射測定。雷射衍射檢測可採用幹法(懸浮於氣流的化合物/鹽穿過雷射束)或溼法[懸浮於液體分散介質例如異辛烷或(例如當化合物可溶於異辛烷時)0.1％吐溫80/水的化合物/鹽穿過雷射束]。用雷射衍射檢測時，優選採用Fraunhofer算法計算粒度；和/或優選使用Malvern Mastersizer或Sympatec裝置檢測。
下面給出小規模微粉化工藝的非限制性實施例微粉化實施例●目的使用Jetpharma MC1超微粉粉碎機，微粉化約600-1000mg式(I)化合物或其鹽，特別是本發明實施例中的式(I)化合物或其鹽(見下文)。
●通過雷射衍射分析起始原料(未微粉化的)和已微粉化的原料的粒度，用PXRD分析結晶度。
設備與材料設備/原料說明和規格Jetpharma MC1超微粉粉碎機氮源帶275psi管的氣罐分析天平 Sartorius Analytical頂部上料天平 Mettler PM400數顯卡尺 VWR電子卡尺振動匙自動分配器待微粉化原料 (尚未實施)Jetpharma MC1超微粉粉碎機包括水平盤狀粉碎機體，粉碎機具有用於輸入懸浮於氣流的未微粉化的式(I)化合物或鹽的管狀化合物入口(例如與水平面呈約30度)、輸入氣體的獨立氣體入口、排出氣體的氣體出口以及收集微粉化原料的收集容器。粉碎機體有兩個室一個與氣體入口相通的外部環形室，用於接收壓縮氣體(例如空氣或氮氣)；一個圓盤形內部粉碎室，與外室同軸，用於微粉化所輸入的化合物/鹽，兩個室通過環形壁間隔開。環形壁(環R)有許多小孔徑孔連接內外兩室，沿環形壁圓周間隔分布。各個孔以一定角度(開孔角度在沿半徑方向和切線方向之間)開向內室，用作噴嘴，引導壓縮氣體以高速從外室進入內室，並且沿內室(旋風器)向中心螺旋運動(渦旋)。化合物入口經過噴嘴與內室以氣流傳輸，噴嘴朝向內室的正切方向，在環形壁裡面並靠近環形壁。內部粉碎室中心軸的上部和下部大直徑出口連接至(a)(下部出口)收集容器，它沒有空氣出口，(b)(上部出口)氣體出口，它通向收集袋、過濾器和排氣裝置。在管狀化合物入口內部放置了用於氣體輸入的文丘裡管(V)，並且可以在縱向移動。化合物入口還有一個分支連接朝上的原料入口，用於輸入原料。
在使用中，文丘裡管(V)的窄端優選放置在下面，並在原料入口端前面一點，這樣在文丘裡管(V)輸送壓縮氣體(例如空氣或氮氣)時，加入的原料通過化合物入口被吸進氣流，加速使原料以亞音速在切線方向進入內部粉碎室。在粉碎室中，原料被粉碎室環形壁(R)周圍的小孔/噴嘴系統進一步加速達到超音速。略微調整噴嘴角度，使得加速的原料以中心渦旋或氣旋形式運動。粉碎室內的原料迅速旋轉，在此過程中粒子相互碰撞，使得較大粒子破碎為較小粒子。渦旋的「離心」加速作用使得較大粒子位於內室的外周部分，而較小粒子逐漸移向中心直到排出粉碎室，通常通過下部出口以低壓、低速排出。排出粉碎室的粒子比空氣重，沉降後通過下部出口進入收集容器，而廢氣上升(包括少數粉碎原料的微細顆粒)，以低壓、低速排放到大氣中。
操作步驟安裝超微粉粉碎機。將文丘裡管從進料埠突出的距離分別調整到1.0cm(例如文丘裡管窄端就位於下面，在原料入口端前面一點)，周微卡尺測量以確保正確插入。將所述環(R)和文丘裡管(V)的壓力調整到實驗設計部分(指以下實驗部分)指定的值，通過超微粉粉碎機壓力計上的閥門來調節。觀察壓力計讀數是否有任何波動，以檢查裝置是否洩漏。
注意保持文丘裡管(V)壓力比環形壁(R)壓力大至少2巴，從而防止原料回流，例如從原料入口冒出。
用標準砝碼檢查天平性能。原料具體用量(參見實驗操作部分)用塑料船形稱重器皿稱重。用振動藥匙(例如V-形交叉部分)以指定進料速率將原料加入超微粉粉碎機。在微粉化過程中監測進料時間和設備壓力。
完成微粉化操作後，關閉氮源，輕拍收集袋使粒子沉降到超微粉粉碎機底部的回收/收集容器。取出收集袋，放置一邊。將回收容器(收集容器)以及旋風器(在回收容器上面)的微粉化粉末分別收集到已稱重並標記的不同收集小瓶中。記錄微粉化原料的重量。拆開超微粉粉碎機，用70/30異丙醇/水衝洗超微粉粉碎機內表面的殘留PDE4化合物，收集到燒瓶中。然後用合適的溶劑衝洗並擦拭超微粉粉碎機，以徹底清潔，在乾燥後再進行以後的操作。
優選的實驗參數所用天平Sartorius分析天平文丘裡管出口插入深度10.0mm
運用熟練技術人員的知識可以變動以上優選或任選參數。
收率計算收率％＝[(容器中的原料量+旋風器中的原料量)/加入的原料量]×100通常，使用此方法收率可達約50-75％。
乾粉吸入組合物對於適合和/或適用於吸入給藥的藥物組合物，優選藥物組合物為乾粉吸入組合物。這樣的組合物可以包括粉狀基料例如乳糖或澱粉、式(I)化合物或其鹽(優選微粒形式，例如微粉化形式)以及任選性能改性劑如L-亮氨酸、甘露醇、海藻糖和/或硬脂酸鎂。優選乾粉吸入組合物包括乳糖和式(I)化合物或其鹽的乾粉混合物。乳糖優選乳糖水合物(例如乳糖單水合物)和/或優選吸入級和/或精製級乳糖。優選的乳糖粒度定義如下90％或90％以上(以重量或體積計)的乳糖顆粒直徑小於1000微米(例如10-1000微米如30-1000微米)，和/或50％或50％以上的乳糖顆粒直徑小於500微米(例如10-500微米)。更優選的乳糖粒度定義如下90％或90％以上的乳糖顆粒直徑小於300微米(例如10-300微米如50-300微米)，和/或50％或50％以上的乳糖顆粒直徑小於100微米。任選乳糖粒度的定義如下90％或90％以上的乳糖顆粒直徑小於100-200微米，和/或50％或50％以上的乳糖顆粒直徑小於40-70微米。最重要的是，優選約3％至約30％(例如約10％)(以重量或體積計)的乳糖顆粒直徑小於50微米或小於20微米。例如，合適的吸入級乳糖有E9334乳糖(10％微細粉末)(Borculo DomoIngredients，Hanzeplein 25，8017 JD Zwolle，Netherlands)，但不限於此。
在乾粉吸入組合物中，優選式(I)化合物或其鹽佔組合物重量的約0.1％至約70％(例如約1％至約50％，例如約5％至約40％，例如約20至約30％)。
下面是乾粉吸入組合物的非限制性實例乾粉製劑實施例一乾粉乳糖混合製劑使用微粒例如微粉化形式的式(I)化合物或其鹽(例如以上微粉化實施例製備的)，如下製備乾粉混合物將所需用量的化合物/鹽(例如10mg，1％w/w)與含10％微細粉末的吸入級乳糖(例如990mg，99％w/w)的各個濃度混合物在Mikro-dismembrator球磨機(但是沒有滾珠軸承)的TeflonTM(聚四氟乙烯)罐中以3/4速度(約2000-2500rpm)約混合4小時。Mikro-dismembrator(可得自B.Braun Biotech International，Schwarzenberger Weg 73-79，D-34212 Melsungen，Germany；www.bbraunbiotech.com)包括帶有向上突出的側向振動臂的基座，振動臂連接在TeflonTM罐上。通過振動臂實現混合操作。
其它混合物10％w/w化合物/鹽(50mg)+90％w/w乳糖(450mg，含10％微細粉末的吸入級乳糖)。
將1％w/w混合物連續稀釋可獲得例如0.1％和0.3％w/w的混合物。
乾粉吸入裝置尤其對於乾粉吸入組合物，可以任選將吸入給藥的藥物組合物加入到許多密封的劑量容器(例如包含乾粉組合物)中，密封容器以條狀或帶狀縱向裝在合適吸入裝置內。所述容器可以根據需要打破或剝離打開，例如所述劑量的乾粉組合物可以通過諸如DISKUSTM(GlaxoSmithKline)裝置吸入給藥。通常，DISKUSTM吸入裝置基本上是GB 2,242,134 A介紹的裝置，在這樣的裝置中，至少一個用於粉末形式藥物組合物的容器(所述至少一個容器優選為許多密封劑量容器，這些容器以縱向條狀或帶狀安裝)限定在兩個單元之間，兩個單元以可剝離形式彼此固定；所述裝置包括限定所述至少一個容器的開啟位置的工具；在開啟位置剝離各單元以打開容器的工具；以及連通打開容器的出口，使用者可以通過該出口從打開的容器吸入粉末形式的藥物組合物。
單位劑型及給藥方案優選所述組合物呈單位劑型，例如供口服給藥用的片劑或膠囊劑，例如用於給予人的片劑或膠囊劑。
在所述藥物組合物中，口服或胃腸外給藥的一個或每個劑量單元優選包含0.01-3000mg、更優選0.5-1000mg式(I)化合物或其藥物可接受的鹽，以游離鹼計算。鼻內或吸入給藥的一個或每個劑量單元優選包含0.001-50mg、更優選0.01-5mg式(I)化合物或其藥物可接受的鹽，以游離鹼計算。
藥物可接受的本發明化合物或其鹽優選每天以口服或胃腸外方式給予哺乳動物(例如人)，式(I)化合物或其藥物可接受的鹽的劑量為0.001mg-50mg/kg體重/天(mg/kg/天)，例如0.01-20mg/kg/天或0.03-10mg/kg/天或0.1-2mg/kg/天，以游離鹼計算。
藥物可接受的本發明化合物或其鹽優選每天以鼻內或吸入方式給予哺乳動物(例如人)，式(I)化合物或其藥物可接受的鹽的劑量為0.0001-5mg/kg/天或0.0001-1mg/kg/天，例如0.001-1mg/kg/天或0.001-0.3mg/kg/天或0.001-0.1mg/kg/天或0.005-0.3mg/kg/天，以游離鹼計算。
藥物可接受的本發明化合物或其鹽優選每天給予的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽的劑量(對於成年患者)如下例如口服或胃腸外給予0.01mg/天-3000mg/天或0.5-1000mg/天，例如2-500mg/天；或鼻內或吸入給予0.001-300mg/天或0.001-50mg/天或0.01-30mg/天或0.01-5mg/天或0.02-2mg/天，以游離鹼計算。
聯合藥物本發明化合物、鹽和/或藥物組合物還可與另一種治療活性藥物，例如β2腎上腺素受體激動劑、抗組胺藥、抗變態反應藥或抗炎藥聯合應用。
因此，本發明另一方面提供聯合藥物，其包括式(I)化合物或其藥物可接受的鹽以及另一種治療活性藥物，例如β2-腎上腺素受體激動劑、抗組胺藥、抗變態反應藥、抗炎藥或抗感染藥。
優選β2-腎上腺素受體激動劑為沙美特羅(例如外消旋體或單一的對映異構體例如R-對映異構體)、沙丁胺醇、福莫特羅、沙甲胺醇、非諾特羅或特布他林、或其鹽(例如其藥物可接受的鹽)，例如沙美特羅昔萘酸鹽、沙丁胺醇的硫酸鹽或游離鹼、或者福莫特羅富馬酸鹽。優選長效β2-腎上腺素受體激動劑，尤其是療效在12-24小時的藥物，例如沙美特羅或福莫特羅。優選β2-腎上腺素受體激動劑用於吸入給藥，例如每天一次，和/或用於同時吸入給藥；更優選β2-腎上腺素受體激動劑為例如本文定義的微粒形式。優選β2-′腎上腺素受體激動劑聯合藥物用於治療和/或預防COPD或哮喘。沙美特羅或其藥物可接受的鹽(例如沙美特羅昔萘酸鹽)優選以吸入方式給予人，劑量為25-50微克(以游離鹼計)，每天兩次。含有β2-腎上腺素受體激動劑的聯合藥物可以是如同WO 00/12078所介紹的聯合藥物。
優選的長效β2-腎上腺素受體激動劑包括WO 02/066422A、WO03/024439、WO 02/070490和WO 02/076933所介紹的β2-腎上腺素受體激動劑。
尤其優選的長效β2-腎上腺素受體激動劑包括式(X)化合物或其鹽或溶劑合物(參見WO 02/066422)(請注意其中的R基團獨立地定義為式(I)的相應的R基團) 其中在式(X)中
m為2-8的整數；n為3-11的整數，前提條件是m+n為5-19，R11為-XSO2NR16R17，其中X為-(CH2)p-或C2-6亞烯基；R16和R17獨立選自氫、C1-6烷基、C3-7環烷基、C(O)NR18R19、苯基和苯基(C1-4烷基)-，或者R16和R17與它們所連接的氮一起構成5元、6元或7元含氮環，R16和R17各自任選被一個或兩個選自以下的基團取代滷素、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、羥基取代的C1-6烷氧基、-CO2R18、-SO2NR18R19、-CONR18R19、-NR18C(O)R19或5元、6元或7元雜環；R18和R19獨立選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基和苯基(C1-4烷基)-；p為0-6的整數，優選0-4的整數；R12和R13獨立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素、苯基和C1-6滷代烷基；R14和R15獨立選自氫和C1-4烷基，前提條件是R14和R15的碳原子總數不超過4。
WO 02/066422公開的優選β2-腎上腺素受體激動劑包括3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺醯胺，和3-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺醯胺。
WO 03/024439公開的優選β2-腎上腺素受體激動劑包括4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羥基乙基}-2-(羥甲基)苯酚。
式(I)化合物或其鹽以及抗組胺藥的聯合藥物優選口服給藥(例如作為聯合組合物例如聯合片劑)，並且可用於治療和/或預防變應性鼻炎。抗組胺藥的實例包括麥沙吡林，或者H1拮抗劑例如西替利嗪、氯雷他定(例如ClaritynTM)、地氯雷他定(例如ClarinexTM)或非索非那定(例如AllegraTM)。
本發明另一方面還提供聯合藥物，其包括式(I)化合物或其藥物可接受的鹽以及抗膽鹼能化合物，例如毒蕈鹼(M)受體拮抗劑，尤其是M1、M2、M1/M2或M3受體拮抗劑，更優選M3受體拮抗劑，再更優選這樣的M3受體拮抗劑相對M1和/或M2受體，它選擇性拮抗(例如具有10倍或10倍以上的拮抗作用)M3受體。對於抗膽鹼能化合物/毒蕈鹼(M)受體拮抗劑與PDE4抑制劑的聯合藥物，參見例如WO03/011274 A2、WO 02/069945 A2/US 2002/0193393 A1和US2002/052312 A1，以及部分或全部有關出版物，所述出版物給出了可與式(I)化合物或其鹽和/或合適的藥物組合物聯合使用的抗膽鹼能化合物/毒蕈鹼(M)受體拮抗劑的實例。例如毒蕈鹼受體拮抗劑可以包括或者為異丙託品鹽(例如異丙託溴銨)、氧託品鹽(例如氧託溴銨)或更優選噻託品鹽(例如噻託溴銨)；有關噻託品參見例如EP 418 716 A1。
抗膽鹼能化合物或毒蕈鹼(M)受體拮抗劑，例如M3受體拮抗劑優選吸入給藥，更優選為例如本文定義的微粒形式。更優選毒蕈鹼(M)受體拮抗劑和式(I)化合物或其藥物可接受的鹽均為吸入給藥。優選同時給予抗膽鹼能化合物或毒蕈鹼受體拮抗劑和式(I)化合物或其鹽。毒蕈鹼受體拮抗劑聯合藥物優選用於治療和/或預防COPD。
其它合適的聯合藥物包括例如這樣聯合藥物，其包含式(I)化合物或其藥物可接受的鹽以及另一種抗炎藥物例如抗炎性皮質類固醇；或非甾體抗炎藥物(NSAID)例如白三烯拮抗劑(例如孟魯司特)、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、β-2整聯蛋白拮抗劑、腺苷2a激動劑、CCR3拮抗劑或5-脂氧合酶抑制劑；或抗感染藥(例如抗生素或抗病毒藥)。iNOS抑制劑優選口服給藥。合適的iNOS抑制劑(誘導型一氧化氮合酶抑制劑)包括WO 93/13055、WO 98/30537、WO 02/50021、WO 95/34534和WO 99/62875公開的iNOS抑制劑。合適的CCR3抑制劑包括WO 02/26722公開的CCR3抑制劑。
聯合藥物包含式(I)化合物或其藥物可接受的鹽以及抗炎性皮質類固醇(它優選用於治療和/或預防哮喘、COPD或變應性鼻炎)時，優選抗炎性皮質類固醇為氟替卡松、丙酸氟替卡松(例如參見美國專利4,335,121)、倍氯米松、倍氯米松17-丙酸酯、倍氯米松17，21-二丙酸酯、地塞米松或其酯、莫米松或其酯、環索奈德、布地奈德、氟尼縮松、或WO 02/12266 A1介紹的化合物(例如其中的權利要求1-22中任一項要求保護的化合物)或者以上任何化合物的藥物可接受的鹽。當所述抗炎性皮質類固醇為WO 02/12266 A1介紹的化合物時，優選其中的實施例1{6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟代甲酯)或實施例41{6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟代甲酯}或其藥物可接受的鹽。抗炎性皮質類固醇優選鼻內或吸入給藥。優選丙酸氟替卡松，並且優選吸入法給予人，給予劑量為(a)250微克，每天一次，或(b)50-250微克，每天兩次。
還提供一種這樣的聯合藥物，其包含式(I)化合物或其藥物可接受的鹽以及β2-腎上腺素受體激動劑和抗炎性皮質類固醇，例如WO03/030939 A1介紹的藥物。優選這種聯合藥物用於治療和/或預防哮喘、COPD或變應性鼻炎。β2-腎上腺素受體激動劑和/或抗炎性皮質類固醇可以為上述藥物和/或WO 03/030939A1介紹的藥物。在該「三聯」聯合藥物中，最優選β2-腎上腺素受體激動劑為沙美特羅或其藥物可接受的鹽(例如沙美特羅昔萘酸鹽)，並且抗炎性皮質類固醇為丙酸氟替卡松。
上述聯合藥物可方便地以藥物組合物形式應用，因此本發明另一方面提供一種藥物組合物，所述組合物包含以上定義的聯合藥物以及一種或多種藥物可接受的載體和/或賦形劑。
這樣的聯合藥物中的各個化合物可以序貫給藥，或者以單獨或混合的藥物組合物形式同時給藥。
在一個實施方案中，本文定義的聯合藥物可以同時吸入給藥，將將其放置在聯合吸入裝置中。本發明的另一方面是這樣的聯合吸入裝置。所述聯合吸入裝置可以包括用於同時吸入給藥的混合型藥物組合物(例如乾粉組合物)，所述組合物包含聯合藥物的所有化合物本身，將所述組合物加入許多密封的劑量容器，密封容器縱向條狀或帶狀裝在吸入裝置內，所述容器可以根據需要打破或剝離而打開；例如這樣的吸入裝置可以基本上是GB 2,242,134 A(DISKUSTM)和/或上文介紹的裝置。或者，所述聯合藥物吸入裝置可以為這樣的裝置聯合藥物的各個化合物可以同時給藥，但是以例如單獨藥物組合物形式單獨貯存(或者三聯聯合藥物全部或部分單獨貯存)，例如參見2003年1月22日申請的PCT/EP03/00598(例如其權利要求(例如權利要求1)描述的形式)。
本發明還提供一種製備本文定義的聯合藥物的方法，所述方法包括(a)製備獨立的藥物組合物，用於序貫或同時給予聯合藥物的各個化合物，或者(b)製備混合型藥物組合物，用於同時給予聯合藥物的各個化合物，其中所述藥物組合物包含聯合藥物以及一種或多種藥物可接受的載體和/或賦形劑。
本發明還提供一種通過本文定義的方法製備的本文定義的聯合藥物。
生物學試驗方法PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5、PDE6主要分析方法化合物活性可以利用以下測定法檢測。優選的本發明化合物是選擇性PDE4抑制劑，即它們抑制PDE4(例如PDE4B和/或PDE4D，優選PDE4B)的效果比抑制PDE3的效果高和/或比抑制PDE5的效果高和/或比抑制PDE6的效果高。
PDE酶源和參考文獻人重組PDE4B(尤其是其2B剪接變異體(HSPDE4B2B))在以下文獻中公開WO 94/20079和M.M.McLaughlin等，「A low Km，rolipram-sensitive，cAMP-specific phosphodiesterase from human braincloning and expression of cDNA，biochernical characterisation ofrecombinant protein，and tissue distribution of mRNA」，J.Biol.Chem.，1993，268，6470-6476。使人重組PDE4B在PDE-缺陷型酵母菌釀酒酵母(Saccharomyces cerevisias)菌株GL62中表達。將酵母細胞裂解產物的100,000×g上清液部分用於PDE4B分析和抑制劑研究。
P.A.Baecker等，「Isolation of a cDNA encoding a humanrolipram-sensitive cyclic AMP phoshodiesterase(PDE IVD)」，Gene，1994，138，253-256公開了人重組PDE4D(HSPDE4D3A)。
K.Loughney等，「Isolation and characterisation of cDNAs encodingPDE5A，a human cGMP-binding，cGMP-specific 3′，5′-cyclic nucleotidephosphodiesterase」，Gene，1998，216，139-147公開了人重組PDE5。
按照H.Coste和P.Grondin，「Characterisation of a hovel potent andspecific inhibitor of type V phosphodiesterase」，Biochem.Pharmacol.，1995，50，1577-1585介紹的方法從牛主動脈純化PDE3。
按照以下文獻介紹的方法從牛視網膜純化PDE6P.Catty和P.Deterre，「Activation and solubilization of the retinal cGMP-specificphosphodiesterase by limited proteolysis」，Eur.J.Biochem.，1991，199，263-269；A.Tar等，「Purification of bovine retinal cGMPphosphodiesterase」，Methods in Enzymology，1994，238，3-12；和/或D.Srivastava等，「Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis bythe bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase」，Biochem.J.，1995，308，653-658。抑制PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5或PDE6活性放射性閃爍親近測定法(SPA)化合物抑制PDE4B或4D(人重組體)、PDE3(源自牛主動脈)、PDE5(人重組體)或PDE6(源自牛視網膜)催化活性的能力通過96孔閃爍親近測定法(SPA)測定。將試驗化合物(優選為DMSO溶液，例如2微升(μl)體積的DMSO溶液)與含PDE酶的50mM Tris-HCl緩衝溶液(pH 7.5)、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、0.05％(w/v)牛血清白蛋白一起在Wallac Isoplates(代碼1450-514)中於環境溫度(室溫，例如19-23℃)預孵育10-30分鐘(通常30分鐘)。調節酶的濃度，使得在沒有化合物的對照孔中，以下定義的底物在孵育期間的水解不超過20％。對於PDE3、PDE4B和PDE4D分析，加入[5』，8-3H]腺苷3′，5′-環磷酸(Amersham Pharmacia Biotech，代碼TRK.559；或AmershamBiosciences UK Ltd，Pollards Wood，Chalfont St Giles，BuckinghamshireHP84SP，UK)，得到0.05μCi/孔以及終濃度～10nM。對於PDE5和PDE6分析，加入[8-3H]鳥苷3′，5′-環磷酸(Amersham Pharmacia Biotech，代碼TRK.392)，得到0.05μCi/孔以及終濃度～36nM。將板(例如優選包含約100μl分析混合物)在軌道振蕩器上混合5分鐘，在室溫下孵育1小時。加入磷酸二酯酶SPA珠(Amersham Pharmacia Biotech，代碼RPNQ 0150)(～1mg/孔)終止試驗。將板密封、振蕩，然後讓其在室溫靜置35分鐘至1小時(優選35分鐘)，讓珠子沉降。使用WALLACTRILUX 1450 Microbeta閃爍計數器檢測結合的放射性產物。分析各化合物的10個濃度(1.5-M-30μM)，繪製抑制曲線。用ActivityBase和XLfit(ID Business Solutions Limited，2 Ocean Court，Surrey ResearchPark，Guildford，Surrey GU2 7QB，United Kindgom)分析曲線，結果表示為pIC50值。
在一種上述放射性SPA分析的替代分析方法中，PDE4B或PDE4D抑制作用可以使用以下螢光偏振(FP)測定法測定
