鉀、鈉和三羥甲基氨基甲烷噁丙秦鹽藥物配方的製作方法

2023-06-14 00:53:01

專利名稱：鉀、鈉和三羥甲基氨基甲烷噁丙秦鹽藥物配方的製作方法
背景技術：
(1)發明領域本發明一般地涉及經口或其它用途的含噁丙秦(oxaprozin)鹽的新型藥物組合物或配方，也涉及利用這些配方的治療方法。這些配方只含少量金屬硬脂酸鹽，例如潤滑劑硬脂酸鎂、鈣或鋅，而且只含少量粘結劑甲基纖維素。這些配方溶解較迅速，並導致比含噁丙秦藥物配方更快地啟動活性噁丙秦鹽劑。因此，這些配方可用於治療疼痛(作為止痛劑)，也可用於治療炎症。更具體地說，本發明涉及含有與藥物上可接受載體組合的噁丙秦鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽的藥物配方，和利用這些配方治療疼痛和炎症的方法。
噁丙秦是丙酸類的一種非甾類抗炎藥(NSAID)，化學名為4,5-二苯基-2-噁唑丙酸，日前由G.D.SearleCo.(伊利諾州斯科基)這家醫藥公司以DAYPRO商標投放美國市場。噁丙秦的化學式是
DAYPRO片劑(口服caplets)含有600mg噁丙秦作為活性劑，並有如下配方組分mg/片 ％組成噁丙秦 600.0mg68.07％微晶纖維素PH-101，國家處方集 71.0mg 8.09％玉米澱粉，國家處方集 17.5mg 1.99％甲基纖維素AISLVP，美國藥典 26.3mg 3.％水，mg/片，％*固體291.2mg0％(乾燥期間失去)Polacrilin Potassium IRP-88．國家處方集 26.3mg 3.00％微晶纖維素PH-102，國家處方集126.0mg14.36％硬脂酸鎂，國家處方集10.5mg 1.20％合計877.6mg100.00％在迅速開始作用很重要的情況下，噁丙秦的藥物動力學使得治療能以1200～1800mg的一次負荷劑量(不超過26mg/kg)開始。
噁丙秦鉀鹽的溶解度為370mg/ml，噁丙秦Tris鹽的溶解度為380mg/ml，噁丙秦鈉鹽的溶解度為260mg/ml，而噁丙秦的溶解度為1.7mg/ml。因此，噁丙秦的這些鹽使得能更快地溶解和有更快的吸收速度，導致更快的開始作用和改善的急性止痛效果。
原來以為，目前由G.D.Searle Co.以DAYPRO商標投放美國市場的噁丙秦配方同樣可以用於噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽形式。然而，發現，從噁丙秦鉀鹽的此類配方製成的片劑會變形、在水中不會崩解或在磷酸鹽緩衝介質中不會溶解，其結果是在第一小時期間很少或沒有活性劑從這些片劑中釋放出來。
據信，(在DAYPRO配方中作為潤滑劑使用的)硬脂酸鎂中的鎂與含有噁丙秦鉀鹽的片劑中的鉀發生相互作用，從而生成一種配合物，後者產生一種不溶性凝膠而妨礙該片劑發生崩解和溶解。
後來確定，噁丙秦鉀鹽、鈉鹽和Tris鹽配方中使用的硬脂酸鎂不是這些配方中對含有這些配方的片劑的崩解和溶解產生有害影響的唯一組分。現已從理論上查明，潤滑劑硬脂酸鎂和粘結劑甲基纖維素都對這些片劑的崩解和溶解產生有害影響。
理想的是開發本發明的藥物配方，使得其中約75％的有效成分(噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽)在約30分鐘內溶於磷酸鹽緩衝介質中。最好的藥物配方的特徵是，約100％的噁丙秦鉀鹽在30分鐘內溶於磷酸鹽緩衝介質中。比較而言，原來當用噁丙秦鉀鹽代替當前DAYPRO配方中的噁丙秦時，在30分鐘內只有約23％的噁丙秦鉀鹽溶於磷酸鹽緩衝介質中。
由於含有噁丙秦鉀鹽的片劑配方能更快地溶解，而且噁丙秦鉀鹽的溶解度顯著高於噁丙秦，因而含有噁丙秦鉀鹽的片劑配方，與DAYPRO相比，能顯著更快地啟動其活性劑的作用。結果，含有噁丙秦鉀鹽的片劑配方可用作治療疼痛的止痛劑，也可用作治療類內溼關節炎和骨關節炎等疾病的抗炎劑。
發明概要本發明提供一種藥物上可接受而且能產生所希望治療反應、呈片劑、caplet或其它壓緊劑型、含有噁丙秦鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽的經口給藥的藥物配方。
本發明也提供一種藥物上可接受而且能產生治療反應、呈片劑、caplet或其它壓緊劑形的經口給藥藥物配方，其中包含(a)噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽作為有效成分；和(b)一種適用潤滑劑。
本發明進一步提供一種藥物上可接受而且能產生治療反應、呈片劑、caplet或其它壓緊劑型的經口給藥藥物配方，其中包含(a)噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽作為有效成分；(b)一種適用潤滑劑；和(c)一種適用粘結劑。
本發明還進一步提供一種消除或改善動物中疼痛的方法，和治療動物中的炎症和與炎症相聯繫的失調例如類風溼關節炎和骨關節炎及有關失調與症狀的方法，包括對該動物給藥一種如本文中所述的本發明藥物配方。
本發明的藥物配方可以含有少量金屬硬脂酸鹽(含有這樣一種配方的片劑或其它壓緊劑型的總百分重量的0.976％以下)，例如硬脂酸鎂、鈣和鋅等潤滑劑，以期防止這些配方的片劑、caplets或其它壓緊劑型崩解和/或溶解時的任何惡化效果。較好的是，本發明的藥物配方不包含任何金屬硬脂酸鹽。
本發明的藥物配方可以含有少量粘結劑甲基纖維素(含有這樣一種配方的片劑的總百分重量的2％以下)，以期防止這些配方的片劑、caplets或其它壓緊劑型崩解和/或溶解時的任何惡化效果。較好的是，本發明的藥物配方不包含任何甲基纖維素。
本發明的詳細描述(1)定義為了明確起見，貫穿於本說明書和所附權利要求書中使用的術語和短語是按以下直接提出的方式定義的。
本文中使用的「痛覺缺失」這一術語係指對疼痛的敏感性減少或不存在，尤其指沒有喪失意識時的疼痛減輕。
本文中使用的「動物」這一術語包括哺乳動物和非哺乳動物，且進一步包括人類和非人類哺乳動物。
本文中使用的「AUC」這一縮略語係指曲線下面積，是一種化合物在體內的吸收程度的一個預報函數。
本文中使用的「AUC O-oo」、「AUC(o-Infinity)」和「AUC(o-Inf.)」這些縮略語係指零時時點與無限時點之間血漿濃度-時間曲線下的面積。
本文中使用的「Cmax」這一縮略語係指峰值血漿濃度。
本文中使用的「組合物」這一術語係指由不止一種組分組合而成的一種產品。
本文中使用的「Conc」這一縮略語係指濃度。
本文中使用的「CV」這一縮略語係指變異係數，是平均值標準誤差的一個函數。它指出一個試驗的可變性，是通過標準誤差(SE)除以實測平均濃度並乘以100％來計算的。
本文中使用的「DMF」這一縮略語係指二甲基甲醯胺。
本文中使用的「DMSO」這一縮略語係指二甲基亞碸。
本文中使用的「DSC」這一縮略語係指差示掃描量熱法。
本文中使用的「EC50濃度」這一短語係指一種化合物或藥物產生50％最大生物反應所需要的濃度。
本文中使用的「ED50劑量」這一短語係指一種化合物或藥物在給藥了該化合物或藥物的動物的50％中產生一種生物效應例如產生痛覺缺失的劑量。
本文中使用的「Form.No.」這一縮略語係指配方號。
本文中使用的「HPLC」這一縮略語係指高壓液相色譜法。
本文中使用的「K-摩爾」或「千摩爾」這些術語係指一千摩爾。
本文中使用的「LCL」這一縮略語係指下置信水平。
本文中使用的「Min」或「min」這些縮略語係指分鐘。
本文中使用的「MPLC」這一縮略語係指中壓液相色譜法。
本文中使用的「MRT」這一縮略語係指保留時間，衡量一種化合物在體內停留的時間長度。
本文中使用的「n」或「N」這一縮略語，在與數據的關係方面，係指某一特定實驗中試驗的物品或患者數目。
本文中使用的「NF」這一縮略語係指國家處方集規格。
本文中使用的「噁丙秦」這一術語，係指4,5-二苯基-2-噁唑丙酸，有如下化學結構
本文中使用的「％CD」這一縮略語係指％膠體二氧化矽。
本文中使用的「％CS」這一縮略語係指％玉米澱粉。
本文中使用的「％K OXA」這一縮略語係指％噁丙秦鉀。
本文中使用的「％MC」這一縮略語係指％微晶纖維素。
本文中使用的「％SA」這一縮略語係指％硬脂酸。
「藥物上可接受」這一短語，在本文中用來指這樣一些化合物、材料、組合物和/或劑量形式，它們在合理醫學判斷範圍內適合用於與動物組織接觸，而與合理的效益/風險比比較而言沒有過分的毒性、刺激、過敏反應或者其它問題或併發症。
本文中使用的「噁丙秦鉀」和「噁丙秦的鉀鹽」這些短語係指4,5-二苯基-2-噁唑丙酸鉀鹽，有如下化學結構
本文中使用的「QD」這一縮略語係指每日一次。
本文中使用的「RPM」或「rpm」這些縮略語係指每分鐘轉數(轉/分)。
本文中使用的「RSD」這一縮略語係指相對標準偏差的百分數，是一種群內相對於同一種群的平均值而言的變異。
本文中使用的「SD」或「StdDev」這一縮略語係指該平均值的標準偏差。
本文中使用的「SEM」和「Sx」這些縮略語係指該平均值的標準誤差，並計算如下Sx=SN,]]>式中S是標準偏差，N是樣本數。
本文中使用的「噁丙秦鈉」和「噁丙秦的鈉鹽」這些短語係指4,5-二苯基-2-噁唑丙酸鈉鹽，有如下化學結構
本文中使用的「治療有效量」這一短語，係指一種化合物、材料或組合物能以適用於任何醫療處理的合理效益/風險比消除或改善動物中的疼痛、消除或減輕動物中的炎症或者產生某種其它預期治療效果的有效劑量的數量。
本文中使用的「Tmax」這一縮略語，係指血漿中最大濃度的時間，是通過測定獲得最大血漿濃度的時間而推算的觀測值，如有本門技術技能的人員所知道的。
本文中使用的「T1/2」和「T1/2β」這些縮略語係指一種化合物的半衷期。
本文中使用的「TRIS」這一術語係指三(羥甲基)氨基甲烷，有如下化學結構
本文中使用的「噁丙秦Tris」和「噁丙秦的Tris鹽」這些短語係指4,5-二苯基-2-噁唑丙酸三(羥甲基)氨基甲烷鹽，有如下化學結構
本文中使用的「UCL」這一縮略語係指上置信水平。
本文中使用的「USP」這一縮略語係指美國藥典。
(2)發明描述一方面，本發明提供一種藥物上可接受且能產生治療反應、呈片劑、caplet或其它壓緊劑型的經口給藥的藥物配方，其中包含噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽。
一個進一步方面，本發明提供一種藥物上可接受且能產生治療反應、呈片劑、caplet或其它壓緊劑形的經口給藥的藥物配方，其中包含(a)噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽作為有效成分，和(b)一種適用潤滑劑。
另一方面，本發明提供一種藥物上可接受且能產生治療反應、呈片劑、caplet或其它壓緊劑形的經口給藥的藥物配方，其中包含(a)噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽作為有效成分，和(b)一種適用潤滑劑；和(c)一種適用粘結劑。
又一個進一步方面，本發明提供一種消除或改善動物中疼痛的方法，和提供治療動物中炎症和與炎症相聯繫的失調例如類風溼關節炎和骨關節炎及有關失調與病症的方法，包括對該動物給藥本文中所述的本發明藥物配方。
本發明的藥物組合物可以為以片劑、caplet或任何其它壓緊劑型等固體劑量形式經口給藥而特別配製。
本發明的藥物配方可以含有少量金屬硬脂酸鹽(佔含有這樣一種配方的片劑或其它壓緊劑型的總百分重量的0.976％以下)，例如硬脂酸鎂、鈣和鋅等潤滑劑，以期防止這些配方的片劑、caplet或其它壓緊劑形崩解和/或溶解時的任何惡化效果。較好的是，本發明的藥物配方不含有任何金屬硬脂酸鹽。如果本發明的藥物配方含有金屬硬脂酸鹽，則該金屬硬脂酸鹽的重量百分率應當低於該藥物配方的片劑或其它壓緊劑型總重量的0.976％，更好的是不應大於該總重量的0.5％。
本發明的藥物配方可以含有少量(低於含有這樣一種配方的片劑的總百分重的2％)粘結劑甲基纖維素，以期防止這些配方的片劑、caplet或其它壓緊劑型崩解和/或溶解時的任何惡化效果。在大於此值的百分率時，該甲基纖維素會在該片劑上形成一種可見的且妨礙該片劑溶解的凝膠。較好的是，本發明的藥物配方不包含任何甲基纖維素。
本發明適合於經口給藥的配方可以呈丸劑、片劑、caplet、或其它壓緊劑型，每種劑型都含有預定量的有效成分。
本發明的藥物配方(丸劑、片劑、caplet等)可以讓該有效成分(噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽)任選地混合一種或多種藥物上可接受的載體，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或混合下列任何一種賦形劑(1)填料或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、和/或矽酸；(2)粘結劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)溼潤劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、某些矽酸鹽、和碳酸鈉；(5)阻溶劑，例如石蠟；(6)吸收加速劑，例如季銨化合物；(7)潤溼劑，例如鯨蠟醇和甘油一硬脂酸酯；(8)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土粘土；(9)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣，少量硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、固體聚乙二醇、硫酸月桂酯鈉及其混合物；(10)滑動劑(glidants)，例如膠體二氧化矽；(11)防粘劑，例如膠體二氧化矽；(12)著色劑，例如食品、藥品和化妝品黃6號；(13)緩衝劑，例如碳酸鈣；(14)乳化劑，例如吐溫40；(15)脫模劑，例如乙酸·酞酸鈣；(16)包衣劑，例如羥丙基·甲基纖維素和Opadry藍；(17)增甜劑，例如糖；(18)矯味矯臭劑，例如歐薄荷或留蘭香；(20)防腐劑，例如丁基化羥基茴香醚；(21)抗氧劑，例如抗壞血酸或乙二胺四乙酸鹽；(22)造粒劑，例如甲基纖維素；和(23)表面活性劑，例如聚乙二醇40硬脂酸酯、硫酸月桂酯鈉、及其它諸如此類的組分。
本發明的最優選的藥物配方是如下噁丙秦鉀鹽片劑配方最優選的配方-噁丙秦鉀鹽片劑配方(600毫克片劑配方)量 量 總量的片芯組分 (mg/片)(kg/370.0kg批)％噁丙秦鉀鹽(有效成分) 677.91mg 305.9kg 82.67％微晶纖維素，國家處方集規格(填料) 104.4mg 47.1kg12.73％預凝膠化玉米澱粉，國家處方集規格(粘結劑) 17.7mg8.0kg 2.16％硬脂酸，國家處方集規格(潤滑劑) 16.0mg7.2kg 1.95％膠體二氧化矽，國家處方集規格(滑動劑) 4.0mg 1.8kg 0.49％純化水，美國藥典 ---- 67.02kg 0％合計(片芯重量) 820.2mng 437.0kg 100％包衣膜 量量 總量的組分 (mg/片)(kg/370.0kg批)％Opadry藍YS-1-10682 24.0mg8.37kg2.84％純化水，美國藥典 ---- 56.022kg 0％合計(有包衣膜的片劑重量) 844.0mg 8.37kg100％1相當於600mg噁丙秦。2加工期間脫除。
本發明的藥物組合物也可以用於獸醫藥物配方劑型本發明藥物配方的成分及其範圍活性劑本發明藥物配方的活性劑成分(噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽)是當對患者給藥時能給出預期治療反應例如疼痛減輕的組分。如果活性劑在這些配方中的存在量不足，則將得不到預期治療反應。另一方面，如果活性劑在這些配方中的存在量太多，則治療反應可能太大，或這可能導致一種或多種所不希望的副作用。因此，本發明的藥物配方含有足量活性劑，從而能在患者中產生預期治療反應，例如疼痛緩解或炎症減輕，但該數量低於會導致反應太大和/或會引起一種或多種所不希望的副作用的數量。
本發明藥物配方中較好採用的活性劑佔片劑總重量的百分率範圍是約37.14％～約100％，更好的是約60％～約99.75％，還更好的是約70％～約90％，最好的是約80％～約86％。
粘結劑本發明的一些藥物配方中的粘結劑成分有助於用機械壓片法形成這些配方的片劑或其它可壓緊劑型。沒有粘結劑，活性劑就不會容易地形成穩定片劑、caplet或其它壓緊劑型。如果這些配方中粘結劑的用量不足，則大(商業)規模的可壓縮造粒就可能形成不了。另一方面，如果粘結劑用量太多，則所形成的片劑就可能太硬，因而可能不會在規定時間內恰如其分地崩解和/或溶解。因此，含有粘結劑的本發明藥物配方含有足量的粘結劑，從而能形成大(商業)規模的可壓縮造粒，但該數量低於那種會導致太硬，因而不能在規定時間內恰如其分地崩解或溶解的片劑或其它可壓緊劑型的數量。
類別Ⅰ聚合物粘結劑可溶性非纖維素粘結劑，即聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇；纖維素粘結劑，即甲基纖維素、羥丙基·甲基纖維素、羧甲基纖維素等；類別Ⅱ多糖類天然膠，即阿拉伯膠、藻酸鈉、西黃蓍膠、刺槐豆膠、瓜耳膠、果膠、detarium microcarpium膠、macrogol硬脂酸酯、猴麵包果等；糖和澱粉，即蔗糖、果糖、右旋糖、預凝膠化的玉米澱粉、亞穩定直鏈澱粉、澱粉糊精、麥芽糊精、環糊精、木糖膠等；類別Ⅲ多硫醇，即甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、xytol等；類別Ⅳ蛋白質，即明膠、酪蛋白等。
在研究聚合物粘結劑時，聚乙烯基吡咯烷酮似乎沒有使用極限，這種賦形劑只要能實用地用於製作一種現實尺寸的片劑，多少都可以用。聚乙烯醇似乎有20％(重量)的使用上限。溶解結果提供如下
含30％(重量)聚乙烯基吡咯烷酮的處方
含20％(重量)聚乙烯醇的處方
對於可溶性非纖維素粘結劑可以得出的結論是，它們在噁丙秦鉀處方中的有效最大使用極限可高達20～30％(重量)。對於纖維素聚合物粘結劑來說，選擇羥丙基·甲基纖維素來代表這一類，上限由下列溶解來界定含17.5％(重量)羥丙基·甲基纖維素的處方
含20％(重量)羥丙基·甲基纖維素的處方
纖維素粘結劑的使用上限是17.5％～20％(重量)之間。
選擇阿拉伯膠作為典型天然膠的代表。溶解結果顯示如下含17.5％(重量)阿拉伯膠的處方
含20％(重量)阿拉伯膠的處方
這些結果指出，天然膠粘結劑的有效用量可高達17.5％～20％(重量)，但不超過此範圍。
對於糖和澱粉類別的兩種賦形劑已經產生了數據。預凝膠化的玉米澱粉覆蓋於此基礎專利之內。可以製作在30％(重量)水平上符合要求的產品。也研究了蔗糖。這種賦形劑當用溼造粒法以3.9％(重量)水平製備時是非常有效的。
用溼造粒法嘗試了30％(重量)蔗糖，這種溼造粒乾燥期間在烘箱中凝固。含30％(重量)的片劑是添加幹蔗糖製備的。得到非常軟的片劑(0.9～2.4Kp)。這些片劑送去溶解，這是由於這兩種過程的組合會給出可高達30％和以上的可接受片劑這一邏輯的緣故。這些30％幹粘結劑的溶解結果提供如下含30％(重量)蔗糖的處方
預凝膠化澱粉和蔗糖的結果指出，對於糖和澱粉說，不存在最大使用極限，而且這種賦形劑只要能實用地用於製作一種有規定尺寸的片劑，多少都可以用。
選擇甘油作為要研究的多元醇。這種賦形劑的功能性限制因子不是溶解。20％(重量)以上開始發生粘統。添加量25～30％時，開始出現只因添加甘油才有的膏狀物。在30％時，將該膏狀物乾燥、研磨。通過用手轉動壓機來製作片劑。這要注意是否可以克服粘統，和是否會有基於溶解的上限。對於20％和30％的結果報告如下。含20％(重量)的甘油的處方
含30％(重量)甘油的處方
這些多元醇的結論是，如果能克服粘統，則對於能實際用於此配方的％水平是沒有極限的。否則上限是20～25％。
在研究蛋白質粘結劑時，上限決定於能轉移到藥物基質上且仍能造粒的溶劑量。理由是蛋白質粘結劑需要水合才能起到粘結劑的作用。研究了明膠，並觀察上限是5％。結果是可接受的，給出如下。含5％(重量)明膠的處方
結論是，該配方中蛋白型粘結劑的用量可多達5％。
可以用於本發明配方中的粘結劑及其佔片劑總重量的百分率範圍包括玉米澱粉-美國藥典規格(較好的是約0％～約10％)，預凝膠化的玉米澱粉(較好的是約0％～約99％，更好的是0.25～30％，最好的是0.5～5％)，蔗糖(較好的是約0％～約85％)，聚乙烯基吡咯烷酮(較好的是約0％～約20％)，甲基纖維素(各種粘度等級)(較好的是約0％～約2％)，羧甲基纖維素鈉(低粘度等級)(較好的是約0％～約2％)，和乙基纖維素(各種粘度等級)(較好的是約0％～約2％)。
