大麻素受體配體及其用途的製作方法

2023-06-05 02:21:51 1

專利名稱：大麻素受體配體及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為大麻素受體配體的雙環吡唑基和咪唑基化合物，尤其是CB1受體拮抗劑，和其治療通過大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症和/或障礙的用途。
背景技術：
由於肥胖症日益流行和相關的健康危險的增加，其是公共衛生所主要關心的問題。肥胖症和超重通常用體重指數(BMI)加以定義，其與總體脂肪有關，並利用其評估疾病的相對危險性。BMI是用公斤為單位的體重除以以米為單位的身高的平方來計算的(kg/m2)。超重被典型地定義為BMI在25-29.9kg/m2，肥胖症被典型地定義為BMI為30kg/m2。參見，例如，NationalHeart，Lung，and Blood Institute，「鑑定、評價、及治療成年人超重和肥胖的臨床指南」(Clinical Guidelines on the Identification，Evaluation，andTreatment of Overweight and Obesity in Adults)，The Evidence Report，Washington，DCU.S.Department of Health and Human Services，NIHpublication no.98-4083(1998).
肥胖症增加受到人們的關注，因為大量的健康風險與肥胖症有關，包括冠心病、中風、高血壓症、II型糖尿病、血脂異常、睡眠呼吸暫停、骨關節炎、膽囊疾病、抑鬱症和某些形式的腫瘤(例如，子宮內膜，乳房，前列腺，和結腸)。肥胖症的負面健康結果使得其在美國成為可預防的死亡的第二個主要原因，並對社會造成了顯著的經濟的和社會心理的影響。見，McGinnisM，Foege WH.，″在美國死亡的實際原因(Actual Causes of Death in the UnitedStates)″，JAMA，270，2207-12(1993)。
目前，人們已經承認肥胖症是一種需要進行治療的慢性疾病，以減少與其有關的健康風險。儘管體重減輕是一種重要的治療結果，但肥胖症控制的主要目標之一是改善心血管和代謝值，以減少與肥胖症相關的發病率和致死率。已經表明，5-10％的體重減輕可以基本上改善代謝值，例如血糖、血壓和脂類濃度。因此，人們相信5-10％的有目的減少體重可以減少發病率和致死率。
現行控制肥胖症的處方藥物通常利用引起飽腹感或降低飲食的脂肪吸收來控制肥胖症。飽腹感是通過增加去甲腎上腺素、血清素或兩者的突觸水平來獲得的。例如，血清素受體亞型1B、1D和2C和1-和2-腎上腺素能受體的刺激作用能通過調節飽腹感來降低食物攝入。見，Bray GA，″The NewEra of Drug Treatment.Pharmacologic Treatment of ObesitySymposiumOverview，″Obes Res.，3(suppl 4)，415s-7s(1995)。腎上腺素的試劑(例如，二乙胺苯丙酮，甲基苯異丙基苄胺，苯基雙五甲烯四氮嗪，氯苯咪吲哚，和苯丁胺)通過調節中樞去甲腎上腺素和多巴胺受體經過兒茶酚胺釋放的促進而起作用。以前的腎上腺素降低體重藥物(例如，安非他明，脫氧麻黃鹼，和苯甲嗎啉)，其強烈地參與多巴胺路徑，由於其濫用的危險而不再建議使用。苯氟拉明和右芬氟拉明，二者都是用於調節食慾的血清素激活試劑，不再適宜使用。
近年來，已經建議CB1大麻素受體拮抗劑/反向激動劑作為可能的食慾抑制劑。見，例如，Arnone，M.，等人，″SR141716對糖和乙醇攝取的選擇性抑制，中心大麻素(CB1)受體拮抗劑(Selective Inhibition of Sucrose andEthanol Intake by SR141716，an Antagonist of CentralCannabinoid(CB1)Receptors)″，Psychopharmacol，132，104-106(1997)；Colombo，G.，等人，″服用大麻素受體拮抗劑SR141716後的食慾抑制和體重減輕(Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid AntagonistSR141716)″，LifeSci.，63，PL113-PL117(1998)；Simiand，J.，等人，″SR141716，a CB1 Cannabinoid Receptor Antagonist，Selectively Reduces Sweet FoodIntake inMarmose，″Behav.Pharmacol.，9，179-181(1998)；and Chaperon，F.，等人，″Involvement of Central Cannabinoid(CB1)Receptors in theEstablishment of Place Conditioning in Rats，″Psychopharmacology，135，324-332(1998)。對於大麻素CB1和CB2受體調節劑的綜述，見Pertwee，R.G.，″Cannabinoid Receptor LigandsClinical and NeuropharmacologicalConsiderations，Relevant to Future Drug Discovery and Development，″Exp.Opin.Invest.Druas，9(7)，1553-1571(2000)。
儘管正在進行研究，但是目前仍然需要一種更有效的和安全的治療法以減少或預防體重增加。
除了肥胖症之外，也存在未能滿足治療酒精濫用的需要。在美國，酒精中毒影響了大約10.9百萬男子和4.4百萬婦女。每年大約100,000名死亡是由於酒精濫用或酒精依賴性的結果。與酒精中毒有關的健康危險包括運動控制力和作出判斷的能力的減弱，癌症，肝臟疾病，先天缺陷，心臟病，藥物/藥物相互作用，胰腺炎和人際關係的問題。研究認為內源性的大麻素類特性在乙醇攝入的控制中起到關鍵的作用。內原性的CB1受體拮抗劑SR-141716A已經顯示了其能夠在大鼠和小鼠中阻礙自發的乙醇攝入。見，Arnone，M.，等人，″SR141716對糖和乙醇攝取的選擇性抑制，中心大麻素(CB1)受體拮抗劑(Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake bySR141716，an Antagonist of Central Cannabinoid(CB1)Receptors)″，Psychopharmacol，132，104-106(1997).對於綜述，見Hungund，B.L和B.S.Basavarajappa，″Are Anandamide and Cannabinoid Receptors involved inEthanol Tolerance？A Review of the Evidence，″Alcohol Alcoholism.35(2)126-133，2000。
現行用於酒精濫用或與酒精依賴性的治療，通常使患者受到非依從性或可能的肝臟毒性的困擾；因此，對於酒精濫用/依賴性更有效治療的需要尚遠未滿足。
發明概述本發明提供了作為大麻素受體配體(尤其是CB1受體拮抗劑)的式(I)或(II)的化合物 其中A是氮，B是碳，或A是碳，B是氮；R0是任選被一個或多個取代基取代的芳基，或任選被一個或多個取代基取代的雜芳基(優選，R0是取代的苯基，更優選被一至三個獨立地選自下列取代基取代的苯基滷素(優選氯或氟)、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、滷素取代的(C1-C4)烷基(優選氟取代的烷基)和氰基，最優選R0是2-氯苯基、2-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基或2，4-二氟苯基)；R1是任選被一個或多個取代基取代的芳基、任選被一個或多個取代基取代的雜芳基、-CH＝CH-R1a、或-CH2CH2-R1a，其中R1a是氫或選自(C1-C8)烷基、3至8元部分或完全飽和的碳環、3至6元部分或完全飽和雜環、芳基、雜芳基的化學部分，其中化學部分任選被一個或多個取代基取代；X是一根鍵或-C(R2a)(R2b)，其中R2a和R2b每個獨立地是氫、(C1-C4)烷基、或滷素取代的(C1-C4)烷基(優選，R2a和R2b兩個都是氫)；R3a和R3b各自獨立地是氫，(C1-C4)烷基，或滷素取代的(C1-C4)烷基；和R4是選自(C1-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、3至8元部分或全部飽和碳環、雜芳基(C1-C3)烷基、5-6元內酯、5至6元內醯胺、和3至8元部分或全部飽和雜環的化學部分，其中所述化學部分任選被一個或多個取代基取代；其藥學可接受的鹽，化合物或鹽的前體藥物，或化合物、鹽或前體藥物的溶劑化物或水合物；條件是當化合物是式(II)的化合物時，當X是一根鍵時，R3a和R3b兩個不都是氫。
在本發明的一個優選實施方案中，提供了式(III)或(IV)的化合物 其中
A，B，X，R2a，R2b，R3a，R3b和R4如以上所定義；R0a，R0b，R1b，和R1c每個獨立地是滷素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基，滷素取代的(C1-C4)烷基，或氰基；和n和m每個獨立地是0，1或2；其藥學可接受的鹽，化合物或鹽的前體藥物，或化合物、鹽或前體藥物的溶劑化物或水合物條件是當化合物是式(IV)的化合物時，當X是一根鍵時，R3a和R3b兩個不都是氫。
在本發明的優選實施方案中，R4是選自(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基、3至8元部分或全部飽和碳環、和3至8元部分或全部飽和雜環的化學部分，其中所述化學部分任選被一個或多個取代基取代。
更優選，R4是(C1-C8)烷基，滷素取代的(C1-C8)烷基(優選，氟取代的(C1-C8)烷基)，環戊基，環己基，哌啶-1-基，吡咯烷-1-基，或嗎啉-1-基。
優選R0和R1各自獨立地是被1至3個取代基取代的苯基，其中取代基獨立地選自滷素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、滷素取代的(C1-C4)烷基和氰基；更優選，R0和R1各自獨立地是被1至2個取代基取代的苯基，其中取代基獨立地選自氯、氟、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、氟取代的(C1-C4)烷基和氰基；最優選，R0是2-氯苯基，2-氟苯基，2，4-二氯苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，或2，4-二氟苯基；和R1是4-氯苯基，4-氰基苯基或4-氟苯基。
優選具有式(I)的化合物，其中A是氮、B是碳和X是一根鍵，包括2-(2-氯-苯基)-5-異丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-5，6-二氫-2H-吡咯並[3，4-c]吡唑-4-酮；2-(2-氯-苯基)-5-異丙基-3-(4-氰基-苯基)-5，6-二氫-2H-吡咯並[3，4-c]吡唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5，6-二氫-2H-吡咯並[3，4-c]吡唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-環己基-5，6-二氫-2H-吡咯並[3，4-c]吡唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-異丙基-5，6-二氫-2H-吡咯並[3，4-c]吡唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5，6-二氫-2H-吡咯並[3，4-c]吡唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-5-環己基-2-(2，4-二氯-苯基)-5，6-二氫-2H-吡咯並[3，4-c]吡唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-異丙基-5，6-二氫-2H-吡咯並[3，4-c]吡唑-4-酮；3-(4-氰基-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5，6-二氫-2H-吡咯並[3，4-c]吡唑-4-酮；2-(2-氯-苯基)-5-異丙基-3-(4-氯-苯基)-5，6-二氫-2H-吡咯並[3，4-c]吡唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5，6-二氫-2H-吡咯並[3，4-c]吡唑-4-酮；和3-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-環己基-5，6-二氫-2H-吡咯並[3，4-c]吡唑-4-酮；其藥學可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的溶劑化物或水合物。
更優選的化合物包括2-(2-氯-苯基)-5-異丙基-3-(4-氰基-苯基)-5，6-二氫-2H-吡咯並[3，4-c]吡唑-4-酮；2-(2-氯-苯基)-5-異丙基-3-(4-氯-苯基)-5，6-二氫-2H-吡咯並[3，4-c]吡唑-4-酮；和3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5，6-二氫-2H-吡咯並[3，4-c]吡唑-4-酮；其藥學可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的溶劑化物或水合物。
優選具有式(I)的化合物，其中A是氮、B是碳和X是-C(R2a)(R2b)-，包括3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-異丙基-2，5，6，7-四氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-4-酮；3-(4-氰基-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-異丙基-2，5，6，7-四氫-吡唑[4，3-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，5，6，7-四氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-4-酮；3-(4-氰基-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，5，6，7-四氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-環己基-2，5，6，7-四氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-異丙基-2，5，6，7-四氫-吡唑[4，3-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，5，6，7-四氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-5-環己基-2-(2，4-二氯-苯基)-2，5，6，7-四氫-吡唑[4，3-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-異丙基-2，5，6，7-四氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，5，6，7-四氫-吡唑[4，3-c]吡啶-4-酮；和3-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-環己基-2，5，6，7-四氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-4-酮；其藥學可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的溶劑化物或水合物。