抑制PDE4B或PDE4D活性螢光偏振(FP)測定法化合物抑制PDE4B(人重組體)或PDE4D(人重組體)催化活性的能力通過384孔IMAP螢光偏振(FP)測定法(IMAP Explorer試劑盒，可得自Molecular Devices Corporation，Sunnydale，CA，USA；MolecularDevices代碼R8062)檢測。IMAP FP測定法能夠以同質、非放射性分析方式測定PDE活性。FP測定法利用固定的三價金屬陽離子(包被在納米粒子(極小的珠)上)結合F1-AMP磷酸酯基團的能力，所述酯基團通過螢光素標記的(F1)環腺苷單磷酸酯(F1-cAMP)水解為非環狀F1-AMP形式而產生。不會結合F1-cAMP。F1-cAMP產物結合所述珠(用固定的三價陽離子包被)減緩了結合的F1-AMP的旋轉，導致平行於垂直光線的螢光偏振率增加。PDE抑制作用減少/抑制此類信號的增加。
將試驗化合物(少量，例如約0.5-1μl DMSO溶液，優選約0.5μlDMSO溶液)與含PDE酶的10mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.2)、10mMMgCl2、0.1％(w/v)牛血清白蛋白和0.05％NaN3一起在黑色384孔微量滴定板(供應商NUNC，代碼262260)中於環境溫度(室溫，例如19-23℃)預孵育10-30分鐘。通過實驗確定酶濃度，使得在整個孵育過程反應是線性的。加入螢光素腺苷3′，5′-環磷酸(Molecular DevicesCorporation，Molecular Devices代碼R7091)得到終濃度約40nM(最終分析體積通常約為25-40μl，優選約20μl)。將各板在軌道振蕩器上混合10秒，然後在室溫孵育40分鐘。加入IMAP結合試劑(同上，購自Molecular Devices Corporation，Molecular Devices代碼R7207)(60μl，1/400稀釋試劑盒母液的結合緩衝液)終止試驗。讓各板在室溫靜置1小時。平行於垂直光線的螢光偏振(FP)率用AnalystTM板閱讀器(Molecular Devices Corporation)測定。分析各化合物的10個濃度(1.5nM-30μM)，繪製抑制曲線。用ActivityBase和XLfit(ID BusinesssSolutions Limited，2 Ocean Court，Surrey Research Park，Guildford，Surrey GU2 7QB，United Kindgom)分析曲線。結果表示為pIC50值。
在FP測定法中，所有試劑用MultidropTM(Thermo LabsystemsOy，Ratastie 2，PO Box 100，Vantaa 01620，Finland)分配。
對於特定的PDE4抑制劑，用SPA和FP測定法測得的PDF4B(或PDE4D)抑制值差別很小。但是在100個試驗化合物的回歸試驗中，發現對於PDE4B和PDE4D，用SPA和FP測定法測得的pIC50抑制值一般在0.5log單位內一致(PDE4B和PDE4D的線性回歸係數分別為0.966和0.971；David R.Mobbs等，「Comparison of the IMAPFluorescence Polarisation Assay with the Scintillation Proximity Assayfor Phosphodiesterase Activity」，在2003年10月2日的2003MolecularDevices UK Europe User Meeting上公開，Down Hall，Harlow，Essex，United Kingdom)。
僅僅基於目前的測定法得到的部分實施例的生物學數據(PDE4B抑制活性，一個讀數或約2-6個讀數的平均值)如下。在所有SPA和FP測定法中，做到絕對精確地測量是不可能的，所給出的讀數僅能精確至最多約±0.5個log單位，這取決於得到的讀數數量以及平均值
測試了許多但不是所有的實施例的PDE4B抑制作用，其中一部分用放射性SPA測定法測量，其餘的用FP測定法測量。
實施例1-45、47-55、57-81、83和84中大多數或者幾乎所有都具有PDE4B抑制活性，pIC50範圍＝約6(±約0.5)至約9.1(±0.5)。
根據以上酶抑制試驗的測定，其中R3＝環己基(NHR3或NR3R3a＝式(c))、四氫-2H-吡喃-4-基(NHR3或NR3R3a＝基團(h))、或者某些其它類型的取代環己基或某些雜環的實施例，或者其中NHR3或NR3R3a＝式(s)的實施例通常或常常(基於R1＝乙基的數據)與對比實施例(其中R3＝環丙基(NHR3或NR3R3a＝式(b))的選擇性相比，對PDE4B具有更高的選擇性(相對於PDE5而言)。
嘔吐一些已知的PDE4抑制劑會引起嘔吐和/或噁心，只是引起的程度或高或低(例如參見Z.Huang等，Current Opinion in ChemicalBiology，2001，5432-438，尤其參見第433-434頁以及其中引用的參考文獻)。因此，優選(但非必需的)的本發明具體PDE4抑制化合物或其鹽引起的催吐副作用是有限的或易控制的。所述化合物或鹽的催吐副作用可以通過例如給予白鼬後的潛在致嘔性檢測；例如可以檢測白鼬在口服或胃腸外給予本發明化合物或其鹽後，嘔吐、乾嘔和/或扭曲的發作時間、程度、頻率和/或持續時間。參見例如下文的體內試驗4，用於測試對白鼬的抗炎效果、催吐副作用和治療指數(TI)的檢測方法。另見例如A.Robichaud等，「Emesis induced by inhibitorsof[PDE IV]in the ferret」，Neuropharmacology，1999，38，289-297，勘誤表，Neuropharmacology，2001，40，465-465。但是，任選可以如下方便地測定大鼠的催吐副作用和治療指數(TI)給予本發明化合物或其鹽後，監測大鼠的異食行為(參見以下體內試驗2)。
其它副作用一些已知的PDE4抑制劑可能引起其它副作用，例如頭痛和其它中樞神經系統(CNS-)介導性副作用；和/或胃腸(GI)道障礙。因此，優選(但非必需的)的本發明具體PDE4抑制化合物或鹽引起的一種或多種上述副作用是有限的或容易控制的。
體內生物學分析上述體外酶促PDE4B抑制分析應該被認為是生物活性的主要測試方法。儘管如此，下面還是介紹一些附加的體內生物學試驗，這些試驗是任選的並且對於測量藥效或副作用並非是必需的。
體內試驗1.大鼠的LPS-誘導性肺部中性白細胞增多口服給予PDE4抑制劑的效果已經證實肺部嗜中性白細胞流入是肺病如慢性阻塞性肺病(COPD)的重要特徵，COPD可包括慢性支氣管炎和/或肺氣腫(G.F.Filley，Chest.2000；117(5)；251s-260s)。此中性白細胞增多模型的目的是研究口服給予PDE4抑制劑對吸入霧化脂多糖(LPS)誘發的中性白細胞增多(模擬COPD的嗜中性白細胞炎性特徵)的潛在體內抗炎效果。參見以下有關技術背景的文獻部分。
將重約300-400g的Lewis雄性大鼠(Charles River，Raleigh，NC，USA)用以下溶液預處理(a)懸浮於0.5％甲基纖維素(Sigma-Aldrich，St Louis，MO，USA)水溶液的試驗化合物，或(b)只有溶媒，以10ml/kg的劑量口服給予。通常，用以下劑量的PDE4抑制劑繪製劑量反應曲線10.0mg/kg、2.0mg/kg、0.4mg/kg、0.08mg/kg和0.016mg/kg。預處理後30分鐘，使大鼠與霧化LPS接觸(血清型大腸桿菌(E.coli)026:B6，通過三氯乙酸萃取製備，可從Sigma-Aldrich，St Louis，MO，USA獲得)，霧化LPS用含100μg/ml LPS溶液的噴霧器產生。以4L/min的速率使大鼠接觸LPS氣霧劑20分鐘。LPS接觸在封閉室內進行，其內部尺寸為45cm長×24cm寬×20cm高。噴霧器和接觸室裝在合格的通風櫥中。LPS接觸4小時後，以90mg/kg劑量的腹膜內給予戊巴比妥使大鼠安樂死。用14號鈍針伸入接觸LPS的氣管進行支氣管肺泡灌洗(BAL)。洗滌5次(每次5ml)後收集到總共25mlBAL液。將BAL液進行總的細胞計數和白細胞鑑別以計算進入肺部的嗜中性白細胞注入量。計算各個劑量嗜中性白細胞抑制百分數(與溶媒比較)，通常用Prism Graph-Pad繪製斜率變化的S形劑量反應曲線。該劑量反應曲線用於計算PDE4抑制劑抑制LPS-誘發性中性白細胞增多的ED50值(mg/kg體重)。
結果基於當前的測試方法，按照上述步驟口服給予實施例14、17、23、35和38的化合物，中性白細胞增多抑制作用ED50值的範圍為約0.03mg/kg至約1mg/kg，考慮了試驗誤差。
替代方法和結果在所述方法的一個替代實施方案中，給予大鼠單一口服劑量10mg/kg或1mg/kg的PDE4抑制劑(或溶媒)，計算並報告該具體劑量的嗜中性白細胞抑制百分數。在該實施方案中，基於當前的測試方法，以10mg/kg的單一劑量口服給予實施例2、14、23和38的化合物，這些化合物的中性白細胞增多抑制百分數的範圍為約74％至約86％，考慮了試驗誤差。
參考文獻Filley G.F.Comparison of the structural and inflammatory featuresof COPD and asthma.Chest.2000；117(5)251s-260s。
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體內試驗2.嘔吐的大鼠異食模型技術背景已經證實選擇性PDE4抑制劑在多種體外和體內模型通過提高許多免疫細胞(例如淋巴細胞、單核細胞)細胞內cAMP濃度而抑制炎症。但是，某些PDE4抑制劑在很多物種的副作用是嘔吐。因為許多大鼠炎症模型被充分描述，它們已經在用於證實PDE4抑制劑的有益抗炎效果的方法中使用(參見例如以上體內試驗1)。但是，大鼠沒有催吐反應(它們沒有嘔吐反射)，因此PDE4抑制劑的有益抗炎效果與嘔吐間的關係難於直接通過大鼠研究。
然而，在1991年，Takeda等(參見以下文獻部分)證明大鼠的異食反應類似於嘔吐。異食性進食是大鼠疾病行為反應，大鼠食用非營養性物質，例如泥土或尤其是粘土(例如高嶺土)，這些物質可能幫助吸收毒素。異食性進食可以通過運動和化學品(尤其是對人有催吐作用的化學品)誘發，並且能夠用抑制人嘔吐的藥物抑制。在體內試驗2中，大鼠異食模型可以測定大鼠對藥理相關劑量的PDE4抑制作用的異食反應水平，其平行於(單獨一組)大鼠的體內抗炎分析(例如以上體內試驗1)。結合在相同物種的抗炎分析和異食分析可以提供本發明化合物/鹽在大鼠的「治療指數」(TI)數據。大鼠TI可以計算為例如a)試驗2的潛在催吐性異食反應ED50劑量與b)大鼠抗炎作用ED50劑量(通過例如體內試驗1中的大鼠中性白細胞增多抑制作用測定)的比值，TI比值越大可能表明在許多抗炎劑量下嘔吐反應越小。這樣就可以選擇本發明化合物或其鹽的沒有催吐作用或產生最小的催吐作用的藥物劑量，但是該劑量具有抗炎效果。但是，PDE4抑制化合物實現低催吐作用並不是必需的。
方法在實驗第一天，將大鼠分別在籠中單獨飼養，沒有草墊或「強化食品」。用金屬網使大鼠脫離籠的地板。將裝有標準大鼠固型食物丸和粘土丸的飼料杯預先稱重，放置到籠中。粘土丸從Languna Clay Co，City of Industry，CA，USA獲得，其大小和形狀與食物丸相同。讓大鼠適應粘土72小時，在此期間每天將籠中的飼料杯以及食物和粘土碎屑用電子天平稱重，電子天平能夠精確到0.1g。通常在適應72小時結束時，大鼠不會對粘土丸感興趣。
在72小時結束時，將大鼠放在乾淨籠中，稱量飼料杯。仍然有規律食用粘土的大鼠不用於研究。在黑暗周期之前(大鼠處於活躍狀態並且應該在進食)，將大鼠分為幾個處理組，口服給予一種劑量的本發明化合物/鹽(不同的劑量用於不同的處理組)或僅給予溶媒，劑量體積2m1/kg。在此口服給藥中，化合物/鹽懸浮於0.5％甲基纖維素(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA)的水溶液。第二天，將裝食物和粘土的杯以及籠中碎屑稱重，計算各個大鼠在前一晚上消耗的粘土和食物總量。
如下計算劑量反應首先將數據換算成可數性反應，即大鼠的異食反應為陽性或陰性。如果消耗大於或等於0.3g粘土，大鼠為「異食陽性」，平均值通常用Statistica軟體統計包進行對數回歸計算。然後可以計算異食反應ED50值，單位為mg/kg體重。
可以將口服給予相同化合物的大鼠的異食反應ED50值與中性白細胞增多抑制作用的ED50值(根據以上的體內試驗1測得的)進行比較，所以可以用下列公式計算出大鼠的治療指數一般而言，用如此計算出的治療指數(TI)常常與例如白鼬的TI(D20/D50)顯著不同，例如常常明顯高於白鼬的TI(D20/D50)(參見以下的體內試驗4)。
結果根據當前測試方法，使用以上步驟，實施例14、17、23、35和38化合物的異食反應ED50的範圍為約2mg/kg至大於約50mg/kg，考慮了試驗誤差。綜合考慮體內試驗1所測得的實施例14、17、23、35和38化合物的具體異食反應ED50值以及具體的大鼠中性白細胞增多抑制作用的ED50值，根據現有測定方法，用上述公式計算出的口服給予實施例14、17、23、35和38化合物的大鼠治療指數(TI)範圍是約12至約470，考慮了試驗誤差。
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體內試驗3.大鼠的LPS誘發性肺部嗜中性白細胞增多氣管內給予PDE4抑制劑的效果此項分析採用肺部炎症(具體地講是脂多糖(LPS)誘發性中性白細胞增多)動物模型，可以用來研究公認的通過氣管內(i.t)給予PDE4抑制劑對此類中性白細胞增多的抑制作用(抗炎效果)。PDE4抑制劑優選為乾粉或潤溼懸浮物形式。i.t.給藥是吸入給藥的一種方式，它可以局部給予肺部。
實驗動物將雄性CD(Sprague Dawley衍生的)大鼠(CharlesRiver，Raleigh，NC，USA)分組飼養，每籠5隻，交付後適應至少7天，定期更換草墊/巢穴材料，隨意進食製成丸狀的SDS食譜R1，每天更換用巴氏滅菌的動物級飲用水。
乾粉給藥裝置在給藥針頭和注射器間有一次性3通接頭。稱量3通無菌接頭(Vycon Ref 876.00)，然後將藥物混合物或吸入級乳糖(溶媒對照)加入接頭中，封閉接頭防止藥物損失，重新稱量接頭，確定接頭中的藥物重量。給藥後，再次稱量接頭確定接頭中剩餘的藥物重量。將針頭(19號Sigma Z21934-7注射器針頭，長152mm(6英寸)，帶luer針座)機械切割至約132mm(5.2英寸)，使末端變鈍以防止它們損傷大鼠氣管，在給藥之前以及之後稱量針頭，以證實給藥後針頭內沒有藥物殘留。
潤溼懸浮物給藥裝置此裝置與上面的類似，但是使用鈍的給藥針頭，它的前端與針頭軸向呈很小的角度，一根柔軟的塑料portex插管插入針中。
藥物和材料將脂多糖(LPS)(血清型0127B8)(L3129 Lot61K4075)溶於磷酸緩衝鹽溶液(PBS)。使用PDE4抑制劑的微粒(例如微粉化)形式，例如按照以上微粉化實施例製備的形式。對於藥物的乾粉給予方式，可以使用以上給出的包含藥物和吸入級乳糖的乾粉製劑實施例。通常使用的吸入級乳糖(Lot E98L4675 Batch 845120)含有10％微細粉末(Malvern粒度檢測有10％原料的粒度小於15μm)。
藥物的潤溼懸浮物可以如下製備將所需體積的溶媒加入藥物中；使用的溶媒為鹽水/吐溫(0.2％吐溫80)混合物。潤溼的懸浮物在使用前用超聲波處理10分鐘。
實驗準備以及給予PDE4抑制劑按照如下方式將大鼠麻醉將其放置在封閉的有機玻璃室中，讓它們接觸異氟烷(4.5％)、一氧化二氮(3L/min)和氧(1L/min)的氣體混合物。完成麻醉後，將大鼠放在不鏽鋼i.t.給藥支撐臺上。使它們的背部呈大約35°角度放置。光線相對於咽喉外面呈一定角度以照明氣管。使嘴張開，可見上部氣管通道。PDE4抑制劑的潤溼懸浮物和乾粉給藥按照如下的不同操作進行給予潤溼懸浮物portex插管經由鈍的金屬給藥針頭插入，所述金屬給藥針頭已預先小心插入大鼠氣管。通過給藥針頭氣管內給予大鼠溶媒或PDE4抑制劑，各個不同的藥物組使用新的內部插管。用連接給藥針頭的注射器緩慢給予(10秒)所述製劑。
給予乾粉將三通接頭裝置和針頭插入大鼠氣管直到預先確定的點，該點在第一個分叉點以上約1cm處。另一個操作員讓針頭保持在指定位置，同時推下注射器(最好與大鼠的吸入動作一致)通過三通接頭輸入2×4ml空氣，目的是將全部藥物從接頭中排出。在給藥後，將針頭和接頭從氣道取出，關閉接頭以防止任何殘餘藥物從接頭流出。
給予潤溼懸浮物或乾粉後，將大鼠從支撐臺上拿下，連續觀察直到它們從麻醉狀態中恢復。將大鼠放回飼養籠，隨意進食和飲水；觀察是否有任何不尋常的行為變化並記錄。
接觸LPSi.t.給予溶媒對照或PDE4抑制劑約2小時後，將大鼠放置在封閉的有機玻璃容器，暴露於LPS氣霧劑(氣霧劑濃度150μg/ml)15分鐘。用噴霧器(DeVilbiss，USA)產生LPS氣霧劑，將其直接伸入有機玻璃接觸室。在接觸LPS 15分鐘之後，將大鼠放回飼養籠，隨意進食和飲水。
在一個替代實施方案中，在i.t.給藥後大鼠可以接觸LPS少於2小時。在另一個替代實施方案中，在i.t.給予溶媒或PDE4抑制劑後大鼠可以接觸LPS多於2小時(例如約4小時或約6小時)，以測試PDE4抑制劑是否具有長效作用(但它不是必需的)]支氣管肺泡灌洗在LPS接觸4小時後，給予(i.p.)過量劑量的戊巴比妥鈉處死大鼠。氣管中插入聚丙烯管，用3×5ml肝素化(25單位/m1)磷酸緩衝鹽溶液(PBS)灌洗肺(洗淨)。
嗜中性白細胞計數將支氣管肺泡灌洗(BAL)樣品以1300rpm離心7分鐘。除去上清液，將所得細胞沉澱重新懸浮於1ml PBS。如下製備重懸浮液的細胞玻片將100μl重新懸浮的BAL液加入到細胞離心容器，然後以5000rpm離心5分鐘。風乾載玻片，然後用Leishmans染色劑染色(20分鐘)使得可以進行鑑別細胞計數。也對重懸浮液總細胞數進行計數。根據以上兩次計數，確定BAL中嗜中性白細胞總數。為了測定PDE4-抑制劑誘導的對中性白細胞增多的抑制作用，對比用溶媒處理的大鼠與用PDE4抑制劑處理的大鼠的嗜中性白細胞計數。
通過在給藥步驟改變PDE4抑制劑劑量(例如0.2mg或0.1mgPDE4抑制劑/kg體重，降至例如0.01mg/kg)，可以繪製劑量反應曲線。
體內試驗4.評價在清醒白鼬的口服給予PDE4抑制劑的治療指數1.1材料使用以下原料進行研究如下製備用於口服(p.o.)給藥的PDE4抑制劑將其溶於固定體積(1ml)的丙酮，然後加入聚乙二醇化合物(cremophor)至終體積的20％。通過在溶液上直接引入氮氣流蒸發丙酮。一旦除去丙酮，用蒸餾水補償溶液至終體積。將LPS溶於磷酸緩衝鹽溶液。
1.2動物運送雄性白鼬(Mustela Pulorius Furo，重1-2kg)，讓其適應至少7天。食物包括隨意食用SDS食譜C丸狀食物，每周給予3次WhiskersTM貓糧。提供巴氏滅菌的動物級飲用水並且每天更換。
1.3實驗方案1.3.1給予PDE4抑制劑以1ml/kg的劑量口服(p.o.)給予PDE4抑制劑。讓白鼬在夜晚禁食，但是可以自由飲水。用15cm給藥針頭口服給予白鼬溶媒或PDE4抑制劑，即沿著咽喉背面進入食管。給藥後，將白鼬放回飼養籠，飼養籠配有有機玻璃門以便於觀察，可以隨意飲水。連續觀察白鼬，記錄任何嘔吐發作(乾嘔和嘔吐)或行為變化。在p.o.給藥60-90分鐘後允許白鼬進食。
1.3.2接觸LPS口服給予化合物或溶媒對照30分鐘後，將白鼬放入封閉的有機玻璃容器，讓其接觸LPS氣霧劑(30μg/ml)10分鐘。用噴霧器(DeVilbiss，USA)產生LPS氣霧劑，將其直接伸入有機玻璃接觸室。在接觸10分鐘後，將白鼬放回飼養籠，隨意飲水，在後期隨意進食。在口服給藥後至少2.5小時內，全面連續觀察白鼬。記錄所有的嘔吐發作和行為變化。
1.3.3支氣管肺泡灌洗和細胞計數在LPS接觸後6小時，腹膜內給予過量的戊巴比妥鈉處死白鼬。氣管中插入聚丙烯管，用20ml肝素化(10單位/ml)磷酸緩衝鹽溶液(PBS)兩次灌洗肺。將支氣管肺泡灌洗(BAL)樣品以1300rpm離心7分鐘。除去上清液，將所得細胞沉澱重新懸浮於1ml PBS。製備重懸浮液的細胞塗片，用Leishmans染色劑染色，使得可以進行鑑別細胞計數。用剩餘的重懸浮樣品進行總細胞計數。由此確定BAL樣品中嗜中性白細胞總數。
1.3.4藥物動力學讀數記錄以下參數a)LPS誘導性肺部中性白細胞增多的抑制百分數，確定產生50％抑制作用的PDE4抑制劑劑量(D50)。
b)嘔吐發作-統計嘔吐和乾嘔次數，確定產生20％嘔吐發生率的PDE4抑制劑劑量(D20)。
c)然後用此分析方法，使用以下方程式計算各個PDE4抑制劑的治療指數(TI) 需要注意的是用此體內實驗計算出的白鼬治療指數(TI)(D20/D50)通常與用大鼠口服炎症和異食性進食試驗1+2計算出的大鼠TI(50/50)顯著不同，例如常常明顯低於大鼠TI(50/50)。
在此試驗4中，使用已知的PDE4抑制劑羅氟司特的TI計算結果為嘔吐的D20＝0.46mg/kg p.o.，白鼬中性白細胞增多的D50＝0.42mg/kg p.o.，白鼬TI＝1.1。
本說明書中所引用的所有出版物(包括但不限於專利和專利申請)都通過引用結合到本文，其程度如同每個出版物通過引用將其全部內容結合到本文一樣。
實施例本發明的幾個方面參考以下實施例具體說明。這些實施例僅是示例性說明，不得解釋為對本發明範圍的限制。在此部分中，「中間體」表示用於合成「實施例」的中間體化合物的合成方法。
使用以下縮寫BEMP2-叔丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氫-1，3，2-二氮雜膦嗪CDI 1，1′-羰基二咪唑DBU 1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯DCM 二氯甲烷DMF 二甲基甲醯胺DMSO二甲亞碸EtOAc 乙酸乙酯Et2O 乙醚EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽h 小時HOBT羥基苯並三唑＝1-羥基苯並三唑HATU六氟合磷酸O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓HBTU六氟合磷酸O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓HPLC高效液相色譜LCMS液相色譜/質譜MeCN乙腈MeOH甲醇NMR 核磁共振(其中s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，dd＝雙峰的雙峰，m＝多重峰，n H是指n為質子數)DIPEA N，N-二異丙基乙胺(iPr2NEt)SPE 固相萃取TBTU四氟硼酸O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓THF 四氫呋喃TRET保留時間(來自LCMS)TLC 薄層色譜Lawesson試劑2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜環丁烷-2，4-二硫化物Burgess試劑 (甲氧基羰基氨磺醯基)三乙基氫氧化銨室溫＝環境溫度也就是說通常在約15℃至約25℃或者約20℃至約25℃的範圍內。
本文使用的機器方法LCMS(液相色譜/質譜)Waters ZQ質譜儀，在正離子電噴霧模式下操作，質量範圍100-1000amu。
UV波長215-330nM色譜柱3.3cm×4.6mm ID，3μm ABZ+PLUS流速3ml/min注射體積5μl溶劑A95％乙腈+0.05％甲酸溶劑B0.1％甲酸+10mM乙酸銨梯度0％A/0.7min，0-100％A/3.5min，100％A/1.1min，100-0％A/0.2min質譜監控型自動製備HPLC使用的製備柱為Supelcosil ABZplus(10cm×2.12cm)(通常10cm×2.12cm×5μm)。
UV波長200-320nM流速20ml/min注射體積1ml；或更優選0.5ml溶劑A0.1％甲酸(或0.1％三氟乙酸)溶劑B95％乙腈+5％甲酸(或5％三氟乙酸)；或更常用99.95％乙腈+0.05％甲酸(或0.05％三氟乙酸)梯度100％A/1min，100-80％A/9min，80-1％A/3.5min，1％A/1.4min，1-100％A/0.1min微波使用CEM Discover Focused Microwave Synthesis系統。
中間體和實施例在下文沒有詳細說明的所有試劑可從確定的供應商(例如Sigma-Aldrich)獲得。以下中間體和實施例或以上分析方法提到的某些初始原料的供應商地址如下-ABCR GmbH CO.KG，P.O.Box 21 01 35，76151 Karlsruhe，Germany-Aceto Color Intermediates(目錄名稱)，Aceto Corporation，One HollowLane，Lake Success，NY，11042-1215，USA-Acros Organics，A Division of Fisher Scientific Company，500American Road，Morris Plains，NJ 07950，USA-Apin Chemicals Ltd.，82 C Milton Park，Abingdon，Oxon OX14 4RY，U.K.