潤滑劑本發明的一些藥物配方的潤滑劑成分有助於在機械壓機中已形成的片劑或其它可壓緊劑型，使其能從該壓機中排出而不破裂。如果在這些配方中使用太少的潤滑劑，則所得到的配方可能不會恰如其分地從壓機中脫模，其結果可能是片劑破裂或壓片機損壞。另一方面，如果這些配方中採用太多的潤滑劑，則它會有害地影響該片劑崩解和/或溶解的方式，從而減少該活性劑的效果。它也會抑制這些配方在機械壓機中的粘結，從而使片劑壓縮能力減少。因此，含有潤滑劑的本發明配方要含有足量的潤滑劑，以使這些配方的片劑或其它可壓緊劑型能從機械壓機中脫出而不破裂，但該含量要小於那種會有害地影響片劑崩解和/或溶解的方式或者會抑制這些配方的粘結的數量。
一般地說，水不溶性潤滑劑是比水溶性潤滑劑更適合用於本發明的，因為前者作為潤滑劑一般是更有效的。
不溶性(或緩溶性)潤滑劑的一部分清單包括下列硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石、聚乙二醇6000、山萮酸甘油酯等。
本文中研究並報告了硬脂酸，發現其基於溶解的最大用量水平是17.5～20％。也像本文中所報告的那樣研究了硬脂酸鎂，發現其最大用量水平低於1％。硬脂酸鎂是一種不溶性潤滑劑，而且已知鎂離子會與該藥物生成不溶性沉澱。可以認為硬脂酸是一種緩溶性潤滑劑。硬脂酸鈉和硬脂酸鉀也是緩溶性組分。硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石、聚乙二醇6000和山萮酸甘油酯全都是不溶的。選擇硬脂酸鈉作為要研究的另一種緩溶性備選品，並選擇滑石和硬脂酸鈣作為要研究的不溶性備選品。
製備了有優異外觀和硬度的硬脂酸鈉片劑。溶解是唯一限制性基準，並發現這種材料的最大用量水平是20％。含20％(重量)硬脂酸鈉的處方
發現滑石和硬脂酸鈣的上限分別是15％(重量)和5％(重量)。發現限制性因子是可壓縮性。用滑石製作的片劑的硬度範圍是2.5～2.7Kp，含硬脂酸鈣的片劑的硬度是2.9～4.6Kp。所得到的溶解數據如下含15％(重量)滑石的處方
含5％(重量)硬脂酸鈣的處方
對緩溶性材料即硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鉀可以得出的結論是溶解是限制性因子，而且可多達17.5％～20％(重量)，這些材料能作為潤滑劑很好地起作用。對不溶性硬脂酸鹽可以得出的結論是硬脂酸鈣以不同於硬脂酸鎂的方式起作用。對硬脂酸鎂來說，限制性因子是溶解。對硬脂酸鈣來說，可壓縮性變成限制性因子。可以設想，硬脂酸鋅將以類似於硬脂酸鈣的方式起作用，而且這兩種材料在處方中的上限均低於5％。其它不溶性潤滑劑應當以類似於滑石的方式起作用，可壓縮性成為溶解之前的一個問題，上限是15％。對於不溶性潤滑劑來說，其可壓縮性的下降比可溶性潤滑劑快得多。對於硫酸月桂酯鈉和硬脂醯延胡索酸鈉來說，在30％時可以達到的硬度大致相當於在滑石15％時和硬脂酸鈣5％時看到的硬度。
除加氫蓖麻油和山萮酸甘油酯等例外，在本發明的藥物配方中可以採用任何一種水不溶性潤滑劑。本發明配方中可以採用的水不溶性潤滑劑及其佔片劑總重量的百分率範圍包括硬脂酸鎂、鈣和鋅(低於0.976％、較好的是約0％～約0 25％，最好的是0％)，硬脂酸(較好的是約0％～約17.5％，更好的是約1％～約4％，最好的是約1％～約2％)，加氫植物油(較好的是約0％～約5％，更好的是約0.25％～約2％)，滑石(較好的是約0％～約10％，更好的是約1％～約5％)。
還有很多可溶性潤滑劑。以下是一份部分清單硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、DL-亮氨酸·HCl、聚乙二醇-4000、油酸鈉、硫酸月桂酯鈉、硫酸月桂酯鎂、棕櫚酸·硬脂酸甘油酯、山萮酸PEG酯、硬脂醯延胡索酸鈉、硬脂醯乳酸鈉等。從這些當中挑選出三種來代表其它氯化鈉、硫酸月桂酯鈉，和硬脂醯延胡索酸鈉。發現這三種在該處方中在30％(重量)水平時都能給出可接受的溶解分布。硫酸月桂酯鈉和硬脂醯延胡索酸鈉在該處方中在這種30％(重量)水平時提供硬度低於5Kp的片劑。提供的結果顯示，這一類潤滑劑不阻礙溶解，而且在能獲得可接受潤滑和片劑硬度的情況下能以任何水平單獨使用或與其它潤滑劑組合使用。氯化鈉片劑顯示在硬度為7～13Kp範圍內有某種粘統，但在15～20Kp硬度之間這種現象消失。片劑的硬度不是這種賦形劑的問題。在該處方中30％(重量)水平時，得到了下列的噁丙秦鉀溶解結果除另有說明外所有試驗均為N=6。含30％(重量)氯化鈉的處方
>*此結果是5個樣品的平均值。含30％(重量)硫酸月桂酯鈉的處方<
含30％(重量)硬脂醯延胡索酸鈉的處方
這一類可溶性潤滑劑當用於配製噁丙秦鉀片劑時可以得出的結論是，這些賦形劑的任何水平，凡能給出外觀和硬度均可接受的片劑者，也將提供可接受的生物利用率而且可以用於這種產品。可溶性潤滑劑的用量極限是要形成的片劑尺寸的限制條件。如果一種賦形劑的30％水平在該處方中是可達到的而且符合溶解基準，則可認為該特定潤滑劑或粘結劑的使用不存在任何上限，而且這裡所述的配方使用的賦形劑，只要能實際用於製作一種現實尺寸的片劑，無論多少都可以。
本發明配方中可以採用的水溶性潤滑劑及其佔片劑總重量的百分率範圍包括硫酸月桂酯鈉(較好的是約0％～約20％，更好的是約0％～約10％，最好的是約0％～約5％)，和硬脂醯延胡索酸鈉(較好的是約0％～約5％，更好的是約0.25％～約2％，最好的是約0.5％～約1％)。
也可以在為其所述的範圍內組合不止一種以上所述潤滑劑，例如，約0.25％的硬脂酸鎂和約1％的硬脂酸。此外，還可以將以上所述潤滑劑中的一種或多種組合少量其它潤滑劑，例如硼酸、苯甲酸鈉+乙酸鈉、氯化鈉、DL-亮氨酸、Carbowax 4000一種聚乙二醇、Carbowax6000、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、硫酸月桂酯鈉、硫酸月桂酯鎂、棕櫚酸·硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、石蠟、山萮酸PEG酯、硬脂醯乳酸鈉、硫酸月桂酯鎂、硬脂酸鈉、和肉豆蔻蠟(virola surinamensis種子)。
滑動劑本發明藥物配方的任選滑動劑成分有助於機械壓機中造粒物的流動，從而足以保持片與片之間均勻的重量控制。它也有助於防止該配方的片劑或其它可壓緊劑型沾粘到壓片機的上下模具。如果滑動劑水平太低，則片與片之間的重量變異就可能太大，而且這些片劑可能不均勻。另一方面，如果滑動劑水平太高，則它將妨礙該片劑的粘結特徵，且該片劑的物理質量可能開始下降(該配方變成片劑的可壓縮性和/或所形成任何片劑的溶解可能受到有害影響)。因此，本發明配方任選地含有足量的滑動劑，以確保含有該配方的造粒物在機械壓機中的流動足以保持片與片之間的均勻重量控制，和防止片劑沾粘到壓片機的上下模具上，但此數量要低於那種會妨礙片劑粘結特徵的量。
本發明的配方中可以任選地採用任何一種滑動劑。本發明配方中可以採用的滑動劑及其佔片劑總重量的百分率範圍包括滑石(較好的是約0％～約10％)，玉米澱粉-美國藥典規格(較好的是約0％～約10％)，預凝膠化的玉米澱粉(較好的是約0％～約10％)，和二氧化矽(較好的是約0％～約0.5％)。
防粘劑本發明藥物配方的任選防粘劑成分有助於造粒物在機械壓機中的流動，從而能充分保持片與片之間的均勻重量控制。它也有助於防止本配方的片劑或其它可壓緊劑型沾粘到壓片機的上下模具上。如果防粘劑水平太低，則片與片之間的重量變異可能太大，且片劑可能不均勻。另一方面，如果防粘劑水平太高，則它將妨礙該片劑的粘結特徵，而且該片劑的物理質量可能開始下降(該配方製成片劑的可壓縮性和/或任何所形成片劑的溶解可能受到有害影響)。因此，本發明的配方任選地含有足量的防粘劑，以確保含有該配方的造粒物在機械壓機中的流動足以保持片與片之間的均勻重量控制，和防止片劑沾粘到壓片機的上下模具上，但該數量要低於那種會妨礙片劑粘結特徵的數量。
本發明配方中可以任選地採用任何一種防粘劑。本發明配方中可以採用的防粘劑及其佔片劑總重量的百分率範圍包括滑石(較好的是約0％～約10％)，玉米澱粉-美國藥典規格(較好的是約0％～約10％)，預凝膠化的玉米澱粉(較好的是約0％～約10％)，二氧化矽(較好的是約0％～約0.5％)，DL-亮氨酸(較好的是約0％～約10％)，硫酸月桂酯鈉(較好的是約0％～10％)，和金屬硬脂酸鹽，例如硬脂酸鎂、鈣和鋅(低於0.976％，較好的是約0％～約0.25％，最好的是0％)。
填料本發明藥物配方的任選填料成分的功能是佔據空間。因此，所用填料的百分率不是決定性的，例外的是，片劑中數量太大的不溶性填料的使用可能減緩該片劑崩解所需要的時間，從而可能有害地影響溶解。有本門技術普通技能的人員將能確定這個與特定填料有關的數量。
本發明配方中可以任選採用的不溶性填料及其佔片劑總重量的百分率範圍包括澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉和大米澱粉(約0％～約99％，最好的是0％～30％)；改性澱粉，例如澱粉甘醇酸鈉和預凝膠化的玉米澱粉(約0％～約99％，最好的是0％～30％)；和微晶纖維素(約0％～約49.29％，較好的是約0％～約27％，最好的是約0％～約12.7％)。
本發明配方中可以任選地採用任何一種可溶性填料。本發明配方中可以採用的可溶性填料及其佔片劑總重量的百分率範圍包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇和山梨糖醇，每一種都是約0％～約65％，較好的是約5％～約50％，最好的是約8％～約15％。
崩解劑本發明藥物配方的任選崩解劑成分的功能是要有助於從這些配方壓制的片劑的崩解(這些片劑破裂成小碎片的能力)。本發明配方中可以任選採用的崩解劑及其佔片劑總重量的百分率範圍包括玉米澱粉(國家處方集，純度21)，交聯羧甲基纖維素鈉，徵晶纖維素PH-101，微晶纖維素PH-102，polacrilin鉀IRP-88，澱粉甘醇酸鈉，每一種都是約0％～約10％，較好的是約1％～約5％，最好的是約2％～約3％。
(3)效用本發明的噁丙秦鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽配方可作為止痛劑用於治療動物中的疼痛，和作為抗炎劑用於治療炎症和與炎症相聯繫的失調，例如類風溼關節炎和骨關節炎，及有關的失調和病症。
本發明的新型藥物配方會有用於治療動物中的炎症，和治療其它與炎症相聯繫的失調，例如作為止痛劑用於治療疼痛和頭痛，或作為解熱劑用於治療發熱。例如，本發明的新型藥物配方會有用於治療關節炎，包括但不限於類風溼關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、全身性紅斑狼瘡、骨關節炎和青少年關節炎。這樣的藥物配方會有用於治療胃腸性病症，例如炎性腸症候群、節段性迴腸炎、胃炎、刺激性腸症候群和潰瘍性腸炎。本發明的藥物配方會有用於治療這樣一些疾病中的炎症，例如血管疾病、偏頭痛、動脈外膜炎結節、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金病、硬皮病、風溼性發熱、Ⅰ型糖尿病、重症肌無力、肉樣瘤病、腎變病症候群、貝切特症候群、多肌炎、超敏反應、結膜炎、齦炎、傷後發生的腫脹、心肌缺血等。
本發明的藥物配方可作為抗炎劑，諸如用於治療關節炎，而且有顯著較少有害副作用和良好的胃腸耐受力等額外效益。
在任何一種經口給藥的、含有疼痛治療用有效成分的固體藥物配方的開發中，較好的目標是讓最大百分率的有效成分溶解，從而在最短的一段時間內進入患者的血流中，而且作為結果，在一段相對短的時間例如一小時後開始有效成分的作用。本發明的藥物配方一般地說有如下特徵有效成分(噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽)的約75％在約30分鐘內溶解於磷酸鹽緩衝介質中，且其中一些配方的有效成分的約95％在約30分鐘內溶解於這樣的介質中。以下描述的溶解實驗顯示，只含有效成分(噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽)的本發明片劑藥物配方的特徵在於，有效成分的約80％在15分鐘內溶解於磷酸鹽緩衝介質中。以下描述的其它溶解實驗顯示，含有噁丙秦鉀鹽並含有佔片劑總重量的百分率等於或大於0.976％的硬脂酸鎂的本發明片劑藥物配方沒有上述特徵。這些實驗也顯示，不含有硬脂酸鎂的本發明較好藥物配方一般的是其有效成分的約90％在約15分鐘內溶解於磷酸鹽緩衝介質中，且有效成分的約100％在約30分鐘內溶解。
(4)製備方法一般地說，本發明的藥物組合物可以通過以下介紹的一般反應方案中說明的方法或通過其改進方法，利用容易得到的起始原料、試劑和常用合成程序來製備。
噁丙秦含有酸性官能團，因而能與藥物上可接受的鹼生成藥物上可接受的鉀鹽、鈉鹽和Tris鹽。在這些情況下，「藥物上可接受的鹽」這一術語係指噁丙秦的相對無毒的無機或有機鹼加成鉀鹽、鈉鹽和Tris鹽。這些鹽可以在噁丙秦的最終分離和純化過程中製備，也可以通過單獨地使呈游離酸形式的純化噁丙秦與一種適用鹼例如有藥物上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應、與氨反應、或與一種藥物上可接受的有機伯胺、仲胺或叔胺反應來製備。代表性的鹼鹽或鹼土鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋁鹽等。可用於生成鹼加成鹽的代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。見諸如列為本文參考文獻的S.M.Berge et al.,"PharmaceuticalSalts,"J.Pharm.Sci.,66:1-19(1977)。
本發明藥物配方的製備方法包括讓有效成分(噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽)與一種適用潤滑劑、或與一種適用潤滑劑和一種適用粘結劑、和任選地與一種或多種輔助成分締合的步驟。一般地說，這些配方的製備包括使有效成分與這些配方的其它成分，及任選地與一種或多種其它成分、與液體載體或微細固體載體均勻和充分地締合，然後諸如用一臺機械壓機使其產物成形為這些配方的丸劑、片劑、caplets或其它壓緊劑型。
一般反應方案No.1顯示本文中所述噁丙秦的各種鹽(噁丙秦的鈉鹽、鉀鹽和Tris鹽)的合成。呈其酸形式的噁丙秦可購自諸如KatwijkChemi BV,Steenbakkerstraat,NV。
向不鏽鋼或玻璃襯裡的容器中加入噁丙秦，隨後加入異丙醇(異丙基醇)。混合物加熱到約70℃，向該混合物中添加適當的鹼水溶液(例如氫氧化鉀、氫氧化鈉或Tris氫氧化物)直至達到所希望的pH終點(約9-13的pH)。為了實現該酸向該鹽的完全轉化，每當量噁丙秦起碼必須添加一個化學計算當量的苛性劑。苛性短缺導致一部分噁丙秦酸未轉化。在這樣的情況下，所形成的產物將是噁丙秦酸和噁丙秦鹽的一種混合物。
所形成的溶液以有本門技術技能的人員已知的一種方式過濾，以保證無顆粒狀產物。以有本門技術技能的人員已知的一種方式進行常壓蒸餾，除去溶劑體積中的一部分。(餾出液是異丙醇和水的一種恆沸物。反應混合物中剩餘的水導致產率損失，這是由於該噁丙秦鹽可溶於水。蒸餾體積以經濟分析為基準，該分析在蒸餾成本與產率之間作了平衡。)蒸餾完成時，在回流下向反應混合物中添加新鮮異丙醇。將溶液冷卻，以使產物結晶。以有本門技術技能的人員已知的一種方式進行離心使產物分離出來，用異丙醇洗滌，以有本門技術技能的人員已知的一種方式在流化床或真空乾燥器中乾燥，達到不超過120℃的產品溫度。
一般反應方案No.2顯示本發明壓縮藥物配方的生產。
造粒(使呈粉末形式的原材料轉化成一種可壓縮顆粒物)可以在任何一種配備噴霧棒和切碎機、能高速/高剪切力運行的混合機中進行。把幹噁丙秦鉀、噁丙秦鈉或噁丙秦Tris放進該混合機中，用主葉輪和切碎機以低速混合一段時間，使得原材料中可能存在的任何塊狀物充分破碎。對於那些含有粘結劑的本發明藥物配方來說，在一臺葉輪型混合機中用能配成可噴霧懸浮狀溶液的足量純化水配製預凝膠化玉米澱粉等粘結劑的懸浮液。該粘結劑應當緩慢添加，以期避免懸浮液中的塊狀物。較好的是，以有本門技術技能的人員已知的一種方式，使另外5％左右的粘結劑包括在該混合物中，後者在本過程結束時仍留在該混合機中。粘結劑懸浮液在一種適用加熱單元例如有夾套的蒸汽釜中加熱，並保持在約53℃。混合機和切碎機以低速運轉，利用一種無空氣噴霧系統，以有本門技術技能的人員已知的一種方式，把粘結劑懸浮液噴灑到該原材料上。一旦該液體全部施用，就可以讓該混合機常規運轉，直至形成造粒物。如果在造粒步驟結束時該產物表觀呈塊狀，則在乾燥步驟之前，可以以有本門技術技能的人員已知的一種方式，用一臺振蕩式造粒機或磨機，使整個造粒物溼過篩。
造粒物的乾燥可以在任何一臺適當規格的流化床乾燥機中，以有本門技術技能的人員已知的一種方式進行。把溼造粒物放進產品容器中，使該床流態化。乾燥用空氣溫度是約75℃。使該造粒物乾燥到溼含量低於2％(重量)(每100克成品造粒產物有不到2克水)。一旦溼含量達到要求，就以有本門技術技能的人員已知的一種方式，使造粒物通過一種12號篩或其它適用篩進行粒度分級。任何一種能裝配12號篩的研磨設備都會是適用的。
幹摻合可以在任何一臺V型摻合機中以有本門技術技能的人員已知的一種方式進行。把乾燥。分級的造粒物裝進該摻合機中，向此混合物中添加適量的所有任選組分，例如滑動劑和防粘劑。啟動混合機，混合約10分鐘。對於那些含有潤滑劑的本發明藥物配方來說，硬脂酸等潤滑劑是通過一種30目篩或其它適用篩以有本門技術技能的人員已知的一種方式過篩的，並添加到該摻合機中。使用約7分鐘的最終混合時間，然後使該混合物從摻合機出料。
所形成的配方壓製成片劑、caplets或其它可壓縮經口劑型，可以在任何一臺適用的壓片機上以有本門技術技能的人員已知的一種方式進行，例如一臺能配備0.3261「×0.7480」模具的旋轉壓片機。把造粒物加進壓片劑漏鬥中，啟動機器，生產有所希望的成品物理規格的片劑、caplcts或其它可壓縮經口劑型。這些規格包括可接受的崩解、溶解、硬度、尺寸、重量變異和脆性。
所得到的這些配方的片劑、caplets或其它可壓緊劑型用一種薄膜包衣劑例如可購自Colorcon公司(賓夕法尼亞州西點)的Opadry的任選包衣，可以以有本門技術技能的人員已知的一種方式，在任何一種配備空氣噴霧系統、側面排風的多孔淺盤中進行。這樣一種包衣使這些片劑變得易於吞咽，和提高其藥物美感。把這些片劑裝進該機器中，啟動熱源以使片劑床升溫。包衣工藝是在較好至少50℃的溫度進行的。配製一種包衣劑水溶液，並以約7 RPM(轉/分鐘)的盤速施用到該片劑上，當這些片劑的外觀是可接受的(達到所希望的藥物美感)和施用了適量溶液時，包衣工藝就完成了。
以上介紹的每一種一般反應方案中各個步驟的進行條件是常用的、眾所周知的而且能廣泛變異的。
也可以用技術上已知的其它方法來合成噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽和Tris鹽。
由於噁丙秦的鹽類是光敏材料、因而曝光過度會使它們降解。因此，在本發明藥物製劑的製造過程期間不應使這種化學品過度曝光。
除惰性稀釋劑外，經口組合物也可以包括潤溼劑、乳化劑、懸浮劑、增甜劑、矯味矯臭劑、著色劑、香味劑和防腐劑等輔藥。
(5)劑量和給藥方式本發明的藥物組合物可用於治療動物中的疼痛、炎症和/或與炎症相聯繫的失調。有本門技術普通技能的內科醫生或獸醫可以容易地確定一位特定患者是否有疼痛，或者有炎症或與炎症相聯繫的失調。
典型地包含噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽作為有效成分，且其本身混合了藥物上可接受的潤滑劑，或混合了藥物上可接受的潤滑劑和藥物上接受的粘結劑，並任選地混合了一種或多種其它化合物、藥物、賦形劑或其它治療性或非治療性材料的本發明藥物組合物是在醫療上使用的，因而一般會在內科醫生的指導下使用。本發明藥物配方的每一種組分都必須在與這些配方的其它組分可兼容且不傷害患者的意義上是「可接受」的。
本發明藥物組合物給藥的適當劑量和形式將通過與普通藥物實踐相一致的方法適當選擇。
本發明的藥物組合物可以特別配製成固體、可壓緊劑型供經口給藥之用，而且是用有本門技術技能的人員已知的普通方法配製成藥物上可接受的劑型的。