優選具有式(I)的化合物，其中A是碳、B是氮和X是一根鍵，包括2-(2-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-5-異丙基-5，6-二氫-3H-吡咯並[3，4-d]咪唑-4-酮；2-(2-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5，6-二氫-3H-吡咯並[3，4-d]咪唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-[1-(1-氯-乙烯基)-丙烯基]-5-環己基-5，6-二氫-3H-吡咯並[3，4-d]咪唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-異丙基-5，6-二氫-3H-吡咯並[3，4-d]咪唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5，6-二氫-3H-吡咯並[3，4-d]咪唑-4-酮；3-(4-氯-苯基)-5-環己基-2-(2，4-二氯-苯基)-5，6-二氫-3H-吡咯並[3，4-d]咪唑-4-酮；2-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-5-異丙基-5，6-二氫-3H-吡咯並[3，4-d]咪唑-4-酮；2-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5，6-二氫-3H-吡咯並[3，4-d]咪唑-4-酮；和2-(3-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基)-5-環己基-5，6-二氫-3H-吡咯並[3，4-d]咪唑-4-酮；其藥學可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的溶劑化物或水合物。
優選具有式(I)的化合物，其中A是碳、B是氮和X是-C(R2a)(R2b)-，包括3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-異丙基-3，5，6，7-四氫-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-3，5，6，7-四氫-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-環己基-3，5，6，7-四氫-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-異丙基-3，5，6，7-四氫-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-3，5，6，7-四氫-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-5-環己基-2-(2，4-二氯-苯基)-3，5，6，7-四氫-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-異丙基-3，5，6，7-四氫-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-3，5，6，7-四氫-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-酮；和3-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-環己基-3，5，6，7-四氫-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-酮；其藥學可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的溶劑化物或水合物。
本文中描述的一些化合物可以含有至少一個手性中心；因此，本領域技術人員將完全了解在此舉例說明和討論的化合物的所有立體異構體(例如，對映體和非對映異構體)都包括在本發明的範圍之內。另外，化合物的互變異構形式也在本發明範圍內。本領域技術人員將認識到化學部分例如α-氨基醚或α-氯代胺可能太不穩定而難以分離；因此，這樣的部分不能組成本發明的一部分。
已經顯示本發明的化合物是有效的大麻素受體配體(尤其是CB1受體拮抗劑)。相應地，本發明的另一個方面是藥物組合物，其包括(1)本發明的化合物，和(2)藥學可接受的賦形劑，稀釋劑，或載體。優選，組合物包括治療有效量的本發明的化合物。組合物也可以含有至少一種其他的藥學試劑(本文所描述)。優選的試劑包括菸鹼受體部分激動劑、阿片受體拮抗劑(例如，拿淬松(naltrexone)和納美酮芬)、擬多巴胺藥(例如，阿樸嗎啡)、注意力缺陷障礙(包括注意力缺陷機能亢進障礙(ADHD)的ADD)試劑(例如，RitalinTM，StratterawTM，ConcertawTM和AdderallwTM)、和抗肥胖藥(本文下面所描述)。
在本發明的又一個實施方案中，一種治療動物中由大麻素受體(優選CB1受體)拮抗劑調節的疾病、病症或障礙的方法，包括給予需要這種治療的動物治療有效量的本發明化合物(或其藥物組合物)的步驟。
由大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症和/或障礙包括進食障礙(例如，暴飲暴食障礙，厭食，和貪食症)，體重減輕或體重控制(例如，減少卡路裡或食物攝入，和/或抑制食慾)，肥胖症，抑鬱症，非典型的抑鬱症，躁鬱症，精神異常，精神分裂症，行為成癮，與回報相關的行為抑制(例如，條件性位置迴避，例如古柯鹼-和嗎啡-誘導的條件性位置偏好的抑制)，物質濫用，上癮性障礙，衝動行為，酒精中毒(例如，酒精濫用，成癮和/或依賴性，包括對酒精攝入的節制、渴望降低和復發預防的治療)，菸草濫用(例如，香菸成癮，中止和/或依賴性，包括對吸菸的渴望降低和復發預防的治療)，麻痺性痴呆(包括記憶降低，阿爾茨海默氏病，老年麻痺性痴呆，血管麻痺性痴呆，輕微的認知削弱，與年齡相關的認知下降，和輕微的神經認知障礙)，男性性機能障礙(例如，勃起困難)，癲癇發作障礙，癲癇，炎症，胃腸機能紊亂(例如，胃腸運動性或腸動力機能障礙)，注意力欠缺障礙(ADD/ADHD)，帕金森氏症，和II型糖尿病。在一個優選實施方案中，在治療體重減輕、肥胖症、貪食症、ADD/ADHD、帕金森氏症、麻痺性痴呆、酒精中毒和/或菸草濫用中使用本方法。
本發明的化合物可以與其它藥劑聯合用藥。優選的藥劑包括菸鹼受體部分激動劑，阿片受體拮抗劑(例如，拿淬松(包括拿淬松長效製劑)，安塔布司，和納美酮芬)，多巴胺類藥物(例如，阿樸嗎啡)，ADD/ADHD藥劑(例如，鹽酸哌醛甲酯(例如RitalinTM和ConcertaTM)，阿託莫西汀(例如，StratteraTM)，和安非他明(例如，AdderallTM))和抗肥胖症藥劑，例如阿樸-B/MTP抑制劑，11β-羥基類甾醇脫氫酶-1(11β-HSD 1型)抑制劑，肽YY3-36或其類似物，MCR-4激動劑，CCK-A激動劑，一元胺再攝取抑制劑，擬交感神經藥藥劑，β3腎上腺素能受體激動劑，多巴胺受體激動劑，促黑素細胞激素受體類似物，5-HT2c受體激動劑，黑色素濃縮激素受體拮抗劑，瘦素，瘦素類似物，瘦素受體激動劑，甘丙肽受體拮抗劑，脂肪酶抑制劑，鈴蟾素受體激動劑，神經肽-Y受體拮抗劑(例如，NPY Y5受體拮抗劑，例如在本文下面所描述的那些)，thyromimetic藥劑，脫氫異雄甾酮或其類似物，糖皮質激素受體拮抗劑，增食因子受體拮抗劑，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑，睫狀神經營養因子，人與刺豚鼠相關的蛋白質拮抗劑，ghrelin受體拮抗劑，組胺3受體拮抗劑或反向激動劑，和神經介肽U受體激動劑，等等。
可以下列的方式施行聯合治療(a)包含本發明的化合物、至少一種本文描述的其他藥學藥劑和藥學可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的單一藥物組合物；或(b)兩個分開的藥物組合物，包括(i)包括本發明化合物和藥學可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的第一成分，和(ii)包含至少一種本文描述的其他藥劑和藥學可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的第二成分。可以同時或依次和以任何順序給予藥物組合物。
在本發明的又一個方面，為消費者的使用提供了藥學試劑盒，用於治療動物中由大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症或障礙。試劑盒包括a)包括本發明化合物的合適劑型；和b)說明用該劑型治療由大麻素受體(尤其是CB1受體)拮抗劑調節的疾病、病症或障礙的用法的說明書。
在本發明的又一個實施方案中，藥學試劑盒包括a)第一劑型，包括(i)本發明的化合物和(ii)藥學可接受的載體、賦形劑或稀釋劑；b)第二劑型，包括(i)本文描述的其他藥學藥劑，和(ii)藥學可接受的載體、賦形劑或稀釋劑；和c)容器。
定義本文中使用的術語「烷基」是指通式CnH2n+1的烴基團。烷烴基團可以是直鏈或支鏈的。例如，術語「(C1-C6)烷基」是指含有1至6個碳原子的單價的、直鏈或支鏈脂族基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，新戊基，3，3-二甲丙基，己基，2-甲基戊基，等等)。類似地，烷氧基、醯基(例如烷醇)、烷基氨基、二烷基氨基和烷硫基的烷基部分(即烷基部分)具有與上述相同的定義。當指出為「任選取代的」時，烷烴基團或烷基部分可以是未被取代的，或被一個或多個取代基(通常為一至三個取代基，除了在滷素取代基的情況下為例如全氯或全氟烷基)取代，取代基獨立地選自在「取代」定義中列出的取代基。「滷素取代的烷基」是指被一個或多個滷素原子取代的烷基(例如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基全氟乙基等等)。當被取代時，烷烴基團或烷基部分優選被1至3個氟取代基取代，或被1或2個獨立地選自(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C2-C3)烯基、芳基、雜芳基、3至6元雜環、氯、氰基、羥基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)、羥基(C2-C3)烷基氨基、或酮基(氧代)的取代基所取代，且更優選，1至3個氟基團，或1個選自(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C6)芳基、6元雜芳基、3至6元雜環、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二-(C1-C2)烷基氨基的取代基。
術語「部分或全部飽和的碳環」(也稱為「部分或全部飽和的環烷基」)是指非芳香性的環，其部分或全部氫化，並可以以單環、雙環或螺環的形式存在。除非另外具體說明，碳環通常是3至8元環。例如，部分或全部飽和碳環(或環烷基)包括基團例如環丙基、環丙烯基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環已二烯基、降冰片基(二環[2.2.1]庚基)、降冰片烯基(norbornenyl)、二環[2.2.2]辛基，等等。當標明為「任選取代的」時，部分飽和或全部飽和的環烷基可以未被取代，或被一個或多個取代基(典型地一個至三個取代基)取代，取代基獨立地選自在下面「取代」定義中列出的取代基。取代的碳環還包括其中碳環與苯環稠合的基團(例如茚滿基)。碳環基團可以通過碳環系統之內的任何一個碳原子與化學本體或部分相連接。當取代時，碳環基團優選被1或2個獨立地選自下列的取代基取代(C1-C3)烷基，(C2-C3)烯基，(C1-C6)亞烷基(alkylidenyl)，芳基，雜芳基，3至6元雜環，氯，氟，氰基，羥基，(C1-C3)烷氧基，芳氧基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，二-(C1-C4)烷基氨基，氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，羥基(C2-C3)烷基氨基，或酮基(氧代)，且更優選1或2個由獨立地選自(C1-C2)烷基、3至6元雜環、氟、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二-(C1-C2)烷基氨基的取代基取代。類似地，基團的任何環烷基部分(例如環烷基烷基，環烷基氨基等等)具有與上述相同的定義。
術語「部分飽和或全部飽和的雜環(heterocyclic ring)」(也稱為「部分飽和或全部飽和的雜環(heterocycle)」)是指非芳香性的環，其部分或全部氫化，並可以以單環、雙環或螺環的形式存在。除非另外具體說明，雜環通常是含有1至3個雜原子(優選1或2個雜原子)的3至6元環，雜原子獨立地選自硫、氧和/或氮。部分飽和或全部飽和的雜環包括基團例如環氧基，氮雜環丙烯基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，二氫吡啶基，吡咯烷基，N-甲基吡咯烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，哌啶基，哌嗪基，吡唑烷基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，2H-色烯基，噁嗪基，嗎啉基，硫嗎啉代，四氫噻吩基，四氫噻吩基1，1-二氧化物，等等。當標明為「任選被取代的」時，部分飽和或全部飽和的雜環基團可以未被取代，或被一個或多個取代基(典型地一個至三個取代基)取代，取代基獨立地選自在下面「取代」定義中列出的取代基。取代的雜環包括其中雜環稠合至芳基或雜芳基環的基團(例如，2，3-二氫苯並呋喃基，2，3-二氫吲哚基，2，3-二氫苯並噻吩基，2，3-二氫苯並噻唑基，等等)。當取代時，雜環基團優選被1或2個獨立地選自下列的取代基取代(C1-C3)烷基，(C3-C6)環烷基，(C2-C4)烯基，芳基，雜芳基，3至6元雜環，氯，氟，氰基，羥基，(C1-C3)烷氧基，芳氧基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，二-(C1-C3)烷基氨基，氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，或酮基(氧代)，且更優選被1或2個獨立地選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C6)芳基、6元雜芳基、3至6元雜環或氟的取代基取代。雜環基團可以通過雜環系統之內的任何一個環原子與化學本體或部分相連接。類似地，基團的任何雜環部分(例如雜環取代的烷基，雜環羰基等等)具有與上述相同的定義。