-Apollo Scientific Ltd.，Unit 1A，Bingswood Industrial Estate，WhaleyBridge，Derbyshire SK23 7LY，U.K.
-Aldrich(目錄名稱)，Sigma-Aldrich Company Ltd.，Dorset，U.K.，Tel+44 1202 733114；Fax+44 1202 715460；[email protected]；或-Aldrich(目錄名稱)，Sigma-Aldrich Corp.，P.O.Box 14508，St.Louis，MO 63178-9916，USA；Tel314-771-5765；fax314-771-5757；[email protected]；或-Aldrich(目錄名稱)，Sigma-Aldrich Chemie Gmbh，Munich，Germany；Tel+49 89 6513 0；Fax.+49 89 6513 1169；[email protected] Aesar，A Johnson Matthey Company，30 Bond Street，Ward Hill，MA 01835-8099，USA
-Amersham Biosciences UK Ltd，Pollards Wood，Chalfont St Giles，Buckinghamshire HP8 4SP，U.K.
-Array Biopharma Inc.，1885 33rd Street，Boulder，CO 80301，USA-AstaTech，Inc.，8301 Torresdale Ave.，19C，Philadelphia，PA 19136，USA-Austin Chemical Company，Inc.，1565 Barclay Blvd.，Buffalo Grove，IL 60089，USA-Avocado Research，Shore Road，Port of Heysham Industrial Park，Heysham Lancashire LA3 2XY，U.K.
-Bayer AG，Business Group Basic and Fine Chemicals，D-51368Leverkusen，Germany-Berk Univar plc，Berk House，P.O.Box 56，Basing View，Basingstoke，Hants RG21 2E6，U.K.
-Butt Park Ltd.，Braysdown Works，Peasedown St.John，B ath BA28LL，U.K.
-Chemical Building Blocks(目錄名稱)，Ambinter，46 quai LouisBleriot，Paris，F-75016，France-ChemBridge Europe，4 Clark’s Hill Rise，Hampton Wood，Evesham，Worcestershire WR11 6FW，U.K.
-ChemService Inc.，P.O.Box 3108，West Chester，PA 19381，USA-Combi-Blocks Inc.，7949 Silverton Avenue，Suite 915，San Diego，CA 92126，USA-Dynamit Nobel GmbH，Germany；或Saville Whittle Ltd(DynamitNobel的英國代理商)，Vickers Street，Manchester M40 8EF，U.K.
-E.Merck，Germany；或E.Merek(Merck Ltd)，Hunter Boulevard，Magna Park，Lutterworth，Leicestershire LE17 4XN，U.K.
-Esprit Chemical Company，Esprit Plaza，7680 Matoaka Road，Sarasota，FL 34243，USA
-Exploratory Library(目錄名稱)，Ambinter，46 quai Louis Bleriot，Paris，F-75016，France-Fluka Chemie AG，Indusrtiestrasse 25，P.O.Box 260，CH-9471 Buchs，Switzerland-Fluorochem Ltd.，Wesley Street，Old Glossop，Derbyshire SK13 7RY，U.K.
-ICN Biomedicals，Inc.，3300 Hyland Avenue，Costa Mesa，CA 92626，USA-Interchim Intermediates(目錄名稱)，Interchim，213 Avenue Kennedy，BP 1140，Montlucon，Cedex，03103，France-Key Organics Ltd.，3，Highfield Indusrial Estate，Camelford，CornwallPL32 9QZ，U.K.
-Lancaster Synthesis Ltd.，Newgate，White Lund，Morecambe，LancashireLA33DY，U.K.
-Manchester Organics Ltd.，Unit 2，Ashville Industrial Estate，SuttonWeaver，Runcorn，Cheshire WA7 3PF，U.K.
-Matrix Scientific，P.O.Box 25067，Columbia，SC 29224-5067，USA-Maybridge Chemical Company Ltd.，Trevillett，Tintagel，Cornwall PL340HW，U.K.
-Maybridge Reactive Intermediates(目錄名稱)，Maybridge ChemicalCompany Ltd.，Trevillett，Tintagel，Cornwall PL34 0HW，U.K.
-MicroChemistry Building Blocks(目錄名稱)，MicroChemisty-RadaPharma，Shosse Entusiastov 56，Moscow，111123，Russia-Miteni S.p.A.，Via Mecenate 90，Milano，20138，Italy-Molecular Devices Corporation，Sunnydale，CA，USA-N.D.Zelinsky Institute，Organic Chemistry，Leninsky prospect 47，117913 Moscow B-334，Russia-Optimer Building Block(目錄名稱)，Array BioPharma，3200 WalnutStreet，Boulder，CO 80301，USA
-Peakdale Molecular Ltd.，Peakdale Science Park，Sheffield Road，Chapel-en-le-Frith，High Peak SK23 0PG，U.K.
-Pfaltz Bauer，Inc.，172 East Aurora Street，Waterbury，CT 06708，USA-Rare Chemicals(目錄名稱)，Rare Chemicals GmbH，Schulstrasse 6，24214 Gettorf，Germany-SALOR(目錄名稱)(Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals)，Aldrich Chemical Company Inc，1001 West Saint Paul Avenue，Milwaukee，WI 53233，USA-Sigma(目錄名稱)，Sigma-Aldrich Corp.，P.O.Box 14508，St.Louis，MO 63178-9916，USA；參見以上「Aldrich」的其它非美國地址以及其它聯繫資料-SIGMA-RBI，One Strathmore Road，Natick，MA 01760-1312，USA-Synchem OHG Heinrich-Plett-Strasse 40，Kassel，D-34132，Germany-Syngene International Pvt Ltd，Hebbagodi，Hosur Road，Bangalore，India.
-TCI America，9211 North Harborgate Street，Portland，OR 97203，USA-TimTec Building Blocks A，TimTec，Inc.，P O Box 8941，Newark，DE 19714-8941，USA-Trans World Chemicals，Inc.，14674 Southlawn Lane，Rockville，MD20850，USA-Ubichem PLC，Mayflower Close，Chandlers Ford Industrial Estate，Eastleigh，Hampshire SO53 4AR，U.K.
-Ultrafine(UFC Ltd.)，Synergy House，Guildhall Close，ManchesterScience Park，Manchester M15 6SY，U.K.
中間體一覽表
中間體14-氯-1-乙基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯按照G.Yu等，J.Med Chem.，2001，44，1025-1027中介紹的方法，用市售的5-氨基-1-乙基吡唑製備
中間體24-(環戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯將中間體1(0.051g)和環戊胺(0.019g)懸浮於乙醇(2ml)中，然後加入三乙胺(0.14ml)。將所得混合物在氮氣中攪拌並在80℃加熱16h。冷卻至室溫後，在氮氣流下通過蒸發除去乙醇，使殘餘物在DCM和水之間分配。將有機層直接上樣到SPE柱(矽膠，5g)，然後依次用以下洗脫液進行洗脫(i)DCM，(ii)DCM:Et2O(2∶1)，(iii)DCM:Et2O(1∶1)，(iv)Et2O，(v)EtOAc，和(vi)MeOH。合併含有所需物質的流分並真空濃縮，得到中間體2(0.074g)。LCMS顯示MH+＝303；TRET＝3.45min。
中間體34-(環戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸將中間體2(2.2g)的乙醇∶水(95∶5，16.85ml)溶液用氫氧化鈉(1.2g)處理並在50℃加熱16h。真空濃縮所得混合物，將殘餘物重溶於水(0.85ml)中。所得溶液用乙酸酸化至pH4，所得白色沉澱通過過濾收集並真空乾燥，得到中間體3(1.9g)。LCMS顯示MH+＝275；TRET＝2.65min。
中間體4N′-乙醯基-4-(環戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯肼將中間體3(0.066g)、EDC(0.06g)和HOBT(0.035g)懸浮於DMF(2ml)中並將所得混合物攪拌15min。然後加入乙醯肼(0.02g)，將所得混合物在氮氣中攪拌18h。經真空濃縮除去溶劑，使殘餘物在DCM和水之間分配。分離各層，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，濃縮後上樣到SPE柱(氨基丙基，1g)上，柱子用甲醇洗脫。真空濃縮得到中間體4(0.043g)。LCMS顯示MH+＝331；TRET＝2.38min。
中間體54-(環戊基氨基)-1-乙基-N′-[(甲磺醯基)乙醯基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯肼將中間體3(0.12g)、EDC(0.12g)和HOBT(0.072g)懸浮於DMF(2ml)中並攪拌15min。然後加入中間體8(0.082g)，將所得混合物在氮氣中攪拌18h。反應是不完全的，所以再加入一份中間體8(0.040g)，再持續攪拌66h。真空除去溶劑，使殘餘物在DCM和水之間分配。水相用DCM進一步萃取，將合併的有機層上樣到SPE柱(矽膠，5g)，依次用以下洗脫液進行梯度洗脫Et2O:MeOH(1∶0，9∶1，8∶2，7∶3和6∶4)。合併含有所需物質的流分並真空濃縮，得到中間體5(0.154g)。LCMS顯示MH+＝409；TRET＝2.42min。
中間體64-(4-氟苯基氨基)-1-乙基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯將中間體1(0.051g)和4-氟苯胺(0.024g)懸浮於乙醇(2ml)中，然後加入三乙胺(0.14ml)。將所得混合物在氮氣中攪拌並在80℃加熱16h。冷卻至室溫後，在氮氣流下通過蒸發除去乙醇，使殘餘物在DCM和水之間分配。將有機層直接上樣到SPE柱(矽膠，5g)上，然後依次用以下洗脫液進行洗脫(i)DCM，(ii)DCM∶Et2O(2∶1)，(iii)DCM:Et2O(1∶1)，(iv)Et2O，(v)EtOAc，(vi)MeOH。合併含有所需物質的流分並真空濃縮，得到中間體6(0.077g)。LCMS顯示MH+＝328；TRET＝3.36min。
中間體74-(環戊基氨基)-1-乙基-N-[甲基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯肼將中間體3(0.10g)溶於DMF(2ml)中，然後用HBTU(0.136g)和DIPEA(0.116g)處理。將獨立的一份中間體3(0.10g)溶於DMF(2ml)中，然後用EDC(0.096g)和HOBT(0.058g)處理。所得懸浮液均在氮氣中攪拌15min，然後分別加入甲基肼(0.017g)，並在氮氣中持續攪拌18h。將所得混合物獨立地進行真空濃縮，使殘餘物在DCM和水之間分配。濃縮有機層，各自上樣到SPE柱(氨基丙基，2g)上，柱子先用甲醇洗脫，然後用10％甲醇銨溶液洗脫。將如此獲得的兩份中間體7合併在一起(0.16g)。LCMS顯示MH+＝303；TRET＝2.22min。
中間體8甲烷磺醯基乙醯肼按照D.E.Bays等，EP 50407中介紹的方法，由市售的甲磺醯基乙酸乙酯製備中間體9乙醯胺肟可以按照J.J.Sahbari等，WO 00/032565中介紹的方法，由含水羥胺和乙腈來製備。
中間體104-(環戊基氨基)-1-乙基-N′-異丁醯基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯肼將中間體3(0.060g)、EDC(0.06g)和HOBT(0.035g)懸浮於DMF(2ml)中並在氮氣中攪拌15min。然後加入異丁酸醯肼(0.027g)，將所得混合物在氮氣中攪拌18h。真空除去溶劑，使殘餘物在DCM和水之間分配。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，真空濃縮後上樣到SPE柱(氨基丙基，1g)上，柱子用甲醇洗脫。真空濃縮得到中間體10。LCMS顯示MH+＝359；TRET＝2.70min。
中間體114-氯-1-乙基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸中間體1(3.5g)的二噁烷(28ml)溶液用氫氧化鉀(6.3g)的水(20ml)溶液處理。將所得混合物攪拌2h，然後真空濃縮，用2M鹽酸水溶液酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取。分離各層，有機層經硫酸鈉乾燥，然後真空濃縮，得到中間體11的白色固體(2.4g)。LCMS顯示MH+＝226；TRET＝2.62min。
中間體124-氯-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶將中間體11(0.4g)溶於亞硫醯氯(3ml)中並將所得混合物在回流下加熱(95℃)1h，同時攪拌。冷卻至室溫後，經減壓蒸發除去過量的亞硫醯氯，將所得固體溶於無水乙腈(2ml)中。將該溶液加入到乙醯肼(0.145g)和二異丙基乙胺(0.465ml)的無水乙腈(2ml)溶液中，將所得混合物再攪拌2h。然後真空濃縮所得混合物，殘餘物直接用磷醯氯(4ml)處理。將所得溶液攪拌並在回流下加熱(120℃)0.5h，然後讓其冷卻並通過Biotage(矽膠，40g)純化，用環己烷∶EtOAc(1∶1)洗脫，得到中間體12(0.32g)。LCMS顯示MH+＝264；TRET＝2.55min。
中間體134-氯-1-乙基-5-(5-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶將中間體11(0.05g)溶於亞硫醯氯(1ml)並將所得混合物在回流下加熱(95℃)1h，同時攪拌。冷卻至室溫後，經減壓蒸發除去過量的亞硫醯氯，將所得固體溶於無水乙腈(0.5ml)中。將該溶液加入到異丁酸醯肼(0.025g)和二異丙基乙胺(0.058ml)的無水乙腈(1ml)溶液中，將所得混合物再攪拌1.5h。真空濃縮所得混合物，殘餘物直接用磷醯氯(2ml)處理。將所得溶液攪拌並在回流下加熱(120℃)2h，然後讓其冷卻並真空濃縮。將殘餘物上樣到SPE柱(矽膠，5g)上，依次用以下比例的EtOAc∶環己烷洗脫液進行梯度洗脫(i)1∶16，(ii)1∶8，(iii)1∶4，(iv)1∶2，(v)1∶1和(iv)1∶0。合併含有所需物質的流分並真空濃縮，得到中間體13(0.049g)。LCMS顯示MH+＝292；TRET＝2.96min。
中間體145-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶將中間體11(0.40g)溶於亞硫醯氯(3ml)並將所得混合物在回流下加熱(95℃)1h，同時攪拌。冷卻至室溫後，經減壓蒸發除去過量的亞硫醯氯，將所得固體溶於無水乙腈(2ml)中。將該溶液加入到新戊酸醯肼(0.228g)和二異丙基乙胺(0.465ml)的無水乙腈(2ml)溶液中，將所得混合物再攪拌1.5h。真空濃縮所得混合物，殘餘物直接用磷醯氯(5mD處理。將所得溶液攪拌並在回流下加熱(120℃)1.5h，然後讓其冷卻，真空濃縮並通過Biotage(矽膠，40g)純化，用石油醚(40/60)∶EtOAc(1∶1)洗脫，得到中間體14(0.388g)。LCMS顯示MH+＝306；TRET＝3.14min。
中間體154-氯-1-乙基-5-{5-[(甲磺醯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶將中間體11(0.68g)溶於亞硫醯氯(4ml)中並將所得混合物在回流下加熱(95℃)1h，同時攪拌。冷卻至室溫後，經減壓蒸發除去過量的亞硫醯氯，將所得固體溶於無水乙腈(3ml)中。在5min內將該溶液滴加到中間體8(0.504g)和二異丙基乙胺(0.787ml)的無水乙腈(12ml)溶液中，然後將所得混合物再攪拌1h。真空濃縮所得混合物，殘餘物直接用磷醯氯(8ml)處理。將所得溶液攪拌並在回流下加熱(120℃)2.5h，然後讓其冷卻，真空濃縮並通過Biotage(矽膠，40g)純化，先用石油醚(40/60)∶EtOAc(2∶1)洗脫，然後用石油醚(40/60)∶EtOAc(1∶1)洗脫。合併含有所需物質的流分，真空濃縮，殘餘物通過用乙醚研磨而進一步純化，得到中間體15(0.41g)。LCMS顯示MH+＝342；TRET＝2.46min。
中間體161-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯將中間體1(0.20g)和三乙胺(0.55ml)懸浮於乙醇(8ml)中，加入4-氨基四氫吡喃(中間體21，0.088g)。將所得混合物在氮氣下攪拌並在80℃加熱16h，然後真空濃縮。使殘餘物在DCM和水之間分配。分離各層，將有機層直接上樣到SPE柱(矽膠，5g)上，柱子依次用以下洗脫液進行洗脫(i)DCM，(ii)DCM∶Et2O(2∶1)，(iii)DCM∶Et2O(1∶1)，(iv)Et2O和(v)EtOAc。合併含有所需物質的流分並真空濃縮，得到中間體16(0.21g)。LCMS顯示MH+＝319；TRET＝2.93min。
中間體171-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸中間體16(0.21g)的乙醇∶水(95∶5，10ml)溶液用氫氧化鈉(0.12g)處理。將所得混合物在50℃加熱8h，然後真空濃縮，溶於水中，用乙酸酸化至pH 4。濾出白色固體並真空乾燥，得到中間體17的灰白色固體(0.16g)。LCMS顯示MH+＝291；TRET＝2.11min。
中間體17的一個備選製備法如下中間體16(37.8g)的乙醇∶水(4∶1，375ml)溶液用氫氧化鈉(18.9g)處理。將所得混合物在50℃加熱5小時，然後真空濃縮，溶於水中，用鹽酸水溶液(2M)酸化至pH 2。濾出白色固體並真空乾燥，得到中間體17的灰白色固體(29.65g)。LCMS顯示MH+＝291；TRET＝2.17min。
中間體182-{[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}肼基甲酸叔丁酯
將中間體17(1.48g)、EDC(1.34g)和HOBT(0.83g)的DMF(20ml)懸浮液在室溫下攪拌30min。然後加入肼基甲酸叔丁酯(0.68g)，在氮氣中再持續攪拌66h。真空濃縮所得混合物，將殘餘物分成兩部分進行純化。各部分分別上樣到SPE柱(氨基丙基，10g)上，柱子用甲醇洗脫，真空濃縮合併的洗脫液，通過Biotage(矽膠，40g)進一步純化，用環己烷∶乙酸乙酯(1∶4)洗脫。合併含有所需物質的流分並真空濃縮，得到中間體18(1.39g)。LCMS顯示MH+＝405；TRET＝2.64min。
中間體191-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯肼二鹽酸鹽中間體18(1.39g)用4M鹽酸的二噁烷(8ml)溶液處理並將所得混合物在氮氣中攪拌1h。真空濃縮得到中間體19的白色固體(1.17g)。LCMS顯示MH+＝305；TRET＝2.04min。
中間體20N′-(環丙基羰基)-1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯肼中間體19(0.045g)的THF(2ml)溶液用DIPEA(0.045ml)處理，然後用環丙基羰基氯化物(0.013g)處理並在室溫下攪拌16h。真空濃縮所得混合物，使殘餘物在二氯甲烷和水之間分配。分離各層，有機層經真空濃縮，然後上樣到SPE柱(氨基丙基，1g)上。柱子用甲醇洗脫，得到中間體20的白色固體(0.02g)。LCMS顯示MH+＝373；TRET＝2.15min。
中間體214-氨基四氫吡喃其為商業產品，可得自Combi-Blocks Inc.，7949Silverton Avenue，Suite 915，San Diego，CA 92126。CAS(Chemical Abstracts)註冊號38041-19-9。
中間體21A四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽＝4-氨基四氫吡喃鹽酸鹽步驟1N，N-二苄基四氫-2H-吡喃-4-胺在0℃-5℃，將二苄胺(34.5g)和乙酸(6.7ml)加入到四氫-4H-吡喃-4-酮(16.4g，其為商業產品，可得自例如Aldrich)的二氯甲烷(260ml)攪拌溶液中。在0℃-5℃2.5h後，分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(38.9g)，讓所得混合物升至室溫。在室溫下攪拌過夜後，反應混合物連續用2M氫氧化鈉(200ml和50ml)、水(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌，然後乾燥並蒸發，得到黃色油狀物(45g)。將該油狀物與甲醇(50ml)一起於4℃攪拌30min，得到為白色固體的產物(21.5g)。LCMS顯示MH+＝282；TRET＝1.98min。
步驟2四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽將N，N-二苄基四氫-2H-吡喃-4-胺(20.5g)溶於乙醇(210ml)中並在室溫下經10％披鈀碳催化劑(4g)於100psi氫化72h。過濾反應混合物，濾液用2M鹽酸的乙醚溶液調節至pH1。蒸發溶劑，得到固體，用乙醚研磨，得到為白色固體的產物(9.23g)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，δppm)8.24(br.s，3H)，3.86(dd，12，4Hz，2H)，3.31(dt，2，12Hz，2H)，3.20(m，1H)，1.84(m，2H)，1.55(dq，4，12Hz，2H)。
中間體22N′-羥基-2-甲氧基乙脒甲氧基乙腈(12.26g)的乙醇(220ml)溶液用羥胺鹽酸鹽(11.95g)處理，然後用碳酸鉀(22.9g)處理，並在回流下加熱2天。所得混合物經真空濃縮，然後在乙酸乙酯和水之間分配。真空濃縮有機層，得到中間體22的無色液體(7.6g)。1H NMR(CDCl3)7.16(3H，s)，7.67(s，2H)，9.32(brs，2H)，13.08(1H，s)。
中間體232-(二甲氨基)-N′-羥基乙脒可以按照類似於中間體9的方法，用二甲氨基乙腈為原料來製備。
中間體24N′-羥基-2-嗎啉-4-基乙脒可以按照類似於中間體9的方法，用嗎啉乙腈(其本身為商業產品，可得自TCI America，9211 North Harborgate Street，Portland，OR97203，USA)為原料來製備。
中間體251-乙醯基-4-氨基哌啶鹽酸鹽按照Yamada等，WO 00/42011中介紹的方法，由市售的N1-苄基-4-氨基哌啶製備中間體263-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸可以按照H.Fiege等，DE3618142中介紹的方法，通過3-甲基-3-氧雜環丁烷甲醇(商業產品，可得自例如Fluka，CAS(ChemicalAbstracts)註冊號3143-02-0)的氧化來製備。
中間體27(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸其為商業產品，可得自ChemPacific USA Sales Marketing andResearch Center，6200 Freeport Centre，Baltimore，MD 21224，USA(CAS註冊號54699-92-2)。
中間體28(異丙基氨基)(氧代)乙酸其為商業產品，可得自Austin Chemical Company，Inc.，1565Barclay Blvd.，Buffalo Grove，IL 60089，USA。CAS(Chemical Abstracts)註冊號3338-22-5。
中間體291-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸其為商業產品，可得自MicroChemistry-RadaPharma，ShosseEntusiastov 56，Moscow 111123，Russia。CAS(Chemical Abstracts)註冊號42346-68-9。
中間體30四氫-2H-吡喃-4-甲酸其為商業產品，可得自Combi-Blocks Inc.，7949 Silverton Avenue，Suite 915，San Diego，CA 92126，USA。CAS(Chemical Abstracts)註冊號5337-03-1。
中間體31嗎啉-4-基乙酸可以按照Z.Dega-Szafran等，J.Molecular Sruture，2001，560，261-273中介紹的方法，由溴乙酸乙酯來製備。
中間體32叔丁氧基乙酸將叔丁醇鈉(24.1g)的叔丁醇(150ml)懸浮液在水浴中冷卻，用滴加的氯乙酸(11.4g)的叔丁醇(30ml)溶液進行處理。將所得混合物在回流下加熱5h，然後真空濃縮。將所得白色固體真空乾燥16h，然後加入水(100ml)，過濾所得混合物。濾液用乙醚(150ml)處理，然後在冰浴中冷卻，攪拌，用2N硫酸酸化至pH1。分離各層，水層用乙醚進一步萃取。將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)並真空濃縮，得到中間體32(11.1g)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.27(9H，s)，4.04(2H，s)。
中間體33(2S)-2-({[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)-3-羥基丙酸甲酯反應方案中間體17將中間體17(0.1g，0.34mmol)、EDC(0.066g，0.34mmol)和HOBT(0.05g，0.37mmol)懸浮於DMF(2ml)中並在氮氣中在室溫下攪拌15min。加入L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(0.054g，0.34mmol)和三乙胺(0.036g，0.36mmol)，將所得混合物在氮氣中在室溫下攪拌18小時。真空除去溶劑，使殘餘物在DCM和水之間分配。有機層真空濃縮後上樣到SPE柱(氨基丙基，5g)上，柱子用甲醇洗脫。真空濃縮得到含雜質的殘餘物，通過SPE柱(矽膠，5g)進一步純化，用乙酸乙酯洗脫，然後用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫。真空濃縮所需流分，得到中間體33(0.055g)。LCMS顯示MH+＝393；TRET＝2.22min。
中間體341-乙基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯胺將中間體17(0.1g，0.34mmol)、EDC(0.066g，0.34mmol)和HOBT(0.05g，0.37mmol)懸浮於DMF(2ml)中並在氮氣中在室溫下攪拌15min。加入2-氨基丙-1-醇(0.026g，0.34mmol)和三乙胺(0.036g，0.36mmol)，將所得混合物在氮氣中在室溫下攪拌6小時。真空除去溶劑，使殘餘物在DCM和水之間分配。有機層濃縮後上樣到SPE柱(氨基丙基，5g)上，柱子用甲醇洗脫。真空濃縮得到中間體34(0.095g)。LCMS顯示MH+＝348，TRET＝2.15min。
中間體354-乙氧基-1-乙基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯中間體1中間體35在20℃，在氮氣氛下，在將鈉(0.55g，23.7mmol)分批加入到無水乙醇(25ml)中。攪拌1小時後，將所得溶液加入到中間體1(4.622g，18.22mmol)中並將反應混合物回流加熱2小時。真空蒸發所得混合物，使殘餘物在二氯甲烷和水之間分配。有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空蒸發。將殘餘物在SPE柱(矽膠，4×20g)上進行純化，用二氯甲烷、乙酸乙酯∶石油醚(1∶4，1∶2，然後1∶1)洗脫，然後用乙酸乙酯洗脫。合併合適的流分並真空蒸發，得到中間體35的白色固體(4.33g)。LCMS顯示MH+＝264，TRET＝2.77min。
中間體364-乙氧基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯中間體35 中間體36將中間體35(1.0g，3.8mmol)和N-溴琥珀醯亞胺(1.49g，8.4mmol)在四氯化碳(35ml)中的混合物回流加熱3小時。將反應混合物在冰浴中冷卻並濾出沉澱。真空濃縮濾液，將殘餘物溶於四氫呋喃(12.5ml)中。加入水(3.5ml)和飽和碳酸鈉溶液(3ml)，將所得混合物在20℃攪拌18小時。反應物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相干燥(Na2SO4)並真空蒸發。將殘餘物在SPE柱(矽膠，20g)上進行純化，用二氯甲烷、氯仿洗脫，然後用氯仿∶甲醇(99∶1，49∶1，19∶1，然後9∶1)洗脫。合併合適的流分並真空蒸發，得到中間體36的灰白色固體(0.45g)。LCMS顯示MH+＝236，TRET＝2.46min。
中間體374-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯中間體36 中間體37方法1將中間體36(0.035g)置於Reactivial中並用4-氨基四氫吡喃(0.05ml)處理。將所得混合物在90℃加熱1.5小時，然後讓其冷卻至室溫並使其在氯仿(2ml)和水(1ml)之間分配。分離各層，濃縮有機相。粗產物用質譜監控型自動製備HPLC進行純化，得到中間體37的灰白色固體(0.011g)。LCMS顯示MH+＝291；TRET＝2.08min。
備選方法2將中間體36(2g)懸浮於4-氨基四氫吡喃(2g)中並將所得混合物在90℃加熱6小時。讓殘留的混合物冷卻至室溫並在氯仿(50ml)和水(50ml)之間分配。分離各相，將有機相蒸發至幹。殘餘物用Et2O(30ml)研磨，收集不溶性固體並乾燥，得到中間體37的乳白色固體(2.24g)。LCMS顯示MH+＝291；TRET＝2.19min。