本發明藥物組合物中有效成分(噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽)的實際劑量水平是可以改變的，從而得到一種對特定患者、組合物和給藥方式能有效地實現所希望的治療反應而不對患者產生毒性的有效成分量。
所選擇的劑量水平將取決於各種各樣因素，包括所採用特定噁丙秦鹽的活性，給藥途徑，給藥時間，所採用特定噁丙秦鹽的排出速率.疼痛，炎症或與炎症相聯繫的失調的嚴重性，治療持續時間，與所採用特定噁丙秦鹽組合使用的其它組分、藥物、化合物、賦形劑和/或材料，所治療患者的年齡、性別、體重、身體狀況、一般健康和既往病史，以及醫療技術上眾所周知的諸如此類因素。
有本門技術普通技能的內科醫生或獸醫可以容易地確定和處方緩解或改善特定患者的疼痛、炎症或與炎症相聯繫的失調所需要的藥物組合物的有效量、例如，內科醫生或獸醫可以以低於達到預期治療效果所需要的劑量水平開始該藥物組合物中採用的本發明化合物的劑量，然後逐漸加大劑量，直至達到預期效果。
一般來說，本發明藥物配方的適用日劑量將是能有效產生治療效果的最低劑量的藥物配方量。這樣一種有效劑量一般將取決於以上所述因素。一般地說，對哺乳動物患者給藥的劑量水平範圍是約0.001mg～約10g、較好的是約1mg～約3000mg、更好的是約1000mg～約2000mg、最好的是約1200mg～約1800mg藥物配方/日。然而，本發明藥物配方的每日總用量將由在場內科醫生或獸醫在合理醫學判斷範圍內決定。
如果希望，活性化合物(噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽)的有效日劑量可以作為在全日內以適當間隔分別給藥的兩個、三個、四個、五個、六個或更多個分劑量，任選地以單元劑型給藥。
本發明的配方是適合於經口給藥的配方。這些配方可以方便地單元劑型提供。可以與載體或其它材料組合而產生單一劑型的有效成分(噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽)的數量將因治療主體、特定給藥方式和以上所述的所有其它因素而異。可以與載體或其它材料組合而產生一種單一劑型的有效成分數量一般地是能有效產生一定治療效果的最低劑量的該化合物數量。一般地說，在100％中，這個數量的範圍將是約1％～約100％有效成分，較好的是約50％～約95％，最好的是約70％～約90％，尤其是約83％。
雖然本文中以某種特殊性描述了本發明的各個方面，但有本門技術技能的人員將認識到仍在本發明精神之內的眾多改進和變異。這些改進和變異屬於這裡所述和提出權利要求的本發明範圍內。
(6)實例以下實例更詳細地描述和說明了本發明配方的製備方法，以及本發明的其它方面，包括本文中以上所述的不成功實驗及其所得到的結果。在適當的情況下，描述了本發明各個方面的解釋及其實際程序。這些實例意在只對本發明作出說明，而且無論在範圍還是在精神上都不限定本發明。有本門技術技能的人員將容易地理解，這些實例中所述的製備程序的條件和工藝的已知變異可以用來製備本發明的藥物配方。
在這些實例中，除非另有指出，否則所有份額均以重量計。
這些實例中採用的所有設備都是商業上可得的。
除非在特定實例中另有指出，否則這些實例中採用的所有起始原料都是商業上可得的。這些起始原料和這些實例中採用的設備臺件的來源包括西格瑪化學公司(密蘇裡，路易斯街)，Aldrich化學公司。(Milwaukee，威斯康星)，Lancaster合成(Windham，新罕布夏)，Fisher科學(賓夕法尼亞，匹茲堡)，Boehringer Mannheim生物製品，(Indianapolis，印第安那州)，Fluka化學公司(Ronkonkoma，紐約)，化學動力學公司。(South Plainfield，新澤西)，Pfaltz Bauer(Waterbury，格林威治)，G.D.Searle Co.(Augusta，喬治亞)，Degussa(Ridgefield，新澤西)，Witco公司。(康乃狄克，格林威治)，Colorcon(賓夕法尼亞，西點)，FMC公司(Philadelphia，賓夕法尼亞)，專門礦物公司(Easton，賓夕法尼亞)，National Starch(Bridgewater，新澤西)，Cabot公司(Tuscola，伊利諾斯)，W.R.格雷斯(Baltimore，馬裡蘭)，Tanabe USA(San Diego，加利福尼亞)，Henkel公司．(LaGrange，伊利諾斯)，Mallinckrodt(密蘇裡，路易斯街)，Karlshamns(Karshamn，瑞典)，US Borax(Valencia，加利福尼亞)，Niacet公司(Niagara,Falls，紐約)，Cargill公司(Eddyvilla，依阿華)，Morton Salt(伊利諾斯，芝加哥)，聯合碳(康乃狄克，丹伯裡)，Strahl Pritsch(West Babylon，紐約)，DGF Stoess(Sioux City，依阿華)，Chart公司(Paterson，新澤西)，ISP公司(Wayne，新澤西)，Aqualon(Wilmington，德拉瓦)，Mendell(Paterson，紐約)，Quest International(Norwich，紐約)，Archer Daniel Midland(Decatur，伊利諾斯)，Roquette(Keokuk，伊利諾斯)，Wyckoff化學有限公司(South Haven，密執安)，Solchem Italiana Spa(義大利，米蘭)，Katwijk化學公司(Steenbakkerstraat，荷蘭)，Irotec實驗室(Little Island,Cork，愛爾蘭)，Sumita精細化學有限公司(日本，大阪)，Niro公司，Aeromatic-Fielder分部(馬裡蘭，哥倫比亞)，Lee(李氏)工業公司(菲利普斯堡，賓夕法尼亞)，Paul A.Mueller公司(Springfield，密蘇裡)，DCI公司(St.Paul明尼蘇達)，Quadro公司(Millburn，新澤西)，Fitzpatrick Co.(Elmhurst，伊利諾斯)，格拉特空氣技術(Ramsey，新澤西)，帕特遜-凱利(Stroudsberg，賓夕法尼亞)，Gemco公司(Middlesex，新澤西)，門尼斯特壓片機-託馬斯工程公司(Hoffman Estates，伊利諾斯)，Cadmac壓片機-克依國際公司(Englichtown，新澤西)，Stokes壓片機公司(Philadelphia，賓夕法尼亞)，Thomas工程公司(Hoffman Estates，伊利諾斯)，Natoli工程公司(Chesterfield，密蘇裡)，Vector公司(Marion，依阿華)，O＇Hara製造公司(Toronto,Ontario，加拿大)，Graco公司(Minneapolis，明尼蘇達)，Watson-Marlow(Wilmington，馬塞褚薩)和噴射系統公司(Wheaton，伊利諾斯)。這些實例中採用的、商業上不可得的任何一種起始原料的合成程序都在實例中描述。
這些實例中以及本說明書全文中提到的所有專利和出版物均列為本文參考文獻，不能認為這樣的就是先有技術。
實例1當試圖為噁丙秦鉀鹽製作一個配方時進行的最初不成功實驗(1)第一個實驗在本實驗中，噁丙秦鉀鹽直接用來代替DAYPRO中噁丙秦的酸形式，得到如下配方噁丙秦鉀鹽678mg片劑配方組 分 mg/片 ％組成噁丙秦鉀鹽 677.9mg68.3％微晶纖維素PH-101,NF 80.7mg 8.1％玉米澱粉，NF 19.8mg 2.0％甲基纖維素A15LVP,USP 29.7mg 3.0％水。mg/片 291.2mgPolacrilin鉀，IRP-88,NF 29.7mg 3.0％微晶纖維素PH-102,NF 142.4mg14.4％硬脂酸鎂，NF 11.8mg 1.2％合計 992.0mg100.0％在一臺Niro Fielder PMA 1200高速/高剪切造粒機(Niro,Inc.,Aeromatic-Fielder Division,Columbia,MD)按以下所述方式製備一批12kg造粒物。
把噁丙秦鉀、徵晶纖維素PH-101、和玉米澱粉加進機器中，向此物料上噴灑水和甲基纖維素的溶液。一旦造粒物形成，就讓造粒的物料在一臺流化床乾燥機(Niro Fielder Aeromatic Division,Columbia,MA)中乾燥。一旦乾燥物料通過篩子分級，就把它與其餘組分合併。在一臺Crossflo V型摻合機(Patterson-Kelly,Stroudsberg,PA)中進行混合。在一臺旋轉壓片機(Kilian Co.,Horsham,PA)上嘗試了壓片試驗。由於造粒物對衝壓面的嚴重粘統，造粒物不能很好地壓片。把硬脂酸鎂水平從1.2％提高到2.0％(重量)，克服了粘統問題。按照美國藥典(USP)，用含有以上配方的片劑，在作為介質的900ml(反滲透法純化的)水中，用無圓盤的37℃裝置進行崩解實驗。在每個崩解實驗中，每個籃子試驗6片。用肉眼觀察，當最後一片完全消失時，獲得一個給定時間間隔。上述配方的片劑的崩解時間超過45分鐘。
剩餘造粒物從壓片機中取出，分成兩等份。第一份有以3％(重量)添加的崩解助劑交聯羧甲基纖維素鈉，第二份以3％(重量)使用另一種崩解助劑澱粉甘醇酸鈉。這再次用上述V型摻合機進行。這兩種配方在上述旋轉壓片機上壓片。
按照美國藥典，用含有以上配方的片劑以及Daypro，在作為介質的1000ml pH 7.4磷酸鹽緩衝劑中，用37℃、75rpm的裝置2(槳)進行溶解實驗。在每個溶解實驗中，用六個不同容器試驗六片。得到在一給定時間間隔溶解的片劑的百分率，以有本門技術技能的人員已知的方式計算平均值和標準偏差。
如以下提供的表中表示，從以上所述兩種配方壓制的片劑當與Daypro比較時顯示不良的溶解結果。
初始鉀鹽配方的溶解結果時間溶解百分率(分鐘) 噁丙秦鉀鹽 噁丙秦鉀鹽 噁丙秦鉀鹽(1.2％硬脂酸 (2％硬脂酸鎂 (2％硬脂酸鎂Daypro鎂)和3％交聯羧和3％甘醇酸甲基纖維素鈉) 鈉)00 0 0015 14.6 13.6 13.8 79.830 22.5 22.9 21.6 93.645 35.4 38.5 32.6 96.860 54.9 49.1 59.8 98.475 74.6 76.4 50.9 98.490 96.2 90.5 67.5 98.4
(2)第二個實驗在本實驗中，添加崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉，並將粘結劑改成羥丙基纖維素，得到如下配方噁丙秦鉀鹽678mg片劑配方組 分 mg/片 ％組成噁丙秦鉀鹽 677.9mg 67.8％微晶纖維素PH-101,NF95.0mg9.5％交聯羧甲基纖維素鈉，AcDiSol22.0mg2.2％聚乙二醇40硬脂酸酯Myrj-52S 4.0mg 0.4％羥丙基纖維素，Klucel EF20.0mg2.0％水 111.5mg乙醇 89.4mg交聯羧甲基纖維素鈉，AcDiSol22.0mg2.2％微晶纖維素PH-101,NF143.1mg 14.3％硬脂酸鎂，NF 16.0mg1.6％合計 1000.0mg 100.0％把噁丙秦鉀、微晶纖維素PH-101和交聯羧甲基纖維素鈉放進一臺Fujii造粒機(Fuji Sangyo Co LTD,Osaka,Tokyo,Japan.)中。啟動葉輪以使這些組分混合。在一個不斷混合的單獨不鏽鋼容器中，製備羥丙基纖維素、聚乙二醇40硬脂酸酯、水和乙醇的造粒溶液。所得到的溶液用12分鐘時間噴灑到乾物料上，同時開動葉輪和切碎機。所得到的造粒物在一臺強制熱風爐(Blue M,Blue Island,IL)中乾燥。所得到的造粒物通過一個14目篩分級。分級的造粒物、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素PH-101和硬脂酸鎂在一臺V型摻合機中混合。造粒物從摻合機中取出，在一臺旋轉壓片機上壓片。這些片劑壓制時對衝壓模表面無粘統。
崩解實驗以本文中以上所述的方式對片劑進行。這些片劑的崩解時間大於1小時。
決定添加更多的微晶纖維素，試圖改善這些片劑的崩解。現有造粒物在一臺V型摻合機中與50％(重量)的微晶纖維素混合。片劑重量從1000mg增加到1500mg。進行另一次壓片嘗試，但在該機器上不能達到預期片重。這些片劑是以1300mg壓制的。這第二個片劑配方的崩解時間是大約45分鐘。
(3)第三個試驗在本實驗中，添加了崩解劑交聯吡咯烷酮，得到如下配方噁丙秦鉀鹽678mg片劑配方組 分mg/片％組成噁丙秦鉀鹽677.9mg 83.5％玉米澱粉，NF 80.1mg9.9％交聯吡咯烷酮Polyplasdone XL-1042.0mg5.2％水147.4mg硬脂酸鎂，NF 11.8mg1.5％合計 811.8mg 100.0％噁丙秦鉀鹽、玉米澱粉和交聯吡咯烷酮在Fuji造粒機中混合。用12分鐘時間把水噴灑在正在混合的物料上，形成一種造粒物。造粒物在烘箱中乾燥。乾燥的造粒物通過一個14目篩分級。所得到的分級造粒物在一臺V型摻合機中與硬脂酸鎂合併。摻合物取出、轉移到一臺旋轉式壓片機上。壓片嘗試沒有成功，因為對壓片機的衝壓模面有嚴重粘統。此外，片劑是帶蓋的(從機械壓片脫出時破損)。
在搶救這個實驗的嘗試時，確定應向該配方中添加微晶纖維素和額外的交聯吡咯烷酮與硬脂酸鎂如下mg/片％組成以上剛描述的配方產生的基礎造粒物 811.8mg67.6％微晶纖維素 338.0mg28.2％交聯吡咯烷酮 42.0mg 3.5％硬脂酸鎂 8.2mg 0.7％1200.0mg 100.0％造粒物、微晶纖維素、交聯吡咯烷酮和硬脂酸鎂在一臺V型摻合機中混合。摻合物從摻合機中取出，進行壓片試驗嘗試。這些片劑不發粘或帶蓋，但不能達到1200mg的片劑重量。這些片劑壓制的最大重量為1100mg。
按本文中以上所述的方式對這些片劑進行崩解實驗。這些片劑的崩解時間是45分鐘到1小時。
(4)第四個實驗在本實驗中，添加崩解劑交聯吡咯烷酮和潤滑劑硫酸月桂酯鈉，並將粘結劑換成吡咯烷酮K-90，得到如下配方噁丙秦鉀鹽678mg片劑配方組 分 mg/片％組成噁丙秦鉀鹽677.9mg 94.4％硫酸月桂酯鈉 10.1mg1.4％交聯吡咯烷酮Polyplasdone XL-1017.0mg2.4％乙醇PVP，吡咯烷酮K-90 13.0mg1.8％合計 718.0mg 100.0％噁丙秦鉀鹽、硫酸月桂酯鈉、和交聯吡咯烷酮在Fuji造粒機中混合。在另一個有攪拌的容器中配製聚乙烯基吡咯烷酮和水的造粒溶液。通過緩慢噴霧，把造粒溶液施用於正在混合的物料上。此過程沒有形成顆粒。形成麵團狀物料，此試驗以無進一步行動告終。
(5)第五個試驗在本試驗中，添加崩解劑澱粉和滑動劑滑石，並將粘結劑換成吡咯烷酮K-90，得到本文中以下介紹的配方。
噁丙秦鉀鹽678mg片型配方組 分 mg/片％組成噁丙秦鉀鹽 677.9mg 95.2％交聯吡咯烷酮，Polyplasdone XL21.4mg3.0％水 188.5mgPVP，吡咯烷酮K-9013.0mg1.8％合計 712.3mg 100.0％
噁丙秦鉀鹽和交聯吡咯烷酮在Fuji造粒機中混合。在另一個容器中配製聚乙烯基吡咯烷酮和水的造粒溶液。造粒物在烘箱中乾燥，然後通過14目篩分級。這種成品造粒物用於如下配方中。組 分mg/片％組成基礎造粒物 712.3mg 71.2％交聯吡咯烷酮，Polyplasdone XL88.2mg8.8％微晶纖維素PH-102,NF 70.0mg7.0％預凝膠化澱粉，澱粉1500 100.0mg 10.0％滑石 20.0mg2.0％硬脂酸鎂 10.0mg1.0％合計 1000.0mg 100.0％造粒物、交聯吡咯烷酮、微晶纖維素PH-102、預凝膠化玉米澱粉、滑石、和硬脂酸鎂在一臺V型摻合機中摻合。把所得到的摻合物轉移到一臺旋轉壓片機上。壓片試驗是成功的，片劑在機器中不粘到模具上或帶蓋。
按本文中以上所述的方式，對這些片劑進行崩解實驗。這些片劑的崩解時間是29～35分鐘。
(6)第六個試驗在本試驗中，添加乳糖無水DTG，得到如下配方噁丙秦鉀鹽配方組 分 mg/片％組成基礎造粒物 712.3mg 71.2％交聯吡咯烷酮，Polyplasdone XL 88.2mg8.8％乳糖無水DTG 70.0mg7.0％預凝膠化澱粉，澱粉1500 100.0mg 10.0％滑 20.0mg2.0％硬脂酸鎂10.0mg1.0％合計1000.0mg 100.0％造粒物、交聯吡咯烷酮、乳糖無水DTG、預凝膠化玉米澱粉、滑石、和硬脂酸鎂在一臺V型摻合機中混合。摻合物轉移到一臺旋轉壓片機上。嘗試進行壓片試驗。壓片是成功的，片劑在機器中不粘到模具面上或帶蓋。按照本文中以上所述的方式，對這些片劑進行崩解實驗。這種片劑的崩解時間大於1小時。
(7)第七個試驗在本實驗，即第一個成功實驗中，去掉潤滑劑硬脂酸鎂，而且採用玉米澱粉作為粘結劑，得到如下配方噁丙秦鉀鹽677.9mg片劑配方組 分 mg/片 ％組成噁丙秦鉀鹽 677.9mg 95.3％玉米澱粉，USP15.4mg 2.2％水 173.4mg二氧化矽，Aerosil 2003.5mg 0.5％硬脂酸 14.2mg 2.0％合計 711.0mg 100.0％把噁丙秦鉀鹽放進Fuji造粒機中。在另一個容器中，用水製備澱粉膏狀物。用12分鐘時間，用噴霧法，把澱粉膏狀物施用到正在混合的物料上。得到的造粒物乾燥、通過一個12目篩分級。分級的造粒物在一臺V型摻合機中與二氧化矽和硬脂酸混合。摻合物轉移到一臺旋轉壓片機上進行壓片試驗，取得了成功。
按照本文中以上所述的方式對這些片劑進行崩解實驗。此配方的崩解時間是8～10分鐘。本配方也按照本文中以上所述的方式進行溶解試驗，結果列出如下。
第一個成功噁丙秦鉀配方的溶解結果時間，分鐘 噁丙秦鉀鹽配方00.010 82.615 未試驗20 101.030 101.145 101.160 101.1
實例2噁丙秦鉀鹽600mg片劑按照以下所述方式，製造了600mg包衣噁丙秦鉀鹽片劑。
向一臺配備了多速攪拌器驅動單元(可購自Pfaudler公司，Rochester,NY)的、有固定擋板的2000加侖不鏽鋼容器(可購自AlloyFab公司，South Plainfield,NJ)中，添加688kg(2.35k-mole)噁丙秦(G.D.Searle Co.,Augusta,GA)，隨後添加3689kg異丙醇。所形成的混合物以1.5～2℃的速率(用Fisher Provox控制器控制，可購自Fisher Controls公司，Marshalltown,IA)，加熱到70℃(利用通入該反應器的半管式蛇形管的180℃蒸汽)。向該混合物中添加大約292kg 45％液體氫氧化鉀(2.35k-mole；相對於噁丙秦而言1摩爾當量)，直至達到最終pH為10～14。用pH測定(pH計可購自BaileyTBI,Carson City,NV)來證實已達到恰當的化學計算量。以上溶液(通過一個裝有可購自Customs Paper Group(Rochester,MI)的5～10微米孔度濾紙的、可購自AMETEK(Paoli,PA)的多板Niagra過濾器)過濾到另一個2000加侖不鏽鋼容器(如前所述)中，隨後用275kg異丙醇漂洗，以確保產率保全。所得到的批料(再次利用通入該反應器蛇形管的180℃蒸汽)加熱到回流溫度，用蒸餾法脫除大約1750升異丙醇/水恆沸物，直至最終溫度為大約83℃。(這種恆沸物是在使用約7℃的水的一級冷凝器中和在使用-35℃的甲醇/「鹽」水的二級冷凝器中冷凝的。)蒸餾完成後，在使回流溫度保持在約83℃的同時，向產品混合物中添加1106kg異丙醇。
以上混合物冷卻到5℃。所形成的結晶產物進行離心分離(使用一臺Tolhurst或Delaval 48「籃式離心機，可購自AMETEK(Paoli,PA)，籃轉速700～800rpm，配備平均孔度為5～10微米的濾布，可購自KETEMA,El Cajon,CA)，每批離心裝料用大約50kg異丙醇洗滌，和乾燥(在-60kPa和60℃，用一臺旋轉真空翻滾式乾燥機，可購自Patterson-Kelley,East Stroudsburg,PA，或用一臺Fitzair流化床乾燥機，可購自Fitzpatrick,Elmhurst,IL，入口溫度設定在212℃，截止溫度設定在225℃)。這個程序得到約700kg噁丙秦鉀鹽。
