一種異羥肟酸類化合物及其製備方法和用途的製作方法

2023-12-08 10:39:26

專利名稱：一種異羥肟酸類化合物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種異羥肟酸類化合物，及其製備方法和用途。
背景技術：
在機體中控制細胞生長的基因失活是腫瘤發生的一個標誌。引起基因失活的外遺傳機制主要包括DNA甲基化，組蛋白乙醯化和染色質高級結構中其他成分的修飾，這些修飾改變染色質構型，導致基因轉錄調節發生變化，基因轉錄的失調引起細胞增殖失常，從而導致腫瘤產生。40年前Allfrey等就認識到組蛋白的乙醯化過程和真核細胞基因轉錄調控密切相關(Allfrey VG, Faulkner R, Mirsky AE. Acetylation and methylation of historiesand their possible role in the regulation of RNA synthesis[J]. Proc Natl AcadSci USA，1964，51 :786-794)。組蛋白乙醯化對於真核細胞的轉錄調控起核心作用。組蛋白的乙醯化修飾發生在N-端進化保守的賴氨酸殘基的e -氨基上，在H3和H4上的修飾較H2A和H2B更為普遍，比較重要的乙醯化位點是H3上的Lys9和Lys14，以及H4上的Lys5，Lys8, Lys12及Lys16。HAT的乙醯化作用使組蛋白N端賴氨酸的氨基乙醯化，氨基上的正電荷被消除，DNA分子本身所帶有的負電荷利於DNA構象的展開，核小體的結構變得鬆弛，有利於轉錄因子和協同轉錄活化子與DNA分子的接觸，組蛋白乙醯化可以激活特定基因轉錄表達。相反的，組蛋白的去乙醯化作用不利於特定基因(如Rb，p21，p27)的表達。組蛋白的乙醯化和去乙醯化成為特定基因表達的切換開關(Thiagalingam S，Cheng KH, LeeHJ，et al. Histonedeacetylases unique players in shaping the epigenetic histonecode[J]. Ann N Y Acad Sci，2003，983 :84-100)。組蛋白乙醯化作用受一對功能相互拮抗的蛋白酶組蛋白乙醯化轉移酶(HATs)和組蛋白去乙醯化酶(HDACs)調控。在正常細胞中，這一對酶處於動態平衡狀態。一般情況下，組蛋白乙醯化水平增強與基因轉錄活性增強有關，而乙醯化水平過低與基因表達抑制有關(Forsberg EC, Bresnick EH. Histone acetylation beyond promoters long-rangeacetylation patterns in the chromatin world[J] Bioessays，2001，23(9) :820-830).研究發現，HDAC過度表達並被轉錄因子募集，導致特定基因的不正常抑制，從而導致腫瘤和其他疾病；而抑制HDAC的活性將引起許多癌細胞的生長抑制和凋亡(Somech R，Izraeli
S,J Simon A. Histone deacetylaseinhibitors~a new tool to treat cancer [J]. CancerTreat Rev, 2004, 30 (5) :461-472)。因此，HDAC已成為目前抗腫瘤藥物研發領域最新和最熱門的靶標。HDAC抑制劑，可抑制HDAC酶活性，其作用機制是通過抑制HDAC，阻斷由於HDAC募集功能紊亂而導致的基因表達受抑，通過改變組蛋白的乙醯化程度來改變染色質結構，從而調控基因表達治療癌症。它通過誘導腫瘤細胞的生長停滯、分化或凋亡對治療血液系統腫瘤和實體瘤療效顯著。HDAC抑制劑具有腫瘤特異性，對增殖和靜止的變異細胞均有細胞毒作用，而正常細胞對它有10倍以上的耐受，不會引起正常細胞的生長停滯和凋亡。