術語「芳基」或「芳香碳環」是指具有單環(例如苯基)或稠環體系(例如萘，蒽，菲等等)的芳香部分。典型的芳基是6至10元芳香碳環。當標明為「任選被取代的」時，芳基可以未被取代，或被一個或多個取代基(優選不超過三個取代基)取代，取代基獨立地選自在下面「取代」定義中列出的取代基。取代的芳基包括一連串的芳香部分(例如，聯苯基，三聯苯基，苯基萘基，等等)。當取代時，芳香部分優選被1或2個獨立地選自下列的取代基取代(C1-C4)烷基，(C2-C3)烯基，芳基，雜芳基，3至6元雜環，溴，氯，氟，碘，氰基，羥基，(C1-C4)烷氧基，芳氧基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，二-(C1-C3)烷基氨基，或氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，且更優選，1或2個獨立地選自(C1-C4)烷基、氯、氟、氰基、羥基或(C1-C4)烷氧基的取代基。芳基可以通過芳香環系統之內的任何一個碳原子與化學本體或部分相連接。類似地，芳醯基或芳醯氧基(即(芳基)-C(O)-O-)的芳基部分(即芳香部分)具有與上述相同的定義。
術語「雜芳基」或「雜芳香環」是指在5至10元芳香環系統內含有至少一個雜原子(例如氧，硫，氮或其組合)的芳香部分(例如，吡咯基，吡啶基，吡唑基，吲哚基，吲唑基，噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，噁唑基，咪唑基，四唑基，三嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基，嘌呤基，苯並咪唑基，喹啉基，異喹啉基，苯並噻吩基，苯並噁唑基，等等)。雜芳香部分可以由單環或稠環體系組成。典型的單雜芳基環是含有一至三個獨立地選自氧、硫和氮雜原子的5至6元環，典型的稠合雜芳基環系是含有一至四個獨立地選自氧、硫和氮雜原子的9至10元環系。當標明為「任選被取代的」時，雜芳基可以未被取代，或被一個或多個取代基(優選不超過三個取代基)取代，取代基獨立地選自在下面「取代」定義中列出的取代基。當取代時，雜芳香部分優選被1或2個獨立地選自下列的取代基取代(C1-C4)烷基，(C2-C3)烯基，芳基，雜芳基，3至6元雜環，溴，氯，氟，碘，氰基，羥基，(C1-C4)烷氧基，芳氧基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，二-(C1-C3)烷基氨基，或氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，且更優選，1或2個獨立地選自(C1-C4)烷基、氯、氟、氰基、羥基或(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二-(C1-C2)烷基氨基的取代基。雜芳基可以通過芳香環系統之內的任何一個原子與化學本體或部分相連接。(例如，咪唑-1-基，咪唑-2-基，咪唑-4-基，咪唑-5-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶-5-基，或吡啶-6-基)。類似地，雜芳醯基或雜芳醯氧基(即(雜芳基)-C(O)-O-)的雜芳基部分(即雜芳香的部分)具有與上述相同的定義。
術語「醯基」是指氫、烷基、部分飽和或全部飽和的環烷基、部分飽和或全部飽和的雜環、芳基和雜芳基取代的羰基。例如，醯基包括基團例如(C1-C6)烷醯基(例如，甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，戊醯，辛醯基，叔丁基乙醯基，等等)，(C3-C6)環烷基羰基(例如，環丙基羰基，環丁基羰基，環戊基羰基，環己基羰基，等等)，雜環羰基(例如，吡咯烷基羰基，吡咯烷-2-酮-5-羰基，哌啶基羰基，哌嗪基羰基，四氫呋喃基羰基，等等)，芳醯基(例如，苯甲醯基)和雜芳醯基(例如，苯硫基-2-羰基，苯硫基-3-羰基，呋喃基-2-羰基，呋喃基-3-羰基，1H-吡咯甲醯-2-羰基，1H-吡咯甲醯-3-羰基，苯並[b]苯硫基-2-羰基，等等)。另外，醯基的烷基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基部分可以是上面相應定義中所描述的任何一種基團。當標明為「任選被取代的」時，醯基可以未被取代，或任選被一個或多個取代基(典型地一個至三個取代基)取代，取代基獨立地選自在下面「取代」定義中列出的取代基，或醯基的烷基、環烷基、雜環、和雜芳基部分可以分別被上述優選和更加優選的所列的取代基取代。
術語「取代的」具體地預見並允許一種或多種本領域常見的取代。然而，本領域技術人員通常了解應該如此選擇取代基，以便對化合物的藥理學特徵沒有不利影響、或對藥物的使用沒有不利的幹擾。上面所定義的任何合適的取代基包括(C1-C6)烷基，(C3-C7)環烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)亞烷基(alkylidenyl)，芳基，雜芳基，3至6元雜環，滷素(例如，氯，溴，碘和氟)，氰基，羥基，(C1-C6)烷氧基，芳氧基，硫氫基(巰基)，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，氨基，單或二-(C1-C6)烷基氨基，季銨鹽，氨基(C1-C6)烷氧基，氨基羧酸酯(即(C1-C6)烷基-O-C(O)-NH-)，羥基(C2-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷硫基，氰基氨基，硝基，(C1-C6)氨基甲醯基，酮基(氧代)，醯基，(C1-C6)烷基-CO2-，羥乙醯基，甘氨醯，肼基，脒基，氨磺醯基，磺醯基，亞硫醯基，硫基(C1-C6)烷基-C(O)-，硫基(C1-C6)烷基-CO2-，和其組合。在取代組合的情況下，例如「取代的芳基(C1-C6)烷基」，或者芳基或者烷基可以被取代，或芳基和烷基兩者都可以被一個或多個取代基(典型地一至三個取代基，除在全滷素取代的情況下之外)取代。芳基或雜芳基取代的碳環或雜環基團可以是稠環(例如，茚滿基，二氫苯並呋喃基，二氫吲哚基，等等)。
術語「溶劑化物」是指由式(I)或(II)(包括其前體藥物和藥學可接受的鹽)代表的化合物與一或多種溶劑分子的分子配合物。這種溶劑分子是在藥學領域通常使用的那些，已知其對於接受者是無害的，例如水、乙醇等等。
術語「水合物」是指其中溶劑分子是水的複合物。
術語「保護基」或「Pg」是指在化合物上通常用於封閉或保護特定官能團、同時使該化合物上其它官能團反應的取代基。例如，「氨基-保護基」是連接至氨基的取代基，其在化合物中封閉或保護氨基官能團。合適的氨基-保護基包括乙醯基，三氟乙醯基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBz)和9-芴基亞甲氧基羰基(Fmoc)。類似地，「羥基-保護基」是指封閉或保護羥基官能團的羥基的取代基。合適的保護基包括乙醯基和甲矽烷基。「羧基-保護基」是指封閉或保護羧基官能團的羧基的取代基。常見的羧基-保護基包括-CH2CH2SO2Ph，氰乙基，2-(三甲基甲矽烷基)乙基，2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基，2-(對-甲苯磺醯)乙基，2-(對-硝基苯基亞硫基)乙基，2-(二苯基膦基)-乙基，硝基乙基等等。對於保護基及其用途的概述，見T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley Sons，New York，1991。
短語「治療有效量」是指本發明化合物的下列的量(i)治療或預防具體的疾病、病症或障礙，(ii)減輕、緩解或消除具體疾病、病症或障礙的一種或多種症狀，或(iii)預防或延緩本文描述的具體疾病、病症或障礙的一種或多種症狀的發病。
術語「動物」是指人(男人或女人)，陪伴動物(例如，狗，貓和馬)，食物源動物，動物園動物，海洋動物，鳥及其它相似的動物物種。「食用動物」是指是指食物源動物例如牛，豬，羊和家禽。
短語「藥學可接受的」表示物質或組合物必須與包含一種製劑的另一個組分和/或用該製劑治療的哺乳動物是化學上和/或毒理學相容的。
術語「治療(treating)」、「治療(treat)」或「治療(treatment)」既包括預防，即預防性治療，也包括姑息治療。
術語「由大麻素受體調節的」或「大麻素受體的調節」是指大麻素受體的活化或去活化。例如，配體可以作為激動劑，部分激動劑，反向激動劑，拮抗劑，或部分拮抗劑。
術語「拮抗劑」包括完全拮抗劑和部分拮抗劑兩者，以及反向激動劑。
術語「CB-1受體」是指G蛋白偶合的1型大麻素受體。
術語「本發明的化合物」(除非另外具體指明)是指式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物，其前體藥物，該化合物和/或前體藥物的藥學可接受的鹽，和該化合物、鹽和/或前體藥物的水合物或溶劑化物，以及所有的立體異構體(包括非對映異構體和對映體)、互變異構體和同位素標記的化合物。
本文中使用的、在環內畫有圓圈的結構表示芳香性。例如，當A是氮且B是碳時，下列化學部分表示吡唑環；當A是碳且B是氮時，該化學部分表示咪唑。
詳細說明本發明提供了用於治療由大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症和/或障礙的化合物以及其藥學製劑。
本發明的化合物可以由包括類似於化學領域熟知的那些合成路線來合成，特別按照本文包含的說明來合成。起始原料通常得自於商業渠道，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)，或使用本領域技術人員熟知的方法製備(例如，按照通常在Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for OrganicSynthesis，v.1-19，Wiley，New York(1967-1999ed.)、或Beilstein Handbuchder organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括補編(也可通過Beilstein在線資料庫得到)中描述的方法來製備)。
為了說明性的目的，下面描述的反應路線提供了合成本發明的化合物以及關鍵中間體的可能路線。為了更加詳細說明個別的反應步驟，見下面實施例部分。本領域技術人員將會完全了解其它合成路線可以用來合成本發明的化合物。儘管具體的起始原料和試劑在反應路線中作出了描述並在下面進行了討論，可以容易地替換其它起始原料和試劑，以提供各種衍生物和/或反應條件。另外，按照如下所述方法製備的許多化合物可以按照本公開內容、使用本領域技術人員熟知的常規化學方法來進一步加以修飾。
在本發明化合物的製備中，可能必須保護中間體的遠程(remote)官能團(例如伯或仲胺)。這種保護的需要將根據該遠程官能團的性質和製備方法的條件來改變。合適的氨基-保護基(NH-Pg)包括乙醯基，三氟乙醯基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBz)和9-芴基亞甲氧基羰基(Fmoc)。本領域技術人員可以容易地確定需要這種保護。對於保護基及其用途的概述，見T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley Sons，New York，1991。
反應路線I列出了可以用於提供本發明化合物的一般方法，其中A是氮，B是碳，X是一根鍵且R3a和R3b兩個都是氫。
反應路線I吡唑中間體I-1a可以使用PCT申請WO 94/13644中描述的方法來製備。例如，2-氰基-3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯可以與所需要的肼(R0-NHNH2)、在非反應性的鹼(例如三乙胺)的存在下、在極性溶劑(例如乙醇)中反應。使用J.Heterocvclic Chem，24，267(1987)中描述的方法，中間體I-1a的氨基官能團可以用碘替換。例如，在亞硝酸異戊酯的存在下，在非質子溶劑(例如乙腈)中用碘處理中間體I-1a。使用本領域技術人員熟知的常規溴化方法，可以將溴基團引入到中間體I-1b上所懸掛的甲基上。例如，可以在自由基引發劑例如2，2』-偶氮二異丁腈(AIBN)的存在下，用N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)處理中間體I-1b。然後在鹼(例如鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鉀)的存在下，通過用所需要的胺(R4-NH2)處理溴代中間體I-1c引入胺官能團。內醯胺環是首先將酯水解為相應的羧酸、接著形成醯胺鍵而形成的。使用本領域技術人員熟知的標準方法可以將酯水解。例如，可以在高溫下用強鹼(例如氫氧化鉀)處理氨基中間體I-1d，接著進行酸化。使用標準條件，例如用1-丙烷磷酸環酐和三乙胺處理，可以形成醯胺鍵。最後，可以在四(三苯基膦)鈀(O)和氟化銫的存在下、在高溫(例如100℃)，使用所需要的硼酸(R1B(OH)2)或錫試劑(R1SnR3)替換碘基團，引入R1基團。
反應路線II圖解說明了本發明化合物的合成途徑，在該化合物中A是氮，B是碳，X是-C(R2a)(R2b)-。
反應路線II反應路線II詳述了結構I-B的化合物的合成路線。起始原料3-甲醯基取代的吡唑I-2a可以利用類似於P.J.Connolly等人Bioorg. Med.Chem.Lett.，9，979984(1999)中描述的那些條件來製備。
首先中間體I-2a與(2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基)三苯基-磷鎓氯化物在氫化鈉的存在下反應，將額外的亞甲基引進分子中，形成甲矽烷氧基中間體I-2b。然後通過用強酸(例如濃氫氟酸)處理中間體I-2b可以除去甲矽烷氧基。然後使用上述討論的方法(例如在1，2-二氯乙烷中，用三乙醯氧基硼氫化鈉和乙酸處理)、用合適的胺(R4NH2)處理中間體I-2c，從而引入所需要的氨基官能團。內醯胺的環化可以通過下列方式完成首先將酯水解為羧酸，然後使用類似於上述討論的方法(例如(1)用KOH、EtOH處理，加熱，然後酸化；和(2)用1-丙烷磷酸環酐和三乙胺在二氯甲烷中處理)進行內醯胺環化。