把305.9kg噁丙秦鉀鹽放進一臺Niro Fielder PMA 1200高速/高剪切造粒機(Niro,Inc.，地點同上)，以70RPM混合3分鐘，切碎機以慢速運行。當進行這種混合時，把8.4kg預凝膠化玉米澱粉(NF)和68.8kg純化水的懸浮液併入一個不鏽鋼製帶夾套混合罐(LeeIndustries,Inc.,Philipsburg,PA)中，以100％槳速混合10分鐘，然後升溫至53℃，並使勻化器以60％運行。(預凝膠化玉米澱粉徐徐添加，以期避免懸浮液中的塊狀物)。用一臺配備#95/10噴咀式噴霧器的Gracomodel#954-383泵(Graco Inc.,Minneapolis,MN)，把溫熱的懸浮液噴灑到正在混合的噁丙秦鹽上。所形成的混合物通過一臺配備1＂篩的Quadro Comil Model 198S溼磨機進行溼磨。混合物在一臺流化床乾燥機(Quadro,Inc.，地點同上)乾燥，系統空氣流量為5000CFM(立方英尺/分鐘)，37％入口空氣孔，和75℃的空氣攝入溫度。溼含量是大約2％(且應當不大於此值)。向此混合物中添加1.8kg膠體二氧化矽(NF)，所得到的混合物通過一臺配備0.094篩、以50％螺旋進料和60％轉子速度運行的Model 007流態空氣磨機(Quadro,Inc.,Millburn,NJ)研磨。把混合物轉移到一臺Crossflo V型摻合機(Patterson-Kelley地點同上)中，預摻合10分鐘。向此混合物中添加47.1kg微晶纖維素(NF)，此混合物摻合10分鐘。向此混合物中添加7.2kg硬脂酸(NF)，混合物摻合7分鐘。
用一臺Manesty Model MK4壓片機(Manesty Tablet Presses,Thomas Engineering,Hoffman Estates,IL)，以有本門技術技能的人員已知的一種方式，把所得到的材料壓製成晶片。所得到的晶片是白色的，呈膠囊狀，尺寸為0.3261″×0.7480"。
這些晶片用Opadry(Colorcon,West Point,PA)的一種水溶液以400ml/分鐘的速度，利用一臺Thomas Engineering Accela Cotamodel 60 DXL包衣機(Thomas Engineering,Hoffman Estates,IL)，以有本門技術技能的人員已知的一種方式進行包衣。該包衣機設定於空氣體積為2600CFM、盤速為4.0轉/分鐘、攝入溫度為50℃，包衣機每30秒鐘搖動3秒鐘。排氣溫度(從不應低於35℃)保持在35℃，入口溫度(從不應低於43℃)保持在43℃。所得到的片劑是藍色的。
由於噁丙秦鉀鹽是一種光敏材料，因而這種化學品在以上所述的整個製造過程期間要防止過度曝光。
以上所述工藝導致製造了350,000個片劑數量，其成分及其數量如下組分 m/g片％組成噁丙秦鉀鹽 677.9mg 82.67％預凝膠化玉米澱粉，NF17.7mg2.16％水，USP 159.3mg 0％膠體二氧化矽，NF4.0mg 0.49％微晶纖維素，NF 104.4mg 12.73％硬脂酸，NF 16.0mg1.95％合計820.0mg 100.00％此配方的溶解數據與本文中以下實例5中的其它溶解數據一起描述。溶解實驗以實例1中所述的方式進行。
實例3噁丙秦鈉鹽向一個配備攪拌器的3升3口圓底(3NRB)燒瓶(所有設備均可購自標準實驗室補給站，例如Fisher或Sciennfic Products)中添加293.1g(1mole)噁丙秦(Searle Chemical,August,GA)，隨後添加2.05升異丙醇。所得到的混合物加熱到70℃(用電加熱爐)，然後添加大約495ml 2N氫氧化鈉溶液，後者是通過使80.0g氫氧化鈉(ACS試劑級，可購自Aldrich Chemical Co.)溶解於並用15％水/85％甲醇的溶液稀釋到1升來配製的。(此氫氧化鈉溶液的規度是用滴定法證實的)。
讓以上混合物用1小時時間冷卻到40℃。此混合物用冰浴冷卻到3℃，用配備Whatman4號濾紙的布氏漏鬥真空過濾，用100ml異丙醇洗滌兩次，然後在一臺實驗室用強制空氣乾燥機中於65℃乾燥。這個程序產生311.5g噁丙秦鈉鹽。
C18H14NaNO3·1H2O的計算分析C,64.88；H,4.84；N,4.20；O,15.22；Na,7.29(燃燒殘渣法)。
實測值C,64.97；H,4.98；N,4.18；Na,6.88(燃燒殘渣法)。
實例4 噁丙秦Tris鹽向一個配備攪拌器的3升3口圓底燒瓶(所有設備均可購自標準實驗室補給站，例如Fisher或Scientfic Products)中添加366.7g(1.25mole)噁丙秦(Searle Chemical,Augusta,GA)，隨後添加154.5gTris在700ml水中的溶液。所得到的混合物加熱到60℃(用電加熱爐)，添加1.75升異丙醇。邊保持恆定體積，邊隨著從該系統中蒸餾出當量體積的液體逐漸添加6.5升異丙醇。這個過程以恆沸方式除去燒瓶中的水分。隨後，讓混合物冷卻到10℃，然後攪拌30分鐘。該混合物用配備Whatman 4號濾紙的布氐漏鬥真空過濾，用250ml異丙醇洗滌兩次，在一臺實驗室用強制空氣乾燥機中於60℃乾燥。這個程序產生499.2g噁丙秦Tris鹽。
C22H26N2O6的計算分析C,63.75；H,6.32；N,6.76；O,23.17實測值C,63 61；H,6.34；N,6.76。
實例5使用不同數量硬脂酸鎂的最好噁丙秦鉀鹽片劑配方的溶解速度Ⅰ．用於溶解實驗的配方A．對照組配方——採用的對照組配方是最好的噁丙秦鉀鹽配方(不含硬脂酸鎂)。
g/批*％組成噁丙秦鉀鹽1356.42g 82.71％預凝膠化玉米澱粉，34.78g 2.12％微晶纖維素，NF208.8g 12.73％硬脂酸，NF32.0g 1.95％膠體二氧化矽，NF 8.0g 0.49％合計 1,640.0g 100.00％*(2000片，820mg/片)B．試驗配方——T-1、T-2、T-3和T-4是4個不同的噁丙秦鉀鹽配方，配方中硬脂酸鎂用量各異，如以下所示。
T-1 T-2 T-3T-4噁丙秦鉀鹽1,356.42g 1,356.42g 1,356.42g 1,356.42g預凝膠化玉米澱粉 34.78g34.78g 34.78g 34.78g微晶纖維素，NF236.8g232.8g 224.8g 208.8g硬脂酸鎂 4.0g 8.0g16.0g 32.0g膠體二氧化矽，NF 8.0g 8.0g8.0g 8.0g合計 1,640.0g 1,640.0g1,640.0g 1,640.0g(2000片，820mg/片)硬脂酸鎂佔總量的％0.244％0.488％0.976％1.952％Ⅱ．溶解實驗溶解實驗是按照實例1中所述的方式進行的，旨在用286nm的波長和0.6mg/ml的濃度確定片劑配方(對照組、T-1、T-2、T-3或T-4)在一段給定時間(10、15、20、30、45或60分鐘)溶解的百分率。每個實驗進行六次。這些溶解實驗中每一個介紹的數據都顯示片劑在一段給定時間間隔溶解的百分率。
A．對照樣品結果(不採用硬脂酸鎂)對照組百分率溶解數據(％)標準容器號1 2 3 4 5 6均值 偏差 ％RSD時間(分鐘)1071.0 67.671.5 69.9 72.5 69.1 70.3 1.8 2.51591.1 87.690.8 89.9 91.8 89.1 90.0 1.5 1.720101.2 98.4100.2 99.7 101.1 99.1 99.9 1.1 1.130103.0 101.5 101.6 102.0 102.5 100.7 101.9 0.8 0.845103.0 101.6 101.7 102.1 102.7 100.9 102.0 0.8 0.760102.9 101.6 101.3 101.8 102.7 100.7 101.8 0.8 0.8以上介紹的數據顯示，對照組片劑(不含硬脂酸鎂)的大約70％在10分鐘後溶解，而且這些片劑在約20分鐘後完全溶解。
B．T-1樣品結果(用0.244％硬脂酸鎂)T-1的百分率溶解數據(％)標準容器號 1 2 3 4 5 6均值偏差 ％RSD時間(分鐘)10 37.8 40.3 37.6 37.9 36.4 34.437.41.95.215 55.1 53.8 52.9 55.5 53.8 49.753.52.13.920 70.0 63.2 67.4 70.2 68.8 64.767.42.94.230 89.4 80.7 88.1 90.1 89.2 85.487.23.64.145 100.2 98.1 100.1 100.1 101.0 99.299.81.01.060 100.4 100.3 100.5 100.2 100.7 99.3100.2 0.50.5以上介紹的數據顯示，T-1片劑(含0.244％硬脂酸鎂)只有37.4％在10分鐘後溶解，且該片劑直至45分鐘以上也沒有完全溶解。
C．T-2樣品結果(用0.488％硬脂酸鎂)T-2的百分率溶解數據(％)標準容器號 1 2 3 4 5 6 均值偏差 ％RSD時間(分鐘)10 26.632.530.430.128.130.929.82.17.115 38.146.445.745 243.247.244.33.37.520 49.363.260 660.959.261.459.14.98 430 72.085.782.984.483.185 182.25.16.245 95.7100.6 97.799.698.8100.4 98.81.91.960 100.2 102.2 98.7101.1 99.8101.0 100.5 1.21.2以上介紹的數據顯示，T-2片劑(含0.488％硬脂酸鎂)只有29.8％在10分鐘後溶解，且該片劑直至45分鐘以上也沒有完全溶解。
D．T-3樣品結果(用0.976％硬脂酸鎂)
T-3的百分率溶解數據(％)標準容器號 1 2 3 4 5 6均值 偏差 ％RSD時間(分鐘)10 17.6 18.8 19.5 18.9 19.4 17.6 18.6 0.8 4.515 23.8 26.2 28.1 26.5 27.7 24.8 26.1 1.6 6.320 31.5 35.4 36.8 36.5 36.4 35.1 35.3 2.0 5.630 50.2 60.5 56.7 56.9 58.7 60.9 57.3 3.9 6.845 81.9 86.7 85.0 85.2 81.0 87.0 84.5 2.5 2.960 97.5 99.3 98.9 97.9 98.6 99.0 98.5 0.7 0.7以上介紹的數據顯示，T-3片劑(含0.976％硬脂酸鎂)只有18.6％在10分鐘後溶解，且該片劑直至1個多小時後也沒有完全溶解。
E．T-4樣品結果(用1.952％硬脂酸鎂)T-4的百分率溶解數據(％)標準容器號 1 2 3 4 5 6 均值 偏差 ％RSD時間(分鐘)10 16.6 13.6 15.1 15.8 15.1 15.6 15.3 1.0 6.515 21.2 17.1 19.3 20.4 19.2 20.1 19.5 1.4 7.220 29.2 25.3 29.5 32.5 34.6 35.2 31.0 3.8 12.130 38.7 32.0 38.9 39.5 37.8 38.6 37.6 2.8 7.545 63.9 50.2 68.3 67.1 66.3 65.0 63.5 6.7 10.560 86.1 70.7 86.9 86.1 86.4 85.1 83.5 6.3 7.6以上介紹的數據顯示，T-4片劑(含1.952％硬脂酸鎂)只有15.3％在10分鐘後溶解，且該片劑直至1個多小時後也沒有完全溶解。
實例6活性濃度的變異在本實例中，製作含有相同組分和佔片劑，總重量的相同％重量的不同尺寸片劑，然後按照實例1中所述的方式評估這些片劑的溶解。以下列出這些片劑各自所含的組分及其佔片劑總重量的％重量。這六種不同尺寸的片劑含有以下「片劑總重量」表頭下所列的毫克數。
除非另有描述，否則本研究中採用的片劑都是按照本文中以上實例2所述的方式製備的。這些片劑是按照有本門技術技能的人員已知的一種方式，以六種不同的片劑總重量壓制，以產生本文中以下所述不同活性濃度的片劑。
噁丙秦鉀鹽配方晶片(無包衣)成分 片劑總重量的％噁丙秦鉀鹽 82.67％預凝膠化玉米澱粉，NF 2.16％水，USP 0％膠體二氧化矽，NF 0.49％微晶纖維素，NF 12.73％硬脂酸，NF 1.95％合計 100.00％片劑總重量 噁丙秦含量273.4mg/片 200.0mg/活性546.7mg/片 400.0mg/活性820.0mg/片 600.0mg/活性1093.5mg/片 800.0mg/活性1366.9mg/片 1000.0mg/活性1640.0mg/片 1200.0mg/活性從本實驗得到的溶解數據在以下列出，顯示出這些片劑在不同時間間隔溶解的百分率。這些片劑的溶解是按照實例1中所述的方式測試的。
溶解數據(平均溶解數據，n=6)10Min15Min20Min30Min45Min60Min200mg濃度％81.5％ 95.2％ 97.4％ 97.2％ 97.1％ 97.0％活性標準偏差 3.0281.4601.0990.6730.8080.887400mg濃度％69.8％ 87.5％ 96.8％ 99.4％ 99.4％ 99.4％活性標準偏差 3.8853.9833.4822.7092.7482.846600mg濃度％69.0％ 88.0％ 97.4％ 99.3％ 99.4％ 99.4％活性標準偏差 1.7261.5691.0651.2501.2941.295800mg濃度％66.4％ 84.6％ 95.4％ 100.2％ 100.4％ 100.4％活性標準偏差 1.5631.7411.5691.2561.3841.1291000mg 濃度％57.6％ 76.1％ 88.5％ 90.3％ 98.0％ 97.9％活性標準偏差 2.8742.7061.8481.8861.3281.2841200mg 濃度％53.5％ 70.5％ 82.7％ 95.4％ 96.9％ 96.9％活性標準偏差 3.1342.4832.0981.7751.3851.543
如同以上列出的數據所顯示，以上所述不同重量片劑配方中六種全部成功地溶解於溶解介質中。雖然這些配方壓片良好，而且沒有對壓片機產生粘統的證據，但隨著片劑總重量增大，這些片劑的壓制需要更大的壓力才能防止粘統。結果，片劑越大，片劑就變得越硬。這很可能沒有意義，因為六種類型的片劑都有可接受的崩解(7～18分鐘)。溶解試驗全都給出可接受的結果(平均在30分鐘時大於90％)。
實例7賦形劑濃度的變異在本實驗中，實例2中所述噁丙秦鉀晶片配方中每一種組分的量加以改變，然後對所製作的30種配方中的每一種都進行溶解試驗。這些配方全部按照實例2中所述的方式製備，按以下所列表中指出的水平添加各種賦形劑。測試的30種配方是以少量(大約2kg)製作的。
30種不同配方的片劑總重量中各組分的百分用量配方號 片劑總重量(Mg) ％K OXA％MC ％CS％SA ％CD合計1 722.9mg70.44％ 20.78％ 3.82％ 4.16％ 0.80％ 100.0％2 779.9mg65.28％ 19.26％ 9.65％ 3.85％ 1.96％ 100.0％31183.4mg66.83％ 25.35％ 4.44％ 1.69％ 1.69％ 100.0％41193.8mg66.24％ 25.13％ 4.40％ 3.35％ 0.88％ 100.0％5 608.9mg37.14％ 49.29％ 8.55％ 3.29％ 1.73％ 100.0％61738.8mg77.98％ 17.25％ 3.02％ 1.15％ 0.60％ 100.0％71070.4mg47.54％ 42.08％ 7.03％ 2.81％ 0.54％ 100.0％8 873.8mg90.50％0.0％ 6.01％ 2.29％ 1.20％ 100.0％91002.9mg50.75％ 44.92％ 2.76％ 1.0％ 0.57％ 100.0％101164.3mg67.92％ 25.76％ 4.51％ 1.72％ 0.09％ 100.0％111297.3mg82.73％ 11.56％ 2.22％ 2.31％ 1.18％ 100.0％121059.9mg48.02％ 42.50％ 7.10％ 0.94％ 1.44％ 100.0％131173.8mg67.37％ 25.56％ 4.47％ 1.70％ 0.90％ 100.0％141126.3mg70.22％ 26.63％ 0.44％ 1.78％ 0.93％ 100.0％151221.3mg64.84％ 24.60％ 8.06％ 1.64％ 0.86％ 100.0％161587.8mg67.60％ 28.34％ 1.81％ 1.89％ 0.36％ 100.0％171324.8mg81.16％ 11.34％ 5.59％ 0.76％ 1.15％ 100.0％181473.8mg53.66％ 40.71％ 3.56％ 1.36％ 0.71％ 100.0％191173.8mg67.37％ 25.56％ 4.47％ 1.70％ 0.90％ 100.0％20 750.4mg67.85％ 20.02％ 10.03％ 1.33％ 0.77％ 100.0％211173.8mg67.37％ 25.56％ 4.47％ 1.70％ 0.90％ 100.0％221577.3mg68.05％ 28.53％ 1.82％ 0.63％ 0.97％ 100.0％231644.8mg65.25％ 27.36％ 4.64％ 1.82％ 0.93％ 100.0％241153.8mg68.54％ 26.00％ 4.55％ 0.00％ 0.91％ 100.0％251267.8mg84.66％ 11.83％ 2.27％ 0.79％ 0.45％ 100.0％261173.8mg67.37％ 25.56％ 4.47％ 1.70％ 0.90％ 100.0％271032.4mg49.29％ 43.64％ 2.68％ 2.91％ 1.48％ 100.0％281335.3mg80.38％ 11.23％ 5.71％ 2.25％ 0.43％ 100.0％291615.3mg66.45％ 27.85％ 4.72％ 0.62％ 0.36％ 100.0％30 712.4mg71.37％ 21.05％ 4.04％ 1.40％ 2.14％ 100.0％
這30種配方的測試得到的溶解數據列出如下，並顯示這些片劑在不同時間間隔內溶解的百分率。溶解是按照實例1中所述的方式測試的。
溶解數據(平均溶解數據，n=6)配方號 10Min SD 15Min SD 20Min SD 30Min SD 45Min SD 60Min SD1 57.3％0.99677.2％1.43691.6％1.849102.5％ 2.370101.4％2.247102.2％2.2142 49.7％0.71469.4％1.09684.9％0.995101.4％ 1.092102.0％1.303102.0％1.3563 43.7％2.03261.9％1.78876.3％1.86594.1％1.72599.2％ 1.74699.1％ 1.6934 42.9％2.03760.4％2.33175.0％1.90493.2％0.48099.2％ 1.82899.2％ 1.7865 32.2％1.89348.3％2.31865.1％2.75295.8％4.059106.9％4.322107.1％4.1686 48.3％0.91165.0％1.31678.0％1.52593.5％1.49698.4％ 0.63198.5％ 0.7897 36.8％1.85953.8％2.85868.7％2.92992.1％3.894100.2％1.89899.7％ 1.9318 66.6％2.02585.6％1.18695.9％0.61198.4％0.88098.3％ 0.95298.4％ 1.0289 32.0％2.13239.2％1.81253.5％4.36669.1％1.31892.4％ 1.928101.6％1.3591047.5％1.75465.9％1.62080.2％1.35297.2％1.28899.6％ 1.40899.5％ 1.4601161.8％2.14779.7％1.75591.0％1.55097.8％1.38397.8％ 1.53097.8％ 1.5621231.6％1.74447.3％1.89761.6％2.19984.3％2.562100.2％1.189100.4％1.2801343.9％2.12261.2％2.85074.9％2.59393.0％2.117101.9％1.140102.1％1.0471455.1％1.05574.6％0.86988.6％0.551100.5％ 1.171100.4％1.352100.3％1.3211547.4％2.29963.4％1.88078.8％1.65097.9％1.765103.2％1.794103.3％1.8371635.5％1.30649.7％1.23561.7％1.25279.4％2.00395.2％ 1.85298.4％ 2.1671759.9％2.73679.5％2.35391.9％1.25699.7％0.96599.7％ 1.00599.5％ 0.933