而且HDAC抑制劑臨床用量遠低於人體最大耐受量，對機體的毒性較低。HDAC抑制劑的開發利用已成為腫瘤治療的ー個新熱點。目前已經研究開發的HDAC抑制劑可分為五大類(I)異羥肟酸類化合物，功能基團為輕廂酸，代表物有 TSA、SAHA (Curtin ML, Garland RB, Heyman HR, et al. Succinimidehydroxamic acids as potent inhibitors of histone deacetylaselJ」· Bioorg Med ChemLett,2002,12(20) :2919-2923)，LAQ824(Atadja P，Hsu M，Kwon P，et al. Moleculer andcellular basis for the anti-proliferative effects of the HDAC inhibitor LAQ824.Novartis Found Symp, 2004, 259 :249-266)。(2)含 2-氨基-8-氧-9,10-環氧癸酸基或不含有該基團的環四肽，如FK-228。(3)苯甲醯胺類化合物，代表物MS-275已進入臨床研究。
(4)短鏈脂肪酸類，如丁酸和苯丁酸。(5)其他類，該類HDAC抑制劑不具有一般HDAC的結構特徵，但都含有抑制HDAC活性要求的ー些或全部的結構亞単位。下述結構式為以上幾類HDAC抑制劑的代表化合物。
權利要求
1.如通式I所示的異羥肟酸類化合物
2.根據權利要求I所述的化合物，其特徵在於Ar為烴芳香環基；或者，Ar為五元或六元雜芳香環並烴芳香環基，其中，雜原子選自1-5個的氮原子、硫原子或/和氧原子。
3.根據權利要求I所述的化合物，其特徵在於Ar為1-3環的烴芳香環基、1-3環的雜芳香環基、1-2環的五元雜芳香環並1-2環的烴芳香環基、1-2環的六元雜芳香環並1-2環的烴芳香環基、1-2環的烴芳香環並1-2環的五元雜芳香環或1-2環的烴芳香環並1-2環的六元雜芳香環基;Ar可被取代，取代基選自滷素、氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、羧基、醯基、燒基、燒基氧基、燒基氣基、氧燒基、氣燒基、酸胺基、硫代燒基、全氣燒基、全氣燒氧基或烷氧基羰基，所述Ar的含烷取代基中的碳原子數為C1-C7 ;其中，雜原子選自1-3個的氮原子、硫原子和/或氧原子。
4.根據權利要求3所述的化合物，其特徵在於Ar為1-3環的烴芳香環基、1-3環的雜芳香環基、單環五元雜芳香環並單環烴芳香環基、單環六元雜芳香環並單環烴芳香環基、單環烴芳香環並單環五元雜芳香環基或單環烴芳香環並單環六元雜芳香環基；所述Ar的含烷取代基中的碳原子數為C1-C6 ;其中，雜原子選自1-2個的氮原子、硫原子和/或氧原子。
5.根據權利要求4所述的化合物，其特徵在於 其中，Ar選自苯基、聯苯基、苯並苯基、萘基、蒽基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、苯並呋喃基、苯並吡喃基、苯並噻吩基或苯並噻唑基中的任一種；優選苯基、苯並苯基、聯苯基、吲哚基、喹啉基、萘基、吲哚基、苯並呋喃基； X為共價鍵或C1-C2的烷撐； J ^-C-N-. Y為C1-C2的不飽和烴基；Rp R2、R7> R8> R9、R10 為氫。