反應路線III圖解說明了製備本發明化合物的另一個合成路線，在該化合物中A是氮，B是碳，X是一根鍵。反應路線III也說明了如何修飾化合物(I-A)以提供式I-C的化合物，其中R3a和/或R3b不是氫。
反應路線III在路易斯酸的存在下、使用Heterocvcles，53，2775(2000)中描述的方法，任選被取代的乙酸苯醯衍生物可以與乙腈縮合。例如，4-氯乙酸苯醯可以在非極性溶劑例如甲苯中、在0℃至回流溫度下，用CH3CN和SnCl4處理，得到中間體I-3a。在合適的溶劑例如甲苯中、在催化量的酸例如乙酸的存在下，I-3a與適當取代的肼衍生物的縮合，可以提供吡唑基衍生物I-3b。可以使用類似於Barth等人在PCT申請WO97/19063中描述的方法，將滷素基團(例如溴)引入到懸掛的甲基上。例如，起始原料I-3b可以在四氯化碳中、在高溫下用2，2′-偶氮二異丁腈(AIBN)處理。然後使用上述討論的相同的一般方法，在I-3c中的溴基團可以用所需要的氨基官能團置換。使用先前討論的一般方法，首先水解I-3d的酯基，而後形成醯胺鍵，可以形成化合物I-A。在鹼例如六甲基二矽胺化鉀的存在下、在極性非質子溶劑例如THF中、在-78℃至室溫的溫度下，通過用所需要的試劑(R2a-L和/或R2a-L，其中L是離去基團，例如滷素基團(例如溴))處理化合物I-A，在與內醯胺氮鄰接的碳上連接一或兩個側基，從而可以進一步修飾化合物I-A，得到化合物I-C。
反應路線IV圖解說明了本發明化合物I-D的製備合成路線，該化合物中A是碳、B是氮、X是一根鍵，以及修飾化合物I-D，以提供R3a和/或R3b不是氫的化合物(即化合物I-E)。
反應路線IV
通過用三甲基鋁在惰性氣體條件下處理具有所需要的R1基團的合適的胺、而後與具有所需要的R0基團的合適的氰化物縮合來製備中間體I-4a。合適的胺包括取代的苯胺類(例如，4-氯苯基胺，4-氟苯基胺，4-溴苯基胺，4-碘代苯基胺，4-氰基苯基胺，等等)吡啶-2-基胺，吡啶-3-基胺，吡啶-4-基胺，取代的吡啶基胺(例如，2-二甲基氨基吡啶-5-基胺，2-甲氧基吡啶-5-基胺，5-氯代吡啶-2-基胺，5-甲基吡啶-2-基，5-甲氧基吡啶-2-基胺，3-氯代吡啶-4-基；胺，2-N-嗎啉基吡啶-5-基，等等)，及其它可商業購買的或容易合成的取代或未取代的芳基和雜芳基胺。合適的氰基化合物包括取代的苄腈(例如，2-氯苄腈，2-氟苄腈，2-甲氧基苄腈，2-甲基苄腈，2，4-二氯苄腈，2，4-二氟苄腈，2-氯-4-氟苄腈，2-氯-4-甲基苄腈，2，4-二甲氧基苄腈，2-甲基-4-氯苄腈，等等)，氰基-取代的吡啶(例如，4-氰基-3-氯吡啶)及其它可商業購買的或容易合成的取代或未取代的芳基或雜芳基腈。
然後使用類似於Khanna，I.K.等人在J.Med.Chem.，40，1634(1997)中描述的方法，中間體I-4a可以與3-溴-2-氧代-丙酸酯縮合，製備環化4-羥基-4，5-二氫-1H-咪唑酯I-4b。例如，脒中間體I-4a和3-溴-2-氧代-丙酸酯可以在弱鹼(例如碳酸氫鈉)的存在下、在極性溶劑(例如異丙醇)中回流。使用本領域技術人員熟知的標準脫水方法，可以由4-羥基-4，5-二氫中間體I-4b製備咪唑酯I-4c。例如，中間體I-4b可以在回流的甲苯中、用對甲苯磺酸一水合物處理。或者，中間體I-4b可以在鹼(例如三乙胺)的存在下、用甲磺醯氯處理。如J.Het.Chem，34(3)，765-771(1997)所述，通過用溴處理，可以將在咪唑基環上的溴基團引入中間體I-4c中。在醇溶劑中，使用氫氧化鉀使中間體I-4d中的酯基水解，可以提供酸衍生物I-4e。使用Tet Lett.，22(39)，3815-18(1981)中描述的方法，I-4e中的酸部分轉化為Weinreb醯胺，而後在0℃至室溫的溫度下、在極性質子惰性溶劑例如THF中，用氫化二異丁基鋁還原，可以提供咪唑基醛中間體I-4g。然後使用上述討論的方法(例如在1，2-二氯乙烷中，用三乙醯氧基硼氫化鈉和乙酸處理)、用合適的胺(R4NH2)處理中間體I-4g，從而引入所需要的氨基官能團。使用本領域眾所周知的方法，保護I-4h中的氨基，可以提供中間體I-4i。然後I-4i的溴基團首先通過用強鹼(例如丁基鋰)處理中間體I-4i、而後用二氧化碳處理，可以轉變為羧基，從而製備中間體I-4j。
或者，中間體I-4i可以用強鹼例如n-BuLi處理，並與EtOCO2Et反應。可以用KOH在醇溶劑中水解該反應的產物，得到I-4i。通過本領域技術人員熟知的方法，可以除去I-4j中的保護基。通過以前描述的方法，胺基酸中間體I-4k轉變為化合物I-D。通過在與內醯胺氮鄰接的碳上連接一或兩個側基，可以進一步修飾化合物I-D。在鹼例如六甲基二矽胺化鉀(KHMDSi)的存在下，用所需要的試劑(R3a-L和/或R3a-L，其中L是離去基團，例如滷素基團(例如溴))處理化合物I-D，如Tet.Lett.，39，2319-2320(1998)所述，可以提供化合物I-D。
反應路線V圖解說明了本發明化合物I-F的製備合成路線，該化合物中A是碳，B是氮，X是-C(R2a)(R2b)- 反應路線V咪唑基醛中間體I-4g可以用由(2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基)三苯基-磷鎓氯化物和氫化鈉形成的內鎓鹽處理，以形成甲矽烷氧基中間體I-5a。然後通過用強酸(例如濃氫氟酸)處理，可以除去中間體I-5a中的甲矽烷氧基。然後使用上述討論的方法(例如在1，2-二氯乙烷中，用三乙醯氧基硼氫化鈉和乙酸處理)、用合適的胺(R4NH2)處理中間體I-5b，從而引入所需要的氨基官能團。可以通過本領域眾所周知的方法實現氨基上的合適保護基的引入。保護的胺基酸衍生物I-5d可以用鋰鹼例如正丁基鋰或叔丁基鋰處理，並與二氧化碳反應，得到I-5e。另外地，由I-5d和正丁基鋰或叔丁基鋰製備的鋰陰離子可以用碳酸二乙酯處理，得到羧酸酯產物，其可以在醇溶劑中用KOH水解，得到I-5e。使用本領域眾所周知的方法進行氨基的脫保護，可以提供中間體I-5f。使用類似於上述討論的方法(例如(1)用KOH、EtOH處理，加熱，然後酸化；和(2)在二氯甲烷中用1-丙烷磷酸環酐和三乙胺處理)，可以實現內醯胺I-F的環化。
式I的化合物I-H，其中R4是任選被取代的哌啶基或吡咯烷基，可以如反應路線VI所示的方法製備。
反應路線VI可以通過本領域已知的方法除去化合物I-A中的保護基，得到雙環氨基衍生物例如I-G，其可以隨後在合適的鹼例如碳酸鉀的存在下、在溶劑例如DMF中與滷烴類反應，或在鹼例如三乙胺的存在下、在非極性溶劑例如CH2Cl2中，用酸性氯化物或磺醯氯處理，得到化合物例如I-H。也可以在還原劑例如NaBH(OAc)3的存在下，用合適的醛或酮衍生物處理化合物I-A，製備中間體I-H。
式(II)的化合物可以由反應路線VII所示的方法製備。
反應路線VII在極性非質子溶劑例如THF中、在約0℃至約100℃的溫度下，用合適的還原劑例如氫化鋰鋁或甲硼烷(BH3)處理吡唑化合物I-C，得到化合物例如II-A。可以使用相似的還原方法，由I-B製備化合物II-B。也可以使用類似的方法製備式II(A是碳，B是氮)的相應咪唑衍生物。
可使用普通技術人員已知的分離和提純的常規方法和/或技術來分離本發明的化合物，以及與其相關的各種中間體。這樣的技術對普通技術人員是熟知的，可以包括例如所有類型的層析法(高壓液相色譜法(HPLC)，使用常見吸附劑例如矽膠的柱層析，和薄層色譜法)、重結晶和微分(即液體-液體)萃取技術。
可以將本發明的化合物以其本身或以藥學可接受的鹽、溶劑化物和/或水合物的形式分離和使用。術語「鹽」是指本發明化合物的無機和有機鹽。可以在化合物的最終分離和提純期間原位製備這些鹽，或可分開地通過使化合物、N-氧化物或前體藥物與合適的有機或無機酸反應，並分離由此形成的鹽來製備這些鹽。代表性的鹽包括本氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽(palmitiate)、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、六氟磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽，和月桂基磺酸鹽，等等。這些可以包括基於鹼和鹼土金屬的陽離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等等，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，包括但不限於，銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等等。參見，例如，Berge，等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
術語「前體藥物」是指可在體內轉化得到式(I)的化合物或該化合物的藥學可接受的鹽、水合物或溶劑化物。轉化可以通過各種機理發生，例如通過血液中水解。前體藥物的用途的論述提供於T.Higuchi and W.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.SymposiumSeries，and in Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，如果本發明的化合物包含羧酸官能團，前體藥物可以包括用例如下列基團替換酸基的氫原子形成的酯例如(C1-C8)烷基，(C2-C12)烷醯氧基甲基，具有4至9個碳原子的1-(烷醯氧基)乙基，具有5至10個碳原子的1-甲基-1-(烷醯氧基)-乙基，具有3至6個碳原子的烷氧羰基氧基甲基，具有4至7個碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有3至9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨甲基，具有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-丁烯內酯基，γ-丁內酯-4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)，氨甲醯基-(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲醯基-(C1-C2)烷基和哌啶子基，吡咯烷基-或嗎啉代(C2-C3)烷基。
類似地，如果本發明的化合物包含醇官能團，前體藥物可以由例如下列基團替換醇基團的氫原子形成(C1-C6)烷醯氧基甲基，1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基，(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基，N-(C1-C6)烷氧基羰基氨甲基，琥珀醯基，(C1-C6)烷醇，α-氨基(C1-C4)烷醇，芳基醯基和α-氨醯基，或α-氨醯基-α-氨醯基，其中每個α-氨醯基獨立地選自天然存在的L-胺基酸、P(O)(OH)2、P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(該基團源於除去碳水化合物的半縮醛式的羥基)。
如果本發明的化合物引入胺官能團，前體藥物可以由例如下列基團替換氨基的氫原子形成R-羰基，RO-羰基，NRR′-羰基，其中R和R′每個獨立地是(C1-C10)烷基，(C3-C7)環烷基，苄基，或R-羰基是天然的α-氨醯基或天然的α-氨醯基-天然的α-氨醯基，-C(OH)C(O)OY′，其中Y′是H，(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY0)Y1，其中Y0是(C1-C4)烷基和Y1是(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C4)烷基或單N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(Y2)Y3，其中Y2是H或甲基和Y3是單N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，嗎啉基，哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
本發明的化合物可以包含不對稱的或手性中心，並因此以不同的立體異構形式存在。意圖將本發明化合物的所有立體異構形式以及其混合物，包括消旋混合物，都成為本發明的一部分。另外，本發明包括所有的幾何和位置異構體。例如，如果本發明的化合物引入雙鍵或稠環，則順式-和反式-形式，以及混合物，都包括在本發明範圍內。由含氮雜環或雜芳香環的N-氧化產生的單一位置異構物和位置異構物的混合物，也在本發明範圍內。
根據非對映體的物理化學差別、通過本領域技術人員熟知的方法例如通過層析法和/或分級結晶，可以將非對映體混合物分離為它們的單一非對映異構體。通過與合適的具旋光性化合物(例如手性助劑例如手性醇或Mosher′s酸性氯化物)而將對映體混合物轉化為非對映體混合物、分離非對映異構體並將該單一非對映異構體轉化(例如水解)為相應的純淨對映體，這樣可以分離對映體。同樣，一些本發明的化合物可以是阻轉異構體(例如取代的聯芳基)，並被認為是本發明的一部分。同樣可以使用手性HPLC柱分離對映體。
本發明的化合物可以以與藥學可接受的溶劑比如水，乙醇等等的未溶劑化的和溶劑化的形式存在，並且本發明意圖包括溶劑化和未溶劑化兩種形式。
本發明的中間體和化合物同樣可以以不同的互變異構形式存在，並且所有這樣的形式包括在本發明範圍內。術語「互變異構體」或「互變異構形式」是指不同能量的結構異構體，其可通過低能量壁壘互相轉換。例如，質子互變異構體(又名質子移變的互變異構體)包括通過質子遷移的互變，例如酮-烯醇和亞胺-烯胺的異構化。質子互變異構體的具體例子是質子可以在兩個環中的氮之間遷移的咪唑部分。化合價互變異構體包括通過一些成鍵電子的重組的互變異構。
本發明也包括同位素標記的本發明化合物，其與本文中列舉的那些一致，但事實上一個或多個原子被具有不同於通常在自然界中發現的原子質量或質量數的原子質量或質量數的原子所代替。可以引入本發明化合物的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如分別為2H，3H，11C，13C，14C，13N，15N，15O，17O，18O，31P，32P，35S，18F，123I，125I和36Cl。
某些同位素標記的本發明化合物(例如那些用3H和14C標記的)可有效用於化合物和/或基質組織分布試驗中。特別優選氚化(即3H)和碳14(即14C)同位素，因為它們容易製備和檢測。進一步的，用重同位素例如氘(即2H)取代，由於更大的代謝穩定性(例如增加體內半衰期或減少劑量需要)，可以得到某些治療優勢，並由此可以在一些情況下作為優選。正電子發射同位素例如15O、13N、11C和18F可有效用於正電子發射層析成象(PET)研究，以檢驗基質受體佔有率。同位素標記的本發明的化合物通常可以按照如下類似於在反應路線和/或在本文下面實施例中公開的方法、由同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑來製備。