溶解數據(續)配方號 10Min SD 15Min SD 20Min SD 30Min SD 45Min SD 60Min SD1819.0％1.31927.5％1.15635.8％1.26951.3％2.29973.1％3.27984.9％ 3.4571942.4％1.79658.7％1.90272.3％2.02791.3％1.507100.8％ 0.939100.8％1.0152065.8％1.78287.2％2.460100.4％ 2.904104.1％ 2.769104.3％ 2.651. 103.9％2.9692142.3％1.90458.3％2.36671.7％2.50990.3％2.92399.7％1.774100.0％1.4812232.7％1.82546.3％2.12957.7％2.45675.4％3.64791.8％3.44495.7％ 2.4852328.7％2.20540.3％2.60551.2％3.14769.5％4.54087.1％4.21996.3％ 4.0582453.3％3.28471.5％2.69483.1％2.03299.5％2.273100.3％ 2.491100.4％2.4632563.9％5.21282.6％4.49593.5％2.96398.4％1.03598.5％0.99798.3％ 0.9132640.7％1.07256.9％1.29669.8％1.44988.5％1.42097.3％0.71 7 97.4％ 0.6462725.8％1.36236.7％1.93647.7％2.49967.7％3.55190.4％4.03699.1％ 1.5932859.7％3.27278.9％3.09091.3％2.610100.2％ 1.268100.4％ 1.236100.4％1.2472932.9％2.38646.0％2.58657.7％3.05575.6％3.89592.8％3.90997.7％ 4.1973061.5％1.01082.1％1.09095.2％1.273100.6％ 1.600100.3％ 1.522100.2％1.635
在本實驗期間觀察到，這些片劑沒有真正崩解，但它們似乎在慢慢侵蝕或溶解。
在本實驗期間也觀察到，當硬脂酸水平下降到1％以下時，這些配方變得更難以產生，因為有側壁劃傷發生，而且這些配方遇到了從壓片機脫模的更大困難。在完全除去了硬脂酸的24號配方中，和在22號與29號配方中，已經看到了這種情況。24號配方是在生產了足以供給測試的片劑之後終止的。其理由是，發生了側壁劃傷問題和脫模問題。因此，可以斷言，以上測試的、含有不到1％硬脂酸的本發明配方對於商業規模生產來說會不太理想。
實例8 有效成分替代在本實驗中，有效成分噁丙秦鉀代之以兩種不同的活性化合物，即噁丙秦鈉和噁丙秦Tris。
這些配方是按照實例2中所述的程序逐個小規模製備的。
本實驗中產生的各個處方如下噁丙秦鈉mg/片 ％片劑總重量噁丙秦鈉 645.2mg 82.0％玉米澱粉 17.7mg 2.2％微晶纖維素104.4mg 13.3％二氧化矽 4.0mg 0.5％硬脂酸16.0mg 2.0％合計 787.3mg 100.0％噁丙秦Trismg/片 ％片劑總重量噁丙秦Tris847.9mg85.6％玉米澱粉 17.7mg 1.8％微晶纖維素104.4mg10.6％二氧化矽 4.0mg 0.4％硬脂酸16.0mg 1.6％合計 990.0mg100.0％
以上兩個配方的造粒和壓片都是成功的。
噁丙秦Tris材料看來比噁丙秦鉀易溶得多。這使得造粒步驟變得更困難，因為需要更少量的水。造粒物變得過溼，會粘到造粒機側面。這個問題是通過在流化床乾燥之前用有本門技術技能的人員已知的一種方式使該配方通過一臺Friewitt振動造粒機(Key International,Inc.,Englishtown,NJ)溼篩分來克服的。這些片劑的壓制顯示某種粘統證據。這可以通過增大壓片力量或添加更多潤滑劑或防粘劑而對該配方稍加調整來糾正。
噁丙秦鈉造粒物也需要溼篩分，但還沒有達到難以製備的程度。也有某種過溼發生。噁丙秦鈉試驗的壓片部分是良好的。這些片劑移動順暢，且在低壓片力時無粘統證據。個體片劑的重量不難以控制。
上述兩種配方的溶解是按照實例1中所述的方式測試的，並顯示了這些片劑在不同時間間隔溶解的百分率。所進行的兩種有效成分替代的溶解結果列於以下表中。可以看到，這兩種不同配方的片劑的95％以上在30分鐘後溶解。
溶解數據(平均溶解數據，n=6)10Min 15Min 20Min 30Min 45Min 60Min噁丙秦 濃度 51.4％ 69.7％ 83.4％ 95.6％ 96.0％ 96.0％Tris標準偏差 2.286 3.035 3.072 1.909 1.899 1.834噁丙秦 濃度 59.5％ 81.4％ 93.3％ 96.3％ 96.3％ 96.4％鈉 標準偏差 8.149 9.220 6.555 0.612 0.660 0.612實例9賦形劑替代在本實驗中，實例2中所述噁丙秦鉀配方中採用的賦形劑代之以各功能類別的其它賦形劑。考察的賦形劑類別如下(1)滑動劑(2)防粘劑(3)粘結劑(4)填料(水不溶的和水可溶的)(5)潤滑劑(水不溶的和水可溶的)
對該配方不做任何其它改變。
本實驗的結果是成對總結的，因為存在於實例2中所述配方中的每種賦形劑都代之以來自同一類別的兩種備選賦形劑。在所有情況下，本實例中製作的配方都是按照實例2中所述的方式製作的。從這些不同配方的測試得到的溶解數據列於本文中以下出現的各表中，並顯示這些片劑在不同時間間隔內溶解的百分率。溶解是按照實例1中所述的方式測試的。
(1)滑動劑頭兩個試驗去掉滑動劑膠體二氧化矽，並代之以或者滑石或者玉米澱粉。這些試驗中產生的配方如下滑石代替膠體二氧化矽組 分 mg/片 ％組成噁丙秦鉀 677.9mg 79.2％預凝膠化澱粉 17.4mg 2.0％微晶纖維素104.4mg 12.2％硬脂酸16.0mg 1.9％滑石 40.3mg 4.7％856.0mg 100.0％玉米澱粉代替膠體二氧化矽組 分 mg/片 ％組成噁丙秦鉀 677.9mg 77.3％預凝膠化澱粉 17.4mg2.0％微晶纖維素104.4mg 11.9％硬脂酸16.0mg1.8％玉米澱粉 61.3mg7.0％877.0mg 100.0％滑石水平是4.7％(重量)(片劑總重量的4.7％)，而玉米澱粉水平是7.0％(重量)。這兩個試驗成功地製作了達到本文中以上所述基準的片劑。當使用滑石時，片劑重量是更難以控制的，且造粒物在壓片機中的流動似乎受到了阻礙。玉米澱粉表現得更好，而且沒有觀察到滑石遇到的問題。
溶解數據(平均溶解數據，n=6)10Min 15Min 20Min 30Min 45Min 60Min滑石 濃度 68.5％ 86.7％ 96.9％ 98.6％ 98.8％ 98.8％標準偏差 1.166 1.195 1.222 1.444 1.510 1.474玉米 濃度 71.8％ 90.7％ 99.2％ 100.3％ 100.5％ 100.5％澱粉 標準偏差 1.388 0.773 0.536 0.669 0.583 0.537溶解試驗的結果顯示，用滑石或玉米澱粉代替膠體二氧化矽不對溶解速度產生有害影響。用這些配方中每一種進行的溶解實驗都顯示在30分鐘間隔時98％以上的片劑溶解。
(2)防粘劑其次兩個試驗去掉防粘劑膠體二氧化矽，並代之以或者硬脂酸鎂或者硫酸月桂酯鈉。這些試驗中產生的配方如下用硬脂酸鎂代替膠體二氧化矽組 分mg/片 ％組成噁丙秦鉀 677.9mg82.7％預凝膠化澱粉 17.4mg 2.1％微晶纖維素 104.4mg12.7％硬脂酸 16.0mg 2.0％硬脂酸鎂 4.3mg 0.5％820.0mg100.0％
用硫酸月桂酯鈉代替膠體二氧化矽組 分 mg/片％組成噁丙秦鉀 677.9mg 82.6％預凝膠化澱粉 17.4mg 2.1％微晶纖維素 104.4mg 12.7％硬脂酸 16.0mg 2.0％硫酸月桂酯鈉 4.3mg0.5％820.0mg 100.0％在這兩種情況下，防粘劑的替代水平是0.5％(重量)(片劑總重量的0.5％)。這些試驗中任意一個試驗都沒有遇到任何問題，片劑重量是易於控制的，造粒物在壓片機中的流動良好。還沒有片劑對機械壓片產生粘統的證據。
溶解數據(平均溶解數據，n=6)10Min 15Min 20Min 30Min 45Min 60Min硬脂濃度 50.1％ 69.2％ 83.7％ 97.5％ 98.5％ 98.3％酸鎂標準偏差 1.112 1.297 1.291 0.772 0.296 0.179硫酸月 濃度 69.4％ 88.8％ 97.8％ 99.2％ 99.2％ 99.2％桂酯鈉 標準偏差 1.180 1.059 0.987 0.678 0.745 0.753溶解試驗的結果顯示，以上所述的替代沒有對溶解產生有害影響。用這些配方中每一種進行的溶解實驗顯示在30分鐘時間間隔時幾乎100.0％片劑溶解。
(3)粘結劑第三對試驗去掉粘結劑玉米澱粉，代之以或者蔗糖或者聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。這些試驗中產生的配方如下
用蔗糖代替玉米澱粉組 分 mg/片％組成噁丙秦鉀 677.9mg 81.2％蔗糖 31.9mg 3.8％微晶纖維素 104.4mg 12.5％二氧化矽 4.0mg0.5％硬脂酸 16.0mg 2.0％834.2mg 100.0％用PVP代替玉米澱粉組 分mg/片 ％組成噁丙秦鉀 677.9mg 82.8％PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)16.7mg 2.0％微晶纖維素 104.4mg 12.7％二氧化矽 4.0mg0.5％硬脂酸 16.0mg 2.0％819.0mg 100.0％蔗糖水平是3.8％(重量)(片劑總重量的3.8％)，而PVP水平是2.0％(重量)(片劑總重量的2％)。關於這兩個替代，造粒試驗良好，壓片機中的壓片良好，片劑重量和這些配方通過壓片機的流動良好，且沒有粘統證據。
溶解數據(平均溶解數據，n=6)10Min 15Min 20Min 30Min 45Min 60Min蔗糖 濃度 75.1％ 92.5％ 97.3％ 97.3％ 97.4％ 97.4％標準偏差 3.874 2.624 1.554 1.543 1.568 1.550PVP 濃度 70.6％ 89.7％ 98.7％ 99.6％ 99.7％ 99.7％標準偏差 1.601 1.456 1.240 1.022 1.021 1.048
溶解試驗的結果顯示，無論用PVP還是用蔗糖代替玉米澱粉都不對溶解產生有害影響。這兩種替代在30分鐘間隔時的片劑溶解值都超過97.0％。
(4)填料(a)水不溶性填料第四對試驗去掉水不溶性填料微晶纖維素，而代之以或者磷酸二鈣或者碳酸鈣，即兩種其它水不溶性填料。這些試驗中產生的配方如下用碳酸鈣代替微晶纖維素組 分mg/片 ％組成噁丙秦鉀 677.9mg82.7％預凝膠化澱粉 17.4mg 2.1％碳酸鈣104.7mg12.7％二氧化矽 4.0mg 0.5％硬脂酸16.0mg 2.0％820.0mg100.0％用磷酸二鈣代替微晶纖維素組 分mg/片 ％組成噁丙秦鉀 677.9mg82.7％預凝膠化澱粉 17.4mg 2.1％磷酸二鈣 104.7mg12.7％二氧化矽 4.0mg 0.5％硬脂酸16.0mg 2.0％820.0mg100.0％在每種情況下，替代都是1∶1(採用相同mg數的水不溶性填料)。這些配方中每一種都容易地在壓片機上壓片，而且沒有對壓片機產生粘統的證據。
溶解數據(平均溶解數據，n=6)10Min 15Min 20Min 30Min 45Min 60Min磷酸濃度 1.2％ 1.7％ 3.1％ 4.5％ 12.0％ 27.2％二鈣標準偏差 0.160 0.139 1.806 0.494 2.196 8.374碳酸鈣 濃度 24.8％ 31.4％ 36.7％ 49.6％ 57.8％ 65.5％標準偏差 2.202 3.275 4.591 7.807 11.595 13.251溶解試驗的結果顯示，無論用磷酸二鈣還是用碳酸鈣代替微晶纖維素，都不會達到本文中以上所述的基準。
(b)水溶性填料第五對試驗去掉水不溶性填料微晶纖維素，而代之以或者蔗糖或者乳糖，這兩種都是水溶性填料。這些試驗中產生的配方如下用乳糖代替微晶纖維素組 分 mg/片％組成噁丙秦鉀677.9mg 82.7％預凝膠化澱粉17.4mg 2.1％乳糖104.7mg 12.7％二氧化矽4.0mg0.5％硬脂酸 16.0mg 2.0％820.0mg 100.0％用蔗糖代替微晶纖維素組 分 mg/片％組成噁丙秦鉀677.9mg 82.7％預凝膠化澱粉17.4mg 2.1％蔗糖104.7mg 12.7％二氧化矽4.0mg0.5％硬脂酸 16.0mg 2.0％820.0mg 100.0％
在這兩種情況下，替代都是1∶1。這些片劑在壓片機中容易壓片，這兩組片劑中每一組的外觀都由於存在著的光亮而得到改善。片劑重量和這些配方通過壓片機的流動是良好的，而且沒有任何證據表明任何片劑對壓片機產生粘統。
溶解數據(平均溶解數據，n=6)10Min 15Min 20Min 30Min 45Min 60Min蔗糖 濃度 76.7％ 94.3％ 99.3％ 99.5％ 99.9％ 99.8％標準偏差 2.808 1.869 0.376 0.699 0.653 0.631乳糖 濃度 72.5％ 92.2％ 99.8％ 100.0％ 99.9％ 100.1％標準偏差 1.719 1.369 0.743 0.337 0.539 0.232這兩組配方的溶解結果都顯示，這兩種類型的替代都稍微增強了溶解。每種替代類型的片劑在30分鐘間隔時溶解的百分率都大於99.5％。
(6)潤滑劑本研究的潤滑劑替代部分由四個試驗組成。在所有情況下，試驗都是以這樣的配方進行的，其中，硬脂酸已被去掉並代之以或者一種水不溶性潤滑劑或一種水溶性潤滑劑。
(a)水不溶性潤滑劑第一個水不溶性潤滑劑替代試驗去掉硬脂酸，並代之以水不溶性潤滑劑硬脂酸鈣。本試驗中產生的配方如下用硬脂酸鈣代替硬脂酸組 分 mg/片％組成噁丙秦鉀 677.9mg 83.9％預凝膠化澱粉 17.4mg 2.2％微晶纖維素 104.4mg 12.9％二氧化矽 4.0mg0.5％硬脂酸鈣 4.3mg0.5％808.0mg 100.0％
儘管這個配方產生了足夠用於實驗目的的片劑，但側壁劃傷(壓片機的脫模問題)發生了。為了避免對壓片機的損傷，只將230克該配方壓成片劑。硬脂酸鈣的水平是0.5％(重量)(片劑總重量的0.5％)。
第二個水不溶性潤滑劑替代試驗去掉硬脂酸，並代之以水不溶性潤滑劑加氫蓖麻油。本試驗中產生的配方如下用加氫蓖麻油代替硬脂酸組 分 mg/片％組成噁丙秦鉀 677.9mg 82.7％預凝膠化玉米澱粉 17.4mg2.1％膠體二氧化矽 4.0mg 0.5％微晶纖維素 104.4mg 12.7％加氫蓖麻油 16.3mg2.0％820.0mg 100.0％本試驗因造粒物對壓片機的上下衝壓面的粘統而終止。加氫蓖麻油的水平是2.0％(重量)(片劑總重量的2％)。在改善本試驗的嘗試中，向此配方中添加2.0％(重量)山萮酸甘油酯(Gattefosse,St.Priest,France)的額外潤滑劑(水不溶的)。此配方依然導致對壓片機的過度粘統。因此，沒有用此配方進行溶解試驗。
第三個水不溶性潤滑劑替代試驗去掉硬脂酸，並代之以水不溶性潤滑劑滑石。本試驗中產生的配方如下滑石代替硬脂酸組 分 mg/片 ％組成噁丙秦鉀 677.9mg 80.3％預凝膠化澱粉 17.4mg2.1％微晶纖維素 104.4mg 12.3％二氧化矽 4.0mg 0.5％滑石 40.3mg4.8％844.0mg 100.0％
滑石的用量水平是4.8％(重量)(片劑總重量的4.8％)。在本試驗中，片劑重量是容易控制的。對壓片機的衝壓面有某種粘統，但一旦作為該造粒物有粘到衝壓面上的趨勢的結果而在衝壓面上形成一層蠟狀薄膜，該粘統就不會惡化。
溶解數據(平均溶解數據，n=6)10Min 15Min 20Min 30Min 45Min60Min硬脂濃度 61.3％ 80.7％ 92.6％ 96.1％ 96.7％ 96.8％酸鈣標準偏差 2.850 2.820 2.259 0.893 1.0140.949滑石濃度 93.8％ 99.8％ 100.3％ 100.2％ 100.3％ 100.1％標準偏差 1.851 1.036 1.028 0.918 0.5220.881以上介紹的溶解數據顯示，在硬脂酸鈣和滑石水不溶性潤滑劑替代配方的每一個中，含有這兩種配方的片劑的96％以上在30分鐘後溶解。由於用硬脂酸鈣製作的配方所經歷的壓片上的某種困難，本發明配方中滑石的使用優於硬脂酸鈣的使用。
(b)水溶性潤滑劑最後三個替代實驗去掉硬脂酸，並代之以水溶性潤滑劑。
第一個實驗去掉硬脂酸，並代之以4.0％(重量)水平(片劑重量的4％)的硫酸月桂酯鈉。本試驗中產生的配方如下用硫酸月桂酯鈉代替硬脂酸組 分 mg/片 ％組成噁丙秦鉀 677.9mg 81.1％預凝膠化澱粉 17.4mg2.1％微晶纖維素 104.4mg 12.5％二氧化矽 4.0mg 0.5％硫酸月桂酯鈉 32.3mg3.8％836.0mg 100.0％所產生的初始片劑沾粘到壓片機的衝壓面上，但隨著增大壓片機所使用的壓片力，這樣的粘統便不再發生。
下一個替代實驗去掉硬脂酸，並代之以水溶性潤滑劑聚乙二醇4600。本試驗中產生的配方如下用PEG 4600代替硬脂酸組 分 mg/片 ％組成噁丙秦鉀677.9mg 81.1％預凝膠化澱粉17.4mg 2.1％膠體二氧化矽4.0mg 0.5％微晶纖維素 104.0mg 12.5％PEG 460032.3mg 3.8％836.0mg 100.0％本試驗導致對壓片機衝壓面的粘統。在減少這種粘統的嘗試中，向該配方中添加聚乙二醇8000。所嘗試的兩個聚乙二醇水平都在4.0％(重量)(片劑重量的4％)。由於同樣的問題，本試驗也終止了，沒有用此配方進行溶解實驗。
最後一個替代實驗去掉硬脂酸，並代之以水溶性潤滑劑硬脂醯延胡索酸鈉。本試驗中產生的配方如下用硬脂醯延胡索酸鈉代替硬脂酸組 分 mg/片 ％組成噁丙秦鉀 677.9mg 82.7％預凝膠化澱粉 17.4mg 2.1％微晶纖維素 104.4mg 12.7％二氧化矽 4.0mg 0.5％硬脂醯延胡索酸鈉 16.3mg 2.0％820.0mg 100.0％硬脂醯延胡索酸鈉的用量水平是2.0％(重量)(片劑重量的2％)。壓片機的壓片力不得不稍微增大以避免粘統，但片劑重量和該配方通過壓片機的流動是良好的。
溶解數據(平均溶解數據，n=6)10Min 15Min 20Min 30Min 45Min 60Min硫酸月濃度 76.3％ 93.9％ 99.9％ 99.9％ 100.1％ 99.8％桂酯鈉標準偏差 2.265 1.690 1.072 1.080 1.004 0.995硬脂醯延胡索濃度 75.7％ 94.1％ 101.1％ 101.6％ 102.0％ 102.1％酸鈉 標準偏差 2.570 2.249 1.962 1.869 1.703 1.756溶解試驗的結果顯示，對於硫酸月桂酯鈉和硬脂醯延胡索酸鈉替代來說，溶解都增強了。兩個替代實驗都顯示這些配方製作的片劑的99.9％以上在30分鐘間隔時溶解。
實例10 賦形劑消除在本實驗中，只用噁丙秦鉀製作片劑。
噁丙秦鉀(有效成分)秤重，手工進料到模腔中。藉助於手輪，手工轉動壓片機。該有效成分在0.3261×0.7480"膠囊狀模具上壓到形成片劑的程度。該有效成分起初沾粘到上下衝壓面上，但隨著增大壓片力，便產生了不沾粘的片劑。繼續手工秤重和裝填模具，以及用手輪轉動壓片機，直至產生了大約70片。所產生的片劑交給實驗室進行溶解測試。也對片劑進行重量變異、厚度、硬度和崩解等物理特徵評估。
這些片劑顯示良好的重量變異，並很好地保持厚度。硬度很低(平均1.3kp)。崩解時間很快(4～5分鐘)。
溶解數據(平均溶解數據，n=6)10Min 15Min 20Min 30Min 45Min60Min濃度 99.9％ 99.8％ 99.9％ 99.9％ 100.0％ 100.0％標準偏差 0.7 0.7 0.7 0.8 0.8 0.7從這個實驗可以得到的結論是，只採用有效成分噁丙秦鉀的片劑配方導致形成一種有可接受溶解特徵的片劑。
實例11最大硬脂酸量的確定進行了以下實驗，以確定可以作為本噁丙秦鉀處方中的潤滑劑使用而不對溶解產生有害影響的硬脂酸最大量。