中間體381-正丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯將氫化鈉(0.067g，60％油分散體)加入到中間體37(0.47g)的DMF(19ml)攪拌溶液中，然後加入正丙基碘(0.17ml)。將所得混合物在23℃攪拌16小時，然後濃縮，用氯仿(30ml)稀釋，用1∶1水∶鹽水溶液(30ml)洗滌，分離並濃縮有機層。將殘餘物在 SPE 柱(矽膠，10g)上進行純化，用10ml體積的二氯甲烷、1∶1乙醚∶環己烷和乙醚洗脫。將合併的1∶1乙醚∶環己烷和乙醚流分濃縮，得到透明膠狀中間體38(0.23g)。LCMS顯示MH+＝333；TRET＝3.14min。
中間體391-正丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸將2M氫氧化鈉溶液(0.7ml)加入到中間體38(0.23g)的乙醇(5ml)和水(1.5ml)的攪拌懸浮液中。在室溫下攪拌過夜後，再加入一定量的2M氫氧化鈉溶液(0.7ml)，將反應混合物在43℃加熱2.5小時。將反應溶液濃縮，用水(5ml)稀釋並用2M鹽酸酸化。所得沉澱通過過濾收集，用水洗滌並乾燥，得到中間體39的白色固體(0.14g)。LCMS顯示MH+＝305；TRET＝2.42min。
中間體40N′-乙醯基1-正丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯肼中間體39 中間體40按照對中間體4描述的方法的類似方法，例如使用相似或相同摩爾量的試劑和/或相似或相同體積的溶劑，由中間體39製備中間體40。
中間體414-[(1-乙醯基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯將中間體1(0.079g，0.56mmol)、中間體25(0.129g，0.51mmol)和二異丙基乙胺(0.45ml，2.55mmol)的乙腈(2ml)溶液在85℃加熱36小時。真空濃縮反應混合物，使殘餘物在DCM和水之間分配。用疏水性玻璃料(Whatman)分離各相。真空蒸發有機相，將殘餘物上樣到SPE柱(矽膠，5g)上。柱子用EtOAc洗脫，然後用DCM/MeOH(1∶1)洗脫。合併含有所需物質的流分並真空濃縮，得到中間體41(0.1g)。LCMS顯示MH+＝360；TRET＝2.63min。
中間體421-乙基-N-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯胺將中間體17(0.25g，0.86mmol)、EDC(0.23g，1.2mmol)和HOBT(0.139g，1.03mmol)懸浮於DMF(5ml)中，將所得懸浮液在室溫下攪拌。25min後，加入(2R)-2-氨基-2-苯基乙醇(0.13g，0.95mmol，其為商業產品，可得自Aldrich)，將所得混合物在室溫下攪拌20小時。真空除去溶劑，將殘餘物溶於DCM(50ml)中，連續用水(25ml)和5％碳酸氫鈉溶液(25ml)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷(5ml)，然後上樣到SPE柱(矽膠，10g)上，柱子用乙酸乙酯-石油醚(1∶2，1∶1和1∶0)進行梯度洗脫。合併含有所需物質的流分並真空濃縮，得到白色泡沫狀中間體42(0.318g)。LCMS顯示MH+＝410；TRET＝2.55min。
中間體431-乙基-N-[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯胺採用類似於中間體42的方法，由中間體17和(2S)-2-氨基-2-苯基乙醇(商業產品，可得自Lancaster Synthesis)製備中間體43。LCMS顯示MH+＝410；TRET＝2.55min。
中間體441-乙基-N-[(1S)-2-羥基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯胺採用類似於中間體42的方法，由中間體17和(2S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(商業產品，可得自Aldrich)製備中間體44。LCMS顯示MH+＝424；TRET＝2.60min。
中間體451-乙基-N-[(1R)-2-羥基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯胺採用類似於中間體42的方法，由中間體17和(2R)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(商業產品，可得自Aldrich)製備中間體45。LCMS顯示MH+＝424；TRET＝2.59min。
中間體461-乙基-N-[(1S，2R)-2-羥基-1-苯基丙基]-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯胺採用類似於中間體42的方法，由中間體17和(1S，2R)-1-氨基-1-苯基-2-丙醇鹽酸鹽(商業產品，可得自Arch Corporation，100 JerseyAvenue，Building D，New Brunswick，NJ 08901，USA)製備中間體46。LCMS顯示MH+＝424；TRET＝2.58min。
中間體471-乙基-N-[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯胺採用類似於中間體42的方法，由中間體17和(1R)-2-氨基-1-苯基乙醇(商業產品，可得自Aldrich)製備中間體47。LCMS顯示MH+＝410；TRET＝2.62min。
中間體481-乙基-N-[(2S)-2-羥基-2-苯基乙基]-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯胺採用類似於中間體42的方法，由中間體17和(1S)-2-氨基-1-苯基乙醇(商業產品，可得自Fluka)製備中間體48。LCMS顯示MH+＝410；TRET＝2.62min。
中間體491-乙基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯胺採用類似於中間體42的方法，由中間體17和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(商業產品，可得自Aldrich)製備中間體49。LCMS顯示MH+＝362；TRET＝2.28min。
中間體50N-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺可以按照H.Hashimoto等，Organic Process Research andDevelopment 2002，6，70中介紹的方法，由四氫-4H-吡喃-4-酮(商業產品，可得自例如Sigma Aldich；CAS(Chemical Abstracts)註冊號29943-42-8)來製備。
中間體511-乙基-4-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯中間體1(1.2g，4.76mmol)、中間體50(0.79g，5.2mmol)和二異丙基乙胺(4ml，24mmol)的MeCN(8ml)溶液在70℃加熱24小時。真空除去溶劑，使殘餘物在DCM和水之間分配。真空濃縮有機相，殘餘物用色譜法在矽膠(50g)上純化，用環己烷∶乙酸乙酯(2∶1，後用1∶1，再用1∶2)洗脫。合併合適的流分並蒸發，得到褐色油狀中間體51(1.21g)。LCMS顯示MH+＝334；TRET＝2.61min。
中間體521-乙基-4-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸將氫氧化鈉(0.43g，10.8mmol)加入到中間體51的乙醇(10ml，95％)溶液中。反應混合物在50℃加熱18小時。真空蒸發溶劑，將殘餘物溶於水中，加入鹽酸水溶液使所得溶液酸化至pH 3。所得溶液用DCM萃取，有機相用疏水性玻璃料(Whatman PTFE Folter Media withPolypropylene Housing 5μM孔徑)進行分離，真空蒸發溶劑，得到中間體52的白色固體(0.65g)。LCMS顯示MH+＝305；TRET1.97min。
中間體53N′-乙醯基-1-乙基-4-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯肼採用類似於中間體4的方法，由中間體52製備中間體53。LCMS顯示MH+＝361；TRET＝1.91min。
中間體54反-4-氨基環己醇其為商業產品，可得自例如Acros。CAS(Chemical Abstracts)註冊號27489-62-9。
中間體55四氫-2H-吡喃-3-胺鹽酸鹽按照Anales De Quimica，1988，84，148中介紹的方法來製備。中間體564-氨基環己酮鹽酸鹽將氯化氫的二噁烷(0.5ml，2.0mmol，4M)溶液加入到4-氧代環己基氨基甲酸叔丁酯(0.043g，0.20mmol，其為商業產品，可得自AstatechInc.，Philadelphia，USA)的二噁烷(0.5ml)攪拌溶液中，並將所得混合物在室溫下攪拌。1h後，蒸發反應混合物，得到中間體56的乳白色固體(34mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，27℃，δppm)8.09(br.s，3H)，3.51(tt，11，3.5Hz，1H)，2.45(m，2H，部分模糊不清)，2.29(m，2H)，2.16(m，2H)，1.76(m，2H)。
中間體57N-丙基四氫-2H-吡喃-4-胺可以按照C.Zagar的WO 99/07702中介紹的方法，由四氫-4H-吡喃-4-酮(商業產品，可得自例如Sigma Aldich CAS 29943-42-8)來製備。
中間體584-氯-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯將5-氨基-1-乙基吡唑(1.614g，14.5mmol)和2-(1-乙氧基亞乙基)丙二酸二乙酯(3.68g，16.0mmol，按照P.P.T.Sah，J.Amer.Chem.Soc.，1931，53，1836中介紹的方法製備)的混合物在Dean Stark條件下在150℃加熱5小時。向所得混合物中小心加入磷醯氯(25ml)，將所得溶液在130℃回流加熱18小時。真空濃縮所得混合物，然後將殘留油狀物在冷卻條件下小心加入到水(100ml)中。所得混合物用DCM(3×100ml)萃取，合併的有機萃取液經無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。殘留油狀物用Biotage色譜法(矽膠，90g)進行純化，用乙酸乙酯-石油(1∶19)洗脫。合併含有所需產物的流分並真空濃縮，得到中間體58(1.15g)。LCMS顯示MH+＝268；TRET＝3.18min。
中間體591-乙基-6-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯將4-氨基四氫吡喃鹽酸鹽(中間體21，0.413g，3.0mmol)加入到中間體58(0.268g，1.0mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.87ml，5.0mmol)的乙腈(3ml)的混合物中。所得混合物在85℃加熱24小時。真空除去揮發物，將殘餘物溶於氯仿(1.5ml)中，然後上樣到SPE柱(矽膠，5g)上。柱子連續用以下洗脫液進行洗脫Et2O、EtOAc和EtOAc-MeOH(9/1)。合併含有所需產物的流分並真空濃縮，得到所需產物，其中還含有原料(中間體51)。用SPE柱(矽膠，5g)進一步純化，用乙酸乙酯-環己烷(1∶3)洗脫，得到中間體59(0.248g)。LCMS顯示MH+＝333；TRET＝2.75min。
中間體601-乙基-6-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲酸將2M氫氧化鈉溶液(0.75ml，1.5mmol)加入到中間體59(0.248g，0.75mmol)的乙醇(2ml)溶液中，將所得混合物回流加熱16小時。將反應混合物濃縮，用水(1ml)稀釋並用2M鹽酸(0.75ml)酸化至有固體析出，通過過濾收集固體，得到中間體60(0.168g)。LCMS顯示MH+＝305；TRET＝1.86min。
中間體61N′-(2，2-二甲基丙醯基)-1-乙基-6-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯肼將中間體60(0.255g，0.84mmol)、EDC(0.225g，1.17mmol)和HOBT(0.136g，1.0mmol)的DMF(5ml)溶液在20℃攪拌75分鐘。加入新戊酸醯肼(0.107g，0.92mmol)並連續攪拌18小時。真空濃縮反應混合物，使殘餘物在DCM和水之間分配。有機相用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後真空蒸發，得到中間體61的白色固體(0.27g)。LCMS顯示MH+＝403；TRET＝2.13min。
中間體622-{[1-乙基-6-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}肼基甲酸1，1-二甲基乙酯將中間體60(0.253g，0.83mmol)、EDC(0.223g，1.17mmol)和HOBT(0.135g，1.0mmol)的DMF(5ml)溶液在20℃攪拌30分鐘。加入肼基甲酸叔丁酯(0.110g，0.83mmol)並連續攪拌18小時。真空濃縮反應混合物，將殘餘物溶於DMF(5ml)中，再加入EDC(0.159g)和HOBT(0.112g)。30分鐘後，加入肼基甲酸叔丁酯(0.019g)並連續攪拌18小時。真空濃縮反應物，使殘餘物在DCM和水之間分配。有機相用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後真空蒸發。將所得材料上樣到SPE柱(矽膠，10g)上並用環己烷∶乙酸乙酯(1∶1，然後2∶1)洗脫，得到中間體62的白色固體(0.19g)。LCMS顯示MH+＝419；TRET＝2.35min。
中間體631-乙基-6-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯肼鹽酸鹽將中間體62(0.19g，0.46mmol)溶於4M氯化氫的二噁烷(5ml)溶液中，將反應混合物在20℃攪拌過夜。真空濃縮得到中間體63的白色固體(0.161g)。LCMS顯示MH+＝319；TRET＝1.72min。
中間體641-乙基-6-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-N′-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯肼將中間體30(0.06g，0.45mmol)和TBTU(0.146g，0.45mmol)的DMF(5ml)溶液在20℃攪拌30分鐘。加入中間體63(0.16g，0.45mmol)和二異丙基乙胺(0.32ml，1.82mmol)的DMF(1ml)的混合物，將反應混合物在氮氣氛下攪拌過夜。真空濃縮反應物，使殘餘物在DCM和水之間分配。用疏水性玻璃料(Whatman PTFE Folter Media withPolypropylene Housing 5μM孔徑)分離各相，真空蒸發有機相。將殘餘物上樣到SPE柱(氨基丙基，10g)上並用MeOH洗脫。真空濃縮合適的流分，然後再上樣到SPE柱(矽膠，2g)上，依次用以下洗脫液進行梯度洗脫MeOH/DCM(i)2％，(ii)4％，(iii)6％和(iv)10％。合併含有所需物質的流分並真空濃縮，得到中間體64的白色固體(0.048g)。LCMS顯示MH+＝431；TRET＝1.87min。
中間體65N′-(環丁基羰基)-1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯肼將TBTU(0.050g，0.15mmol)和二異丙基乙胺(0.04ml，0.26mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入到環丁基羧酸(RYCOOH，0.015g，0.15mmol)中。將反應混合物在20℃攪拌40分鐘。加入中間體19(0.045g，0.13mmol)和二異丙基乙胺(0.04ml，0.26mmol)的DMF(0.5ml)的混合物，將反應混合物攪拌18h。真空除去溶劑，將殘餘物上樣到SPE柱(氨基丙基，2g)上。柱子用甲醇洗脫，得到中間體65(0.052g)。LCMS顯示MH+＝387；TRET＝2.28min。
使用相同或相似摩爾數的試劑和/或相同或相似體積的溶劑，類似地製備下列中間體
中間體80(1E/Z)-N-羥基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙脒將(4-甲基-1-哌嗪基)乙腈(1.08g，7.7mmol)(J.Med.Chem.，1999，42，2870)加入到碳酸鉀(3.2g，23.1mmol)和羥胺鹽酸鹽(1.06g，15.4mmol)的乙醇(10ml)懸浮液中。將反應混合物回流加熱9小時，然後使其冷卻。過濾反應物，真空蒸發溶劑，得到中間體80(1.53g)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，27℃，δppm)9.02(br s，1H)，5.17(br s，2H)，2.78(s，2H)，2.31(br s，8H)，2.13(s，3H)。
中間體814-氟-N-羥基苯甲脒其為商業產品，可得自Sigma-Aldrich，CAS(Chemical Abstracts)註冊號22179-78-8。
中間體82(1E/Z)-N-羥基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)丙脒其為商業產品，可得自Maybridge Chemical Company，CAS(Chemical Abstracts)註冊號57399-51-6。
中間體83和84中間體83和84的結構及其製備如下
中間體83{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}乙酸將無水氯化氫的二噁烷(8ml，4M溶液)加入到中間體84(0.807g，1.88mol)中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後真空蒸發。將殘餘物懸浮於乙醚中，過濾所得混合物，得到中間體83的褐色固體(0.525g)。LCMS顯示MH+＝373；TRET＝2.62min。
中間體84{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}乙酸1，1-二甲基乙酯在室溫下，將二異丙基乙胺(8.3ml，47.5mmol)加入到中間體17(2.76g，9.5mmol)、TBTU(3.050g，9.5mmol)和羥基苯並三唑(1.28g，9.5mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(40ml)中的混合物中。攪拌10分鐘後，加入中間體85(2.318g，13.3mmol)。將反應混合物攪拌50分鐘，然後加入1，1′-羰基二咪唑(1.54g，9.5mmol)，將反應物在100℃加熱16小時。真空除去溶劑，使殘餘物在二氯甲烷和水之間分配。有機相用碳酸氫鈉水溶液(5％)洗滌，然後乾燥(Na2SO4)並真空蒸發。殘餘物用色譜法進行純化，使用Biotage系統(100g，矽膠)，用環己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫。得到中間體84的褐色固體(0.97g)。LCMS顯示MH+＝429；TRET＝3.26min。
中間體85(3E/Z)-3-(羥基氨基)-3-亞氨基丙酸1，1-二甲基乙酯反應方案如下可得自Aldrich 中間體85在室溫下，將甲醇鈉的甲醇(50ml，0.5M)溶液加入到羥胺鹽酸鹽(1.78g，25.62mmol)中。攪拌15分鐘後，過濾溶液，將濾液加入到氰基乙酸叔丁酯(3.0g，21.25mmol，可得自Aldrich)中。將溶液回流1.75小時，然後冷卻並真空蒸發。使殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配。水相用乙酸乙酯萃取，將合併的有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並真空蒸發。將殘餘物懸浮於環己烷∶乙醚(1∶1)中，然後過濾，得到中間體85的白色固體(1.883g)。1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃，δppm)8.34(br s，1H)，5.05(br s，2H)，3.09(s，2H)，1.47(s，9H)。
中間體86N″-{[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}-N，N，N′，N′-四甲基碳腙醯二胺將中間體19(0.1g，0.29mmol)、TBTU(0.094g，0.29mmol)和二異丙基乙胺(0.204ml，1.17mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(1ml)溶液在室溫下攪拌1小時。真空蒸發溶劑，將殘餘物溶於甲醇中，然後上樣到SPE柱(氨基丙基，5g)上。柱子用甲醇洗脫，真空蒸發合適的流分，得到中間體86的黃色固體(0.113g)。LCMS顯示MH+＝403；TRET＝1.99min。
中間體87(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯按照K.Arakawa等，Chem Pharm Bull，1972，20(5)，1041中介紹的方法來製備。
中間體882-甲基-1，3-噻唑-4-基乙酸向中間體87(6g，32.4mmol)的二噁烷(15ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(1.53g，36.4mmol)的水(15ml)溶液。將所得混合物攪拌17h，然後用乙醚(20ml)洗滌，再用乙酸乙酯(20ml)洗滌並在乙酸乙酯(50ml)下用濃鹽酸酸化。加入碳酸氫鈉將合併的水相調至pH 2.7，然後再用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合併的有機相用水(20ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌，然後真空濃縮，得到中間體88的白色固體(1.69g)。1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃，δppm)2.74(s，3H)，3.85(s，2H)，5.8-6.2(br，s，1H)，7.02(s，1H)。
中間體891-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-N′-(1H-1，2，3-三唑-1-基乙醯基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯肼
中間體89-114的通用方法讓羧酸RYCO2H(0.2mmol)、二異丙基乙胺(0.105ml，0.6mmol)和TBTU(0.071g，0.22mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(0.5ml)中的混合物靜置10分鐘。加入中間體19(0.2mmol)和二異丙基乙胺(0.035ml，0.2mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(0.5ml)中的混合物。攪拌反應物後，讓其靜置16小時。真空除去溶劑，殘餘物上樣到SPE柱(氨基丙基，0.5g)上。柱子用氯仿、乙酸乙酯∶氯仿(1∶1)、乙酸乙酯、乙酸乙酯∶甲醇(9∶1，2ml)洗脫。真空蒸發合適的流分，得到下列中間體。

中間體1154-(氨基甲基)苯甲醯胺可以按照L.W.Jones等在WO 02/085860中介紹的方法來製備。
中間體116[(2Z)-2-(羥基氨基)-2-亞氨基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照M.Schwarz等在WO 02/102799中介紹的方法，由市售的N-(叔丁氧羰基)-2-氨基乙腈來製備。
中間體117({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將二異丙基乙胺(6.0ml，34.4mmol)加入到中間體17(2.0g，6.89mmol)、TBTU(2.212g，6.89mmol)和HOBT(0.931g，6.89mmol)的無水二甲基甲醯胺(45ml)的攪拌混合物中。10min後，所得澄清溶液用中間體116(1.89g，10mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌2h。加入DBU(5.14ml，34.5mmol)，將反應混合物在80℃加熱。80℃3.5h後，真空蒸發反應混合物，將殘餘物溶於二氯甲烷(150ml)中，連續用5％碳酸氫鈉(50ml)和水(50ml)洗滌。有機溶液經無水硫酸鈉乾燥並蒸發，得到粗產物。用Biotage色譜法進行純化(矽膠，100g)，用乙酸乙酯-石油醚(1∶1)洗脫，得到中間體117的白色固體(2.70g)。LCMS顯示MH+＝444，TRET＝3.06min。
中間體1185-[3-(氨T基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺在0℃，將三氟乙酸(5ml)加入到中間體117(1.774g，4.0mmol)的無水二氯甲烷(20ml)的攪拌溶液中。2h後，通過小心加入5％碳酸氫鈉溶液(150ml)和固體碳酸氫鈉而中和反應混合物。所得混合物用氯仿(2×100ml)萃取。合併的有機萃取液經無水硫酸鈉乾燥並蒸發，得到中間體118的白色固體(1.358g)。LCMS顯示MH+＝344，TRET＝1.95min。
中間體1194-氯-N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)丁醯胺在室溫下，將4-氯丁醯氯(0.12mmol)加入到中間體118(0.1mmol)和二異丙基乙胺(0.3mmol)的氯仿(1ml)攪拌溶液中。在室溫下攪拌16h後，將反應混合物上樣到SPE柱(氨基丙基，2g)上，柱子依次用氯仿、乙酸乙酯和甲醇洗脫。合併含有所需產物的流分，在氮氣下吹掃。將所得殘餘物在SPE柱(矽膠，1g)上進一步純化，用30-100％乙酸乙酯/石油醚進行梯度洗脫，得到中間體119的白色固體(45mg)。LCMS顯示MH+＝448，TRET＝2.77min。
中間體1205-氯-N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)戊醯胺在室溫下，將5-氯戊醯氯(0.12mmol)加入到中間體118(0.1mmol)和二異丙基乙胺(0.3mmol)的氯仿(1ml)攪拌溶液中。在室溫下攪拌16h後，將反應混合物上樣到SPE柱(氨基丙基，2g)上，柱子依次用氯仿、乙酸乙酯和甲醇洗脫。合併含有所需產物的流分，在氮氣下吹掃。所得殘餘物在SPE柱(矽膠，1g)上進一步純化，用30-100％乙酸乙酯/石油醚進行梯度洗脫，得到中間體120的白色固體(46mg)。LCMS顯示MH+＝462，TRET＝2.86min。
中間體121(1E/Z)-N-羥基-2-(4-嗎啉基)丙脒採用與中間體9、22或80中描述的任一方法類似的方法，用相似或相同摩爾數的試劑和/或相似或相同體積的溶劑，由α-甲基-4-嗎啉乙腈來製備。1H NMR(27℃，d4-MeOH)3.70-3.60(m，5H)，3.13-3.07(m，2H)，2.83-2.76(m，2H)，1.84(d，J＝5Hz，3H)可以按照H.R.Henze等，J.Am.Chem.Soc 1957，79，6230中介紹的方法，製備α-甲基-4-嗎啉乙腈。
中間體122(1E/Z)-2-環己基-N-羥基乙脒可以按照T.R.Alessi等在US 4895860中介紹的方法，由環己基乙酸(商業產品，可得自例如Aldrich)來製備。
中間體1234-[(2Z)-2-(羥基氨基)-2-亞氨基乙基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯採用與中間體9、22或80中描述的任一方法類似的方法，用相似或相同摩爾數的試劑和/或相似或相同體積的溶劑，由4-(氰基甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯來製備。
可以按照A.M.Wilson在WO 00/006159中介紹的方法，由市售的4-氧代-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，製備4-(氰基甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯。
中間體1244-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在氮氣氛下，將中間體16(0.064g，0.2mmol)、中間體80(0.257g，1mmol)、乙醇鈉的EtOH溶液(0.19ml，21％溶液)和粉狀4分子篩(0.38g)在EtOH(2ml)中的混合物在82℃攪拌18小時。再加入乙醇鈉的乙醇溶液(0.19ml，21％溶液)、分子篩(0.38g)和乙醇(4ml)，將反應物再加熱72小時。過濾反應混合物，真空蒸發溶劑，將殘餘物上樣到SPE柱(矽膠，2g)上。柱子用環己烷∶乙酸乙酯(4∶1，2∶1，1∶1)洗脫，然後用乙酸乙酯洗脫，得到無色油狀中間體124(0.052g)。LCMS顯示MH+＝512；TRET＝3.51min。
中間體1251-乙基-5-[3-(4-哌啶基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺鹽酸鹽將氯化氫的二噁烷(1ml)溶液加入到中間體124(0.052g，0.1mmol)中並將反應混合物在20℃攪拌2小時。真空蒸發溶液，得到中間體125的黃色固體(0.047g)。LCMS顯示MH+＝412；TRET＝2.21min。
中間體126N-羥基-1-(苯磺醯基)環丙烷甲脒採用與中間體9、22或80中描述的任一方法類似的方法，用相似或相同摩爾數的試劑和/或相似或相同體積的溶劑，由1-(苯磺醯基)環丙烷甲腈(商業產品，可得自Menai Organics Ltd，Menai TechnologyCentre，Deiniol Roas，Bangor，Gwynedd，Wales，LL57 UP，UnitedKingdom或描述於Bull.Chem.Soc.Jpn.1985 58(2)，765)製備。LCMS顯示MH+＝241；TRET＝1.71min。
中間體127(1E/Z)-N-羥基-2-苯基乙脒其為商業產品，可得自Maybridge Chemical Company Ltd，Trevillett，Tintagel，Cornwall，PL34 0HW，United Kingdom。
中間體128(1E/Z)-N-羥基-2-苯基丙脒可以按照J.Rheineimer EP 323864中介紹的方法，由α-甲基苯基乙腈來製備。
中間體129(1E/Z)-N-羥基-2-[4-(甲氧基)苯基]乙脒其為商業產品，可得自Exploratory Library，Ambinter，46 quaiLouis Bleriot，Paris，F-75016，France。
中間體130(1E/Z)-N-羥基-2-[3-(甲氧基)苯基]乙脒可以按照S.Borg等，European J.Med Chem.1993，28(10，)801中介紹的方法來製備。
中間體131(1E/Z)-2-[4-(二甲氨基)苯基]-N-羥基乙脒採用與中間體9、22或80中描述的任一方法類似的方法，用相似或相同摩爾數的試劑和/或相似或相同體積的溶劑，由4-(二甲氨基)苯乙腈(描述於Borovicka等，Collect.Czech.Chem.Commun 1955，20，437)來製備。LCMS顯示MH+＝194；TRET＝0.38min。
中間體132(1E/Z)-2-[3-(二甲氨基)苯基]-N-羥基乙脒採用與中間體9、22或80中描述的任一方法類似的方法，用相似或相同摩爾數的試劑和/或相似或相同體積的溶劑，由3-(二甲氨基)苯乙腈(描述於M.L.Sznaidman等，Bioorganic Medicinal ChemistryLetters 1996，6(5)，565)來製備。LCMS顯示MH+＝194；TRET＝0.46min。
中間體133(1E/Z)-N-羥基-2-(苯氧基)乙脒其為商業產品，可得自Pfaltz Bauer Inc.。
中間體134(1E/Z)-N-羥基-2-(5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-3-基)乙脒採用與中間體9、22或80中描述的任一方法類似的方法，用相似或相同摩爾數的試劑和/或相似或相同體積的溶劑，由5，6，7，8-四氫-1，2，4-三唑並[4，3-a]吡啶-3-乙腈(商業產品，可得自Interchim，213Avenue Kennedy，BP 1140，Montlucon，Cedex 03103，France或Exploratory Library，Ambinter，46 quai Louis Bleriot，Paris，F-75016，France)來製備。LCMS顯示MH+＝198；TRET＝0.32min。