本發明的化合物可有效用於治療由大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症和/或障礙；因此，本發明的另一個實施方案是包含治療有效量的本發明化合物和藥學可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
典型的製劑是通過將本發明的化合物和載體、稀釋劑或賦形劑混合來製備的。合適的載體、稀釋劑和賦形劑為本領域技術人員所熟知，包括物質例如碳水化合物，石蠟，水溶性的和/或可膨脹的聚合物，親水性的或疏水性的物質，凝膠，油類，溶劑，水等等。所使用的具體載體、稀釋劑或賦形劑將取決於施用本發明化合物的方法和目的。溶劑通常基於本領域技術人員認為能夠安全(GRAS)用於哺乳動物的溶劑來選擇。通常，安全溶劑是無毒的含水溶劑例如水及其它可溶或可混溶於水中的無毒溶劑。合適的含水溶劑包括水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇(例如，PEG400，PEG300)等等和其混合物。該製劑也可以包括一種或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤溼劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、混濁劑(opaquing agent)、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香料、增香劑及其它已知的添加劑，以提供精美外觀的藥品(即本發明的化合物或其藥物組合物)或幫助製備藥學產品(即藥物)。
可以使用常規的溶解和混合方法製備製劑。例如，在一種或多種如上所述賦形劑的存在下，將散裝藥品物質(即本發明的化合物或化合物的穩定化形式(例如與環糊精衍生物或其它已知的絡合藥劑的複合物))溶於合適的溶劑中。將本發明的化合物典型地配製為藥學劑型，以提供容易控制的藥品劑量，並給予患者精美和容易掌握的產品。
使用的藥物組合物(或製劑)可以用各種方法包裝，這根據用藥的方法。通常，用於分配的製品包括以合適的形式存放在其中的藥學製劑的容器。合適的容器為本領域技術人員所熟知，包括物品例如瓶子(塑料和玻璃)，小袋，安瓿，塑膠袋，金屬圓筒等等。容器也可以包括防幹擾裝置，以防止輕易接觸包裝的內容。另外，容器具有附於其上的標籤，以說明容器中的內容。標籤也可以包括適當的警告。
本發明進一步提供了治療動物中大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症和/或障礙的方法，包括給需要這種治療的動物治療有效量的本發明的化合物，或包含有效量的本發明化合物和藥學可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。該方法特別用於治療大麻素受體(尤其是CB1受體)拮抗劑調節的疾病、病症和/或障礙。
初步研究已經表明，下列疾病、病症和/或障礙是由大麻素受體拮抗劑調節的進食障礙(例如，暴飲暴食症，厭食，和貪食症)，體重減輕或控制(例如，減少卡路裡或食物攝入，和/或抑制食慾)，肥胖症，抑鬱症，非典型的抑鬱症，躁鬱症，精神異常，精神分裂症，行為成癮，與效果相關行為的抑制(例如，條件性位置迴避，例如古柯鹼-和嗎啡-誘導的條件性位置偏好的抑制)，物質濫用，上癮障礙，衝動行為，酒精中毒(例如，酒精濫用，成癮和/或依賴性包括對酒精攝入的節制、渴望降低和復發預防的治療)，菸草濫用(例如，香菸成癮，中止和/或依賴性，包括對吸菸的渴望降低和復發預防的治療)，麻痺性痴呆(包括記憶降低，阿爾茨海默氏病，老年麻痺性痴呆，血管麻痺性痴呆，輕微的認知削弱，與年齡相關的認知下降，和輕微的神經認知障礙)，男性性機能障礙(例如，勃起困難)，癲癇發作障礙，癲癇，胃腸機能紊亂(例如，胃腸運動性或腸動力機能障礙)，注意力缺陷障礙(包括注意力欠缺機能亢進障礙(ADHD)的ADD)，帕金森氏症，和II型糖尿病。
因此，本文中描述的本發明化合物可有效用於治療大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症或障礙。從而，本發明的化合物(包括其中使用的組合物和方法)可以用於製備本文中描述的治療所使用的藥物。
大麻素受體拮抗劑可以起作用的其它疾病、病症和/或障礙包括經前期症候群或延遲黃體期綜合症，偏頭痛，恐慌障礙，焦慮，外傷後的綜合症，群居恐怖症，非發狂個體的認知缺陷，非遺忘性輕微認知削弱，發生於外科手術之後的認知下降，與衝動行為有關的障礙(例如，分裂性的行為失常(例如，焦慮/抑鬱症，執行功能提高(executive function improvement)，痙攣病，行為障礙和/或對抗性的挑戰障礙(oppositional defiant disorder))，成人個性障礙(例如，邊緣人格障礙和反社會人格障礙)，與衝動行為有關的疾病(例如，物質濫用，性慾倒錯和自殘)，衝動控制障礙(例如周期爆炸性的障礙，盜竊癖，放火狂，病理學的賭博和拔毛髮癖))，強迫性的強制障礙，慢性疲勞綜合症，男性性機能障礙(例如早洩)，女性性機能障礙，睡眠障礙(例如，睡眠呼吸暫停)，孤獨症，緘默症，神經退行性運動障礙，脊髓損傷，中樞神經系統損傷(例如外傷)，中風，神經變性的疾病或有毒性或傳染性的CNS疾病(例如，腦炎或腦膜炎)，心血管障礙(例如，血栓症)，和糖尿病。
本發明的化合物可以在從約每天0.7mg至約7,000mg的劑量水平範圍內給予患者。對於具有體重約70kg的正常成人，在每公斤體重從約0.01mg至約100mg範圍內的劑量是典型足夠的劑量。然而，根據所治療患者的年齡和體重、預定給藥途徑、所給予的具體化合物等等，可能需要在通常劑量範圍內的一些變化。對於具體患者的劑量範圍和最佳劑量的確定，是在受益於本公開內容的本領域普通技術人員的能力範圍之內的。應注意本發明的化合物可被用於持續釋放、受控釋放和延遲釋放製劑中，這些形式也是本領域普通技術人員熟知的。
本發明的化合物也可以與其它治療本文中描述的疾病、病症和/或障礙的藥劑結合使用。因此，也提供了包括本發明化合物與其它藥劑聯用的治療方法。可以與本發明的化合物聯合使用的合適的藥劑包括抗肥胖症藥劑例如脫脂蛋白-B內分泌/微粒體的甘油三酯轉移蛋白(阿樸-B/MTP)抑制劑，11β-羥基類甾醇脫氫酶-1(11β-HSD類型1)抑制劑，肽YY3-36或其類似物，MCR-4激動劑，縮膽囊素-A(CCK-A)激動劑，一元胺再攝取抑制劑(例如西布曲明)，擬交感神經藥劑，β3腎上腺素能受體激動劑，多巴胺受體激動劑(例如溴麥角環肽)，促黑素細胞激素受體類似物，5HT2c激動劑，黑色素濃縮激素拮抗藥，瘦素(OB蛋白)，瘦素類似物，瘦素受體激動劑，甘丙肽拮抗劑，脂肪酶抑制劑(例如賽尼可，即奧利司他)，減食慾藥劑(例如鈴蟾素激動劑)，神經肽-Y拮抗劑(例如，NPYY5受體拮抗劑，例如在下列中描述的螺環化合物US專利No.6,566,367；6,649,624；6,638,942；6,605,720；6,495，559；6,462,053；6,388,077；6,335,345；和6,326,375；US公開號2002/0151456和2003/036652；和PCT公開號WO 03/010175，WO03/082190和WO02/048152)，thyromimetic藥劑，脫氫異雄甾酮或其類似物，糖皮質激素受體激動劑或拮抗劑，增食因子受體拮抗劑，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑，睫狀神經營養因子(例如AxokineTM得自於RegeneronPharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY and Procter Gamble Company，Cincinnati，OH)，人刺豚鼠-相關蛋白(AGRP)，ghrelin受體拮抗劑，組胺3受體拮抗劑或反向激動劑，神經介肽U受體激動劑等等。其它抗肥胖症藥劑包括下文列出的優選的藥劑都是眾所周知的，或根據本公開內容對於本領域普通技術人員是很顯而易見的。
特別優選的是抗肥胖症藥劑，選自奧利司他，西布曲明，溴麥角環肽，麻黃鹼，瘦素，假麻黃鹼，PYY3-36或其類似物，和2-氧代-N-(5-苯基吡嗪基)螺-[異苯並呋喃基-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲醯胺。優選，本發明的化合物和聯合治療與鍛鍊和合理的飲食同時實施。
在本發明的聯用藥、藥物組合物和方法中使用的代表性的抗肥胖症藥劑可以使用本領域普通技術人員已知的方法製備，例如，西布曲明可以按照U.S.專利No.4,929,629中所述的方法製備；溴麥角環肽可以按照U.S.專利No.3,752,814和3,752,888中所述的方法製備；奧利司他可以按照U.S.專利No.5,274,143、5,420,305、5,540,917和5,643,874中所述的方法製備；PYY3-36(包括類似物)可以按照US公開號2002/0141985和WO 03/027637中所述的方法製備；NPY Y5受體拮抗劑2-氧代-N-(5-苯基-吡嗪基)螺[異苯並呋喃基-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲醯胺可以按照US公開號2002/0151456所述的方法製備。其它有效的NPY Y5受體拮抗劑包括那些在PCT公開號03/082190中描述的，例如3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[異苯並呋喃基-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲醯胺；3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶並[3，2-b]吡啶-2-基)-螺-[異苯並呋喃基-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲醯胺；N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧雜螺-[異苯並呋喃基-1(3H)，[4′-哌啶]-1′-甲醯胺；反式-3′-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)]螺[環己烷-1，1′(3′H)-異苯並呋喃基]-4-甲醯胺；反式-3′-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[環己烷-1，1′(3′H)-異苯並呋喃基]-4-甲醯胺；反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮雜異苯並呋喃-1(3H)，1′-環己烷]-4′-甲醯胺；反式-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧雜螺[5-氮雜異苯並呋喃基-1(3H)，1′-環己烷]-4′-甲醯胺；反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧雜螺[5-氮雜異苯並呋喃基-1(3H)，1′-環己烷]-4′-甲醯胺；反式-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧雜螺[7-氮雜異苯並呋喃基-1(3H)，1′-環己烷]-4′-甲醯胺；反式-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮雜異苯並呋喃基-1(3H)，1′-環己烷]-4′-甲醯胺；反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧雜螺[6-氮雜異苯並呋喃基-1(3H)，1′-環己烷]-4′-甲醯胺；反式-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮雜異苯並呋喃基-1(3H)，1′-環己烷]-4′-甲醯胺；反式-3-氧代-N-(2-苯基-1，2，3-三唑-4-基)螺[6-氮雜異苯並呋喃基-1(3H)，1′-環己烷]-4′-甲醯胺；和其藥學可接受的鹽和酯。上述所有列舉的美國專利和出版物引入本文中作為參考。
可以與本發明的化合物聯合用藥的其它合適的藥學藥劑包括用來治療菸草濫用的藥劑(例如，菸鹼受體部分激動劑，丁氨苯丙酮次氯化物(hypochloride)(已知商品名稱ZybanTM)和菸鹼替換治療)，治療勃起機能障礙的藥劑(例如，多巴胺類藥物，例如阿樸嗎啡)，ADD/ADHD藥劑(例如，RitalinTM，StratterTM，ConcertaTM和AdderallTM)，和治療酒精中毒的藥劑，例如阿片受體拮抗劑(例如，拿淬松(已知商品名稱ReViaTM)和納美酮芬)，二硫靈(已知商品名稱AntabuseTM)，和阿坎酸(已知商品名稱CampralTM)，另外，也可以一起施用降低醇戒除症狀的藥劑，例如苯並氮雜，β-阻斷劑，可樂寧，醯胺咪嗪，普加巴林，和加巴噴丁(NeurontinTM)。對於酒精中毒治療，優選用與行為治療相結合的療法，包含例如激勵改進性治療、認知行為治療、和互助治療，包括戒酒協會(Alcohol Anonymous)(AA)。
其它可以使用的藥學藥劑包括抗高血壓藥；消炎藥(例如，COX-2抑制劑)；抗抑鬱藥(例如氟西汀鹽酸鹽(ProzacTM))；認知改善藥劑(例如，多奈哌齊鹽酸鹽(AirceptTM)及其它乙醯膽鹼酯酶抑制劑)；神經保護劑(例如美滿町)；抗精神病藥物(例如，齊拉西酮(GeodonTM)，利培酮(RisperdalTM)，和奧氮平(ZyprexaTM))；胰島素和胰島素類似物(例如，LysPro胰島素)；GLP-1(7-37)(胰島素促生膚)和GLP-1(7-36)-NH2；磺醯脲類及其類似物氯磺丙脲，優降糖，甲苯磺丁脲，甲磺吖庚脲，乙醯苯磺醯環已脲，Glypizide，格列美脲，瑞格列奈，美格列奈；雙縮胍類二甲雙胍，降糖靈，丁雙胍；a2-拮抗劑和咪唑啉咪格列唑，伊格列哚，德格列哚，咪唑克生，依法克生，氟洛克生；其它胰島素促泌劑利諾格列，A-4166；糖尿病治療藥物噻格列酮，Actos(吡格列酮)，英格列酮，曲格列酮，達格列酮，Avandia(BRL49653)；脂肪酸氧化抑制劑氯莫克舍，依託莫司；α-葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖，米格列醇，乙格列酯，伏格列醇，MDL-25，637，卡格列波糖，MDL-73，945；b-激動劑BRL 35135，BRL 37344，RO 16-8714，ICI D7114，CL 316，243；磷酸二酯酶抑制劑L-386，398；脂類-降低藥劑苯氟雷司苯氟拉明；釩酸鹽和釩複合物(例如，Naglivan)和過氧化釩複合物；糊精拮抗劑；胰升血糖素拮抗劑；葡糖異生抑制劑；somatostatinanalogs；抗脂解的藥劑煙酸，阿西莫司，WAG 994，澱粉不溶素(SymlinTM)，AC 2993，那格列奈，醛糖還原酶抑制劑(例如，唑泊司他)，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨醇脫氫酶抑制劑，鈉-氫交換劑類型1(NHE-1)抑制劑和/或膽固醇生物合成抑制劑或膽固醇吸收抑制劑，特別是HMG-CoA還原酶抑制劑，或HMG-CoA合酶抑制劑，或HMG-CoA還原酶或合酶基因表達抑制劑，CETP抑制劑，總膽管膽汁酸排除劑(sequesterant)，貝特類，ACAT抑制劑，鯊烯合成酶抑制劑，抗氧化劑或煙酸。本發明的化合物也可以與能夠降低血漿膽固醇水平的天然存在的化合物聯合用藥。這種天然存在的化合物通常稱為營養醫療品並包括例如，大蒜提取物，Hoodia植物提取物，和煙酸。