可以用於含有噁丙秦鉀的配方中的硬脂酸最大量是按以下方式確定的。一些小批料用一臺V型摻合機混合，然後在旋轉式壓片機上壓片。對所得到的片劑進行崩解試驗，用崩解時間作為該片劑是否可以通過溶解的指標。這些配方的唯一差別是所用的硬脂酸百分率。所用的硬脂酸水平是5.7、10、15、17.5、和20％(重量)。實際配方如下硬脂酸5.7％組 分 mg/片％組成噁丙秦鉀 678.0mg 94.3％硬脂酸 41.0mg 5.7％合計 719.0mg 100.00％硬脂酸10.0％組 分 mg/片％組成噁丙秦鉀 678.0mg 90.0％硬脂酸 75.0mg 10.0％合計 753.0mg 100.00％硬脂酸15.0％組 分 mg/片％組成噁丙秦鉀 678.0mg 85.0％硬脂酸 120.0mg 15.0％合計 798.0mg 100.00％硬脂酸17.5％組 分 mg/片％組成噁丙秦鉀 678.0mg 82.5％硬脂酸 144.0mg 17.5％合計 822.0mg 100.00％
硬脂酸20.0％組 分 mg/片 ％組成噁丙秦鉀678.0mg80.0％硬脂酸 170.0mg20.0％合計848.0mg100.00％這些實驗的崩解時間是硬脂酸5.7％ 10-11分鐘硬脂酸10.0％13-15分鐘硬脂酸15.0％22-24分鐘硬脂酸17.5％24-28分鐘硬脂酸20.0％36-39分鐘根據各配方的崩解時間，把17.5％和20％硬脂酸配方提交給實驗室進行溶解試驗。
溶解數據(平均溶解數據，n=6)17.5％硬脂酸 10Min 15Min 20Min 30Min 45Min 60Min濃度 34.9％ 47.1％ 58.0％ 77.0％ 96.8％ 101.3％標準偏差 1.0 1.2 1.2 1.0 1.7 4.2溶解數據(平均溶解數據，n=6)20.0％硬脂酸10Min 15Min 20Min 30Min 45Min 60Min濃度28.7％ 39.0％ 48.3％ 64.3％ 84.0％ 97.2％標準偏差1.2 1.3 1.5 1.8 2.6 1.9從以上實驗可以得出的結論是，可以用於有可接受溶解特徵的片劑的配方中的硬脂酸最大量是稍大於17.5％但小於20.0％。
實例12粘結劑最大濃度試驗進行了以下實驗，以確定可以作為粘結劑用於本噁丙秦鉀處方中而不對溶解產生有害影響的預凝膠化玉米澱粉的最大量。
這些試驗全都是利用同樣的設備以同樣的方式製造的。我們用Fuji立式造粒機造粒的組分用強制空氣爐乾燥、在Kilian旋轉壓片機上壓片。唯一區別是這些配方中每一種所用澱粉的百分率。預凝膠化玉米澱粉的水平是5、10、12.5、15和30％(重量)。片劑壓成之後，就把它們交給實驗室進行溶解測試。
各個處方如下澱粉5％組分 mg/片 ％組成噁丙秦鉀678.0mg93.0％預凝膠化玉米澱粉36.5mg 5.0％硬脂酸 14.5mg 2.0％729.0mg100.0％澱粉10％組分 mg/片 ％組成噁丙秦鉀678.0mg88.0％預凝膠化玉米澱粉77.0mg 10.0％硬脂酸 15.0mg 2.0％770.0mg100.0％澱粉12.5％組分 mg/片 ％組成噁丙秦鉀678.0mg85.5％預凝膠化玉米澱粉99.0mg 12.50％硬脂酸 16.0mg 2.0％793.0mg100.0％
澱粉15％組 分 mg/片 ％組成噁丙秦鉀 678.0mg 83.0％預凝膠化玉米澱粉 122.0mg 15.0％硬脂酸 16.0mg 2.0％816.0mg 100.0％澱粉30％組分 mg/片 ％組成噁丙秦鉀 678.0mg 68.0％預凝膠化玉米澱粉 299.0mg 30.0％硬脂酸 20.0mg 2.0％997.0mg 100.0％溶解數據(平均溶解數據溶解％RSD)10Min 15Min 20Min 30Min 45Min 60Min5％ 濃度 85.1％ 97.7％ 98.4％ 98.5％ 98.4％ 98.6％澱粉標準偏差 1.6 0.4 0.8 0.7 0.9 0.810％濃度 80.0％ 97.6％ 98.6％ 98.7％ 98.8％ 98.8％澱粉標準偏差 16.61.2 0.9 1.0 1.0 0.812.5％ 濃度 81.3％ 96.2％ 98.4％ 98.6％ 98.4％ 98.6％澱粉標準偏差 4.8 2.1 1.1 1.1 1.2 1.315％濃度 81.6％ 96.2％ 99.8％ 99.8％ 99.7％ 99.9％澱粉標準偏差 5.0 2.2 1.0 1.3 1.0 1.230％濃度 64.9％ 83.9％ 95.4％ 99.7％ 99.7 99.7％澱粉標準偏差 4.0 3.2 2.5 1.4 1.3 1.5溶解測試的結果顯示，預凝膠化玉米澱粉的水平即使在30％也不對溶解產生有害影響。正是在這個基礎上，可以預測任何水平的預凝膠化玉米澱粉都可以利用，還可以預測它最可能的是不影響溶解。
提供以上實例是為了使有本門技術普通技能的人員能夠實踐本發明。然而，這些實例只是說明性的，而且不應當解讀為是對所附權利要求書中所要求的本發明範圍的限制。
(7)臨床試驗的描述(A)生物利用率研究關於實例2中所述的噁丙秦鉀鹽配方的藥物動力學臨床生物利用率研究說明如下，而且包括單劑量研究和多劑量研究，比較了用Daypro(噁丙秦的酸形式)以及用實例2中所述的噁丙秦鉀鹽所得到的總噁丙秦和未結合噁丙秦的血漿濃度。
單劑量研究1995年3月和4月在伊利諾州埃文斯頓市埃文斯頓醫院，對年齡19～44歲的36名健康對象(每個處理12名，27名男性和9名女性)進行為期12天、公開標記、隨機化、平行的單劑量研究，以評估禁食對象中噁丙秦的吸收速度(它從胃進入全身循環有多快，以Cmax計)和生物利用率(從胃腸道吸收的該配方的百分率)，該噁丙秦來自如下三個噁丙秦配方的單一1200mg經口劑量(兩個600mg caplets):(1)100％酸(Daypro)；(2)60％/40％鉀鹽/酸組合；和(3)100％實例2中所述噁丙秦鉀鹽配方。每位患者都接受這三種配方之一的一個單一劑量。給藥後10天內按預定間隔獲得噁丙秦分析用的血樣。所評價的血漿噁丙秦參數是AUC、AUCo-oo、Cmax、Tmax、MRT的T1/2，對未結合噁丙秦和總噁丙秦(未結合噁丙秦加上與血漿白蛋白結合的噁丙秦)均如此。(NSAIDs作為一類顯示出廣泛的血漿蛋白結合，主要結合到白蛋白上。)。
對每個對象，都把總噁丙秦和未結合噁丙秦的血漿濃度對時間作圖。此外，對每個處理組，都把總噁丙秦和未結合噁丙秦的平均血漿濃度對時間作圖。
從每一條血漿濃度-時間曲線，可以計算總噁丙秦和未結合噁丙秦的下列藥物動力學參數·Cmax，觀察到的最大總噁丙秦濃度；·Tmax，觀察到最大總噁丙秦濃度的實際時間；
·AUC(O-T)，利用線性梯形方法估計的、噁丙秦血漿濃度-時間曲線下的面積AUC(O-T)=i=1n-1Ci+1+Ci2(ti+1-ti)]]>式中，總噁丙秦的T=240小時，未結合噁丙秦的T=48小時，Ci是第i個血漿樣品的噁丙秦濃度，ti是第i個血漿樣品的實際時間，n是直至處理後T小時的非遺失噁丙秦樣品數；·AUC(0-oo)，從時間=0到無窮的噁丙秦血漿濃度-時間曲線下的面積，計算如下AUC(0-oo)=AUC(0-TLQC)+LQC]]>式中，TLQC是觀察到最後量化濃度時的時間，LQC是最後可量化噁丙秦血漿濃度，β是末端消除速度常數，其估計值為loge(噁丙秦血漿濃度)對時間的簡單線性回歸線的斜率的負值(該回歸線中使用的時點數目是在考察噁丙秦血漿濃度-時間曲線的形狀之後確定的)；·MRT(0-oo)，從時間=0到無窮的噁丙秦血漿濃度-時間曲線的平均保留時間，計算如下MRT(0-)=AUMC(0-)AUC(0-)]]>式中，AUMC(0-oo)是噁丙秦血漿濃度與時間之積對零至無窮的時間作圖的曲線下面積，稱為(第一)力矩曲線下的面積，計算如下AUMC(0-)=AUMC(O-TLQC)+TLQCLQC+LQC2]]>AUMC(0-t2)=i=1n-1ti+1Ci+1+tiCi2(ti+1-ti)]]>·T1/2噁丙秦血漿水平的末端消除半衰期，計算為T1/2=loge 2/β。
對於總噁丙秦和未結合噁丙秦來說，都在橫跨這三個組比較了下列藥物動力學參數AUC、MRT、Cmax、Tmax，和T1/2。在這些比較中，噁丙秦酸稱為參照配方，其餘兩個配方稱為試驗配方。在分析前，對AUC、MRT和Cmax進行loge變換。對於每個loge變換參數，都計算算術平均值之差(試驗-參照)的90％置信區間。對該區間的終點值取冪，得到對應幾何平均值之比(試驗/參照)的近似90％置信區間。
關於Daypro和100％噁丙秦鉀鹽配方的上述研究的結果總結在以下的表1中。
與Daypro比較，100％鹽配方證實了更快的吸收速度。100％噁丙秦鉀鹽處理的總噁丙秦和未結合噁丙秦的峰值血漿濃度(Cmax)分別增加了26％和49％。該鹽配方的血漿濃度是可變性較小的〔總藥物的AUC(0-240):CV=14％(鹽)，相比之下Daypro的該值為26％〕。這意味著，服用噁丙秦鉀鹽配方的患者與服用Daypro的患者相比，患者中藥物的血漿濃度應當是更可預測的。
多劑量研究在40名(36名完成了該研究)健康對象(每個處理12名)中進行了公開標記、隨機化、平行的多劑量研究，以評估噁丙秦酸(Daypro)片劑、60％/40％鹽混合物或100％實例2中所述噁丙秦鉀鹽配方在8天內每天一次給藥的多次1200mg噁丙秦劑量所產生的總噁丙秦和未結合噁丙秦的生物利用率。總噁丙秦和未結合噁丙秦的血漿濃度是用高壓液相色譜法(HPLC)測定的，血樣是在第1、5、8日給藥後24小時內若干時段採集的，並在第3、4、7日採集給藥前(谷底)血樣。
對於第1、5、8研究日，每個對象的總噁丙秦和未結合噁丙秦血漿濃度都對時間作圖。此外，每個處理組的總噁丙秦和未結合噁丙秦平均血漿濃度都對時間作圖。按處理組總結每個時點的總噁丙秦濃度和未結合噁丙秦濃度。
對於每條血漿濃度-時間曲線，都計算了第1、5、8研究日總噁丙秦和未結合噁丙秦的下列藥物動力學參數·Cmax觀察到的最大總噁丙秦濃度，·Cmin給藥前噁丙秦血漿濃度，·Tmax觀察到最大總噁丙秦濃度的實際時間，和·AUC(0-24)用線性梯形方法估計的、噁丙秦血漿濃度-時間曲線下的面積AUC(0-24)=i=1n-1Ci+1+Ci2(ti+1-ti)]]>式中，Ci是第i個血漿樣品的噁丙秦濃度，ti是第i個血漿樣品的實際時間，且n是處理後24小時內無遺失噁丙秦樣品的數目。
此外，對第5和8研究日的總噁丙秦和未結合噁丙秦，還都計算了下列藥物動力學參數·(Cmax-Cmin)/Cmin如果第1研究日的給藥前血漿值遺失，則用零值計算藥物動力學參數。如果第5研究日或第8研究日的給藥前血漿值遺失，則用上一研究日的給藥前血漿值計算藥物動力學參數。
利用標準速決統計、AUC、Cmax、Cmin和Tmax，對於第1、5、8研究日的三個處理組，進行總噁丙秦和未結合噁丙秦的藥物動力學參數總結。
利用總噁丙秦和未結合噁丙秦的方差模式一元分析，橫跨這三個組，比較了第8研究日AUC與第1研究日AUC之比。在分析前，對這些比值進行log變換。
在每種處理內部，都利用平均值之比的90％置信區間，比較了第5研究日與第8研究日之間的下列參數AUC,Cmax,Cmin,Tmax和(Cmax-Cmin)/Cmin在這其中的每一種比較中，第5研究日稱為參照，第8研究日稱為試驗。
這些處理間比較，是利用平均值之比的90％置信區間，為第1研究日的AUC、Cmax和Tmax以及為第8研究日的AUC、Cmax、Cmin、Tmax和(Cmax-Cmin)/Cmin進行的。為噁丙秦100％鹽(試驗)與噁丙秦100％酸(參照)以及噁丙秦60％鹽/40％酸(試驗)與噁丙秦100％酸(參照)，進行了這些比較。
在處理內比較和處理間比較中，都在分析之前對AUC、Cmax、Cmin和(Cmax-Cmin)/Cmin進行了log變換。對每個log變換後的參數，都為算術平均值之差(試驗-參照)計算90％置信區間。對該區間的終點值取冪，得到對應幾何平均值之比(試驗/參照)的近似90％置信區間。
對於未變換的參數，按以下所述方法獲得每個90％置信區間。首先，為算術平均值之差(試驗-參照)獲得一個近似90％置信區間。算術平均值之比的所需要近似90％置信區間是通過把該區間的終點值除以參照物的算術平均值並在每個結果上加1得到的。
如果所計算的90％置信區間完全包含在log變換參數的(0.8,1.25)之內和未變換參數的(0.8,1.2)之內，則認為不同配方(或不同研究日)得到的參數是等效的。
多劑量研究的結果總結在表2中。用Daypro和用實例2中所述的噁丙秦鉀配方得到的總噁丙秦或未結合噁丙秦的穩態藥物動力學參數的比較，當使用第5日或第8日濃度值時給出類似結果。由於這個理由，本討論中只介紹第5日的數據。
在穩態時也看到了當與Daypro對象比較時噁丙秦鉀鹽配方對象的血漿濃度的對象間可變性較小〔AUC(0-24)總噁丙秦的％CV=15％(鹽)，相比之下Daypro為36％〕。第5日穩態參數的比較表明，相對於Daypro而言，對總藥物來說，鹽給出分別高12％和4％的Cmax和AUC(0-24)。對未結合藥物來說，Cmax增大23％,AUC(0-24)沒有增大(表2)。
結論以上所述的單一劑量和多劑量生物利用率研究的結果證實(1)用實例2中所述的噁丙秦鉀鹽配方的噁丙秦吸收速度，與用Daypro片劑相比，是更快的且可變性更小的。
(2)在以Daypro或噁丙秦鉀鹽配方的形式給藥等效1200mg劑量之後，用該鹽時對穩態總噁丙秦或游離噁丙秦的暴露，與用噁丙秦酸的情況相比，不超過10％以上。
(3)噁丙秦鉀鹽配方證實其可變性小於Daypro片劑或鹽/酸組合片劑的可變性。
表1A總噁丙秦和未結合噁丙秦的單一劑量非隔室藥物動力學參數總噁丙秦；平均值(％CV)單一劑量藥物Daypro1200mg 噁丙秦鉀1200mgDaypro1800mg動力學參數 N=12(a)N=12(a)N=35(b)AUC(0-240) 8708(26％)8649(14％)10290(24％)(hr.mcg/ml)AUC(0-oo) 9420(28％)9079(16％)--*(hr.mcg/ml)MRT(hr) 169(16％) 149(14％) --Cmax(mcg/ml) 125(15％) 157(15％) 175(16％)tmax(hr) 3.20(49％)2.04(43％)3.09(27％)t1/2β(hr) 62.8(33％)52.6(19％)--*--平均值未計算(a)上述第一個多劑量研究的第5日數據。(b)上述第二個多劑量研究的第5日數據。未結合噁丙秦；平均值(％CV)單一劑量藥物動Daypro1200mg 噁丙秦鉀1200mgDaypro1800mg力學參數(N=12)N=12(a)N=12(a)N=35(b)AUC(0-48) 5999(44％)6977(26％)11258(30％)(hrrng/ml)AUC(0-oo) 9153(49％)8931(21％)--(hrrng/ml)MRT(hr) 71.0(13％)59.9(11％)--Cmax(ng/ml) 268(54％) 401(40％) 573(33％)tmax(hr) 3.00(32％)2.83(107％)(c)3.11(34％)t1/2β(hr) 30.7(23％)22.6(19％) --(a)上述第一個多劑量研究的第5日數據。(b)上述第二個多劑量研究的第5日數據。
表2A總噁丙秦和未結合噁丙秦的穩態非隔室藥物動力學參數總噁丙秦；平均值(％CV)穩態藥物動 Daypro1200mg 噁丙秦鉀1200mgDaypro1800mg力學參數QD N=12(a)QD N=12(a)QD N=24(b)AUC(0-24)(hr.mcg/ml) 4125(36％)4289(15％)5143(23％)Cmax(mcg/ml) 236(27％) 266(10％) 295(18％)tmax(hr) 3.1(80％) 1.7(59％) 3.2(39％)未結合噁丙秦；平均值(％CV)穩態藥物動 Daypro1200mg 噁丙秦鉀1200mgDaypro1800mg力學參數QD N=12(a)QD N=12(a)QD N=24(b)AUC(0-24)(hr.ng/ml) 14808(74％) 14794(30％) 36274(51％)Cmax(ng/ml)1163(62％)1435(27％)2600(39％)tmax(hr) 2.9(65％) 1.5(46％) 3.2(48％)(a)上述第一個多劑量研究的第5日數據。(b)上述第二個多劑量研究的第5日數據。
(B)止痛研究對撥牙造成的需要治療外科手術後牙痛的患者，在一項單盲、無效劑對照、單一劑量止痛研究中，評估了兩個噁丙秦鉀鹽配方。所評估的兩個配方是實例2中所述的100％噁丙秦鉀鹽配方，和含有相同組分及其百分率的一種組合片劑，所不同的是用60％噁丙秦鉀與40％噁丙秦酸的組合作為有效成分。在該研究中包括Daypro作為一種參照產品。在該研究中包括Nuprin(布洛芬，Bristol-Myers，紐約州紐約市)作為陽性對照，並在該研究中包括無效劑作為一種陰性對照。此研究的目的是獲得兩種鉀鹽配方的止痛數據。
此研究是一種單盲、單一劑量。平行群體設計，其中，將282各患者隨機分成下列5個處理組(1)Daypro1200mg單一劑量(2個600mg片劑)-57名患者；(2)100％實例2中所述的噁丙秦鉀鹽配方，1200mg單一劑量(2×600mg片劑)-58名患者；(3)噁丙秦鉀/噁丙秦酸60％/40％組合，1200mg單一劑量(2×600mg片劑)-56名患者；(4)Nuprin 400mg單一劑量(2×200mg片劑)-56名患者；(5)無效劑(2片)-55名患者。
測定並比較了下列不同的效能變量(1)疼痛強度差異(PID)，用絕對尺度(表1和2)和VAS(目視類比尺度)(表3和4)；(2)用絕對尺度評價的疼痛緩解(表5和6)；(3)絕對疼痛緩解和疼痛強度差異組合尺度(PRID)(表7和8)；和(4)經歷50％疼痛緩解的患者的百分率(表9和10)。這些變量全都在基線(臨開始研究治療前的時間，和在該患者感受到嚴重疼痛到中等疼痛之後的時間)以及在0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2、3、4、5、6、7和8小時進行評價。目視類比尺度是在一條100mm印刷線上用mm刻度表示疼痛量級，0mm表示無痛，100mm表示最痛。絕對尺度把疼痛強度差異(PID)表示為4分尺度上的分值0=無、1=輕微，2=中等，和3=嚴重。
對上述不同效能變量進行的統計分析的結果列於以下表1～10中。
在表1～4中，疼痛強度差異(PID)衡量了從基線起的疼痛變化。它計算如下(基線疼痛分值)減(時間H的疼痛分值)。正值指出疼痛減輕(與基線比，疼痛緩解)。SPID1是每一位患者在時間0.25、0.50、0.75和1.00小時的疼痛強度差異(PID)的總和。Tmax(PID)是一位患者在8小時時間間隔內的疼痛強度差異(PID)達到其最大值(最大疼痛緩解)的時間。
在表5和6中，疼痛緩解尺度把疼痛緩解表示為4分尺度上的分值0=無，1=有一點，2=一些，3=許多，4=完全。疼痛緩解分值用來計算每個時點的疼痛緩解平均值。數值越大，表示疼痛緩解越好。TOTPAR1是第一位患者在時間0.25、0.50、0.75和1.00小時的疼痛緩解分值的總和。Tmax(PAR)是在8小時時間間隔內疼痛緩解分值達到其最大值的時間。
在表7和8中，PRID是每個時點的總和PID(絕對尺度)和疼痛緩解分值。數值越大，表示疼痛緩解越好。SPRID1是每一位患者在時間0.25、0.50、0.75和1.00小時的PRID的總和。Tmax(PRID)是在8小時時間間隔內PRID達到其最大值(最大疼痛緩解)的時間。
在表9和10中，緩解50％疼痛的小時數計算為該患者經歷50％疼痛緩解的所有時間間隔的總和。檢查值(用來代進那些在3小時時沒有經歷50％疼痛緩解而且需要救援治療的患者的方程中的一個標準數)是8.1。(救援治療是任何一種疼痛緩解治療，例如布洛芬或vicodin)。「****」表示一位患者第一次經歷至少50％疼痛緩解的時間超過8小時。中值的95％置信區間是用非參數信號試驗計算的，詳見R.Brookmeyer et al.,"A Confidence Interval for the Median SurvivalTime,"Biometrics,38,29-41(1982)，該文列為本文參考文獻。
在表10中，關於緩解50％疼痛的小時數的P值(介於所比較的兩個值之間的、有統計意義的概率值)，系來自SAS PROC GLM對比語句(有本門技術技能的人員已知的標準統計電腦程式，可購自SASInstitute公司(Cary,NC)，列為本文參考文獻。關於第一次經歷50％疼痛緩解的P值系來自LOG RANK試驗，詳見R.G.Miller,SurvivalAnalysis(John WileySons,New York,NY,1981)，該文列為本文參考文獻。