中間體135(1E/Z)-N-羥基-2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙脒採用與中間體9、22或80中描述的任一方法類似的方法，用相似或相同摩爾數的試劑和/或相似或相同體積的溶劑，由4-苯基-1-哌嗪乙腈(商業產品，可得自Interchim，213 Avenue Kennedy，BP 1140，Montlucon，Cedex 03103，France或Exploratory Library，Ambinter，46quai Louis Bleriot，Paris，F-75016，France)來製備。LCMS顯示MH+＝235；TRET＝1.09min。
中間體1361-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯胺將中間體17(3.263g，11.25mmol)的亞硫醯氯(17ml)溶液在60℃加熱2小時。真空濃縮溶液，然後與二氯甲烷共蒸發。將殘餘物懸浮於氨的二噁烷(45ml，0.5M溶液)溶液中，將所得混合物攪拌18小時。真空濃縮後，將殘餘物重懸浮於氨的二噁烷(45ml，0.5M)溶液中並再攪拌16小時。真空除去溶劑，將固體懸浮於二氯甲烷(40ml)和水(40ml)的混合物中。濾出固體，用水洗滌並在真空下經P2O5乾燥，得到中間體136的乳白色固體(2.50g)。LCMS顯示MH+＝290；TRET＝2.12min。
中間體1371-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲腈將Burgess試劑(4.53g，19.0mmol)加入到中間體136(5.0g，17.3mmol)的THF(80ml)懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後再加入一份Burgess試劑(0.9g，1.8mmol)並連續攪拌5小時。真空濃縮反應混合物，使殘餘物在二氯甲烷和水之間分配。有機相用水洗滌，乾燥並真空蒸發，得到中間體137的灰白色固體(4.43g)。LCMS顯示MH+＝272；TRET＝2.40min。
中間體1381-乙基-N-羥基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲脒將中間體137(3.50g，12.9mmol)、羥胺鹽酸鹽(3.30g，47.8mmol)和碳酸氫鈉(4.01g，47.8mmol)的EtOH(45ml)溶液在45℃加熱1.5小時，然後在50℃加熱2.5小時。真空濃縮懸浮液，將固體在二氯甲烷(80ml)中攪拌0.5小時。過濾所得混合物，將固體在EtOH中攪拌，過濾所得混合物，蒸發濾液。然後所得固體用二氯甲烷洗滌3次，得到中間體138的白色固體(1.62g)。LCMS顯示MH+＝305；TRET＝1.85min。
中間體1391-乙基-N-[4-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-甲醯胺採用與中間體42中描述的方法類似的方法，由中間體17和(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇(商業產品，可得自Pharma Core Inc.，4170Mendenhall Oaks Pkwy，Suite 140，High point，NC，USA)，製備中間體139。LCMS顯示MH+＝404，TRET＝2.19min。
中間體140(R)-(+)-3-氨基四氫呋喃4-甲苯磺酸酯
其為商業產品，可得自Fluka Chemie AG，Germany(CAS111769-27-8)。
中間體141(S)-(-)-3-氨基四氫呋喃4-甲苯磺酸酯其為商業產品，可得自E.Merck，Germany；或者可得自E.Merck(Merck Ltd)，Hunter Boulevard，Magna Park，Lutterworth，LeicesterhireLE174XN，United Kingdom(CAS 104530-80-5)。
中間體142四氫-2H-噻喃-4-胺按照Subramanian等，J.Org.Chem.，1981，46，4376-4383中介紹的方法，由市售的四氫噻喃-4-酮製備。其後可用常規方法製備鹽酸鹽。
中間體143四氫-3-噻吩胺按照類似於中間體142的方法，由市售的四氫噻吩-4-酮來製備。肟的生成描述於Grigg等，Tetrahedron，1991，47，4477-4494；肟的還原描述於Unterhalt等，Arch.Pharm.，1990，317-318。
中間體144四氫-3-噻吩胺1，1-二氧化物鹽酸鹽其為商業產品，可得自Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals(SALOR)(CAS-6338-70-1)。可用常規方法製備胺的鹽酸鹽。
中間體145四氫-2H-噻喃-4-胺-1，1-二氧化物鹽酸鹽按照類似於中間體11的方法，由市售的四氫噻吩-4-酮來製備。1，1-二氧代-四氫-1λ6-噻喃-4-酮的氧化描述於Rule等，J.Org Chem.，1995，60，1665-1673。肟的生成描述於Truce等，J.Org Chem.，1957，617，620；肟的還原描述於Barkenbus等，J.Am.Chem.Soc.，1955，77，3866。其後可用常規方法製備胺的鹽酸鹽。
中間體146(4，4-二氟環己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將三氟化(二乙氨基)硫(DAST)(0.06ml，0.47mmol)加入到(4-氧代環己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(250mg，1.17mmol，其為商業產品，可得自AstaTech Inc.，Philadelphia，USA)的無水二氯甲烷(5ml)攪拌溶液中並將所得混合物在氮氣中在20℃攪拌。22h後，使反應混合物冷卻至0℃，用飽和碳酸氫鈉溶液(4ml)處理，然後使其升溫至環境溫度。並通過疏水性玻璃料分離各相，水相用DCM(5ml)進一步萃取。真空濃縮合併的有機相，得到橙色固體(369mg)，用色譜法進一步純化，使用SPE柱(矽膠，10g)，用DCM洗脫，得到中間體62(140mg)，其含有20％(4-氟-3-環己烯-1-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃，δppm)。次要組分δ5.11(dm，16Hz，1H)，4.56(br，1H)，3.80(br，1H)2.45-1.45(m’s，6H過量)，1.43(s，9H)。主要組分δ4.43(br，1H)，3.58(br，1H)，2.45-1.45(m’s，8H過量)，1.45(s，9H)。
中間體147(4，4-二氟環己基)胺鹽酸鹽在20℃，將氯化氫的二噁烷(4M，1.6ml)溶液加入到中間體146(140mg，0.6mmol)的二噁烷(1.6ml)攪拌溶液中。3h後，真空濃縮反應混合物，得到中間體147(96.5mg)，其含有4-氟-3-環己烯-1-胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，27℃，δppm)。次要組分δ8.22(br，3H過量)，5.18(dm，16Hz，1H)，3.28-3.13(m，1H過量)，2.41-1.53(m’s，6H過量)。主要組分δ8.22(br，3H過量)，3.28-3.13(m，1H過量)，2.41-1.53(m’s，8H過量)。同時還存在其它雜質。
中間體148-163不同類型的R3R3aNH

*對於中間體159-163中的R3R3aNH，R3R3aNH為順式異構體或為反式異構體，如果顯示的話。對於中間體161-163，R3R3aNH通常為外消旋形式的3-氨基-環己-1-基胺或2-氨基-環己-1-基胺。
實施例一覽表
實施例1N-環戊基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺
實施例1 RY＝Me將中間體4(0.043g)溶於乙腈(2m1)中，然後用磷醯氯(0.101g)處理，在氮氣中攪拌並在90℃加熱2h。真空濃縮所得混合物，使殘餘物在DCM和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。真空濃縮有機層並上樣到SPE柱(氨基丙基，1g)上，柱子用甲醇洗脫。真空濃縮得到實施例1(0.032g)。LCMS顯示MH+＝313；TRET＝3.13min。
例如但不限於用相同或相似摩爾數的試劑和/或相同或相似體積的溶劑，但用延長的反應時間類似地製備下列實施例化合物(參見下表)
實施例3N-環戊基-1-乙基-5-(5-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺將中間體10溶於乙腈(2ml)中，然後用磷醯氯(0.101g)處理，在氮氣中於90℃攪拌3.5h。真空濃縮所得混合物，使殘餘物在DCM和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。真空濃縮有機層，將殘餘物上樣到SPE柱(矽膠，5g)上，柱子用環己烷∶Et2O(1∶2)洗脫。合併含有所需物質的流分並真空濃縮，得到實施例3(0.034g)。LCMS顯示MH+＝341；TRET＝3.39min。
實施例4N-環戊基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺將中間體4(0.09g)的乙腈(5ml)溶液在氮氣中攪拌，然後用Lawesson試劑(0.116g)處理。將所得混合物在65℃加熱16h，然後真空濃縮。將殘餘物上樣到SPE柱(矽膠，5g)上，柱子用環己烷∶Et2O進行梯度洗脫(1∶2，然後1∶3，1∶4，1∶5，0∶1)。合併含有所需物質的流分並真空濃縮。用質譜監控型自動製備HPLC進一步純化，得到實施例4(0.002g)。LCMS顯示MH+＝339；TRET＝3.23min。
實施例5N-環戊基-1-乙基-5-{5-[(甲磺醯基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺將中間體5(0.07g)的乙腈(3ml)溶液在氮氣中攪拌，然後用Lawesson試劑(0.085g)處理。將所得混合物在65℃加熱136h，然後真空濃縮。使殘餘物在DCM和水之間分配，真空濃縮有機層。用質譜監控型自動製備HPLC進一步純化，得到實施例5(0.008g)。LCMS顯示MH+＝407；TRET＝2.98min。
實施例6N-環戊基-1-乙基-5-(5-異丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺將中間體10溶於乙腈(5ml)溶液中，然後用Lawesson試劑(0.125g)處理，在氮氣中在65℃加熱66h。真空除去揮發物，殘餘物用質譜監控型自動製備HPLC進行純化，得到實施例6。LCMS顯示MH+＝357；TRET＝3.59min。
實施例71-乙基-N-(4-氟苯基)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺
將中間體6(0.04g)的乙醇(1ml)溶液與粉狀4分子篩(0.290g)一起攪拌，然後用中間體9(0.045g)處理，再用乙醇鈉(0.020g)處理。將所得混合物在回流下加熱18小時，然後冷卻並過濾。真空濃縮濾液後，將殘餘物上樣到SPE柱(矽膠，5g)上，柱子用環己烷∶Et2O(1∶1)洗脫。合併含有所需物質的流分並真空濃縮，得到實施例7(0.017g)。LCMS顯示MH+＝339；TRET＝3.23min。
實施例8N-環戊基-5-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-乙基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺中間體7(0.06g)的乙醇(2ml)溶液用三乙胺(0.101g)處理，然後用乙亞氨酸甲酯鹽酸鹽(0.033g)處理，將所得混合物在回流下加熱(80℃)42h。反應是不完全的，所以再加入一部分乙亞氨酸甲酯鹽酸鹽(0.033g)並在回流下連續攪拌6天。真空濃縮所得混合物，使殘餘物在DCM和2M HCl水溶液之間分配。真空濃縮有機層並用質譜監控型自動製備HPLC進行純化，得到實施例8(0.003g)。LCMS顯示MH+＝326；TRET2.66min。
實施例91-乙基-5-(5-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺將中間體13(0.016g)溶於無水乙腈(1ml)溶液中。然後加入4-氨基四氫吡喃鹽酸鹽(中間體21A，0.008g)，再加入二異丙基乙胺(0.05ml)，將所得混合物在氮氣中在75℃攪拌19h。再加入一份4-氨基四氫吡喃(0.002g)，並於85℃連續攪拌16h。真空濃縮所得混合物，在DCM和水之間分配。真空濃縮有機相，然後上樣到SPE柱(矽膠，1g)上，依次用以下比例的EtOAc∶環己烷洗脫液進行梯度洗脫(i)1∶8，(ii)1∶4，(iii)1∶2，(iv)1∶1和(v)1∶0。合併含有所需物質的流分並真空濃縮，得到實施例9(0.013g)。LCMS顯示MH+＝357；TRET＝2.89min。
實施例10N-環己基-1-乙基-5-(5-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺實施例10 將中間體13(0.016g，0.055mmol)溶於無水乙腈(1ml)溶液中。然後加入環己胺(0.007ml，0.061mmol)，再加入二異丙基乙胺(0.05ml，0.29mmol)，將所得混合物在氮氣中在75℃攪拌16h。真空濃縮所得混合物，在DCM和水之間分配。真空濃縮有機相，然後上樣到SPE柱(矽膠，1g)上，依次用以下比例的EtOAc∶環己烷洗脫液進行梯度洗脫(i)1∶16，(ii)1∶8，(iii)1∶4，(iv)1∶2和(v)1∶1。合併含有所需物質的流分並真空濃縮，得到實施例10(0.015g)。LCMS顯示MH+＝355；TRET＝3.59min。
用相同或相似摩爾數的試劑和相同或相似體積的溶劑如下類似地製備下列實施例化合物
實施例121-乙基-N-異丁基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺實施例12 將中間體12(0.026g，0.1mmol)溶於乙醇(1.5ml)溶液中，然後用異丁胺(0.007g，0.1mmol)的乙醇(1ml)溶液處理。然後所得混合物用二異丙基乙胺(0.075ml，0.4mmol，4mole當量)處理並在75℃攪拌16h。真空濃縮所得混合物，然後上樣到SPE柱(矽膠，0.5g)上，依次用(i)氯仿、(ii)Et2O和(iii)甲醇洗脫。合併含有所需物質的流分並真空濃縮，得到實施例12(0.024g)。LCMS顯示MH+＝301；TRET＝2.90min。
用相同或相似摩爾數的試劑和相同或相似體積的溶劑，類似地製備下列實施例化合物
實施例141-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺下面描述製備實施例14的一個備選方法將EDC(0.823g，5.3mmol)和HOBT(0.614g，4.55mmol)加入到中間體17(1.10g，3.80mmol)的N，N′-二甲基甲醯胺(10ml)溶液中。將所得混合物攪拌1.5小時，然後加入乙醯肼(0.421g，5.7mmol)(商業產品，例如可得自Aldrich)，將反應混合物在20℃攪拌48小時。蒸發反應混合物，使殘餘物在氯仿和水之間分配。水相用氯仿萃取，合併的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後乾燥(Na2SO4)和蒸發。向殘餘物中加入磷醯氯(10ml)，將所得混合物在120℃加熱0.5小時。真空蒸發反應混合物，將殘餘物上樣到SPE柱(矽膠，20g)上。柱子用二氯甲烷、環己烷∶乙酸乙酯(2∶1，然後1∶1)、乙酸乙酯、氯仿∶甲醇(19∶1，然後9∶1)洗脫。合併含有所需化合物的流分並真空蒸發。然後將殘餘物用色譜法在Biotage(矽膠，50g)上進行純化，使用環己烷∶乙酸乙酯(2∶1，然後1∶1)、乙酸乙酯、乙酸乙酯∶乙醇(19∶1，9∶1，然後9∶2)。使殘餘物在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機相干燥(Na2SO4)並真空蒸發，得到實施例14的淺黃色固體(0.93g)。LCMS顯示MH+＝329，TRET＝2.54min。1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃，δppm)9.12(br m，1H)，8.72(s，1H)，8.01(s，1H)，4.52(q，2H)，4.24(m，1H)，4.08(m，2H)，3.67(m，2H)，2.65(s，3H)，2.20(m，2H)，1.86(m，2H)，1.53(t，3H)。
實施例175-[5-(1，1-二甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺下面描述製備實施例17的一個備選方法將EDC(1.30g，6.76mmol)和HOBT(0.782g，5.80mmol)加入到中間體17(1.40g，4.83mmol)的N，N′-二甲基甲醯胺(20ml)溶液中。將所得混合物攪拌0.5小時，然後加入新戊酸醯肼(0.616g，5.3mmol)(商業產品，可得自Fluorochem Ltd，Wesley Stree，Glossop，Derbyshire SK 139RY，United Kingdom或者可以按照K.Ohmoto等，J.Med.Cem.，2001，44(8)，1268中描述的方法來製備)並將反應混合物在20℃攪拌18小時。蒸發反應混合物，使殘餘物在二氯甲烷和水之間分配。有機相用水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再真空蒸發。向殘餘物中加入磷醯氯(10ml)，將所得混合物在120℃加熱3小時。真空蒸發反應混合物，使殘餘物在二氯甲烷和水之間分配。有機相用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後乾燥並真空蒸發。將殘餘物上樣到SPE柱上，然後用環己烷∶乙酸乙酯(3∶1，然後7∶3)洗脫。真空蒸發溶劑，得到實施例17的白色固體(0.65g)。LCMS顯示MH+＝371，TRET＝3.05min。1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃，δppm)9.18(br m，1H)，8.75(s，1H)，8.01(s，1H)，4.52(q，2H)，4.25(m，1H)，4.08(m，2H)，3.67(m，2H)，2.20(m，2H)，1.84(m，2H)，1.57-1.49(m，12H)。
實施例281-乙基-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺
實施例28RX＝Me將中間體16(0.05g，0.157mmol)的乙醇(2ml)溶液與粉狀4分子篩(0.30g)一起攪拌，然後用中間體9(0.059g，0.8mmol)和乙醇鈉(0.027g，0.4mmol)的乙醇(1ml)溶液處理。將所得混合物在氮氣下回流加熱18h，然後冷卻並過濾。濾液經真空濃縮後，將殘餘物上樣到SPE柱(矽膠，5g)上，柱子用環己烷∶EtOAc(1∶1)洗脫。合併含有所需物質的流分並真空濃縮，得到實施例28(0.024g)。LCMS顯示MH+＝329；TRET＝2.86min。
用相同或相似摩爾數的試劑和相同或相似體積的溶劑，類似地製備下列實施例化合物
實施例305-{3-[(二甲氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺將中間體16(0.05g)的乙醇(2ml)溶液與粉狀4分子篩(0.30g)一起攪拌，然後用中間體23(0.094g)和乙醇鈉(0.027g)的乙醇(1ml)溶液處理。將所得混合物在氮氣下回流加熱18h，然後冷卻並過濾。濾液經真空濃縮後，將殘餘物上樣到SPE柱(矽膠，5g)上，柱子用2-5％甲醇/DCM洗脫。合併含有所需物質的流分並真空濃縮，然後再上樣到SPE柱(氨基丙基，1g)上，柱子用甲醇洗脫，得到實施例30(0.02g)。LCMS顯示MH+＝372；TRET＝2.10min。
實施例311-乙基-5-[3-(嗎啉-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺將中間體16(0.05g)的乙醇(2ml)溶液與粉狀4分子篩(0.30g)一起攪拌，然後用中間體24(0.128g)和乙醇鈉(0.027g)的乙醇(1ml)溶液處理。將所得混合物在氮氣下回流加熱18h，然後冷卻並過濾。濾液經真空濃縮後，將殘餘物上樣到SPE柱(矽膠，5g)上，柱子用2-5％甲醇/DCM洗脫。合併含有所需物質的流分並真空濃縮，得到實施例31(0.025g)。LCMS顯示MH+＝415；TRET＝2.46min。
實施例325-(5-環丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺中間體20(0.020g)的THF(0.2ml)溶液用Burgess試劑(0.026g)處理，然後在微波(100W)條件下於120℃加熱5min。在氮氣流下蒸發濃縮所得混合物，將殘餘物上樣到SPE柱(矽膠，1g)上，柱子用2％甲醇/DCM洗脫，得到實施例32的白色固體(0.014g)。LCMS顯示MH+＝355；TRET＝2.78min。
實施例33N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺將中間體12(0.03g)溶於乙腈(2ml)中，然後用DIPEA(0.1ml)和中間體25(0.022g)處理。將所得混合物在85℃攪拌18h然後真空濃縮並使其在DCM和水之間分配。分離各層，有機層經真空濃縮，然後用質譜監控型自動製備HPLC進行純化，得到實施例33(0.01g)。LCMS顯示MH+＝370；TRET＝2.48min。
實施例341-乙基-5-[5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-四氫-2H-吡喃-4-.基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺實施例34 將中間體19(0.05g，0.133mmol)、TBTU(0.045g，0.14mmol)和DIPEA(0.1ml，約0.5mmol)的DMF(1ml)溶液在氮氣中在室溫下攪拌5min。然後加入中間體26(0.024g，0.21mmol)的DMF(1ml)溶液並連續攪拌18h。此時發現反應是不完全的，所以再加入一份中間體26(0.012g，0.10mmol)，在氮氣中再持續攪拌18h。真空濃縮所得混合物，將殘餘物上樣到SPE柱(氨基丙基，2g)上，柱子用甲醇(2×3ml)洗脫。真空濃縮含有所需物質的流分。
該部分純化的中間體無需進一步表徵，將其直接溶於THF(0.5ml)中，然後用Burgess試劑(0.025g，約0.1mmol)處理。將所得混合物在微波條件(120W)下於120℃加熱5min。真空濃縮所得混合物，然後用質譜監控型自動製備HPLC進行純化，得到實施例34。
按照一個替代且更優選的實施方案如下進行反應。將羧酸中間體26(0.024g，0.21mmol)、TBTU(0.045g，0.14mmol)和DIPEA(0.1ml，約0.5mmol)的DMF(1ml)溶液在氮氣中在室溫下攪拌5min。然後加入中間體19(0.05g，0.133mmol)的DMF(1ml)溶液並連續攪拌18h。此時發現反應是不完全的，所以再加入一份中間體26(0.012g，0.10mmol)，在氮氣中再持續攪拌18h。真空濃縮所得混合物，然後將殘餘物上樣到SPE柱(氨基丙基，2g)上，柱子用甲醇(2×3ml)洗脫。真空濃縮含有所需物質的流分。該部分純化的中間體無需進一步表徵，將其直接溶於THF(0.5ml)中，然後用Burgess試劑(0.025g，約0.1mmol)處理。將所得混合物在微波條件(120W)下於120℃加熱5min。然後將所得混合物真空濃縮並用質譜監控型自動製備HPLC進行純化，得到實施例34(0.006g)。LCMS顯示MH+＝385；TRET＝2.65min。
下面通過上述原始或替代實施方案，用相同或相似摩爾數的試劑和相同或相似體積的溶劑類似地製備下列實施例化合物實施例351-乙基-5-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺下面描述製備實施例35的一個備選方法將中間體27(0.463g，2.93mmol)、TBTU(0.941g，2.93mmol)和DIPEA(1.53ml，8.79mmol)的無水二甲基甲醯胺(7ml)溶液在室溫下攪拌15min。然後加入中間體19(1.0g，2.93mmol)的無水二甲基甲醯胺(5ml)溶液並持續攪拌1h。真空濃縮所得混合物，將殘餘物溶於甲醇(5ml)中，然後以等分後上樣到兩個SPE柱(氨基丙基，10g)上。柱子用甲醇洗脫。合併含有產物的流分並蒸發，得到黃色油狀物(1.56g)，將其溶於二氯甲烷(10ml)中，然後上樣到SPE柱(矽膠，10g)上。柱子用氯仿-甲醇-三乙胺(9/0.2/0.1)洗脫。合併含有所需產物的流分並蒸發，得到淺黃色泡沫狀物(1.17g)。將該產物懸浮於無水四氫呋喃(45ml)中，然後，在氮氣中，在室溫下用Burgess試劑(1.244g，5.22mmol)處理。將所得溶液在70℃加熱。2h後，蒸發反應混合物，將殘留油狀物溶於二氯甲烷(5ml)中，然後上樣到SPE柱(矽膠，20g)上。柱子用氯仿-甲醇-三乙胺(9/0.2/0.1)洗脫。合併含有所需物質的流分並蒸發，得到乳白色固體。通過SCX柱(20g)進一步純化，用甲醇洗脫，然後用10％甲醇銨溶液洗脫，得到實施例35的暗黃色固體(0.72g)。LCMS顯示MH+＝427，TRET＝2.02min。1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃，δppm)9.11(d，7Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.01(s，1H)，4.52(q，2H)，4.24(m，1H)，4.08(m，2H)，3.93(s，2H)3.66(m，2H)，2.8-2.5(br m’s，4H)，2.31(s，3H)，2.20(m，2H)，1.85(m，2H)，1.52(t，3H)。
實施例381-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺實施例38 將中間體19(0.05g，0.133mmol)、TBTU(0.045g，0.14mmol)和DIPEA(0.1ml，約0.5mmol)的DMF(1ml)溶液在氮氣中在室溫下攪拌5min。然後加入中間體30(0.018g，0.14mmol)的DMF(1ml)溶液並連續攪拌18h。此時發現反應是不完全的，所以再加入一份中間體30(0.009g，0.07mmol)，在氮氣中再持續攪拌18h。真空濃縮所得混合物，然後將殘餘物上樣到SPE柱(氨基丙基，2g)上，柱子用甲醇(2×3ml)洗脫。真空濃縮含有所需物質的流分。該部分純化的中間體無需進一步表徵，將其直接溶於THF(0.5ml)中，然後用Burgess試劑(0.025g，約0.1mmol)處理。將所得混合物在微波條件(120W)下於120℃加熱5min。此時發現反應似乎仍是不完全的，所以再加入一份Burgess試劑(0.012g，約0.05mmol)，將所得混合物在微波條件(120W)下於140℃再加熱10min。然後將所得混合物真空濃縮並用質譜監控型自動製備HPLC進行純化，得到實施例38。
按照一個替代且更優選的實施方案如下進行反應。將羧酸中間體30(0.018g，0.14mmol)、TBTU(0.045g，0.14mmol)和DIPEA(0.1ml，約0.5mmol)的DMF(1ml)溶液在氮氣中在室溫下攪拌5min。然後加入中間體19(0.05g，0.133mmol)的DMF(1ml)溶液並連續攪拌18h。此時發現反應是不完全的，所以再加入一份中間體30(0.009g，0.07mmol)，在氮氣中再持續攪拌18h。真空濃縮所得混合物，然後將殘餘物上樣到SPE柱(氨基丙基，2g)上，柱子用甲醇(2×3ml)洗脫。真空濃縮含有所需物質的流分。該部分純化的中間體無需進一步表徵，將其直接溶於THF(0.5ml)中，然後用Burgess試劑(0.025g，約0.1mmol)處理。將所得混合物在微波條件(120W)下於120℃加熱5min。此時發現反應似乎仍是不完全的，所以再加入一份Burgess試劑(0.012g，約0.05mmol)，將所得混合物在微波條件(120W)下於140℃再加熱10min。然後將所得混合物真空濃縮並用質譜監控型自動製備HPLC進行純化，得到實施例38(0.006g)。LCMS顯示MH+＝399；TEST＝2.64min。
下面通過上述原始或替代實施方案，用相同或相似摩爾數的試劑和相同或相似體積的溶劑類似地製備下列實施例化合物
實施例381-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺下面描述製備實施例38的一個備選方法將中間體30(0.325g，2.5mmol)、TBTU(0.803g，2.5mmol)和DIPEA(1.75ml，10.04mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(10ml)的混合物在20℃攪拌20min。加入中間體19(1.024g，3.00mmol)的N，N-二甲基甲醯胺懸浮液，將反應混合物攪拌18小時。蒸發溶劑，將殘餘物上樣到SPE柱(2×50g，氨基丙基)上。柱子用二氯甲烷∶甲醇(0-100％甲醇，17min內，25ml/min)洗脫。真空蒸發合適的流分，將殘餘物溶於四氫呋喃(10ml)中。加入Burgess試劑(0.746g，3.13mmol)，將反應混合物回流加熱2.5小時。再加入Burgess試劑(0.284g)並持續加熱1.5小時。真空蒸發溶劑。將殘餘物上樣到SPE柱(矽膠，100g)上並依次用環己烷∶乙酸乙酯(梯度為0-100％乙酸乙酯，25min內，25ml/min)、乙酸乙酯、乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)洗脫。合併合適的流分並蒸發，得到實施例38的白色固體(0.503g)。LCMS顯示MH+＝399，TRET＝2.67min。1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃，δppm)9.14(br m，1H)，8.72(s，1H)，8.01(s，1H)，4.52(q，2H)，4.24(m，2H)，4.10(m，4H)，3.64(m，4H)，3.27(m，1H)，2.25-1.96(m，6H)，1.85(m，2H)，1.53(t，3H)。
實施例40A2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-4，5-二氫-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯將中間體33(0.055g，0.14mmol)和Burgess試劑(0.037g，0.16mmol)懸浮於THF(2ml)中並回流加熱4小時。真空除去溶劑，將殘餘物上樣到SPE柱(矽膠，2g)上，柱子用環己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脫。真空濃縮得到實施例40A(0.03g)。LCMS顯示MH+＝374，TRET＝2.78min。
實施例412-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯用以下路線、試劑和溶劑合成實施例41的化合物
在一個實施方案中，上面在「中間體33」和「實施例40A」中給出了前兩個步驟的合適方案的細節。在一個實施方案中，下面給出由實施例40A合成實施例41的合適方案的細節將實施例40A(0.023g，0.062mmol)和DBU(0.028g，0.18mmol)溶於四氯化碳/乙腈/吡啶(2∶3∶3，1.6ml)中並在氮氣中在室溫下攪拌48小時。真空除去溶劑，殘餘物用質譜監控型自動製備HPLC進行純化，得到實施例41(0.0017g)。LCMS顯示MH+＝372，TRET＝9.24min。
實施例421-乙基-5-(4-甲基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺將中間體34(0.095g，0.27mmol)和Burgess試劑(0.071g，0.30mmol)溶於THF(2ml)中並回流加熱4小時。真空除去溶劑，將殘餘物上樣到SPE(矽膠，5g)上，柱子用乙酸乙酯洗脫，得到實施例42(0.045g)。LCMS顯示MH+＝330，TRET＝2.84min。
實施例431-正丙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺按照以下反應方案合成實施例43
上面在中間體35、36、37、38、39和40的「中間體」合成中給出了可以用於中間體1到中間體40的前六個反應步驟的詳細條件。
採用類似於實施例1、2、3中描述的方法，用相似或相同摩爾數的試劑和/或相似或相同體積的溶劑，可以由中間體40製備實施例43。LCMS顯示MH+＝343，TRET＝2.70min。