其他藥劑的劑量通常取決於若干因素，包括所治療患者的健康狀況、所需要治療的程度、並行治療的性質和種類(如果有的話)和治療的頻率和所需要效果的性質。通常，其他藥劑的劑量範圍按個體每天每公斤體重的標準從約0.001mg至約100mg範圍之內，優選個體每天每公斤體重從約0.1mg至約10mg。然而，根據所治療患者的年齡和體重、預定給藥途徑、所給予的具體抗肥胖症藥劑等等，可能也需要在通常劑量範圍內的一些變化。對於具體患者的劑量範圍和最佳劑量的確定，也是在受益於本公開內容的本領域普通技術人員的能力範圍之內的。
按照本發明的方法，優選以藥物組合物的形式給需要這種治療的患者用本發明化合物或本發明化合物與至少一種其他藥學藥劑的聯用。在本發明的聯用方面，本發明化合物與至少一種其它藥劑(例如抗肥胖症藥劑，菸鹼受體部分激動劑，多巴胺類藥物或阿片受體拮抗劑)可以單獨給藥或以包含兩者的藥物組合物形式給藥。通常優選口服給藥。然而，如果治療的患者不能吞服，或另外具有口服障礙或不希望口服，則腸胃外或透皮給予也許是合適的。按照本發明的方法，當本發明化合物與至少一種其它藥劑的聯用一起給藥時，可以按照時間順序地進行這種給藥，或用通常優選的時間或同時給藥。對於順序給藥，可以任何順序用本發明的化合物和其他藥劑。通常優選口服給藥。特別優選這種給藥是口服並同時給藥。當本發明的化合物和其他藥劑順序給予時，每種給藥可以通過相同或不同的方法。
按照本發明的方法，本發明化合物或本發明化合物與至少一種其他藥劑(相當於本文中「聯合」)的聯用藥優選以藥物組合物的形式給藥。因此，本發明的化合物或聯用藥可以以任何常規的口服、直腸、透皮、腸胃外(例如，靜脈注射，肌肉內的，或皮下的)、腦池內、陰道內、腹膜內、膀胱內、局部(例如，粉末，油膏或滴)、或頰、或鼻劑型單獨或一起給予患者。
適合於腸胃外注射的藥物組合物通常包括藥學可接受的無菌含水和非水溶液，分散體，懸浮液或乳狀液，以及可重新組成為無菌注射溶液的無菌粉末。合適的含水和非水載體或稀釋劑(包括溶劑和賦形劑)包括水，乙醇，多元醇(丙二醇，聚乙二醇，甘油，等等)，其合適的混合物，植物油(例如橄欖油)和可注射的有機酯例如油酸乙酯。可以保持適當的流動性，例如利用包衣例如卵磷脂，在分散體的情況下保持所需的粒徑，和利用表面活性劑。
組合物也可以包含賦形劑例如防護、溼潤、乳化和分散劑。可以用各種抗菌和抗真菌藥例如對羥苯甲酸、氯代丁醇、酚、山梨酸等等完成組合物中的微生物雜質的預防。包含等滲的藥劑例如糖、氯化鈉等等也是合乎需要的。利用能夠延遲吸收的藥劑例如單硬脂酸鋁和凝膠，可帶來可注射藥物組合物的延長吸收。
口服的固體劑型包括膠囊、片劑、粉末和顆粒劑。在這種固體劑型中，將本發明的化合物或聯用藥與至少一種惰性賦形劑、稀釋劑或載體混合。合適的賦形劑、稀釋劑或載體包括的物質例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或(a)填充劑或膨脹劑(例如，澱粉，乳糖，蔗糖，甘露糖醇，矽酸等等)；(b)粘結劑(例如，羧甲基纖維素，藻朊酸鹽，凝膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，阿拉伯膠等等)；(c)溼潤劑(例如，甘油等等)；(d)崩解劑(例如，瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯澱粉，海藻酸，某些複合物矽酸鹽，碳酸鈉等等)；(e)溶液緩凝劑(例如，烷烴等等)；(f)吸收促進劑(例如，季銨化合物等等)；(g)潤溼劑(例如，鯨蠟醇，單硬脂酸甘油酯等等)；(h)吸附劑(例如，高嶺土，膨潤土等等)；和/或(i)潤滑劑(例如，滑石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，十二烷基硫酸鈉等等)。在膠囊和片劑的情況下，劑型也可以包括緩衝劑。在使用例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等等作為賦形劑的軟或硬的填充膠囊中，相似類型的固體組合物也可以用作填充劑。
固體劑型例如片劑、糖衣丸、膠囊和顆粒劑可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣及其它本領域眾所周知的包衣和外殼。它們也可以包含遮光劑，並也可以是這樣的組合物它們以延遲方式釋放本發明的化合物和/或其他的藥學藥劑。可使用的嵌入組合物的例子是聚合物和石蠟。藥品也可以是以與一或多種以上所述的賦形劑的微囊密封的形式，如果合適的話。
用於口服的液體劑型包括藥學可接受的乳狀液，溶液、懸浮液，糖漿和酏劑。除了本發明的化合物或組合物之外，液體劑型可以包含本領域通常使用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲醯胺，油類(例如，棉子油，花生油，玉米細菌油，橄欖油，蓖麻油，芝麻籽油等等)，甘油，四氫糠醇，聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，或這些物質的混合物等等。
除這樣的惰性稀釋劑以外，組合物也可以包括賦形劑，例如潤溼劑，乳化和懸浮劑，甜味劑，調味劑，和香料。
懸浮液，除了本發明的化合物或聯用藥之外，可以進一步包括載體例如懸浮劑，例如，乙氧基化的十八醇，聚氧化乙烯山梨糖醇和脫水山梨醇酯，微晶纖維素，偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)，膨潤土，瓊脂，和黃芪膠，或這些物質的混合物等等。
用於直腸或陰道給予的組合物優選包括栓劑，其可以通過將本發明的化合物或組合物與合適的無刺激性賦形劑或載體例如可可脂、聚乙二醇或栓劑石蠟混合來製備，其中賦形劑或載體在常規室溫下是固體、但在體溫下是液體，並因此在直腸或陰道孔中融化從而釋放活性組分。
用於局部給予的發明化合物與本發明化合物和抗肥胖症藥劑的組合物的劑型可以包括油膏、粉末、噴霧劑和吸入劑。在無菌條件下，藥品與藥學可接受的賦形劑、稀釋劑或載體和可能需要的任何防腐劑、緩衝劑或氣霧劑基質混合。眼用的製劑、眼膏、粉末和溶液也意指包括在本發明範圍內。
下列段落描述了可用於非人類動物的示範性的製劑、劑量等等。本發明化合物與本發明化合物和抗肥胖症藥劑的組合物的給藥方式可以口服或非口服(例如注射)的方式實施。
本發明化合物或本發明化合物與抗肥胖症藥劑的聯合用藥的量是可以接受的有效劑量。通常，口服給藥的動物日劑量在約0.01和約1,000mg/kg體重之間，優選在約0.01和約300mg/千克體重之間。
可以方便地用飲用水作載體，這樣便與日用水補充一起攝取治療劑量的化合物。化合物可以直接在飲用水中計量，優選以液體、水溶性的濃縮物(例如水溶鹽的水溶液)的形式。
方便地，本發明的化合物(或組合物)也可以直接加入到飼料中，以這種形式或以動物飼料補充的形式，也稱為預混合物或濃縮物。賦形劑、稀釋劑或載體中的化合物的預混合物或濃縮物，更常常在將藥劑包含於飼料中使用。合適的載體是液體或固體，依照要求，例如水、各種粉例如苜蓿草粉、大豆粕、棉子油粉、亞麻籽油餅粉、玉米穗軸粉和玉米粉、糖蜜、脲、骨粉、和無機物混合物例如通常用於家禽的飼料。特別有效的載體是相應的動物飼料本身；即這種飼料的小部分。載體促進化合物在與預混合物混合的成品飼料中的均勻分布。優選，化合物徹底地混合入預混合物中，並隨後混入飼料中。在這方面，化合物可以分散或溶於合適的油狀賦形劑例如大豆油、玉米油、棉子油等等中，或溶於揮發性有機溶劑中，然後同載體混合。應理解，由於成品飼料中的化合物的量可以通過混合入合適比例的預混合物與飼料，化合物在濃縮物中的比例能夠廣泛變化，以獲得所需要水平的化合物。
可以由飼料廠商將高效能的濃縮物與蛋白質載體例如大豆油餅粉及其它如上所述的粉混合，以製備濃縮的補充物，其適合於直接餵給動物。在這種情況下，允許動物採食通常的飲食。另外，可以直接將這種濃縮補充物加入到飼料中，以產生包含治療有效水平的本發明化合物的營養平衡的成品飼料。將混合物按照標準方法徹底地混合，例如在雙殼摻混機中，以確保均質性。
如果補充物用作飼料的敷面料，其同樣有助於確保化合物穿過適當處理的飼料的上層的分配均勻。
能有效增加瘦肉產出並改善瘦肉與脂肪比例的飲用水和飼料，通常是將本發明的化合物與足夠量的動物飼料混合、以在飼料或水中提供從約10-3至約500ppm的化合物來製備。
優選的藥物治療的豬、牛、羊和山羊飼料通常每噸飼料包含從約1克至約400克的本發明化合物(或組合物)，對於這些動物的最佳量通常每噸飼料約為50至約300克。優選的家禽和家庭寵物飼料通常每噸飼料包含約1克至約400克並優選約10至約400克本發明的化合物(或組合物)。
對於動物中的腸胃外給藥，本發明的化合物(或組合物)可以以軟膏或藥丸的形式來製備，並以植入方式給予，通常在動物頭部或耳的皮膚下，在這些動物中試圖增加瘦肉產出並改善瘦肉與脂肪的比例。
通常，腸胃外給藥包括注射足夠量的本發明的化合物(或組合物)，以提供給動物約體重的0.01至約20mg/kg/天的藥品。對於家禽、豬、牛、綿羊、山羊和家庭寵物的優選劑量在體重的從約0.05至約10mg/kg/天範圍之內的藥品。
可以通過將藥品分散在藥學可接受的油例如花生油、芝麻油、玉米油等等中來製備膏劑。
包含有效量的本發明化合物、藥物組合物或聯用藥的藥丸，可以通過將本發明的化合物或聯用藥與稀釋劑例如聚乙二醇、carnuba石蠟等等混合來製備，並且可以加入潤滑劑例如硬脂酸鎂或鈣以改善製作藥丸的工藝。
當然，人們認為可以給動物多於一個的藥丸可以獲得所需要的劑量水平，這種水平將會提供瘦肉產出的增加並改善瘦肉與脂肪的所需要的比例。而且，為了在動物身體中保持適當的藥品水平，在動物治療期間，也可以周期地進行植入。
本發明具有若干有益的獸醫學特徵。對於希望增加瘦肉和/或去掉不需要的脂肪的寵物擁有者或獸醫來說，本發明提供了可以完成這個目的的方法。對於家禽、牛和豬的飼養者，使用本發明方法可以得到控制肉類加工業更高銷售價格的瘦肉動物。
本發明的實施方案通過下面的實施例舉例說明。然而應該理解，本發明實施方案不局限於這些實施例的細節，按照本公開，其它變化對於本領域普通技術人員將是已知或顯而易見的。
實施例除非特別說明，否則起始原料通常是從商業來源獲得的，比如AldrichChemicals Co.(Milwaukee，WI)，Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)，Acros Organics(Fairlawn，NJ)，Maybridge Chemical Company，Ltd.(Cornwall，England)，Tyger Scientific(Princeton，NJ)，以及AstraZenecaPharmaceutical(London，England)。
下列的首字母縮寫具有下列相應的含義LiN(TMS)2六甲基二矽胺化鋰(pithium hexamethyldislazide)PS-DIEA聚苯乙烯結合的二異丙基乙胺一般的試驗方法NMR譜是在Varian UnityyTM400或500上(Varian公司提供，Palo Alto，CA)、在室溫下、分別在400和500MHz1H下記錄的。化學位移是相對於剩餘溶劑作為內標用百萬分之一(δ)表示的。峰形表示如下s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，寬單峰；v br s，很寬的單峰；br m，寬的多重峰；2s，兩個單峰。在某些情況下僅僅得到代表性的峰。
質譜是使用正和負大氣壓化學電離(APcl)掃描模式、通過直流分析記錄的。使用配備有Gilson 215液體處理系統的Waters APcl/MS型ZMD質譜儀進行實驗。
質譜分析也可通過用於色譜分離的RP-HPLC梯度法得到。通過正和負電噴射離子化(ESI)掃描模式來記錄分子量鑑定。使用配備有Gilson 215液體處理系統的Waters/Micromass ESI/MS型ZMD或LCZ質譜儀和HP1100DAD進行實驗。
在描述含有氯或溴離子強度的地方，觀察到預期的強度比(含有35Cl/37Cl的離子大約為3∶1，而含有79Br/81Br-的離子為1∶1)，且得到的僅僅是低質量離子的強度。在所有的實施例中報告了MS峰。
在PerkinEImerTM241旋光計(得自於PerkinElmer Inc.，Wellesley，MA)上、使用鈉D譜線(λ＝589nm)、在指示溫度下測定旋光性，並報告如下[α]D溫度、濃度(c＝g/100ml)和溶劑。
用BakerzTM矽膠(40um；J.T.Baker，phillipsburg，NJ)或矽膠50(EMSciences，Gibbstown，NJ)、在玻璃柱或在BiotageTM柱(ISC，Inc.，Shelton，CT)中、在低氮氣壓力下進行柱層析。使用ChromatotronTM(Harrison Research)進行徑向層析。
關鍵中間體的製備中間體2-(2-氯-苯基)-3-碘5-異丙基-5，6-二氫-2H-吡咯並[3，4-c]吡唑-4-酮(I-1a)的製備 將1-(2-氯-苯基)-5-碘3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.7克)、N-溴琥珀醯亞胺(3.9克)和2，2′-偶氮二異丁腈(1.0克)在四氯化碳(73毫升)中的漿液回流18小時。將反應冷卻並過濾，用四氯化碳洗滌收集的固體，並將合併的濾出液真空濃縮。得到的橙色油不經進一步提純而採用。
向在二甲基甲醯胺(44ml)中的上述油的(冰/水)冷卻的攪拌溶液中順序加入異丙胺(7.4毫升)和碳酸鉀。攪拌18小時後，將混合物在乙酸乙酯/水之間，用鹽水洗滌有機相併乾燥(Na2SO4)。在真空中濃縮得到紅色油，將其用在下一步。
將上面獲得的產品和1N氫氧化鉀水溶液(46ml)的乙醇(90ml)溶液在50℃加熱2小時。冷卻反應，用濃鹽酸酸化至pH值～2，真空濃縮至幹。用乙醇(100mL)將得到的固體調漿並過濾。用乙醇洗滌固體，並真空濃縮得到的濾出液至得到橙色泡沫，其不經進一步提純而在下一步使用。
向前述步驟中獲得的產品和三乙胺(4.2毫升)的二氯甲烷(30ml)攪拌溶液中，用5分鐘時間加入1-丙烷磷酸環酐(3.4毫升，50％乙酸乙酯溶液)。3小時後，將反應混合物在乙醚和1N鹽酸水溶液之間分配。將有機相液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，並真空濃縮，得到類白色固體約1.95g。在環己烷(30毫升)/乙酸乙酯(3毫升)的存在下加熱這些固體，並使其冷卻。過濾收集溶液中沉澱出的固體，並在真空中乾燥，得到標題化合物(I-1a)，1.35g。在CDCl3(ppm)中的H1NMRδ7.60-7.40(m，4H)，4.62(m，1H)，4.33(br s，2H)，1.25(d，6H)；ms(LCMS)m/z＝402.2(M+1)。