6.根據權利要求5所述的化合物，其特徵在於所述化合物為N-羥基-2-(4-苯甲醯胺亞環己基)-乙酸醯胺及其鹽、 N-羥基-2- (4-(4-甲基苯甲醯胺)亞環己基〕-乙酸醯胺及其鹽、 N-羥基-2-〔4-(4-二甲氨基苯甲醯胺)亞環己基〕-乙酸醯胺及其鹽、 N-羥基-2-〔4-(3，4_亞甲二氧基苯甲醯胺)亞環己基〕-乙酸醯胺及其鹽、 N-羥基-2-〔4-(3，4_ 二甲氧基苯甲醯胺)亞環己基〕-乙酸醯胺及其鹽、 N-羥基-2-〔4-(2_喹啉甲醯胺)亞環己基〕-乙酸醯胺及其鹽、 N-羥基-2-〔4-(2_萘甲醯胺)亞環己基〕-乙酸醯胺及其鹽、 N-羥基-2- (4-(2-吲哚甲醯胺)亞環己基〕-乙酸醯胺及其鹽、 N-羥基-2- (4-(5-Br-吲哚-2-甲醯胺)亞環己基〕-乙酸醯胺及其鹽、 N-羥基-2-〔4-(2_苯並呋喃甲醯胺)亞環己基〕-乙酸醯胺及其鹽、 N-羥基-2-〔4-(4_苯基苯甲醯胺)亞環己基〕-乙酸醯胺及其鹽、 N-羥基-2- (4-(8-喹啉磺醯胺)亞環己基〕-乙酸醯胺及其鹽、 N-羥基-2- (4-(5-異喹啉磺醯胺)亞環己基〕-乙酸醯胺及其鹽、或 N-羥基-2-〔4-(2_萘氨基甲氨醯)亞環己基〕-乙酸醯胺及其鹽。
7.一種製備權利要求I所述化合物的方法，其特徵在於它是由如下步驟製備得到的 (I)首先，將通式(II)化合物與通式(III)化合物進行wittig反應得到中間體(IV)
8.根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於反應所用溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇、N，N-二甲基甲醯胺； 步驟(I)或(2)中，所述的wittig反應以磷酸酯為wittig試劑，以無水氫氧化鋰為催化劑；所述的醯胺化反應，採用羧酸與胺進行縮合醯化反應； 步驟(3)中所述通式(VI)化合物水解成酸後，與通式(VII)化合物進行的反應以氯甲酸乙酯為催化劑。
9.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於步驟⑴或⑵中，當R6為羧基或氨基時，以苯並三氮唑-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯為縮合劑；或，當R6為磺醯氯時，以有機鹼為縮合劑。
10.根據權利要求9所述的製備方法，其特徵在於所述有機鹼選自吡啶、三乙胺中的一種。
11.權利要求1-6任意一項所述的化合物在製備組蛋白去乙醯化酶抑制劑中的用途。
12.權利要求1-6任意一項所述的化合物在製備治療癌症的藥物中的用途。
13.根據權利要求12所述的用途，其特徵在於所述的藥物是在製備預防或/和治療由組蛋白去乙醯化酶失調而引發的癌症的藥物中的用途。
14.根據權利要求12所述的用途，其特徵在於所述的藥物是用於預防或/和治療白血病、皮膚T細胞淋巴瘤、肺癌、乳腺癌或宮頸癌的藥物。
15.一種抑制組蛋白去乙醯化酶活性的藥物組合物，其特徵在於它是由權利要求1-6任意一項所述的化合物、該化合物的立體異構體、對映異構體、非對映異構體、水合物、或者其鹽為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備得到的製劑。
16.根據權利要求15所述的藥物組合物，其特徵在於所述的製劑為口服給藥製劑、舌下給藥製劑、頰給藥製劑、透皮吸收製劑或注射製劑。
全文摘要
本發明公開了一種異羥肟酸類化合物以及該化合物的製備方法和用途。本發明還公開了一種抑制組蛋白去乙醯化酶活性的藥物組合物。本發明異羥肟酸類化合物在體外對HDAC具有良好的抑制作用，它還可以進入腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞內的HDAC活性，增強乙醯化組蛋白和周期相關蛋白的表達，產生抗腫瘤的作用，且效果明顯優於SAHA。
文檔編號A61P35/02GK102659630SQ201210131238
公開日2012年9月12日 申請日期2012年4月28日 優先權日2011年5月4日
發明者餘飛江, 吳逢偉, 張蕭潔, 朱學軍, 杜勇華, 王學超, 鄧林根 申請人:成都地奧九泓製藥廠