實施例441-乙基-5-[5-(四氫呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺在氮氣中，四氫-2-呋喃甲酸＝2-(四氫呋喃)甲酸(商業產品，可得自Sigma-Aldrich)(0.012ml，0.12mmol)、TBTU(0.039g，0.12mmol)和DIPEA(0.084ml，0.48mmol)的DMF(2ml)溶液在室溫下攪拌。加入中間體19(0.045g，0.12mmol)，將反應物攪拌2天。真空濃縮所得混合物，然後將殘餘物上樣到SPE柱(氨基丙基，5g)上，柱子用甲醇洗脫。真空濃縮含有所需物質的流分。將其中一半部分純化的物質溶於THF(0.1ml)中，然後用Burgess試劑(0.015g，0.06mmol)處理。將所得混合物在微波條件(100W)下於120℃加熱5分鐘。真空濃縮所得混合物，然後上樣到SPE柱(矽膠，0.5g)上。柱子用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脫，真空濃縮含有所需物質的流分。使所得樣品在二氯甲烷和水之間分配，蒸發有機相，得到實施例44(0.0065g)。LCMS顯示MH+＝385，TRET＝2.69min。
實施例451-乙基-5-[5-(二甲氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺將中間體86(0.113g，0.28mmol)和Burgess試劑(0.133g，0.56mmol)的THF(1ml)溶液在SmithCreator Microwave條件下於120℃微波加熱5分鐘。真空蒸發樣品，殘餘物用質譜監控型自動製備HPLC進行純化。LCMS顯示MH+＝358；TRET＝2.57min。
實施例461-乙基-5-(5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺將中間體19(0.1g，0.29mmol)、二異丙基乙胺(0.3ml，1.74mmol)和乙亞氨酸甲酯鹽酸鹽(0.095g，0.87mmol，其為商業產品，可得自Aldrich)的乙醇(3ml)溶液在回流下加熱。17h後，蒸發反應混合物至得到油狀殘餘物，使其在二氯甲烷(10ml)和水(2ml)之間分配。分離各相，有機相經無水硫酸鈉乾燥並蒸發，得到蠟狀固體(0.053g)。該固體的其中一部分(0.025g)用質譜監控型自動製備HPLC進行純化，得到實施例46(0.005g)。LCMS顯示MH+＝328；TRET＝2.25min。
實施例47N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-乙基-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺在氮氣下，將中間體41(0.049mg，0.14mmol)、中間體9(0.051g，0.68mmol)、乙醇鈉(0.13ml，21％的乙醇溶液，其為商業產品，可得自Aldrich)和粉狀4分子篩(0.3g)在乙醇(2ml)中的混合物在80℃加熱16小時。將所得混合物冷卻並過濾，濾液經真空濃縮。將殘餘物上樣到SPE柱(矽膠，5g)上並依次用環己烷、環己烷∶乙酸乙酯(1∶1)、乙酸乙酯洗脫。將所需流分合併並蒸發，得到實施例47(0.005g)。LCMS顯示MH+＝370；TRET＝2.77min。
實施例48N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-乙基-5-[3-(嗎啉-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺採用類似於實施例47中描述的方法，由中間體41和中間體24製備實施例48。LCMS顯示MH+＝455；TRET＝2.59min。
實施例491-乙基-5-[(4R)-4-苯基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺在氮氣中，在室溫下，在3min內將Burgess試劑(0.189g，0.79mmol)分批加入到中間體42(0.293g，0.72mmol)的無水四氫呋喃(13ml)攪拌溶液中。將所得溶液在氮氣中在70℃加熱4h。蒸發反應混合物，得到灰白色固體，將其溶於二氯甲烷(5ml)中，然後上樣到SPE柱(矽膠，10g)上。柱子依次用乙酸乙酯-石油醚梯度溶液(1∶8，1∶4，1∶2，1∶1，1∶0)洗脫。將含有所需產物的流分合併並蒸發，得到實施例49的白色結晶固體(0.169g)。LCMS顯示MH+＝392；TRET＝3.31min。
實施例501-乙基-5-[(4S)-4-苯基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺採用類似於實施例49中描述的方法，由中間體43製備實施例50。LCMS顯示MH+＝392；TRET＝3.32min。
實施例511-乙基-5-[(4S)-4-(苯基甲基)-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺採用類似於實施例49中描述的方法，由中間體44製備實施例51。LCMS顯示MH+＝406；TRET＝3.38min。
實施例521-乙基-5-[(4R)-4-(苯基甲基)-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺採用類似於實施例49中描述的方法，由中間體45製備實施例52。LCMS顯示MH+＝406；TRET＝3.38min。
實施例531-乙基-5-[(4S，5R)-5-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺採用類似於實施例49中描述的方法，由中間體46製備實施例53。LCMS顯示MH+＝406；TRET＝3.37min。
實施例541-乙基-5-[(5R)-5-苯基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺採用類似於實施例49中描述的方法，由中間體47製備實施例54。LCMS顯示MH+＝392；TRET＝3.29min。
實施例551-乙基-5-[(5S)-5-苯基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺採用類似於實施例49中描述的方法，由中間體48製備實施例55。LCMS顯示MH+＝392；TRET＝3.29min。
實施例565-(4，4-二甲基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺
採用類似於實施例49中描述的方法，由中間體49製備實施例56。LCMS顯示MH+＝344；TRET＝2.95min。
實施例572-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酸將氫氧化鋰(0.12g，5.2mmol)的水(6ml)溶液加入到實施例41(0.48g，1.3mmol)的甲醇(20ml)懸浮液中，將所得混合物在50℃加熱2小時。真空蒸發溶劑，將殘餘物溶於水(50ml)中，在冰浴中冷卻，加入鹽酸水溶液使所得溶液酸化至pH 3。濾出沉澱，用水洗滌並於40℃真空乾燥，得到實施例57的白色固體(0.3g)。LCMS顯示MH+＝358；TRET＝2.62min。
實施例582-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(1-甲基乙基)-1，3-噁唑-4-甲醯胺實施例58，將實施例57(0.05g，0.14mmol)、HOBT(0.023g，0.17mmol)、EDC(0.038g，0.2mmol)在DMF(2ml)中的混合物在20℃攪拌20分鐘。加入異丙胺(0.013ml，0.15mmol)，將反應混合物攪拌過夜。真空濃縮溶劑，將殘餘物溶於DCM中。有機相用水洗滌，然後用碳酸氫鈉水溶液洗滌。水相用DCM萃取，真空濃縮合併的有機相。將殘餘物上樣到SPE柱(氨基丙基，2g)上，並用MeOH洗脫，合併合適的流分並真空蒸發。將殘餘物用色譜法在SPE(矽膠，0.5g)上進一步純化，用環己烷∶乙酸乙酯(2∶1，然後1∶1)洗脫，得到實施例58的白色固體(0.012g)。LCMS顯示MH+＝399；TRET＝2.78min。
下面用相同或相似摩爾數的試劑和/或相同或相似體積的溶劑類似地製備下列實施例化合物實施例601-乙基-N-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺將中間體53(0.076g，0.21mmol)的磷醯氯(3ml)溶液在120℃加熱3小時，然後真空蒸發。使殘餘物在DCM和水之間分配，真空濃縮有機相。將殘餘物用質譜監控型自動製備HPLC進行純化，得到實施例60(0.027g)。LCMS顯示MH+＝343；TRET＝2.34min。
實施例61反-4-{[1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環己醇實施例61，將中間體54(0.072g，0.63mmol)、中間體12(0.150g，0.57mmol)和二異丙基乙胺(0.51ml)的乙腈(3ml)溶液在85℃加熱18小時，然後真空蒸發。使殘餘物在DCM和水之間分配，真空濃縮有機相。將殘餘物用質譜監控型自動製備HPLC進行純化，得到實施例61(0.004g)。LCMS顯示MH+＝343；TRET＝2.48min。
使用相同或相似摩爾數的試劑和/或相同或相似體積的溶劑類似地製備下列實施例化合物實施例655-[5-(1，1-二甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-6-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺將中間體61(0.266g，0.56mmol)的磷醯氯(10ml)溶液在120℃加熱1.5小時，然後真空蒸發。使殘餘物在DCM和水之間分配，真空濃縮有機相。將殘餘物在SPE柱(矽膠，5g)上進行純化，用環己烷∶乙酸乙酯(2∶1，1∶1，然後2∶3)洗脫，得到實施例65(0.042g)。LCMS顯示MH+＝385；TRET＝3.05min。
實施例661-乙基-6-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺將中間體64(0.05g，0.11mol)和Burgess試劑(0.053g，0.22mol)的THF/DMF混合物(1ml，1∶1)在微波條件(120W)於120℃加熱5分鐘。將反應混合物在150℃間隔加熱4個10分鐘，並在第1次同第3次微波加熱之間另外加入一份Burgess試劑(0.025g)。真空濃縮反應混合物並通過SPE(矽膠，0.5g)進行純化，依次用環己烷、環己烷∶乙酸乙酯(2∶3，然後1∶4)、乙酸乙酯洗脫。真空蒸發含有所需物質的流分，得到實施例66(0.010g)。LCMS顯示MH+＝413；TRET＝2.63min。
實施例675-(5-環丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺實施例67，將中間體65(0.05g，0.13mmol)和Burgess試劑(0.07g，0.3mmol)的THF(2ml)溶液在80℃加熱7小時。真空濃縮反應混合物，再加入一份Burgess試劑(0.07g，0.3mmol)的THF(0.5ml)溶液，將反應混合物回流18小時。真空濃縮反應物並使其在DCM和水之間分配。用疏水性玻璃料(Whatman PTFE Filter Media with Polypropylene Housing5μM孔徑)分離各相。真空濃縮有機相，殘餘物用質譜監控型自動製備HPLC進行純化，得到實施例67(0.018g)。LCMS顯示MH+＝369；TRET＝3.03min。
使用相同或相似摩爾數的試劑和/或相同或相似體積的溶劑，類似地製備下列實施例化合物
實施例771-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺備選方法將Burgess試劑(0.168g，0.74mmol)加入到中間體75(0.141g，0.33mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液中。將反應混合物回流加熱1.5小時，然後蒸發。將殘餘物上樣到SPE柱(矽膠，10g)上並依次用環己烷∶乙酸乙酯(0-100％乙酸乙酯梯度，15min內，15ml/min)、乙酸乙酯、乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)洗脫。合併合適的流分並蒸發，得到實施例77的白色固體(0.099g)。LCMS顯示MH+＝413，TRET＝2.72min。1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃，δppm)9.12(br m，1H)，8.72(s，1H)，8.01(s，1H)，4.52(q，2H)，4.245(m，1H)，4.08(m，2H)，4.00(m，2H)，3.67(m，2H)，3.44(m，2H)，2.91(m，2H)，2.20(m，3H)，1.93-1.70(m，4H)，1.57-1.40(m，5H)。
實施例815-[5-(1-乙醯基-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺在氮氣氛下，將中間體79(0.18mmol)和Burgess試劑(0.14g，0.6mmol)的THF(0.75ml)溶液在80℃加熱16小時。在氮氣流下濃縮反應物，將殘餘物溶於DCM(8ml)中。所得溶液與水一起攪拌，用疏水性玻璃料(Whatman)分離各相。真空濃縮有機相，所得物質用質譜監控型自動製備HPLC進行純化，得到實施例81(0.005g)。LCMS顯示MH+＝440；TRET＝2.52min。
實施例821-乙基-5-{34(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺實施例82，在氮氣氛下，將中間體16(0.064g，0.2mmol)、中間體80(0.172g，1mmol)、乙醇鈉的EtOH溶液(0.19ml，21％溶液)和粉狀4分子篩(0.38g)在EtOH(2ml)中的混合物在82℃攪拌18小時。過濾反應混合物，真空蒸發溶劑，將殘餘物上樣到SPE柱(矽膠，2g)上。柱子用以下洗脫液進行洗脫(i)環己烷，(ii)環己烷∶乙酸乙酯(4∶1，3∶2，1∶1，2∶3，1∶4)，(iii)EtOAc，(iv)MeOH，和(v)10％NH3水溶液/MeOH，得到實施例82的白色固體(0.038g)。LCMS顯示MH+＝427；TRET＝2.10min。
使用相同或相似摩爾數的試劑和/或相同或相似體積的溶劑，由中間體16類似地製備下列實施例化合物
實施例85-96-不同的5-{3-[取代的]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺採用與實施例28-31或82-84中任一方法類似的方法，使用相似或相同摩爾數的試劑和/或相似或相同體積的溶劑，可以由中間體16製備實施例85-96。
或者，通過活化羧酸部分(例如使用偶聯劑例如EDC、HATU或者更優選TBTU)，使活性羧酸與合適的胺R10R11NH反應，可以由相應的羧酸化合物中間體83製備實施例85-90及實施例95-96(全為醯胺)。這一反應、優選的試劑和中間體83的結構見以下方案(中間體83的結構同實施例84的結構相同，只是1，2，4-噁二唑側鏈RX為-CH2-C(O)OH) 如上方案所示，可以通過相應的叔丁酯化合物中間體84(其中1，2，4-噁二唑側鏈RX為-CH2-C(O)-O-tBu)，可以製備中間體83。如上方案所示，可以由中間體17和中間體85製備中間體84。中間體85的製備如上所述。
在一個替代實施方案中，如上所示，可以由羧酸中間體83與R10R11NH的反應來製備實施例85-90和實施例95-96，只是通過水解實施例84中RX內的醯胺鍵生成羧酸中間體83，中間體83(其中1，2，4-噁二唑側鏈RX為-CH2-C(O)OH)可由實施例84而製得。
實施例85-96的實施例編號和相應的結構如下實施例852-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-苯基乙醯胺實施例85，實施例85-90的通用方法在0℃，在氮氣氛下，將N，N-二甲基甲醯胺(0.1ml)滴加到中間體83(0.525g，1.40mmol)和草醯氯(0.18ml，2.1mmol)在二氯甲烷(15ml)中的攪拌混合物中。將所得混合物在0℃攪拌1小時。
將一等份上述溶液(1.1ml)加入到胺R10R11NH(0.6mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中。將反應混合物在室溫下靜置2小時，然後上樣到SPE柱(氨基丙基，2g)上。柱子用氯仿洗脫，然後用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脫。濃縮含有產物的流分，殘餘物通過SPE柱(矽膠，5g)進行純化，依次用二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脫。濃縮所需流分，得到下面給出的實施例。
實施例921-乙基-5-{3-[1-(4-嗎啉基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺在氮氣氛下，將中間體16(0.059g，0.2mmol)、中間體121(0.161g，1.54mmol)、乙醇鈉的EtOH溶液(0.21ml，21％溶液)和粉狀4分子篩(0.43g)在EtOH(1.5ml)中的混合物在82℃攪拌18小時。過濾反應混合物，殘餘物用質譜監控型自動製備HPLC進行純化，得到實施例92(0.007g)。LCMS顯示MH+＝428；TRET＝2.46min。
實施例935-[3-(環己基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺在氮氣氛下，將中間體16(0.098g，0.31mmol)、中間體122(0.24g，0.93mmol)、乙醇鈉的EtOH溶液(0.21ml，21％溶液)和粉狀4分子篩(0.43g)在EtOH(1.5ml)中的混合物在82℃攪拌18小時。過濾反應混合物，殘餘物用質譜監控型自動製備HPLC進行純化，得到實施例93(0.079g)。LCMS顯示MH+＝411；TRET＝3.80min。
實施例951-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺實施例95 實施例95-96的通用方法在0℃，在氮氣氛下，將N，N-二甲基甲醯胺(0.1ml)滴加到中間體83(0.525g，1.40mmol)和草醯氯(0.18ml，2.1mmol)在二氯甲烷(15ml)中的攪拌混合物中。將所得混合物在0℃攪拌1小時。
將一等份上述溶液(1.1ml)加入到R10R11NH胺(0.6mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中。將反應混合物在室溫下靜置2小時，然後上樣到SPE柱(氨基丙基，2g)上。柱子用氯仿洗脫，然後用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脫。濃縮含有產物的流分，殘餘物通過SPE柱(矽膠，5g)進行純化，依次用二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脫。濃縮所需流分，得到下面給出的實施例。
實施例97-125-不同的5-{5-[取代的]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺採用與實施例9、14、32-40、44-45、60-64、65-66和67-81中任一方法類似的方法，使用相似或相同摩爾數的試劑和/或相似或相同體積的溶劑，可以製備實施例97-125。
實施例971-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺實施例97，製備實施例97-125的通用方法將二醯基醯肼中間體(中間體89-114之一)和Burgess試劑(2當量)在N，N-二甲基甲醯胺(1ml)中的混合物在微波條件(150瓦)下於120℃加熱10分鐘。真空濃縮所得溶液並使其在氯仿和水之間分配。用疏水性玻璃料(Whatman PTFE Filter Media with Polypropylene Housing5μM孔徑)分離有機相，然後濃縮。殘餘物用質譜監控型自動製備HPLC進行純化。
因為在質譜監控型自動製備HPLC方法中在溶劑中使用了甲酸或三氟乙酸(參見上文的「機械方法」小節)，所以分離的一些實施例為其甲酸鹽或三氟乙酸鹽，如下所示。
實施例97-125的實施例編號和相應的結構如下

實施例126-147-不同的5-{4-[取代的]-噁唑-2-基}-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺採用與實施例58中所述方法類似的方法，通過實施例57與合適的胺反應生成醯胺鍵，可以製備實施例126-147(全為醯胺)，只是優選用HATU替代EDC作為偶聯劑，並且如實施例58一樣使用相似或相同摩爾數的試劑和/或相似或相同體積的溶劑。
實施例1262-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(苯基甲基)-1，3-噁唑-4-甲醯胺實施例126 實施例126-147的通用方法將實施例57(0.014g，0.04mmol)、二異丙基乙胺(0.0017ml，0.096mmol)和HATU(0.016g，0.042mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(0.4ml)中的混合物靜置10分鐘。將所得溶液加入到合適的胺R10R11NH(0.05mmol)中並用超聲攪拌混合物。靜置18小時後，真空除去溶劑。將殘餘物上樣到SPE柱(氨基丙基，0.5g)上，柱子用氯仿(1.5ml)洗脫，然後用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1，2ml)洗脫。真空蒸發合適的流分，殘餘物用質譜監控型自動製備HPLC進行純化。
實施例126-147的實施例編號和相應的結構如下
實施例1482-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醯胺
實施例148-155的通用方法及實施例84的替代製備法在0℃，在氮氣氛下，將N，N-二甲基甲醯胺(0.1ml)滴加到中間體83和草醯氯(0.18ml，2.1mmol)在二氯甲烷(15ml)中的攪拌混合物中。將所得混合物在0℃攪拌1小時。
將一等份上述溶液(1.1ml)加入到胺R10R11NH(0.6mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中。將反應混合物在室溫下靜置2小時，然後上樣到SPE柱(氨基丙基，2g)上。柱子用氯仿洗脫，然後用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脫。濃縮含有產物的流分，殘餘物用SPE柱(矽膠，5g)進行純化，依次用二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脫。濃縮所需流分，得到下面給出的實施例。
實施例1576-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-哌啶酮實施例157-158的通用方法將二醯基醯肼中間體104或105和Burgess試劑(2當量)在N，N-二甲基甲醯胺(1ml)中的混合物在微波條件(150瓦)下於120℃加熱10分鐘。真空濃縮所得溶液並使其在氯仿和水之間分配。用疏水性玻璃料(Whatman PTFE Filter Media with Polypropylene Housing 5μM孔徑)分離有機相，然後濃縮。殘餘物用質譜監控型自動製備HPLC進行純化。

實施例159N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)乙醯胺實施例159，R17＝Me實施例159-165的通用方法在室溫下，將合適的羧醯氯R17C(O)Cl(0.12mmol)加入到胺中間體118(0.1mmol)和二異丙基乙胺(0.3mmol)的氯仿(1ml)攪拌溶液中。在室溫下攪拌16h後，將反應混合物上樣到SPE柱(氨基丙基，2g)上，柱子依次用氯仿、乙酸乙酯和甲醇洗脫。合併含有所需產物的流分，在氮氣下吹掃。所得殘餘物在SPE柱(矽膠，1g)上進一步純化，用30-100％乙酸乙酯/石油醚進行梯度洗脫。合併合適的流分並蒸發溶劑，得到產物。
實施例166N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)甲烷磺醯胺實施例166，R18＝Me實施例166-172的通用方法在室溫下，將合適的磺醯氯R18S(O)2Cl(0.12mmol)加入到胺中間體118(0.1mmol)和吡啶(0.2mmol)的氯仿(1ml)攪拌溶液中。在室溫下攪拌16h後，將反應混合物上樣到SPE柱(氨基丙基，2g，)上，柱子依次用氯仿、乙酸乙酯和甲醇洗脫。合併含有所需產物的流分，在氮氣下吹掃。所得殘餘物在SPE柱(矽膠，1g)上進一步純化，用30-100％乙酸乙酯/石油醚進行梯度洗脫。合併合適的流分並蒸發溶劑，得到產物。
實施例1731-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-吡咯烷酮將中間體119(45mg，0.1mmol)的無水二甲基甲醯胺(2ml)溶液加入到氫化鈉(60％礦物油分散體，4.4mg，0.11mmol)中，將所得混合物在室溫下攪拌。16h後，反應混合物用水(2ml)稀釋，用氯仿(3×5ml)萃取。合併的有機萃取液經無水硫酸鈉乾燥並蒸發，得到粗產物。粗產物在SPE柱(矽膠，2g)上進行純化，使用乙酸乙酯/石油醚梯度溶液，得到實施例173。LCMS顯示MH+＝412，TRET＝2.59min。
實施例1741-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-哌啶酮將中間體120(46mg，0.1mmol)的無水二甲基甲醯胺(2ml)溶液加入到氫化鈉(60％礦物油分散體，4.4mg，0.11mmol)中，將所得混合物在室溫下攪拌。16h後，反應混合物用水(2ml)稀釋，用氯仿(3×5ml)萃取。合併的有機萃取液經無水硫酸鈉乾燥並蒸發，得到粗產物。粗產物在SPE柱(矽膠，2g)上進行純化，使用乙酸乙酯/石油醚梯度溶液，得到實施例174。LCMS顯示MH+＝426，TRET＝2.66min。
實施例1755-{3-[(1-乙醯基-4-哌啶基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺在室溫下，將乙醯氯(0.04mmol)加入到中間體125(0.033mmol)和二異丙基乙胺(0.1mmol)的氯仿(1ml)攪拌溶液中。在室溫下攪拌1.5h後，再向反應混合物加入一定量的乙醯氯(0.04mmol)和二異丙基乙胺(0.1mmol)。3.5h後，將反應混合物上樣到SPE柱(氨基丙基，1g)上，柱子依次用氯仿、乙酸乙酯和甲醇洗脫。合併含有所需產物的流分，在氮氣下吹掃。所得殘餘物在SPE柱(矽膠，1g)上進一步純化，用30-100％乙酸乙酯/石油醚進行梯度洗脫，得到實施例175。LCMS顯示MH+＝454，TRET＝2.79min。
實施例1761-乙基-5-(3-{[1-(3-甲基丁醯基)-4-哌啶基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺
在室溫下，將異戊醯氯(0.04mmo1)加入到中間體125(0.033mmol)和二異丙基乙胺(0.1mmol)的氯仿(1ml)攪拌溶液中。在室溫下攪拌1.5h後，將反應混合物上樣到SPE柱(氨基丙基，1g，)上，柱子依次用氯仿、乙酸乙酯和甲醇洗脫。合併含有所需產物的流分，在氮氣下吹掃。所得殘餘物在上SPE柱(矽膠，1g)進一步純化，用30-100％乙酸乙酯/石油醚進行梯度洗脫，得到實施例176。LCMS顯示MH+＝496，TRET＝3.17min。
實施例1771-乙基-5-(3-{[1-(甲磺醯基)-4-哌啶基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺在室溫下，將甲磺醯氯(1.16mmol)加入到中間體125(0.033mmol)和吡啶(0.5ml)的氯仿(1ml)攪拌溶液中。在室溫下攪拌31h，將反應混合物上樣到SPE柱(氨基丙基，5g)上，柱子依次用氯仿、乙酸乙酯和甲醇洗脫。真空蒸發含有所需產物的流分。所得殘餘物在SPE柱(矽膠，1g)上進一步純化，用30-100％乙酸乙酯/石油醚進行梯度洗脫，得到實施例176。LCMS顯示MH+＝490，TRET＝2.97min。
實施例178 實施例178，在氮氣氛下，將中間體16(0.067g，0.26mmol)、偕胺肟中間體126(0.255g，1.06mmol)、乙醇鈉的EtOH溶液(0.87ml，21％溶液)和粉狀4分子篩(0.68g)在EtOH(2ml)中的混合物於82℃攪拌12小時。過濾反應混合物並真空蒸發溶劑。將殘餘物上樣到SPE柱(矽膠，5g)上並用乙酸乙酯∶環己烷(0-70％，按10％的增量)洗脫。合併合適的流分並蒸發，殘餘物用質譜監控型自動製備HPLC進一步純化，得到實施例178(0.011g)。LCMS顯示MH+＝495；TRET＝3.2min。
使用相同或相似摩爾數的試劑和/或相同或相似體積的溶劑類似地製備下列實施例化合物
實施例1881-乙基-5-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺將丙酸酐(0.015ml，0.12mmol)加入到中間體138(0.030g，0.1mmol)的冰乙酸(1.5ml)中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後在80℃加熱5小時。真空濃縮溶劑，將殘餘物上樣到SPE柱(矽膠，1g)上。柱子用環己烷洗脫，然後用環己烷∶乙酸乙酯(7∶3)洗脫。合併合適的流分並蒸發，得到實施例188的白色固體(0.015g)。LCMS顯示NH+＝343；TRET＝2.92min。
實施例1895-(5-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺將4-(二甲氨基)苯乙酸(0.09g，0.504mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.097g，0.51mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物，然後加入中間體138(0.07g，0.23mmol)和二甘醇二甲醚(1ml)。於20℃攪拌18小時後，再加入冰乙酸(0.07m1)和二甘醇二甲醚(0.5ml)，將所得混合物在60℃加熱2小時，然後在75℃加熱4小時。將反應混合物上樣到SPE柱(SCX，2g)上，柱子用甲醇洗脫，然後用10％甲醇銨溶液洗脫。真空蒸發含甲醇銨流分，殘餘物用質譜監控型自動製備HPLC進行純化，得到實施例189的米色固體(0.004g)。LCMS顯示MH+＝448；TRET＝3.24min。
實施例1901-乙基-5-(5-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺採用與實施例189中描述的方法類似的方法，使用相似或相同摩爾數的試劑和/或相似或相同體積的溶劑，由中間體138和4-甲氧基苯乙酸來製備。LCMS顯示MH+＝435；TRET＝3.26min。
實施例1915-(3，8-二氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-2-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺採用類似於實施例49中描述的方法，由中間體139製備實施例191。LCMS顯示MH+＝386，TRET＝2.71min。
權利要求