實施例12-(2-氯-苯基)-5-異丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-5，6-二氫-2H-吡咯並[3，4-c]吡唑-4-酮(1A-1)的製備 將氮氣吹掃的2-(2-氯-苯基)-3-碘-5-異丙基-5，6-二氫-2H-吡咯並[3，4-c]吡唑-4-酮I-1a(50毫克)、氟化銫(38毫克)、3-甲氧基苯基硼酸(74毫克)和四(三苯基膦)鈀(O)(14毫克)的1，2-二甲氧基乙烷(1毫升)溶液是在100℃、在密封的小瓶中攪拌7小時。將反應冷卻，並在乙酸乙酯/水之間分配。將有機相干燥(Na2SO4)，並真空濃縮，得到油。利用矽膠色譜(25％至35％乙酸乙酯己烷)，得到標題化合物(1A-1)類白色固體，27mg。在CDCl3(ppm)中的H1NMRδ7.56-7.40(m，6H)，6.80(d，2H)，4.63(m，1H)，4.38(br d，2H)，1.25(d，6H)；ms(LCMS)m/z＝382.3(M+1)。
使用類似於如上所述用於合成化合物1A-1的方法，使用合適的起始原料來製備下列列於表1中的化合物，所述起始原料是商業上可得到的、使用本領域技術人員熟知的製劑製備的、或以類似於如上所述用於其它中間體的途徑的方式製備的。
表1


使用類似於如上所述用於合成化合物1A-1或反應路線I和III的方法，使用商業上可得到的、使用本領域技術人員熟知的製劑製備的、或以類似於如上所述用於其它中間體的途徑的方式製備的合適的起始原料來製備下列列於表1A中的化合物。
表1A 實施例2使用類似於如上所述用於合成化合物1A-1和在上面反應路線II中列出的方法，使用商業上可得到的或使用本領域技術人員熟知的製劑製備的合適的起始原料來製備下列列於表2A中的化合物。
表2A 實施例3使用類似於如上所述用於合成化合物1A-1和在上面反應路線IV中列出的方法，使用商業上可得到的或使用本領域技術人員熟知的製劑製備的合適的起始原料來製備下列列於表3A中的化合物。
表3A 實施例4使用類似於如上所述用於合成化合物1A-1和在上面反應路線V中列出的方法，使用商業上可得到的或使用本領域技術人員熟知的製劑製備的合適的起始原料來製備下列列於表4A中的化合物。
表4A 藥理學試驗在本發明實踐中，本發明化合物的實用性可以通過下文所描述的至少一種方案中的活性來證明。在如下所述的方案中使用下列縮寫。
BSA-牛血清蛋白DMSO-二甲亞碸EDTA-乙二胺四乙酸PBS-磷酸緩衝鹽水EGTA-乙二醇-雙(β-氨基乙醚)N，N，N′，N′-四乙酸GDP-鳥苷二磷酸
sc-皮下po-口服ip-腹膜內icv-腦室內iv-靜脈內[3H]SR141716A-放射性標記的N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽，得自於Amersham Biosciences，Piscataway，NJ。
CP-55940-放射性標記的5-(1，1-二甲基庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基丙基)-環己基]-酚得自於NEN Life Science Products，Boston，MA。
AM251-N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘代苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，得自於TrisTM，Ellisville，MO。
在生物學結合試驗部分中，活性＜20nM的化合物通常在如下所述的CB-1GTPγ[35S]結合試驗和CB-2結合試驗中試驗。然後將所選擇的化合物使用下列生物學功能性試驗部分中描述的一種或多種功能性試驗進行體內試驗。分別觀察到4nM和2nM的CB-1結合活性，例如1A-2和1A-3。
體外生物學試驗用於測定CB-1和CB-2結合性能和大麻素受體配體的藥理學活性的生物測定系統，由Roger G.Pertwee在「Pharmacology of Cannabinoid ReceptorLigands」Current Medicinal Chemistry，6，635-664(1999)中和在WO92/02640(U.S.申請號07/564,075，1990年8月8日申請，在此引入作為參考)中作出了描述。
下列試驗用來檢測化合物抑制[3H]SR141716A(選擇性的放射性標記的CB-1配體)和[3H]5-(1，1-二甲基庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基丙基)-環己基]-酚(放射性標記的CB-1/CB-2配體)與它們的相應受體結合的情況。
大鼠CB-1受體結合方案將PelFreeze腦部(得自於Pel Freeze Biologicals，Rogers，Arkansas)切碎並放入組織製備緩衝液(5mM Tris HCl，pH值＝7.4和2mM EDTA)中，以高速勻漿(polytroned)並在冰上保持15分鐘。然後將組織勻漿在4℃下以1,000×g旋轉5分鐘。回收上清液並在4℃下以100,000×G離心1小時。然後將粒狀物重新懸浮在25ml每個腦部使用的TME(25nM Tris，pH＝7.4，5mM MgCl2和1mM EDTA)中。進行蛋白試驗，並將總計20μg的200μl組織加入到試驗中。
將試驗化合物在藥品緩衝液(0.5％BSA，10％DMSO和TME)中稀釋，然後將25μl加入到深孔聚丙烯板中。[將[3H]SR141716A在配體緩衝液(0.5％BSA外加TME)中稀釋，並將25μl加入到板中。使用BCA蛋白質試驗來確定合適的組織濃度，然後將200μl大鼠腦組織以合適的濃度加入到板中。蓋上板，並在20℃放入孵化器中60分鐘。在孵育期結尾，將250μl的終止緩衝液(5％BSA外加TME)加入到反應板中。然後用Skatron將板收集到BSA(5mg/ml)外加TME預浸過的GF/B真空乾燥器上。每個過濾器洗滌兩次。將過濾器乾燥過夜。在早上，將該過濾器在Wallac BetaplateTM計數器(得自於PerkinElmer Life Sciences，Boston，MA)上加以計數。
人CB-1受體結合方案將用CB-1受體cDNA(從Dr.Debra Kendall，University of Connecticut處獲得)轉染的人胚腎293(HEK 293)細胞收集在均化緩衝液(10mM EDTA，10mM EGTA，10mM碳酸氫鈉，蛋白酶抑制劑；pH＝7.4)，並用杜恩斯勻漿器均化。然後將組織勻漿在4℃下在1,000×g旋轉5分鐘。回收上清液並在4℃下在25,000×G下離心20分鐘。然後將粒狀物重新懸浮在10ml的均化緩衝液中，並在4℃下在25,000×G下重新旋轉20分鐘。將最終的粒狀物重新懸浮在1ml的TME(25nM Tris緩衝液(pH＝7.4)，包含5mM MgCl2和1mM EDTA)中。進行蛋白試驗，並將總計20μg的200μl組織加入到試驗中。
將試驗化合物加入到藥品緩衝液(0.5％BSA，10％DMSO和TME)中稀釋，然後將25μl加入到深孔聚丙烯板中。將[3H]SR141716A在配體緩衝液(0.5％BSA外加TME)中稀釋，並將25μl加入到板中。將板覆蓋並在30℃放入孵化器中60分鐘。在孵育期結尾，將250μl的終止緩衝液(5％BSA外加TME)加入到反應板中。然後用Skatron將板收集到BSA(5mg/ml)外加TME預浸過的GF/B真空乾燥器上。每個過濾器洗滌兩次。將過濾器乾燥過夜。在早上，將過濾器在Wallac BetaplateTM計數器(得自於PerkinElmer LifeSciencesTM，Boston，MA)上計數。
CB-2受體結合方案將用CB-2cDNA(從Dr.Debra Kendall，University of Connecticut處獲得)轉染的中國倉鼠卵巢-K1(CHO-K1)細胞收集在組織製備緩衝液(5mMTris-HCl緩衝液(pH＝7.4)，包含2mM EDTA)中，以高速勻漿(polytroned)並在冰上保持15分鐘。然後將組織勻漿在4℃下在1,000×g下旋轉5分鐘。回收上清液並在4℃下以100,000×G離心1小時。然後將粒狀物重新懸浮在每個腦使用的25ml的TME(25nM Tris緩衝液(pH＝7.4)，包含5mMMgCl2和1mM EDTA)中。進行蛋白試驗，並向該試驗中加入200μl組織總計10μg。
將試驗化合物加入到藥品緩衝液(0.5％BSA，10％DMSO和80.5％TME)中稀釋，然後將25μl加入到深孔聚丙烯板中。將[3H]5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基-丙基)-環己基]-酚在配體緩衝液(0.5％BSA和99.5％TME)中稀釋，然後以1nM的濃度將25μl加入到每個孔中。使用BCA蛋白試驗來測定合適的組織濃度，然後將200μl的組織以合適的濃度加入到板中。將板覆蓋並在30℃放入孵化器中60分鐘。在孵育期結尾，將250μl的終止緩衝液(5％BSA外加TME)加入到反應板中。然後用Skatron format將所述板收集到預浸在BSA(5mg/ml)外加TME的GF/B filtermats上。每個過濾器洗滌兩次。將過濾器乾燥過夜。然後在將過濾器Wallac BetaplateTM計數器上計數。
CB-1GTPγ[35S]結合試驗由人CB-1受體cDNA穩定轉染的CHO-K1細胞製備膜。由Bass等人在「Identification and characterization of novel somatostatin antagonists」，Molecular Pharmacology，50，709-715(1996)中描述的細胞製備膜。GTPγ[35S]結合試驗在96孔FlashPlateTMformat中、一式兩份、每個孔使用100pM GTPγ[35S]和10μg膜、在試驗緩衝液中進行，試驗緩衝液由下列組成50mMTris HCl，pH7.4，3mM MgCl2，pH7.4，10mM MgCl2，20mM EGTA，100mMNaCl，30μM GDP，0.1％牛血清白蛋白及以下蛋白酶抑制劑100μg/ml桿菌肽，100μg/ml苯甲脒，5μg/ml抑肽酶，5μg/ml亮肽素。然後用增加濃度的拮抗劑(10-10M至10-5M)培養試驗混合物10分鐘，並用大麻素激動劑5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基-丙基)-環己基]-酚(10μM)攻擊。試驗在30℃進行一小時。然後將FlashPlatesTM在4℃下在2000Xg離心10分鐘。然後使用Wallac Microbeta對GTPγ[35S]結合的刺激作用進行定量。使用Graphpad的PrismTM計算EC50值。
在沒有激動劑的情況下測定反向激動。
基於CB-1FLIPR的功能性試驗方案將用人CB-1受體cDNA(從Dr.Debra Kendall，University of Connecticut處獲得)和混雜的G蛋白G16共同轉染的CHO-K1細胞用於該試驗。將細胞以12500個細胞/孔預先放置在膠原蛋白塗漬的384孔黑色清潔試驗板上48小時。將細胞用4μM Fluo-4AM(分子探針)在包含2.5mM羧苯磺胺(probenicid)和聚氧丙烯酸(pluronic acid)(0.04％)的DMEM(Gibco)中培養一小時。然後用HEPES緩衝鹽水(包含probenicid；2.5mM)將板洗滌3次，除去過量的染料。20分鐘之後將板分別加入到FLIPR中，並在80秒時間內不斷地監測螢光水平。20秒鐘的基線之後，向所有384個孔中同時加入化合物。試驗進行一式三份，得到6點濃度-響應曲線。隨後用3μM WIN 55，212-2(激動劑)攻擊拮抗劑化合物。使用Graph Pad Prism分析數據。
反向激動劑的檢測下列使用完整細胞的環-AMP試驗方案用來測定反向激動劑活性。
將細胞以10,000-14,000個細胞/孔的放置密度、以100μl/孔的濃度放入96孔板中。在37℃孵化器中將板培養24小時。除去培養基並加入缺乏培養基的血清(100μl)。然後在37℃將板培養18小時。
將包含1mM IBMX的血清游離培養基加入到每個孔中，而後加入在PBS中用0.1％BSA稀釋10X的10μl的試驗化合物(1∶10儲備溶液(在DMSO中的25mM化合物)在50％DMSO/PBS中)。在37℃培養20分鐘之後，加入2μM的毛喉素，然後在37℃額外培養20分鐘。除去培養基，加入100μl的0.01N HCl，然後在室溫下培養20分鐘。將細胞裂解液(75μl)以及25μl的試驗緩衝液(在FlashPlateTMcAMP試驗試劑盒中提供，該試劑盒得自於NEN Life Science Products Boston，MA)加入Flashplate中。按照試劑盒方案加入cAMP標準和cAMP示蹤器。然後在4℃培養flashplate 18小時。將孔的成分吸出並在閃爍計數器中計數。
體內生物學試驗大麻素激動劑例如Δ9-四氫大麻醇(Δ9-THC)和5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基-丙基)-環己基]-酚已經顯示其能影響小鼠的四個特徵行為，共同被稱為四聯症(Tetrad)。對於這些行為的說明，參見Smith，P.B.，等人in″The pharmacological activity of anandamide，a putativeendogenous cannabinoid，in mice.″J.Pharmacol.Exp.Ther.，270(1)，219-227(1994)和Wiley，J.，等人，in″Discriminative stimulus effects ofanandamide in rats，″Eur.J.Pharmacol.，276(1-2)，49-54(1995)。在如下所述的運動活性、僵直症、低溫症和加熱板試驗中這些活性的逆轉，提供了CB-1拮抗劑的體內活性篩選。
所有的數據由單獨使用下式的激動劑、以％逆轉給出(5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基-丙基)-環己基]-酚/激動劑-賦形劑/激動劑)/(賦形劑/賦形劑-賦形劑/激動劑)。負數表明激動劑活性或非拮抗劑活性的增強。正數表明用於具體試驗的活性的逆轉。
運動活性將雄性ICR小鼠(n＝6)(17-19g，Charles River Laboratories，Inc.，Wilmington，MA)預先用試驗化合物處理(sc，po，ip或icv)。十五分鐘後，將小鼠用5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基-丙基)-環己基]-酚(sc)攻擊。激動劑注射二十五分鐘之後，將小鼠放置在清潔的裝有乾淨刨花的透明的丙烯酸籠(clear acrylic cages)(431.8cm×20.9cm×20.3cm)中。允許受試者探測環境總共約5分鐘，並通過放在籠之上的紅外運動檢測器(得自於Coulbourn InstrumentsTM，Allentown，PA)記錄活動。用電腦收集數據並表示為「運動單元(movement units)」。