實例2中所述100％噁丙秦鉀片劑證實了一種有統計意義的、比噁丙秦酸更快的開始作用，而且在每個效能參數的數值上都優於噁丙秦鉀/噁丙秦酸組合片劑。
注意到了對於任意一個PID測量(p≥0.055)來說，在第一小時內，在噁丙秦鉀與噁丙秦酸之間或噁丙秦鉀與噁丙秦鉀/噁丙秦酸組合之間，沒有任何有統計意義的差別。然而，對於疼痛緩解分值(從0.5小時開始，概率(p)=0.017)、疼痛強度差異與疼痛緩解之和(從0.5小時開始，p=0.042)以及經歷至少50％疼痛緩解的患者的百分率(從0.75小時開始，p=0.043)來說，在第一小時內，在實例2中所述噁丙秦鉀鹽配方與Daypro之間存在著有統計意義的差別。實例2中所述噁丙秦鉀鹽配方是效能最好的，其中考慮到第一小時內的表現和這些效能變量達到最大值的時間。
結論實例2中所述噁丙秦鉀鹽配方提供了一種有統計意義的、比Daypro更快的作用開始，並在給藥後0.5～0.75小時就出現差異。此外，實例2中所述噁丙秦鉀鹽配方，對於給藥後第一小時的所有效能參數來說，數值上都優於噁丙秦鉀/噁丙秦酸。(止痛作用開始定義為該噁丙秦鉀鹽配方的效能參數變得顯著不同於無效對照劑並在處理後1小時這段時間(之前)內發生的時間。)
表1疼痛強度差異(PID)絕對尺度平均值(標準偏差)DAYPRO噁丙秦鹽噁丙秦鹽/酸 NUPRIN無效劑 1200MG 1200MG 1200MG 400MG小時 (n=55) (n=57) (n=58) (n=56) (n=56)基線 2.20(0.40) 2.18(0.38) 2.17(0.38) 2.14(0.35) 2.13(0.33)0.25 0.00(0.47) -0.09(0.34) 0.05(0.35) -0.05(0.30) 0.11(0.45)0.50-0.02(0.56) -0.04(0.42) 0.07(0.53) 0.04(0.50) 0.34(0.58)0.75-0.02(0.68) 0.11(0.59) 0.26(0.71) 0.09(0.58) 0.70(0.76)1.00-0.02(0.73) 0.18(0.68) 0.36(0.77) 0.27(0.70) 0.95(0.75)1.50-0.16(0.81) 0.42(0.84) 0.60(0.86) 0.57(0.85) 1.16(0.83)2.00-0.18(0.82) 0.47(0.87) 0.71(0.92) 0.68(0.86) 1.20(0.84)3.00-0.22(0.79) 0.65(1.04) 0.71(0.97) 0.77(0.89) 1.27(0.86)4.00-0.15(0.93) 0.67(1.06) 0.66(1.00) 0.79(0.95) 1.29(0.87)5.00-0.15(0.93) 0.67(1.07) 0.66(1.04) 0.73(0.90) 1.02(0.88)
表1(續)DAYPRO噁丙秦鹽 噁丙秦鹽/酸 NUPRIN無效劑1200MG 1200MG1200MG 400MG小時(n=55)(n=57) (n=58)(n=56)(n=56)6.00 -0.13(0.98) 0.67(1.06)0.60(0.99)0.75(0.96)0.91(0.88)7.00 -0.15(0.93) 0.65(1.04)0.57(0.99)0.77(0.99)0.79(0.91)8.00 -0.15(0.93) 0.68(1.07)0.53(0.98)0.77(1.01)0.71(0.87)SPID1 -0.05(2.19) 0.16(1.75)0.74(2.00)0.34(1.71)2.09(2.18)Tmax(PID) 0.74(1.24) 1.52(1.80)1.31(1.27)1.87(1.90)1.37(1.10)
表2疼痛強度差異(PID)絕對尺度P值來自SAS PROC GLM對比語句噁丙秦鹽 對 DAYPRO噁丙秦鹽/酸對DAYPRO小時 1200MG 1200MG1200MG 1200MG基線 0.9650.6420.25 0.0550.6400.50 0.2850.4710.75 0.2200.8991.00 0.1700.500SPID10.1140.626Tmax(PID)0.4600.213
表3疼痛強度差異(PID)目視類比尺度平均值(標準偏差)DAYPRO噁丙秦鹽 噁丙秦鹽/酸NUPRIN無效劑1200MG 1200MG1200MG 400MG小時(n=55)(n=57) (n=58)(n=56) (n=56)基線 59.42(12.30) 57.51(13.86) 54.24(14.49) 58.51(10.93) 54.88(13.05)0.25 -1.27(11.69) -2.77(10.08)-0.33(9.41) -2.91(11.01)1.88(12.67)0.50 -1.78(15.26) -3.95(11.68)0.41(14.55) -1.11(15.48)9.32(18.75)0.75 -1.27(19.59) -1.09(17.68)4.07(22.16)2.55(18.68) 19.55(22.21)1.00 -2.00(21.77)2.05(19.55)8.21(25.40)8.11(21.18) 25.84(22.57)1.50 -5.78(24.56) 10.54(26.44) 14.93(27.66) 17.22(25.15) 32.88(24.05)2.00 -7.40(24.72) 12.58(28.29) 17.34(29.63) 21.71(26.91) 34.39(25.78)3.00 -7.64(25.26) 16.56(31.61) 17.93(31.93) 25.18(30.29) 36.98(26.33)4.00 -6.40(27.91) 18.26(33.18) 17.17(32.84) 25.98(31.67) 36.52(26.95)5.00 -6.38(27.91) 18.56(33.70) 15.72(32.95) 26.13(31.75) 31.61(27.42)
表3(續)DAYPRO噁丙秦鹽 噁丙秦鹽/酸 NUPRIN無效劑 1200MG 1200MG 1200MG 400MG小時 (n=55) (n=57) (n=58) (n=56) (n=56)6.00-6.20(28.37)18.05(33.43)15.52(32.68)25.76(32.57)27.91(27.81)7.00-6.33(28.14)18.39(33.77)14.79(33.16)25.45(32.48)24.18(28.85)8.00-6.16(28.41)18.95(34.36)14.48(33.20)25.02(32.87)23.38(28.52)SPID1 -6.33(64.24)-5.75(53.98)12.36(65.85) 6.64(59.15)56.59(69.24)Tmax 1.22(1.65) 2.35(2.54) 2.20(2.00) 3.46(2.61) 2.37(1.88)
表4疼痛強度差異(PID)目視類比尺度P值來自SAS PROC GLM對比語句噁丙秦鹽 對DAYPRO噁丙秦鹽/酸對DAYPRO小時 1200MG 1200MG 1200MG 1200MG基線0.179 0.6850.250.235 0.9480.500.128 0.3270.750.171 0.3411.000.138 0.150SPID1 0.123 0.297Tmax(PID) 0.707 0.007
表5疼痛緩解分值(PAR)平均值(標準偏差)DAYPRO噁丙秦鹽 噁丙秦鹽/酸NUPRIN無效劑1200MG1200MG1200MG 400MG小時 (n=55)(n=57)(n=58)(n=56)(n=56)0.25 0.25(0.55)0.19(0.52)0.34(0.55)0.18(0.51)0.34(0.84)0.50 0.44(0.69)0.32(0.57)0.66(0.71)0.50(0.69)0.98(1.05)0.75 0.58(0.83)0.54(0.78)1.02(1.03)0.80(0.72)1.70(1.25)1.00 0.67(0.90)0.72(0.82)1.29(1.26)1.02(0.88)2.05(1.24)1.50 0.60(0.99)1.32(1.31)1.67(1.44)1.52(1.10)2.48(1.32)2.00 0.62(1.03)1.49(1.42)1.79(1.50)1.82(1.21)2.63(1.32)3.00 0.62(1.06)1.77(1.66)1.90(1.56)2.02(1.36)2.79(1.37)4.00 0.71(1.27)1.86(1.69)1.84(1.62)2.05(1.43)2.79(1.44)5.00 0.71(1.27)1.88(1.72)1.84(1.67)2.04(1.37)2.48(1.48)6.00 0.75(1.34)1.84(1.69)1.81(1.63)2.05(1.42)2.32(1.47)7.00 0.71(1.27)1.82(1.68)1.76(1.65)2.09(1.47)2.14(1.52)
表5(續)DAYPRO噁丙秦鹽 噁丙秦鹽/酸NUPRIN無效劑1200MG1200MG1200MG400MG小時 (n=55)(n=57)(n=58) (n=56) (n=56)8.00 0.71(1.27)1.86(1.72)1.67(1.63)2.11(1.49)2.07(1.46)TOTPAR1 1.95(2.69)1.77(2.40)3.31(3.11)2.50(2.37)5.07(3.83)Tmax(PAR)0.91(1.41)1.87(1.91)1.69(1.52)2.40(2.13)1.54(1.13)
表6疼痛緩解分值(PAR)P值來自SAS PROC GLM對比語句噁丙秦鹽對DAYPRO噁丙秦鹽/酸對DAYPRO小時 1200MG1200MG 1200MG 1200MG0.25 0.179 0.8990.50 0.017 0.1990.75 0.008 0.1451.00 0.003 0.128TOTPAR1 0.005 0.188Tmax(PAR)0.555 0.092
表7疼痛強度差異與疼痛緩解之和(PRID)平均值(標準偏差)DAYPRO噁丙秦鹽 噁丙秦鹽/酸 NUPRIN無效劑1200MG1200MG1200MG400MG小時 (n=55)(n=57)(n=58)(n=56)(n=56)0.250.25(0.93)0.11(0.72)0.40(0.79)0.13(0.69)0.45(1.25)0.500.42(1.13)0.28(0.86)0.72(1.09)0.54(1.08)1.32(1.56)0.750.56(1.41)0.65(1.27)1.28(1.67)0.89(1.20)2.39(1.94)1.000.65(1.54)0.89(1.40)1.66(1.96)1.29(1.50)3.00(1.93)1.500.44(1.73)1.74(2.09)2.28(2.25)2.09(1.86)3.64(2.07)2.000.44(1.77)1.96(2.23)2.50(2.36)2.50(2.00)3.82(2.10)3.000.40(1.77)2.42(2.66)2.60(2.48)2.79(2.20)4.05(2.18)4.000.56(2.14)2.53(2.71)2.50(2.58)2.84(2.33)4.07(2.26)5.000.56(2.14)2.54(2.76)2.50(2.66)2.77(2.23)3.50(2.30)6.000.62(2.26)2.51(2.71)2.41(2.57)2.80(2.33)3.23(2.29)7.000.56(2.14)2.47(2.68)2.33(2.59)2.86(2.42)2.93(2.37)
表7(續)DAYPRO噁丙秦鹽噁丙秦鹽/酸 NUPRIN無效劑 1200MG1200MG1200MG400MG小時 (n=55)(n=57)(n=58)(n=56)(n=56)8.000.56(2.14)2.54(2.75)2.21(2.55)2.88(2.45)2.79(2.26)SPRID1 1.89(4.57)1.93(3.84)4.05(4.88)2.84(3.78)7.16(5.84)Tmax(PRID) 0.91(1.41)1.87(1.91)1.71(1.51)2.40(2.13)1.55(1.13)
表8疼痛強度差異與疼痛緩解之和(PRID)P值來自SAS PROC GLM對比語句噁丙秦鹽 對 DAYPRO噁丙秦鹽/酸 對DAYPRO小時 1200MG 1200MG 1200MG 1200MG0.25 0.0830.9070.50 0.0420.2460.75 0.0290.3971.00 0.0160.218SPRID10.0150.299Tmax(PRID)0.6020.091
表9經歷至少50％疼痛緩解的患者的百分率DAYPRO噁丙秦鹽 噁丙秦鹽/酸 NUPRIN無效劑 1200MG1200MG1200MG 400MG小時(n=55) (n=57)(n=58)(n=56) (n=56)0.25 5.5 1.8 3.4 1.85.40.50 7.3 1.8 8.6 7.1 21.40.75 10.9 8.8 24.1 10.7 46.41.00 14.510.5 37.9 25.0 60.71.50 16.436.8 51.7 46.4 73.22.00 16.443.9 55.2 55.4 78.63.00 16.447.4 58.6 60.7 78.64.00 16.449.1 51.7 57.1 75.05.00 16.447.4 50.0 58.9 67.96.00 16.449.1 50.0 58.9 62.57.00 16.447.4 48.3 57.1 55.4
表9(續)無效劑 DAYPRO噁丙秦鹽 噁丙秦鹽/酸 NUPRIN小時 (n=55) 1200MG 1200MG 1200MG 400MG(n=57) (n=58) (n=56) (n=56)8.0016.447.446.657.1 55.4有50％疼痛緩解的小時數平均值(標準偏差) 1.24(2.74) 3.34(3.41) 3.77(3.44) 4.12(3.33) 5.04(2.97)第一次經歷50％疼痛緩解的時間Tmax(PAR)中值**** 6∶00 1∶300 2∶00 1∶00(LCL,UCL) (*****,****) (2∶00,****)(1∶00,****)1∶30,3∶00) 0∶45,1∶30)
表10經歷至少50％疼痛緩解的患者的百分率P值來自Fishers精確試驗噁丙秦鹽 DAYPRO噁丙秦鹽/酸DAYPRO小時1200MG對1200MG 1200MG 對1200MG0.25 1.000 1.0000.50 0.206 0.2060.75 0.043 0.7621.00 ＜0.001 0.051有50％疼痛緩解的小時數 0.467 0.194第一次經歷50％疼痛緩解的時間 0.083 0.068
雖然本文中已經用一些專一性描述了本發明，並提到了其某些較好的實施方案，但有本門技術普通技能的人員將認識到對已經描述過的東西可以做的，且屬於本發明範圍和精神之內的眾多變異、修飾和替代。例如，除本文中以上提到的較好範圍外的有效劑量，由於所處理動物的反應性、與劑量有關的有害效應(如果有的話)和類似考慮等方面的差異的後果，可能是適用的。同樣，所觀察到的具體藥理學反應，可能因所選擇的特定有效成分、或者是否有某些藥物載體存在、以及所採用的配方類型和給藥方式而異，並取決於這些因素。結果上的這樣一些預料之中的變異和/差異，是與本發明的目的與實踐相一致的。因此，其意圖是，這些修飾和變異全部在本文中所述並提出權利要求的本發明範圍之內，且本發明只受隨後權利要求的範圍限制，且這樣的權利要求要合理廣泛地加以解釋。
只要本文中所述配方的任何一種成分可以歸入不止一個成分類別，則這樣一種成分的合計數量應當在這樣一種成分關於其作為或者粘結劑或者潤滑劑的用途所述的範圍內。
權利要求
1．一種藥理上可接受的、適用於口服給藥的固體劑型藥物組合物，該組合物含有治療有效量的噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris(三羥甲基氨基甲烷)鹽作為活性藥劑，所述藥物組合物的特徵在於約75％的所述噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽能在約30分鐘內能溶解在磷酸鹽緩衝介質中。
2．權利要求1的藥物組合物，其中該活性藥劑是噁丙秦的鉀鹽。
3．權利要求1的藥物組合物，其中該活性藥劑是噁丙秦的鈉鹽。
4．權利要求1的藥物組合物，其中該活性藥劑是噁丙秦的Tris鹽。
5．權利要求1的藥物組合物，其中所述活性藥劑的量為約0.001mg-約10g。
6．權利要求2的藥物組合物，其中所述活性藥劑的量為約0.001mg-約10g。
7．權利要求3的藥物組合物，其中所述活性藥劑的量為約0.001mg-約10g。
8．權利要求4的藥物組合物，其中所述活性藥劑的量為約0.001mg-約10g。
9．權利要求5的藥物組合物，其中所述活性藥劑的量為約1mg-約3000g。
10．權利要求6的藥物組合物，其中所述活性藥劑的量為約1mg-約3000g。
11．權利要求7的藥物組合物，其中所述活性藥劑的量為約1mg-約3000g。
12．權利要求8的藥物組合物，其中所述活性藥劑的量為約1mg-約3000g。
13．權利要求9的藥物組合物，其中所述活性藥劑的量為約1000mg-約2000g。
14．權利要求10的藥物組合物，其中所述活性藥劑的量為約1000mg-約2000g。
15．權利要求11的藥物組合物，其中所述活性藥劑的量為約1000mg-約2000g。
16．權利要求12的藥物組合物，其中所述活性藥劑的量為約1000mg-約2000g。
17．權利要求13的藥物組合物，其中所述活性藥劑的量為約1200mg-約1800g。
18．權利要求14的藥物組合物，其中所述活性藥劑的量為約1200mg-約1800g。
19．權利要求15的藥物組合物，其中所述活性藥劑的量為約1200mg-約1800g。
20．權利要求16的藥物組合物，其中所述活性藥劑的量為約1200mg-約1800g。
21．權利要求1的藥物組合物，其中該固體劑型是片劑或caplet劑。
22．權利要求2的藥物組合物，其中該固體劑型是片劑或caplet劑。
23．權利要求3的藥物組合物，其中該固體劑型是片劑或caplet劑。
24．權利要求4的藥物組合物，其中該固體劑型是片劑或caplet劑。
25．一種藥理上可接受的、適用於口服給藥的固體劑型藥物配方，該配方包含(a)治療有效量的噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽作為活性藥劑，和(b)一種潤滑劑，選自由除了氫化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶於水的潤滑劑和水溶性潤滑劑組成的這一組，其中所述潤滑劑是以這樣的含量存在的，使得該含量足以允許該配方的壓緊劑型能從機械壓片機被射出而不破裂，但該含量又小於對該壓緊劑型的崩解和/或溶解會產生不良影響的量，或者小於會阻礙該配方粘結的含量；所述藥物配方的特徵在於約75％的所述噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽能在約30分鐘內溶解在磷酸鹽緩衝介質中。
26．權利要求25的藥物配方，其中所述活性藥劑佔總配方的百分數範圍是約80％-約99.75％，而所述潤滑劑佔總配方的百分數範圍是約0.25％-約20％。
27．權利要求25的藥物配方，其中所述的不溶於水的潤滑劑是硬脂酸的鎂鹽、鈣鹽和鋅鹽、硬脂酸、氫化植物油或滑石。
28．權利要求25的藥物配方，其中所述的水溶性潤滑劑是十二烷基硫酸鈉或硬脂基富馬酸鈉。
29．權利要求27的藥物配方，其中硬脂酸的鎂鹽、鈣鹽和鋅鹽的含量小於含有所述配方的片劑或caplet的總百分重量的0.976％。