1.一種下式(I)化合物或其鹽其中R1為C1-4烷基、C1-3氟代烷基或-(CH2)2OH；R2為氫原子(H)、甲基或C1氟代烷基；R3為任選取代的支鏈C3-6烷基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代的單不飽和的-C5-7環烯基、任選取代的苯基或任選取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基或或其中n1和n2獨立地為1或2；其中Y為O、S、SO2或NR4；其中R4為氫原子(H)、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基；其中在R3中，所述任選取代的支鏈C3-6烷基任選被一個或兩個以下取代基取代氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基或C1-2氟代烷氧基；並且其中任何這樣的取代基不在連接即鍵合式(I)中-NH-基團的R3碳原子上取代；其中在R3中，所述苯基任選被一個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基；或者被兩個或三個氟取代基取代；其中在R3中，所述C3-8環烷基或上式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代氧代(＝O)；OH；C1-2烷氧基；C1-2氟代烷氧基；NHR21，其中R21為氫原子(H)或C1-4直鏈烷基；C1-2烷基；C1-2氟代烷基；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NHR22，其中R22為H或C1-2烷基；-C(O)OR23，其中R23為H或C1-2烷基；-C(O)NHR24，其中R24為H或C1-2烷基；-C(O)R25，其中R25為C1-2烷基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C1-4烷氧基)亞氨基(＝N-OR26)，其中R26為C1-4烷基；並且其中任何OH、烷氧基、氟代烷氧基或NHR21取代基不在連接即鍵合式(I)中-NH-基團的R3環碳原子上取代，並且不在鍵合雜環基(aa)、(bb)或(cc)中Y基團的任一R3環碳原子上取代；並且其中當R3為任選取代的單不飽和的-C5-7環烯基時，則所述環烯基任選被一個或兩個獨立地為氟或C1-2烷基的取代基取代，前提條件是當環烯基有兩個取代基時，則它們不同時為C2烷基，並且鍵合式(I)中-NH-基團的R3環碳原子不帶有所述環烯基的雙鍵；R3a為氫原子(H)或直鏈C1-3烷基；前提條件是當R3a為C1-3烷基時，則R3為四氫-2H-吡喃-4-基、環己基即未取代的環己基、3-羥基-環己基、4-氧代-環己基或4-(肟基)環己基；並且其中Het為下式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v) 或或或或其中W1、W2、W4和W5為N；W3為NRW；X1、X3和X4為N或CRX；X2為O、S或NRX；X5為CRX1RX2或CRX3RX4；Y1、Y2和Y3為CRY或N；Y4為O、S或NRY；Y5為CRY1RY2；Z1和Z5為O、S或NRZ；Z2、Z3和Z4為N或CRZ；其中RW為氫原子(H)或C1-2烷基；RX、RX2、RY和RY2獨立地為氫原子(H)；C1-8烷基；C3-6環烷基，它任選被一個或兩個C1-2烷基取代和/或被一個氧代(＝O)基團取代；-(CH2)n2a-C3-6環烷基，它在-(CH2)n2a-部分中或在C3-6環烷基部分中任選被C1-2烷基取代或者在C3-6環烷基部分中任選被-CH2C(O)NHC1-2烷基取代，其中n2a為1、2或3；-(CH2)n3-S(O)2-R5、-CH(C1-2烷基)-S(O)2-R5、-CMe2-S(O)2-R5或在連接碳原子上被-S(O)2-R5取代的C3-5環烷基，其中n3為1或2；R5為C1-4烷基、-NR15R16、苯基、碳連接的吡啶基或苄基，其中所述苯基和苄基在芳環上獨立地任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基、C1氟代烷氧基或OH，並且其中所述吡啶基任選被一個甲基、甲氧基或OH取代，包括所述吡啶基的任何互變異構體；其中R15為H、C1-4烷基、苯基、苄基、CH(Me)Ph或碳連接的吡啶基，其中所述苯基和苄基在芳環上獨立地任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基，所述碳連接的吡啶基任選被一個甲基、甲氧基或OH取代，包括所述吡啶基的任何互變異構體；R16為H或C1-2烷基；或者其中R15和R16一起構成-(CH2)n3a-X3a-(CH2)n3b-，其中n3a和n3b獨立地為2或3，X3a為化學鍵、-CH2-、O或NR8a，其中R8a為H或C1-2烷基、乙醯基、-S(O)2Me或苯基，並且其中由NR15R16構成的環在環碳原子上任選被一個或兩個獨立地為甲基或氧代(＝O)的取代基取代；-(CH2)n4-NR6R7、-CH(C1-2烷基)-NR6R7、-CMe2-NR6R7或在連接碳原子上被-NR6R7取代的C3-5環烷基，其中n4為0、1、2或3；R6和R7獨立地為H、C1-6烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、-C(O)R17、-S(O)2R18、苯基、苄基或碳連接的吡啶基，其中所述苯基和苄基在芳環上獨立地任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基，所述碳連接的吡啶基任選被一個甲基、甲氧基或OH取代，包括所述吡啶基的任何互變異構體；其中R17和R18獨立地為C1-6烷基、C3-6環烷基、任選取代的5元雜芳基，所述5元雜芳基為呋喃基或1，3-噁唑基或異噁唑基或噁二唑基或噻吩基或1，3-噻唑基或異噻唑基或吡咯基或咪唑基或吡唑基，所有基團都獨立地任選被一個氧代和/或一個或兩個甲基取代；或苯基或苄基，其中所述苯基和苄基在芳環上獨立地任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基、C1氟代烷氧基或OH；或任選被一個甲基、甲氧基或OH取代的碳連接的吡啶基，包括所述吡啶基的任何互變異構體；或者R6和R7一起構成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中n5和n6獨立地為2或3，X5為化學鍵、-CH2-、O或NR8，其中R8為H、C1-2烷基、乙醯基、-S(O)2Me或苯基，並且其中由NR6R7構成的環在環碳原子上任選被一個或兩個獨立地為甲基或氧代(＝O)的取代基取代；-(CH2)n7-O-R9；其中n7為0、1、2或3，R9為H、C1-6烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、-C(O)R17、苯基或苄基，其中所述苯基和苄基在芳環上獨立地任選被一個或兩個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；其中n7隻有當-(CH2)n7-O-R9鍵合所述Het環中的碳原子時才為0；並且其中n7當Het為式(v)時不為0，即對於RX2和RY2，n7不為0；-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-CH(C1-2烷基)-C(O)-NR10R11、-CMe2-C(O)-NR10R11或在連接碳原子上被-C(O)-NR10R11取代的C3-5環烷基，其中n11為0、1或2；其中R10和R11獨立地為H；C1-6烷基；C1-4氟代烷基；不在連接點處被一個OH或-OC1-2烷基取代的C2-4烷基；任選被一個或兩個甲基取代的C3-6環烷基；任選被一個甲基、NH2或NHMe基團取代的-CH2-C3-6環烷基；-(CH2)n17-Het2；任選被一個甲基、甲氧基或OH取代的碳連接的吡啶基，包括所述吡啶基的任何互變異構體；苯基；苄基；或-CH(C1-2烷基)Ph，其中所述苯基、苄基和-CH(C1-2烷基)Ph在芳環上獨立地任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基、C1氟代烷氧基、OH、-NR10aR10b、-C(O)-NR10cR10d或-S(O)2-R10e，其中R10a為H或C1-2烷基，R10b為H、C1-2烷基、-C(O)-C1-2烷基或-S(O)2-C1-2烷基，其中R10c和R10d獨立地為H或C1-2烷基，其中R10e為C1-2烷基、NH2、NHMe或NMe2；其中n17為0、1或2，其中Het2為含有一個O或S環原子或一個NR27環基團的4元、5元或6元飽和雜環，其中R27為H、C1-2烷基、-C(O)Me或-S(O)2Me，其中Het2環在環碳原子上任選被一個或兩個獨立地為甲基或氧代(＝O)的取代基取代；其中當n17為2時，則Het2環可在鍵合-(CH2)n17-部分的Het2環位置上任選含有一個額外環N原子；前提條件是當Het2含有一個O或S或NR27環原子/基團和一個額外環N原子時，則所述O/S/NR27環原子/基團和所述一個額外環N原子彼此並不直接鍵合在一起，而是被不止一個碳原子間隔開；或者R10和R11一起構成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-，其中n8和n9獨立地為2或3，X6為化學鍵、-CH2-、O或NR12，其中R12為H、C1-2烷基、乙醯基、-S(O)2Me或苯基，並且其中由NR10R11構成的環在環碳原子上任選被一個或兩個獨立地為甲基或氧代(＝O)的取代基取代；-(CH2)n12-C(O)-OR13，其中n12為0、1或2；其中R13為H、C1-6烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、苯基或苄基，其中所述苯基和苄基在芳環上獨立地任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；-(CH2)n13-C(O)-R13a，其中n13為0、1或2；其中R13a為氫原子(H)、C1-6烷基、C1-2氟代烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、苄基或苯基；其中所述苯基和苄基在芳環上獨立地任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；-(CH2)n14-Het1、-CH(C1-2烷基)-Het1、-CMe2-Het1或在連接碳原子上被Het1取代的C3-5環烷基，其中n14為0、1或2，其中Het1為4元、5元、6元或7元飽和雜環；其中所述雜環Het1含有一個O或S環原子和/或一個NR14環基團，其中R14為H、C1-4烷基、C3-6環烷基、苄基、苯基、-C(O)R19或-S(O)2R19；其中R19，獨立於任何其它的R19，並且為C1-6烷基、C3-6環烷基、噻吩基、呋喃基或苯基或苄基；其中所述苯基和苄基獨立地任選被一個或兩個獨立地為氟、甲基或甲氧基的取代基取代；其中所述雜環Het1在不是任何NR14位置的一個或多個位置上任選被一個或兩個氧代(＝O)和/或一個C1-4烷基取代基取代；前提條件是當所述雜環Het1含有一個O或S環原子和一個NR14環基團時，那麼(a)O/S環原子和NR14環基團彼此並不直接鍵合在一起，和(b)O/S環原子和NR14環基團被不止一個碳原子間隔開，除非Het1含有-NR14-C(O)-O-或-NR14-C(O)-S-部分作為環的組成部分；或-(CH2)n10-Ar、-CH(C1-2烷基)-Ar、-CMe2-Ar或在連接碳原子上被Ar取代的C3-5環烷基，其中n10為0、1或2；和(i)Ar為任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代的苯基氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基、OH、-NR11aR11b、氰基、-C(O)-NR11cR11d、-C(O)-OR11e，其中R11e為H或C1-2烷基或-S(O)2-R11f，其中R11a為H或C1-2烷基，R11b為H、C1-2烷基、-C(O)-C1-2烷基或-S(O)2-C1-2烷基，其中R11c和R11d獨立地為H或C1-2烷基，其中R11f為C1-2烷基、NH2、NHMe或NMe2；或者所述苯基Ar在兩個相鄰Ar環原子上任選被以下鏈的兩端取代-(CH2)4-、-(CH2)3-或-CH＝CH-CH＝CH-；或(ii)Ar為任選取代的含有1、2、3或4個選自O、N或S的雜原子的5元或6元雜環芳環；其中當所述雜環芳環Ar含有2、3或4個雜原子時，則其中一個雜原子選自O、N和S，其餘的雜原子均為N；並且其中所述雜環芳環Ar任選被一個或兩個獨立地為C1-4烷基或OH的基團取代，包括OH-取代芳環的任何酮互變異構體，或者所述雜環芳環Ar在兩個相鄰Ar環原子上任選被以下鏈的兩端取代-(CH2)4-、-(CH2)3-或-CH＝CH-CH＝CH-；RX1和RY1獨立地為氫原子(H)、C1-2烷基或C1氟代烷基；RX3和RX4一起構成-(CH2)n15-X7-(CH2)n16-，其中n15和n16獨立地為1或2，X7為化學鍵、-CH2-、O或NRX5，其中RX5為H、C1-2烷基、乙醯基或-S(O)2Me；和RZ為氫原子(H)或C1-2烷基，前提條件是當R3為式(bb)的雜環基、n1為1且Y為NR4時，則R4不為C1-2烷基、C1-2氟代烷基或CH2C(O)NH2。
2.一種下式(IA)化合物或其鹽其中R1為C1-4烷基、C1-3氟代烷基或-(CH2)2OH；R2為氫原子(H)、甲基或C1氟代烷基；R3為任選取代的支鏈C3-6烷基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代的苯基或任選取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基或或其中n1和n2獨立地為1或2；其中Y為O、S、SO2或NR4；其中R4為氫原子(H)、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基；其中在R3中，所述任選取代的支鏈C3-6烷基任選被一個或兩個以下取代基取代氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基或C1-2氟代烷氧基；並且其中任何這樣的取代基不在連接即鍵合式(IA)中-NH-基團的R3碳原子上取代；其中在R3中，所述苯基任選被一個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基；其中在R3中，所述C3-8環烷基或上式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基任選被一個或兩個以下取代基取代氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或C1-2烷基；並且其中任何OH、烷氧基或氟代烷氧基取代基不在連接即鍵合式(IA)中-NH-基團的R3環碳原子上取代，並且不在鍵合雜環基(aa)、(bb)或(cc)中Y基團的任一R3環碳原子上取代；其中Het為下式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v) 或或或或其中W1、W2、W4和W5為N；W3為NRW；X1、X3和X4為N或CRX；X2為O、S或NRX；X5為CRX1RX2；Y1、Y2和Y3為CRY或N；Y4為O、S或NRY；Y5為CRY1RY2；Z1和Z5為O、S或NRZ；Z2、Z3和Z4為N或CRZ；其中RW為氫原子(H)或C1-2烷基；RX、RX2、RY和RY2獨立地為氫原子(H)；C1-8烷基；任選被C1-2烷基取代的C3-6環烷基；在-(CH2)n2a-部分中或在C3-6環烷基部分中任選被C1-2烷基取代的-(CH2)n2a-C3-6環烷基，其中n2a為1、2或3；-(CH2)n3-SO2-R5，其中n3為1或2，R5為C1-3烷基或-NH-C1-2烷基或苯基；-(CH2)n4-NR6R7，其中n4為0、1、2或3，R6和R7獨立地為H、C1-6烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、-C(O)-C1-2烷基、-SO2-C1-2烷基、苯基或苄基，其中所述苯基或苄基在芳環上獨立地任選被一個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者R6和R7一起構成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中n5和n6獨立地為2或3，X5為化學鍵、-CH2-、O或NR8，其中R8為H或C1-2烷基；-(CH2)n7-O-R9；其中n7為0、1、2或3，R9為H或C1-6烷基；其中n7隻有當-(CH2)n7-O-R9鍵合所述Het環中的碳原子時才為0；並且其中n7當Het為式(v)時不為0，即對於RX2和RY2，n7不為0；-C(O)-NR10R11，其中R10和R11獨立地為H、C1-6烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、苯基或苄基，其中所述苯基或苄基在芳環上獨立地任選被一個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者R10和R11一起構成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-，其中n8和n9獨立地為2或3，X6為化學鍵、-CH2-、O或NR12，其中R12為H或C1-2烷基；-C(O)-OR13，其中R13為H、C1-6烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、苯基或苄基，其中所述苯基或苄基在芳環上獨立地任選被一個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；-C(O)-R13a，其中R13a為氫原子(H)、C1-6烷基、C1-2氟代烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、苄基或苯基；其中所述苯基或苄基在芳環上獨立地任選被一個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；含有一個O環原子或一個NR14環基團的4元、5元、6元或7元飽和雜環，其中R14為H或C1-4烷基，所述雜環在不是任何NR14位置的一個或多個位置上任選被一個氧代(＝O)和/或一個C1-4烷基取代基取代；或-(CH2)n10-Ar，其中n10為0、1或2，和(i)Ar為任選被一個或兩個以下取代基取代的苯基氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基；或(ii)Ar為任選取代的含有1、2或3個選自O、N或S的雜原子的5元或6元雜環芳環；並且其中如果所述雜環芳環Ar含有2或3個雜原子，其中一個雜原子選自O、N和S，其餘的雜原子均為N；並且其中所述雜環芳環Ar任選被一個或兩個C1-4烷基取代；RX1和RY1獨立地為氫原子(H)、C1-2烷基或C1氟代烷基；且RZ為氫原子(H)或C1-2烷基；前提條件是當R3為式(bb)的雜環基、n1為1且Y為NR4時，則R4不為C1-2烷基、C1-2氟代烷基或CH2C(O)NH2。
3.權利要求1的化合物或鹽，其中R3a為氫原子(H)。
4.權利要求1、2或3中任一項的化合物或鹽，其中R2為氫原子(H)或甲基。
5.權利要求1、2、3或4中任一項的化合物或鹽，其中R1為C1-3烷基、C1-2氟代烷基或-CH2CH2OH。
6.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中R1為乙基、正丙基、C2氟代烷基或-CH2CH2OH。
7.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中R1為乙基。
8.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中在R3中，有一個取代基或者沒有取代基。
9.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中在R3為任選取代的支鏈C3-6烷基的情況下，則R3為異丁基、仲丁基、叔丁基或3-甲基丁-2-基。
10.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中當R3為任選取代的苯基時，則所述苯基任選被一個以下取代基取代氟、C1烷基、C1氟代烷基、C1烷氧基或C1氟代烷氧基。
11.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中當R3為任選取代的C3-8環烷基的情況下，則R3為任選取代的C6-8環烷基。
12.權利要求11的化合物或鹽，其中在R3為任選取代的C3-8環烷基的情況下，則R3為任選取代的環己基。
13.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中在R3為任選取代的C3-8環烷基的情況下，則所述一個或兩個任選取代基為或者獨立地為氧代(＝O)；OH；NHR21，其中R21為氫原子(H)；甲基；-CH2F、-CHF2；-C(O)OR23，其中R23為H；氟；肟基(＝N-OH)；或(C1-2烷氧基)亞氨基(＝N-OR26)，其中R26為C1-2烷基。
14.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中在R3為任選取代的C3-8環烷基的情況下，則所述一個或兩個任選取代基為或者獨立地為OH、氧代(＝O)或肟基(＝N-OH)。
15.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中在R3為任選取代的C3-8環烷基的情況下，則所述一個或兩個任選取代基為R3環烷基環上的3-位、4-位或5-位的取代基，如果存在的話，其中R3環烷基環上的1位被認為是式(I)或(IA)或(IB)中-NH-的連接點。
16.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中在R3為任選取代的C6環烷基的情況下，則R3為環己基即未取代的環己基、3-羥基-環己基即3-羥基環己-1-基、4-氧代-環己基即4-氧代環己-1-基、4-(肟基)環己基即4-(肟基)環己-1-基、4-(C1-2烷氧基亞氨基)環己基、1-甲基環己基或3-甲基環己基。
17.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中在R3為任選取代的單不飽和的-C5-7環烯基的情況下，則R3為任選取代的單不飽和的-C6環烯基即任選取代的單不飽和的-環己烯基，其中所述R3環烯基任選被一個或兩個獨立地為氟或甲基的取代基取代。
18.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中R4為氫原子(H)或C(O)-Me。
19.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中在R3為式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基的情況下，則Y為O。
20.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中在R3為式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基的情況下，則R3為式(bb)的雜環基，n1為1。
21.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中在R3中，所述式(aa)、(bb)或(cc)的雜環基是未取代的，其中在Y為NR4的情況下，則R4不歸為取代基。
22.權利要求1-20中任一項的化合物或鹽，其中在式(aa)、(bb)或(cc)的R3雜環基中，所述一個或兩個任選取代基是氧代(＝O)。
23.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中當R3為式(aa)的雜環基時，則Y不為NR4，而當R3為式(bb)的雜環基且Y為NR4時，則R4不為C1-2烷基、C1-2氟代烷基或CH2C(O)NH2。
24.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中NHR3或NR3R3a為下式(a)、(a1)、(b)、(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(d)、(e)、(f)、(g)、(g1)、(g2)、(g3)、(g4)、(h)、(h1)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(L)、(m)、(m1)、(m2)、(m3)、(m5)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(o4)、(o5)、(p)、(p2)、(p3)、(p5)、(p6)、(p7)、(p8)、(q)、(r)、(s)、(t)、(t1)或(t2)
25.權利要求24的化合物或鹽，其中NHR3或NR3R3a為式(c)、(c1)、(c4)、(c5)、(h)、(i)、(j)、(k)、(m1)、(m2)、(n)、(o)、(o2)、(o3)、(p2)、(p5)、(p6)、(r)、(s)或(t1)。
26.權利要求24的化合物或鹽，其中NHR3或NR3R3a為式(c)、(h)、(k)、(n)、(o)、(o2)或(s)。
27.權利要求24的化合物或鹽，其中NHR3或NR3R3a為式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(L)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)、(s)或(t)。
28.權利要求24的化合物或鹽，其中R3為四氫-2H-吡喃-4-基；也就是說NHR3或NR3R3a為式(h)。
29.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中Het為式(i)、(ii)或(v)。
30.權利要求29的化合物或鹽，其中Z1和Z5為O。
31.權利要求29或30的化合物或鹽，其中Het為下式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(va)、(vb)或(iia)
32.權利要求31的化合物或鹽，其中Het為式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(if)、(ig)、(va)或(iia)。
33.權利要求31的化合物或鹽，其中Het為式(ia)、(ic)、(id)或(va)。
34.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中RW和RZ為氫原子(H)。
35.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中對於所述Het基團，RX和RY或者RX2和RY2中的一個如本文中定義，RX和RY或者RX2和RY2中的另一個為氫原子(H)。
36.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中RX、RX2、RY和RY2獨立地為氫原子(H)；C1-8烷基；任選取代的C3-6環烷基；任選取代的-(CH2)n2a-C3-6環烷基；-(CH2)n3-S(O)2-R5、-CH(Me)-S(O)2-R5或在連接碳原子上被-S(O)2-R5取代的C3環烷基；-(CH2)n4-N6R7或-CH(Me)-NR6R7；-(CH2)n7-O-R9；-(CH2)n11-C(O)-NR10R11或-CH(Me)-C(O)-NR10R11；-(CH2)n12-C(O)-OR13；-(CH2)n13-C(O)-R13a；-(CH2)n14-Het1或-CH(Me)-Het1；或-(CH2)n10-Ar或-CH(Me)-Ar。
37.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中RX和RY之一，以及對於式(v)中的Het，RX2和RY2之一，是-(CH2)n4-NR6R7、-CH(Me)-NR6R7、-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-(CH2)n14-Het1或-(CH2)n10-Ar。
38.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其中RX、RX2、RY和RY2獨立地為C1-6烷基；任選取代的C3-6環烷基；任選被C1-2烷基取代的-(CH2)n2a-C3-6環烷基；其中n2a為1；-(CH2)n3-S(O)2-R5或在連接碳原子上被-S(O)2-Ph取代的C3環烷基，其中n3為1，R5為C1-4烷基、-NR15R16、任選取代的苯基或任選取代的苄基；其中R16為H或甲基，R15為H、C1-4烷基或任選取代的苯基；或者R15和R16一起構成-(CH2)n3a-X3a-(CH2)n3b-，其中n3a和n3b為2，X3a為化學鍵、-CH2-、O或NR8a，其中R8a為C1-2烷基或乙醯基，由NR15R16構成的環在環碳原子上不被取代或者在環碳原子上被一個甲基或氧代(＝O)取代基取代；-(CH2)n4-NR6R7、-CH(Me)-NR6R7或-CMe2-NR6R7，其中n4當-(CH2)n4-NR6R7鍵合所述Het環中的碳原子時為0，或者其中n4為1；其中R6為H或C1-4烷基，R7為H、C1-4烷基、-C(O)R17或-S(O)2R18；或者R6和R7一起構成-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-，其中n5和n6為2，X5為化學鍵、-CH2-、O或NR8，其中由NR6R7構成的環在環碳原子上不被取代或者在環碳原子上被一個甲基或氧代(＝O)取代基取代；-(CH2)n7-O-R9，其中n7為1或2，R9為H、C1-4烷基或苯基；-(CH2)n11-C(O)-NR10R11、-CH(Me)-C(O)-NR10R11或-CMe2-C(O)-NR10R11，其中n11為0或1，R10為H或C1-6烷基，R11為H；C1-6烷基；任選被一個或兩個甲基取代的C3-6環烷基；-CH2-C3-6環烷基即未取代的-CH2-C3-6環烷基；-(CH2)n17-Het2；任選取代的碳連接的吡啶基；任選取代的苯基、任選取代的苄基；或任選取代的-CH(C1-2烷基)Ph；其中所述苯基、苄基和-CH(C1-2烷基)Ph在芳環上獨立地任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基、C1氟代烷氧基、-NR10aR10b、-C(O)-NR10cR10d或-S(O)2-R10e，其中R10a為H或甲基，R10b為H、C1-2烷基、-C(O)Me或-S(O)2Me，其中R10c和R10d獨立地為H或C1-2烷基，其中R10e為C1-2烷基、NH2、NHMe或NMe2；並且其中所述碳連接的吡啶基最好是任選被一個OH取代，包括所述吡啶基的任何酮互變異構體；或者R10和R11一起構成-(CH2)n8-X6-(CH2)n9-，其中n8和n9為2，X6為化學鍵、-CH2-、O或NR12；並且其中由NR10R11構成的環在環碳原子上不被取代或者在環碳原子上被一個甲基或氧代(＝O)取代基取代；-(CH2)n12-C(O)-OR13，其中n12為0或1，R13為H或C1-4烷基；-(CH2)n13-C(O)-R13a，n13為0或1，R13a為C1-6烷基、C1-2氟代烷基、C3-6環烷基、-CH2-C3-6環烷基、苄基或苯基，其中所述苯基和苄基在芳環上獨立地任選被一個以下取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；-(CH2)n14-Het1、-CH(Me)-Het1或-CMe2-Het1，其中n14為0或1，Het1為4元、5元或6元雜環，R14為C1-4烷基、C(O)R19或S(O)2R19，其中R19為C1-4烷基、C3-6環烷基、2-噻吩基、呋喃-2-基、未取代的苯基或未取代的苄基；或-(CH2)n10-Ar，其中n10為0或1。