全身僵硬症將雄性ICR小鼠(n＝6)(當到達時17-19g)預先用試驗化合物處理(sc，po，ip或icv)。十五分鐘後，將小鼠用5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基-丙基)-環己基]-酚(sc)攻擊。注射九十分鐘後，將小鼠放在與高度約12英寸的環架連接的6.5cm鋼環上。將環以水平取向安裝，並將小鼠懸浮在環的間隙中，前和後爪抓住周邊。在3分鐘時間內，記錄小鼠保持完全不動(除了呼吸運動)的時間。
以百分固定率給出數據。用小鼠保持不動的秒數除以觀察期的總時間數，並將結果乘以100來計算比率。然後計算激動劑的百分數逆轉。
低溫症將雄性ICR小鼠(n＝5)(當到達時17-19g)預先用試驗化合物處理(sc，po，ip或icv)。十五分鐘後，將小鼠用大麻素激動劑5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基-丙基)-環己基]-酚(sc)攻擊。激動劑注射六十五分鐘後，取得直腸體溫度。這是通過將一個小恆溫器探針插入直腸大約2-2.5cm來完成。以最近的十分之一度記錄溫度。
熱板將雄性ICR小鼠(n＝6)(當到達時17-19g)預先用試驗化合物處理(sc，po，ip或iv)。十五分鐘後，將小鼠用大麻素激動劑5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基-丙基)-環己基]-酚(sc)攻擊。四十五分鐘後，使用標準加熱板測量計(Columbus Instruments)測定每個小鼠的痛覺喪失的逆轉。加熱板是10″×10″×0.75″，周圍具有清潔的丙烯酸類牆壁。以最近的十分之一秒記錄踢、舔或輕彈後爪或由平臺跳躍的潛伏時間。計時器是實驗者啟動的，並且每個試驗具有40秒時間中斷。數據以激動劑誘導的痛覺喪失的反轉百分數表示。
食物攝入下列篩選用來評價試驗化合物在一夜禁食之後的Sprague-Dawley大鼠中抑制食物攝入的效果。
雄性Sprague-Dawley大鼠是從Charles River Laboratories，Inc.(Wilmington，MA)處獲得的。將大鼠分別放置並飼餵粉末食物。保持它們在12小時的光亮/黑暗周期中，並不限量地接受食物和水。進行試驗之前一周，使動物適應動物飼養欄一段時期。在周期的光照期間完成試驗。
為了進行食物攝入效能篩選，將大鼠在試驗之前的下午轉入沒有食物的個體測驗籠中，並將大鼠禁食一夜。一夜禁食之後，第二天早晨給大鼠服用賦形劑或試驗化合物。將服用已知拮抗劑(3mg/kg)的作為陽性對照，並將單獨接受賦形劑(沒有化合物)的作為對照組。根據化合物，在0.1和100mg/kg之間服用試驗化合物。標準賦形劑是在水中的0.5％(w/v)的甲基纖維素，標準給藥途徑是口服。然而，當需要時，使用不同的賦形劑和給藥途徑以適應各種化合物。給藥之後30分鐘，提供大鼠食物，並啟動Oxymax自動食物攝入系統(Columbus Instruments，Columbus，Ohio)。以10分鐘間隔不斷地記錄個體大鼠食物攝入，持續兩個小時。當需要時，使用電子秤人工記錄食物攝入；提供食物之後每30分鐘稱量食物，直至提供食物四個小時之後。通過比較化合物處理的大鼠與賦形劑處理的大鼠和標準陽性對照的食物攝入模型來測定化合物有效性。
酒精攝入下列方案評價在喜好酒精的(P)、具有長時間飲酒歷史的雌性大鼠(在Indiana University繁殖)中的酒精攝入的作用。下列參考文獻提供了P大鼠的詳細說明Li，T.-K.，等人，″Indiana selection studies on alcohol relatedbehaviors″in Development of Animal Models as PharmacogeneticTools(McClearn C.E.，Deitrich R.A.和Erwin V.G.編輯)，Research Monograph6，171-192(1981)NIAAA，ADAMHA，Rockville，MD；Lumeng，L，等人，″New strains of rats with alcohol preference and nonpreference″Alcohol AndAldehyde Metabolizing Systems，3，Academic Press，New York，537-544(1977)；和Lumeng，L，等人，″Different sensitivities to ethanol in alcohol-preferringand-nonpreferring rats，″Pharmacol，Biochem Behav.，16，125-130(1982)。
使雌性大鼠每天在黑暗周期開始時與酒精(10％v/v和水，2個瓶子供選擇)接觸2小時。將大鼠供養在反周期上，以便於實驗者幹擾。將動物最初分配為酒精攝入等同的四個組1組-賦形劑(n＝8)；2組-陽性對照(例如5.6毫克/千克AM251；n＝8)；3組-小劑量試驗化合物(n＝8)；和4組-高劑量的試驗化合物(n＝8)。將試驗化合物通常以1-2ml/kg的體積混入在蒸餾水中的30％(w/v)β-環糊精賦形劑中。在實驗的頭兩天，給所有組注射賦形劑。繼之以2天的藥品注射(對於合適的組)和最後一天的賦形劑注射。在藥品注射的這些天中，在2小時的酒精接觸時間之前30分鐘sc給予藥品。在試驗期間測定所有動物的酒精攝入，並在藥品和賦形劑處理的動物之間進行對比試驗，以測定化合物對於酒精飲用行為的影響。
利用雌性C57BI/6小鼠(Charles River)完成其他的喝酒研究。若干研究已經表明這種小鼠品系幾乎或不需要人為操縱而很容易地消耗酒精(Middaugh等人，″Ethanol Consumption by C57BL/6MiceInfluence ofGender and Procedural Variables″Alcohol，17(3)，175-183，1999；Le等人，″Alcohol Consumption by C57BL/6，BALA/c，and DBA/2Mice in a LimitedAccess Paradigm″Pharmacology Biochemisrty and Behavior，47，375-378，1994)。
我們的目的是將剛來的(17-19g)小鼠分別放置並準許其無限制的與粉末狀的小鼠食物、水和10％(w/v)酒精溶液接觸。無限接觸2-3周之後，每天限制接觸水20小時，而酒精僅僅限制接觸2小時。這是通過接觸階段為在光照周期的黑暗部分的最後2小時的方式實現的。
一旦喝酒行為穩定，即開始試驗。當3天的平均酒精消耗量是所有3天平均值的±20％，認為小鼠是穩定的。試驗的第1天包括所有接受賦形劑注射(sc或ip)的小鼠。注射30至120分鐘後，使其接觸酒精和水。計算當天的酒精消耗量(g/kg)，並分配各組(n＝7-10)，以便所有的組具有不明確的酒精攝入。在第2和3天，給小鼠注射賦形劑或藥品，並且按照與前一天相同的方案。第4天洗胃，不給予注射。使用重複測定法ANOVA分析數據。然後將水或酒精消耗變化與每天試驗的賦形劑進行比較。陽性結果可解釋為化合物能顯著降低酒精消耗量同時對水沒有效果。
氧消耗方法使用間接熱量計(來自Columbus Instruments，Columbus，OH的Oxymax)在雄性Sprague Dawley大鼠(如果使用另一種大鼠品系或雌性大鼠，將會具體說明)中測定整體氧消耗。將大鼠(體重300-380g)放置在熱量計艙室中並將艙室放置在活動檢測器中。在光照周期完成這些研究。在測定氧消耗之前，不限量地飼餵大滑鼠準食物。在測定氧消耗期間，使其不能得到食物。每10分鐘測定基礎的給藥前氧消耗和步行活動，持續2.5至3小時。在基礎的給藥前階段的結尾，打開艙室，並通過口服填餵法(或按照說明的其它給藥途徑，即s.c.，i.p.，i.v.)給予動物單一劑量的化合物(常用量範圍是0.001至10mg/kg)。在甲基纖維素、水或其它具體說明的賦形劑(例子包括PEG400，30％beta-環右旋糖酐和丙二醇)中製備藥品。給藥後，每10分鐘測定氧消耗和步行活動，額外持續1-6小時。
根據空氣通過艙室的流速和在進口與出口的氧含量差別，使用Oxymax熱量計軟體計算氧消耗(ml/kg/h)。活動檢測器具有15個紅外線光束，在每個軸上間隔一英寸隔開，當打破兩個連續光束時，記錄步行活動，並且以計數的形式記錄結果。
在給藥前和給藥後期間的靜止時的氧消耗，是通過計算10分鐘O2消耗量的平均值計算，但排除高度步行活動期間(步行活動計數＞100)，並排除給藥前階段的頭5個值和給藥後階段的第一個值。以百分數記錄氧消耗的變化，並通過給藥後靜止期間氧消耗除以給藥前氧消耗再乘以100來計算。實驗典型地用n＝4-6隻大鼠完成，並且記錄的結果是平均+/-SEM。
解釋氧消耗的增加＞10％被認為是陽性結果。歷史上，賦形劑處理的大鼠在給藥前基礎的氧消耗方面沒有變化。
權利要求
1.式(I)或(II)的化合物 其中A是氮，B是碳，或A是碳，B是氮；R0是任選被一個或多個取代基取代的芳基，或任選被一個或多個取代基取代的雜芳基；R1是任選被一個或多個取代基取代的芳基、任選被一個或多個取代基取代的雜芳基、-CH＝CH-R1a、或-CH2CH2-R1a，其中R1a是氫或選自(C1-C8)烷基、3至8元部分或完全飽和的碳環、3至6元部分或完全飽和雜環、芳基、雜芳基的化學部分，其中化學部分任選被一個或多個取代基取代；X是一根鍵或-C(R2a)(R2b)，其中R2a和R2b每個獨立地是氫、(C1-C4)烷基、或滷素取代的(C1-C4)烷基；R3a和R3b各自獨立地是氫，(C1-C4)烷基，或滷素取代的(C1-C4)烷基；和R4是選自(C1-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、3至8元部分或全部飽和碳環、雜芳基(C1-C3)烷基、5-6元內酯、5至6元內醯胺、和3至8元部分或全部飽和雜環的化學部分，其中所述化學部分任選被一個或多個取代基取代；其藥學可接受的鹽，所述化合物或所述鹽的前體藥物，或所述化合物、所述鹽或所述前體藥物的溶劑化物或水合物條件是當化合物是式(II)的化合物時，當X是一根鍵時，R3a和R3b兩個不都是氫。
2.權利要求1的化合物，其中所述化合物是式(III)或(IV)的化合物 其中A是氮，B是碳，或A是碳，B是氮；R0a、R0b、R1a和R1b每個獨立地是滷素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基，滷素取代的(C1-C4)烷基，或氰基；n和m各自獨立地為0，1或2；X是一根鍵或-C(R2a)(R2b)，其中R2a和R2b每個獨立地是氫、(C1-C4)烷基、或滷素取代的(C1-C4)烷基；R3a和R3b各自獨立地是氫，(C1-C4)烷基，或滷素取代的(C1-C4)烷基；和R4是選自(C1-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、3至8元部分或全部飽和碳環、雜芳基(C1-C3)烷基、5-6元內酯、5至6元內醯胺、和3至8元部分或全部飽和雜環的化學部分，其中所述化學部分任選被一個或多個取代基取代；其藥學可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的溶劑化物或水合物條件是當所述化合物是式(IV)化合物時，當X是一根鍵時，R3a和R3b兩個不都是氫。
3.權利要求1的化合物，其中R1是-CH＝CH-R1a或-CH2CH2-R1a，其中R1a是氫或選自(C1-C8)烷基、3至8元部分或全部飽和的碳環、3至6元部分或全部飽和的雜環、芳基、雜芳基的化學部分，其中化學部分任選被一個或多個取代基取代；其藥學可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的溶劑化物或水合物。
4.權利要求1、2或3的化合物，其中R4是選自(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基、3至8元部分或全部飽和碳環、和3至8元部分或全部飽和雜環的化學部分，其中所述化學部分任選被一個或多個取代基取代；其藥學可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的溶劑化物或水合物。
5.權利要求4的化合物，其中R4是(C1-C8)烷基、滷素取代的(C1-C8)烷基、環戊基、環己基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或嗎啉-1-基；其藥學可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的溶劑化物或水合物。
6.權利要求1、2、3、4或5的化合物，其中X是一根鍵；其藥學可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的溶劑化物或水合物。
7.權利要求1、2、3、4或5的化合物，其中X是-C(R2a)(R2b)-；其藥學可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的溶劑化物或水合物。
8.權利要求7的化合物，其中R2a和R2b是氫；其藥學可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的溶劑化物或水合物。
9.藥物組合物，包括(1)前述任一權利要求的一種化合物，或所述化合物或所述鹽的溶劑化物或水合物；和(2)藥學可接受的賦形劑，稀釋劑，或載體。
10.權利要求9的組合物，進一步包括另一種藥劑。
11.一種治療動物中由大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症或障礙的方法，包括給予需要這種治療的動物治療有效量的權利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物、其藥學可接受的鹽、或所述化合物或所述鹽的溶劑化物或水合物的步驟。
12.權利要求11的方法，其中所述化合物與菸鹼受體部分激動劑、阿片受體拮抗劑、擬多巴胺藥、注意力缺陷障礙治療的藥劑或抗肥胖症藥劑聯合用藥。
13.一種治療由動物中大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症或障礙的方法，包括給予需要這種治療的動物兩種獨立的藥物組合物的步驟，該藥物組合物包括(i)第一組合物，包括權利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物，或其藥學可接受的鹽或所述化合物或所述鹽的溶劑化物或水合物，和藥學可接受的賦形劑、稀釋劑或載體，和(ii)第二組合物，包括至少一種其他藥劑和藥學可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
14.權利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物在製備用於治療大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症或障礙的藥物中的用途。
全文摘要
本文描述了作為大麻素受體配體的式(I)和(II)的化合物及其在治療與動物中大麻素受體的調節有關的疾病中的用途。
文檔編號A61K31/4745GK1809566SQ200480017567
公開日2006年7月26日 申請日期2004年4月13日 優先權日2003年4月23日
發明者菲利普·A·卡皮諾, 羅伯特·L·道 申請人:輝瑞產品公司