30．一種藥理上可接受的、適用於口服給藥的固體劑型藥物配方，該配方包含(a)治療有效量的噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽作為活性藥劑，(b)一種潤滑劑，選自由除了氫化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶於水的潤滑劑和水溶性潤滑劑組成的這一組，其中所述潤滑劑是以這樣的含量存在的，使得該含量足以允許該配方的壓緊劑型能從機械壓片機被射出而不破裂，但該含量又小於對該壓緊劑型的崩解和/或溶解會產生不良影響的量，或者小於會阻礙該配方粘結的含量；和(c)一種粘合劑，選自由玉米澱粉USP、預凝膠化玉米澱粉、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和乙基纖維素組成的這一組，其中所述粘合劑是以這樣的含量存在的，使得該含量能足以形成大規模壓緊造粒物，但該含量又小於會導致所述配方的壓緊劑型硬得不能崩解的含量；所述藥物配方的特徵在於約75％的所述噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽能在約30分鐘內溶解在磷酸鹽緩衝介質中。
31．權利要求30的藥物配方，其中所述的潤滑劑是硬脂酸的鎂鹽、鈣鹽和鋅鹽，硬脂酸、氫化植物油或滑石。
32．權利要求30的藥物配方，其中所述的水溶性潤滑劑是十二烷基硫酸鈉或硬脂基富馬酸鈉。
33．權利要求31的藥物配方，其中硬脂酸的鎂鹽、鈣鹽和鋅鹽的含量小於含有所述配方的片劑或caplet的總百分重量的0.976％。
34．權利要求30的藥物配方，其中所述的粘合劑是甲基纖維素。
35．權利要求34的藥物配方，其中該甲基纖維素的含量小於含有所述配方的片劑或caplet的總百分重量的2％。
36．權利要求30的藥物配方，其中所述活性藥劑佔總配方的百分數範圍是約50％-約99.5％，所述潤滑劑佔總配方的百分數範圍是約0.25％-約20％，所述活化劑的總配方的百分數範圍是約0.25％-約30％。
37．一種藥理上可接受的、適用於口服給藥的固體劑型藥物配方，該配方包含(a)治療有效量的噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽作為活性藥劑，(b)一種潤滑劑，選自由除了氫化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶於水的潤滑劑和水溶性潤滑劑組成的這一組，其中所述潤滑劑是以這樣的含量存在的，使得該含量足以允許該配方的壓緊劑型能從機械壓片機被射出而不破裂，但該含量又小於對該壓緊劑型的崩解和/或溶解會產生不良影響的量，或者小於會阻礙該配方粘結的含量；(c)一種粘合劑，選自由玉米澱粉USP、預凝膠化玉米澱粉、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和乙基纖維素組成的這一組，其中所述粘合劑是以這樣的含量存在的，使得該含量能足以形成大規模壓緊造粒物，但該含量又小於會導致所述配方的壓緊劑型硬得不能崩解的含量；(d)一種填料和(e)一種滑動劑，選自由可溶性填料、澱粉、改性澱粉和微晶纖維素組成的這一組，其中所述滑動劑是以這樣的含量存在的，使得該含量能足以確保含有該配方的造粒(物)在機械壓片機中的流動能足以保持從配方到配方的均勻的重量控制，並能防止該配方粘結到所述壓片機的上、下孔中，但該含量又小於會妨礙該配方的粘合特性的含量；所述藥物配方的特徵在於約75％的所述噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽能在約30分鐘內溶解在磷酸鹽緩衝介質中。
38．權利要求37的藥物配方，其中該滑動劑是滑石、玉米澱粉或二氧化矽。
39．權利要求37的藥物配方，其中該填料是玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉、稻米澱粉、澱粉甘醇酸酯鈉、預凝膠化玉米澱粉、微晶纖維素、乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇或山梨糖醇。
40．權利要求37的藥物配方，其中該藥物配方包含約82.67％重量的噁丙秦鉀鹽、約1.95％重量的硬脂酸NF、約2.16％重量的預凝膠化玉米澱粉NF、約12.73％重量的微晶纖維素NF和約0.49％重量的膠態二氧化矽NF。
41．權利要求37的藥物配方，其中該藥物配方包含約82.71％重量的噁丙秦鉀鹽、約1.95％重量的硬脂酸NF、約2.12％重量的預凝膠化玉米澱粉NF、約12.73％重量的微晶纖維素NF和約0.49％重量的膠態二氧化矽NF。
42．權利要求40的藥物配方，其中該藥物配方是一種820.0mg的片劑或caplet，其中含有約677.9mg噁丙秦鉀鹽、約16.0mg硬脂酸NF、約17.7mg預凝膠化玉米澱粉NF、約104.4mg微晶纖維素NF和約4.0mg膠態二氧化矽NF。
43．權利要求41的藥物配方，其中該藥物配方是一種820.0mg的片劑或caplet，其中含有約678.21mg噁丙秦鉀鹽、約16.0mg硬脂酸NF、約17.39mg預凝膠化玉米澱粉NF、約104.4mg微晶纖維素NF和約4.0mg膠態二氧化矽NF。
44．權利要求41的藥物配方，其中該藥物配方是一種711.0mg的片劑或caplet，其中含有約677.9mg噁丙秦鉀鹽、約14.2mg硬脂酸、約15.4mg玉米澱粉和約3.5mg二氧化矽。
45．權利要求41的藥物配方，其中該藥物配方是一種787.3mg的片劑或caplet，其中含有約645.2mg噁丙秦鉀鹽、約16.0mg硬脂酸NF、約17.7mg預凝膠化玉米澱粉NF、約104.4mg微晶纖維素NF和約4.0mg膠態二氧化矽NF。
46．權利要求41的藥物配方，其中該藥物配方是一種990.0mg的片劑或caplet，其中含有約847.9mg噁丙秦的Tris鹽、約16.0mg硬脂酸NF、約17.7mg預凝膠化玉米澱粉NF、約104.4mg微晶纖維素NF和約4.0mg膠態二氧化矽NF。
47．權利要求37的藥物配方，其中該配方另外還包含薄膜包衣。
48．權利要求47的藥物配方，其中該薄膜包衣是Opadry蘭YS-1-10682。
49．權利要求48的藥物配方，其中該Opadry蘭YS-1-10682的重量是所述配方總重量的2.84％。
50．權利要求40的藥物配方，該配方另外還包含薄膜包衣。
51．權利要求50的藥物配方，其中該薄膜包衣是Opadry蘭YS-1-10682。
52．權利要求51的藥物配方，其中該Opadry蘭YS-1-10682的重量是所述配方總重量的2.84％。
53．權利要求41的藥物配方，該配方另外還包含薄膜包衣。
54．權利要求53的藥物配方，其中該薄膜包衣是Opadry蘭YS-1-10682。
55．權利要求54的藥物配方，其中有24.0mg的所述Opadry蘭YS-1-10682。
56．一種消除或改善需要這種治療的哺乳動物中病痛的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用有效量的固體劑型藥物組合物，其中所述組合物含有治療有效量的噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽作為活性藥劑，所述藥物組合物的特徵在於約75％的所述噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽能在30分鐘內溶解在磷酸鹽緩衝介質中。
57．權利要求56的方法，其中該活性藥劑是噁丙秦的鉀鹽。
58．一種消除或改善需要這種治療的哺乳動物中病痛的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用有效量的固體劑型藥物配方，其中所述配方包含(a)治療有效量的噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽作為活性藥劑，和(b)一種潤滑劑，選自由除了氫化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶於水的潤滑劑和水溶性潤滑劑組成的這一組，其中所述潤滑劑是以這樣的含量存在的，使得該含量足以允許該配方的壓緊劑型能從機械壓片機被射出而不破裂，但該含量又小於對該壓緊劑型的崩解和/或溶解會產生不良影響的量，或者小於會阻礙該配方粘結的含量；所述藥物配方的特徵在於約75％的所述噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽能在約30分鐘內溶解在磷酸鹽緩衝介質中。
59．權利要求58的方法，其中該活性試劑是噁丙秦的鉀鹽。
60．一種消除或改善需要這種治療的哺乳動物中病痛的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用有效量的固體劑型藥物配方，其中所述配方包含(a)治療有效量的噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽作為活性藥劑，(b)一種潤滑劑，選自由除了氫化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶於水的潤滑劑和水溶性潤滑劑組成的這一組，其中所述潤滑劑是以這樣的含量存在的，使得該含量足以允許該配方的壓緊劑型能從機械壓片機被射出而不破裂，但該含量又小於對該壓緊劑型的崩解和/或溶解會產生不良影響的量，或者小於會阻礙該配方粘結的含量；(c)一種粘合劑，選自由玉米澱粉USP、預凝膠化玉米澱粉、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和乙基纖維素組成的這一組，其中所述粘合劑是以這樣的含量存在的，使得該含量能足以形成大規模壓緊造粒物，但該含量又小於會導致所述配方的壓緊劑型硬得不能崩解的含量；(d)一種填料和(e)一種滑動劑，選自由可溶性填料、澱粉、改性澱粉和微晶纖維素組成的這一組，其中所述滑動劑是以這樣的含量存在的，使得該含量能足以確保含有該配方的造粒(物)在機械壓片機中的流動能足以保持從配方到配方的均勻的重量控制，並能防止該配方粘結到所述壓片機的上、下孔中，但該含量又小於會妨礙該配方的粘合特性的含量；所述藥物配方的特徵在於約75％的所述噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽能在約30分鐘內溶解在磷酸鹽緩衝介質中。
61．權利要求60的方法，其中該藥物配方包含約82.67％重量的噁丙秦鉀鹽、約1.95％重量的硬脂酸NF、約2.16％重量的預凝膠化玉米澱粉NF、約12.73％重量的微晶纖維素NF和約0.49％重量的膠態二氧化矽NF。
62．權利要求60的方法，其中該藥物配方包含約82.71％重量的噁丙秦鉀鹽、約1.95％重量的硬脂酸NF、約2.12％重量的預凝膠化玉米澱粉NF、約12.73％重量的微晶纖維素NF和約0.49％重量的膠態二氧化矽NF。
63．權利要求61的方法，其中該藥物配方是一種820.0mg的片劑或caplet，其中含有約677.9mg噁丙秦鉀鹽、約16.0mg硬脂酸NF、約17.7mg預凝膠化玉米澱粉NF、約104.4mg微晶纖維素NF和約4.0mg膠態二氧化矽NF。
64．權利要求62的方法，其中該藥物配方是一種820.0mg的片劑或caplet，其中含有約678.21mg噁丙秦鉀鹽、約16.0mg硬脂酸NF、約17.39mg預凝膠化玉米澱粉NF、約104.4mg微晶纖維素NF和約4.0mg膠態二氧化矽NF。
65．權利要求64的方法，其中該藥物配方另外還包含薄膜包衣。
66．權利要求65的方法，其中該薄膜包衣是Opadry蘭YS-1-10682。
67．權利要求60的方法，其中該固體劑型的藥物配方能在下藥後1小時內開始起止痛作用。
68．一種治療需要這種治療的哺乳動物中的炎症和與炎症有關的病症的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用有效量的固體劑型藥物組合物，其中所述組合物含有治療有效量的噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽作為活性藥劑，所述藥物組合物的特徵在於約75％的所述噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽能在30分鐘內溶解在磷酸鹽緩衝介質中。
69．權利要求68的方法，其中該活性藥劑是噁丙秦的鉀鹽。
70．一種治療需要這種治療的哺乳動物中的炎症和與炎症有關的病症的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用有效量的固體劑型藥物配方，其中所述配方包含(a)治療有效量的噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽作為活性藥劑，和(b)一種潤滑劑，選自由除了氫化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶於水的潤滑劑和水溶性潤滑劑組成的這一組，其中所述潤滑劑是以這樣的含量存在的，使得該含量足以允許該配方的壓緊劑型能從機械壓片機被射出而不破裂，但該含量又小於對該壓緊劑型的崩解和/或溶解會產生不良影響的量，或者小於會阻礙該配方粘結的含量；所述藥物配方的特徵在於約75％的所述噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽能在約30分鐘內溶解在磷酸鹽緩衝介質中。
71．權利要求70的方法，其中該活性藥劑是噁丙秦的鉀鹽。
72．一種治療需要這種治療的哺乳動物中的炎症和與炎症有關的病症的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用有效量的固體劑型藥物配方，其中所述配方包含(a)治療有效量的噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽作為活性藥劑，(b)一種潤滑劑，選自由除了氫化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶於水的潤滑劑和水溶性潤滑劑組成的這一組，其中所述潤滑劑是以這樣的含量存在的，使得該含量足以允許該配方的壓緊劑型能從機械壓片機被射出而不破裂，但該含量又小於對該壓緊劑型的崩解和/或溶解會產生不良影響的量，或者小於會阻礙該配方粘結的含量；(c)一種粘合劑，選自由玉米澱粉USP、預凝膠化玉米澱粉、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和乙基纖維素組成的這一組，其中所述粘合劑是以這樣的含量存在的，使得該含量能足以形成大規模壓緊造粒物，但該含量又小於會導致所述配方的壓緊劑型硬得不能崩解的含量；(d)一種填料和(e)一種滑動劑，選自由可溶性填料、澱粉、改性澱粉和微晶纖維素組成的這一組，其中所述滑動劑是以這樣的含量存在的，使得該含量能足以確保含有該配方的造粒(物)在機械壓片機中的流動能足以保持從配方到配方的均勻的重量控制，並能防止該配方粘結到所述壓片機的上、下孔中，但該含量又小於會妨礙該配方的粘合特性的含量；所述藥物配方的特徵在於約75％的所述噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽能在約30分鐘內溶解在磷酸鹽緩衝介質中。
73．權利要求72的方法，其中該藥物配方包含約82.67％重量的噁丙秦鉀鹽、約1.95％重量的硬脂酸NF、約2.16％重量的預凝膠化玉米澱粉NF、約12.73％重量的微晶纖維素NF和約0.49％重量的膠態二氧化矽NF。
74．權利要求72的方法，其中該藥物配方包含約82.71％重量的噁丙秦鉀鹽、約1.95％重量的硬脂酸NF、約2.12％重量的預凝膠化玉米澱粉NF、約12.73％重量的微晶纖維素NF和約0.49％重量的膠態二氧化矽NF。
75．權利要求73的方法，其中該藥物配方是一種820.0mg的片劑或caplet，其中含有約677.9mg噁丙秦鉀鹽、約16.0mg硬脂酸NF、約17.7mg預凝膠化玉米澱粉NF、約104.4mg微晶纖維素NF和約4.0mg膠態二氧化矽NF。
76．權利要求74的方法，其中該藥物配方是一種820.0mg的片劑或caplet，其中含有約678.21mg噁丙秦鉀鹽、約16.0mg硬脂酸NF、約17.39mg預凝膠化玉米澱粉NF、約104.4mg微晶纖維素NF和約4.0mg膠態二氧化矽NF。
77．權利要求75的方法，其中該藥物配方另外還包含薄膜包衣。
78．權利要求77的方法，其中該薄膜包衣是Opadry蘭YS-1-10682。
79．權利要求25的藥物配方的生產方法，該方法包括用下列成分配製(a)治療有效量的噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽作為活性藥劑，知(b)一種潤滑劑，選自由除了氫化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶於水的潤滑劑和水溶性潤滑劑組成的這一組，其中所述潤滑劑是以這樣的含量存在的，使得該含量足以允許該配方的壓緊劑型能從機械壓片機被射出而不破裂，但該含量又小於對該壓緊劑型的崩解和/或溶解會產生不良影響的量，或者小於會阻礙該配方粘結的含量；所述藥物配方的特徵在於約75％的所述噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽能在約30分鐘內溶解在磷酸鹽緩衝介質中。
80．權利要求30的藥物配方的生產方法，該方法包括用下列成分配製(a)治療有效量的噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽作為活性藥劑，(b)一種潤滑劑，選自由除了氫化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶於水的潤滑劑和水溶性潤滑劑組成的這一組，其中所述潤滑劑是以這樣的含量存在的，使得該含量足以允許該配方的壓緊劑型能從機械壓片機被射出而不破裂，但該含量又小於對該壓緊劑型的崩解和/或溶解會產生不良影響的量，或者小於會阻礙該配方粘結的含量；和(c)一種粘合劑，選自由玉米澱粉USP、預凝膠化玉米澱粉、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和乙基纖維素組成的這一組，其中所述粘合劑是以這樣的含量存在的，使得該含量能足以形成大規模壓緊造粒物，但該含量又小於會導致所述配方的壓緊劑型硬得不能崩解的含量；所述藥物配方的特徵在於約75％的所述噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽能在約30分鐘內溶解在磷酸鹽緩衝介質中。
81．權利要求37的藥物配方的生產方法，該方法包括用下列成分配製(a)治療有效量的噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽作為活性藥劑，(b)一種潤滑劑，選自由除了氫化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶於水的潤滑劑和水溶性潤滑劑組成的這一組，其中所述潤滑劑是以這樣的含量存在的，使得該含量足以允許該配方的壓緊劑型能從機械壓片機被射出而不破裂，但該含量又小於對該壓緊劑型的崩解和/或溶解會產生不良影響的量，或者小於會阻礙該配方粘結的含量；(c)一種粘合劑，選自由玉米澱粉USP、預凝膠化玉米澱粉、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和乙基纖維素組成的這一組，其中所述粘合劑是以這樣的含量存在的，使得該含量能足以形成大規模壓緊造粒物，但該含量又小於會導致所述配方的壓緊劑型硬得不能崩解的含量；(d)一種填料和(e)一種滑動劑，選自由可溶性填料、澱粉、改性澱粉和微晶纖維素組成的這一組，其中所述滑動劑是以這樣的含量存在的，使得該含量能足以確保含有該配方的造粒(物)在機械壓片機中的流動能足以保持從配方到配方的均勻的重量控制，並能防止該配方粘結到所述壓片機的上、下孔中，但該含量又小於會妨礙該配方的粘合特性的含量；所述藥物配方的特徵在於約75％的所述噁丙秦的鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽能在約30分鐘內溶解在磷酸鹽緩衝介質中。
全文摘要
本發明提供一種藥物上可接受且能產生預期治療反應、呈含有噁丙秦鉀鹽、鈉鹽或Tris鹽的片劑、caplet或其它壓緊劑型的經口給藥用藥物配方,本藥物配方的片劑、caplet或其它壓緊劑形一般能在約30分鐘內在磷酸鹽緩衝介質中溶解約75%。
文檔編號A61K31/421GK1225580SQ97196583
公開日1999年8月11日 申請日期1997年5月14日 優先權日1996年5月20日
發明者M·E·阿達姆斯, S·德塞, A·卡裡姆, K·保羅, D·J·沙夫, D·J·佐爾德 申請人:G·D·瑟爾公司