39.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，所述化合物是1)N-環戊基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，2)N-環戊基-1-乙基-5-{5-[(甲磺醯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，3)N-環戊基-1-乙基-5-(5-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，4)N-環戊基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，5)N-環戊基-1-乙基-5-{5-[(甲磺醯基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，6)N-環戊基-1-乙基-5-(5-異丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，7)1-乙基-N-(4-氟苯基)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，8)N-環戊基-5-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-乙基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，9)1-乙基-5-(5-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，10)N-環己基-1-乙基-5-(5-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，11)1-乙基-N-異丁基-5-(5-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，12)1-乙基-N-異丁基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，13)N-環己基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，14)1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，15)N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，16)N-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，17)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，18)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-環己基-1-乙基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，19)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-環戊基-1-乙基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，20)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-異丁基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，21)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，22)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，23)1-乙基-5-{5-[(甲磺醯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，24)N-環己基-1-乙基-5-{5-[(甲磺醯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，25)1-乙基-N-異丁基-5-{5-[(甲磺醯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，26)N-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-{5-[(甲磺醯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，27)N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-{5-[(甲磺醯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，28)1-乙基-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，29)1-乙基-5-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，30)5-{3-[(二甲氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，31)1-乙基-5-[3-(嗎啉-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，32)5-(5-環丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，33)N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，34)1-乙基-5-[5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，35)1-乙基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，36)5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-甲醯胺，37)4-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-甲基吡咯烷-2-酮，38)1-乙基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-5-(5-四氫-2H-吡喃-4-基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，39)1-乙基-5-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，40)5-[5-(叔丁氧基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，或41)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯；或其鹽。
40.權利要求1-38中任一項的化合物或鹽，所述化合物是1)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-4，5-二氫-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯，2)1-乙基-5-(4-甲基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，3)1-(正丙基)-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，4)1-乙基-5-[5-(四氫呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，5)1-乙基-5-[5-(二甲氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，6)1-乙基-5-(5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，7)N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-乙基-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，或8)N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-乙基-5-[3-(嗎啉-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺；或其鹽。
41.權利要求1-38中任一項的化合物或鹽，所述化合物是1)1-乙基-5-[(4R)-4-苯基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，2)1-乙基-5-[(4S)-4-苯基-4，5-氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，3)1-乙基-5-[(4S)-4-(苯基甲基)-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，4)1-乙基-5-[(4R)-4-(苯基甲基)-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，5)1-乙基-5-[(4S，5R)-5-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，6)1-乙基-5-[(5R)-5-苯基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，7)1-乙基-5-[(5S)-5-苯基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，8)5-(4，4-二甲基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，9)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酸，10)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(1-甲基乙基)-1，3-噁唑-4-甲醯胺，11)1-乙基-5-[4-(4-嗎啉基羰基)-1，3-噁唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，12)1-乙基-N-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，13)反-4-{[1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環己醇，14)1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，15)4-{[1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環己酮，16)1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-正丙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，17)5-[5-(1，1-二甲基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-6-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，18)1-乙基-6-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，19)5-(5-環丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，20)5-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-吡咯烷酮，21)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)乙醯胺，22)1-乙基-5-[5-(1-甲基-2-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，23)1-乙基-5-{5-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，24)3-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}環戊酮，25)1-乙基-5-[5-(四氫-3-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，26)(4S)-4-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1，3-噻唑烷-2-酮，27)5-[5-(2，2-二甲基環丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，28)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基乙醯胺，29)1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，30)1-乙基-5-[5-(1-甲基環丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，31)1-乙基-5-[5-(3-甲基-5-異噁唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，32)1-乙基-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，33)5-[5-(1-乙醯基-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，34)1-乙基-5-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，35)1-乙基-5-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，或36)1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺；或其鹽。
42.權利要求1-38中任一項的化合物或鹽，所述化合物是1)2-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-苯基乙醯胺，2)2-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-(1-苯基乙基)乙醯胺，3)1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，4)2-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-(苯基甲基)乙醯胺，5)2-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N，N-二甲基乙醯胺，6)N-乙基-2-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}乙醯胺，7)1-乙基-5-{3-[1-(4-嗎啉基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，8)5-[3-(環己基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，9)1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，10)1-乙基-5-{3-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，11)1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，12)5-{5-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，13)1-乙基-5-[5-(2-呋喃基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，14)1-乙基-5-[5-(3-異噁唑基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，15)1-乙基-5-(5-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，16)1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(1H-四唑-1-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，17)1-乙基-5-[5-(5-異噻唑基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，18)1-乙基-5-{5-[(3-甲基-5-異噁唑基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，19)5-(5-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺(1∶1)，20)1-乙基-5-{5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，21)2-[1-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)環戊基]-N-甲基乙醯胺，22)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)環丙烷甲醯胺，23)1-乙基-5-{5-[(5-甲基-3-異噁唑基)甲基]-1，3，5-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，24)1-乙基-5-{5-[(5-甲基-3-異噁唑基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，25)1-乙基-5-{5-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，26)5-{5-[(3，5-二甲基-4-異噁唑基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，27)N-(1-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}乙基)乙醯胺，28)5-{5-[(1-乙醯基-4-哌啶基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺29)1-乙基-5-{5-[(4-甲基苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，30)1-乙基-5-[5-(4-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，31)5-[5-(3，4-二甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，32)5-[5-(2，4-二甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，33)5-{5-[(4-溴苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，34)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(苯基甲基)-1，3-噁唑-4-甲醯胺，35)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，3-噁唑-4-甲醯胺，36)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[(2-甲基苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，37)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[(4-甲基苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，38)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[(3-甲基苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，39)N-[(4-氯苯基)甲基]-2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，40)N-[(2，3-二甲基苯基)甲基]-2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，41)N-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，42)N-[3，4-二甲基苯基)甲基]-2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，43)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(1-苯基乙基)-1，3-噁唑-4-甲醯胺，44)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-{(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-1，3-噁唑-4-甲醯胺，45)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑開[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[(1R)-1-苯基丙基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，46)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-甲醯胺，47)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-({4-[(甲磺醯基)氨基]苯基}甲基)-1，3-噁唑-4-甲醯胺，48)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-{[4-(甲磺醯基)苯基]甲基}-1，3-噁唑-4-甲醯胺，49)N-(1-乙醯基-4-哌啶基)-2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，50)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-噁唑-4-甲醯胺，51)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1，3-噁唑-4-甲醯胺，52)2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，53)N-[1-(氨基甲基)環己基]-2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-N-甲基-1，3-噁唑-4-甲醯胺，54)N-(2，6-二甲基苯基)-2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，55)N-{[4-(氨基羰基)苯基]甲基}-2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺，56)2-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醯胺，57)5-{3-[2-(2，6-二甲基-4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，58)1-乙基-5-{3-[2-(4-甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，59)2-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]乙醯胺，60)5-{3-[2-(3，5-二甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，61)1-乙基-5-{3-[2-(3-甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，62)2-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-3-吡啶基乙醯胺，63)6-{5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-哌啶酮，64)1-乙基-5-{5-[(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，65)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)乙醯胺，66)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)苯甲醯胺，67)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-苯基乙醯胺，68)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-甲基丙醯胺，69)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-3-甲基丁醯胺，70)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)環己烷甲醯胺，71)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-呋喃甲醯胺，72)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)甲烷磺醯胺，73)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)苯磺醯胺，74)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-1-苯基甲烷磺醯胺，75)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-丙烷磺醯胺，76)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-1-丙烷磺醯胺，77)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)環丙烷磺醯胺，78)N-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-噻吩磺醯胺，79)1-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-吡咯烷酮，80)1-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-5-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2-哌啶酮，81)5-{3-[(1-乙醯基-4-哌啶基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，82)1-乙基-5-(3-{[1-(3-甲基丁醯基)-4-哌啶基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，83)1-乙基-5-(3-{[1-(甲磺醯基)-4-哌啶基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，84)1-乙基-5-{3-[1-(苯磺醯基)環丙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，85)1-乙基-5-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，86)1-乙基-5-[3-(1-苯基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，87)1-乙基-5-(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，88)5-(3-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，89)5-(3-{[3-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，90)5-(3-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，91)1-乙基-5-{3-[(苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，92)1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[3-(5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-3-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，93)1-乙基-5-{3-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，94)1-乙基-5-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，95)5-(5-{[4-(二甲氨基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，96)1-乙基-5-(5-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，或97)5-(3，8-二氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-2-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺；或其鹽。
43.權利要求1-38中任一項的化合物或鹽，所述化合物是1)1-乙基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，即實施例14的化合物，2)5-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，即實施例17的化合物，3)1-乙基-5-{5-[(甲磺醯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，即實施例23的化合物，4)1-乙基-5-[5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，即實施例34的化合物，5)1-乙基-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，即實施例35的化合物)，6)1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，即實施例38的化合物)，亦稱1-乙基-5-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，即實施例39的化合物，7)1-乙基-5-[5-(四氫呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，即實施例44的化合物，8)1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，即實施例77的化合物，或9)1-乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-胺，即實施例84的化合物；或其鹽。
44.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其為所述化合物或其藥物可接受的鹽。
45.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，其為粒度減小的形式。
46.權利要求45的化合物或鹽，其中所述粒度減小的化合物或鹽的粒度即D50值為約0.5微米至約10微米。
47.前述權利要求中任一項的化合物或鹽，所述化合物或鹽用作哺乳動物例如人的活性治療物質。
48.一種藥物組合物，所述組合物包含權利要求1-46中任一項定義的式(I)化合物或式(IA)化合物或其藥物可接受的鹽，以及一種或多種藥物可接受的載體和/或賦形劑。
49.權利要求48的藥物組合物，所述組合物適合吸入給藥。
50.權利要求48的藥物組合物，所述組合物適合口服給藥。
51.權利要求48、49或50中任一項的藥物組合物，所述組合物用於治療和/或預防哺乳動物例如人的炎性疾病和/或變應性疾病或認識減退。
52.權利要求1-46中任一項定義的式(I)化合物或式(IA)化合物或其藥物可接受的鹽在製備用於治療和/或預防哺乳動物例如人的炎性疾病和/或變應性疾病或認識減退的藥物中的用途。
53.一種治療和/或預防有需要的哺乳動物例如人的炎性疾病和/或變應性疾病或認識減退的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1-46中任一項定義的式(I)化合物或式(IA)化合物或其藥物可接受的鹽。
54.權利要求51、52或53中任一項的組合物、用途或方法，其中所述組合物、藥物或方法用於治療和/或預防哺乳動物例如人的慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、類風溼性關節炎或變應性鼻炎。
55.權利要求54的組合物、用途或方法，其中所述組合物、藥物或方法用於治療和/或預防哺乳動物例如人的慢性阻塞性肺病(COPD)。
56.權利要求54的組合物、用途或方法，其中所述組合物、藥物或方法用於治療和/或預防哺乳動物例如人的哮喘。
57.權利要求51-56中任一項的組合物、用途或方法，其中所述組合物或藥物供口服給藥用，並且是權利要求50中定義的藥物組合物，或者其中所述方法包括口服給予所述哺乳動物適合口服給藥並且如權利要求50中定義的藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物或其鹽式(I)中R
文檔編號A61P25/00GK1751042SQ200380109835
公開日2006年3月22日申請日期2003年12月19日優先權日2002年12月23日
發明者D·G·阿倫, D·M·科埃, C·M·庫克, A·W·J·庫珀, M·D·道爾, C·D·埃德林, J·N·漢布林, M·R·詹森, P·S·瓊斯, M·K·林德瓦爾, C·J·米切爾, A·J·雷格拉夫申請人:葛蘭素集團有限公司

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