精氨酸和牛磺酸組合物在抗缺氧藥物和保健品中的應用的製作方法

2023-11-03 02:50:22 3

專利名稱：精氨酸和牛磺酸組合物在抗缺氧藥物和保健品中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及精氨酸和牛磺酸組合物在製備抗缺氧藥物和保健品中的應用。
背景技術：
我國許多高原邊界哨所在海拔4000-5000m以上，條件異常艱苦。高原環境對人體的影響因素主要是缺氧對人體的損害，高原駐軍居民經受缺氧和高原病的威脅，是非戰鬥減員和勞動能力降低的重要因素。儘管高原環境致病因素明確，但是各類高原病的發生機制不甚明確，因而對高原病的防治一直缺乏有效的突破性進展，這也成為困擾國內外醫學界的難題之一。分析國內外近幾十年的動物和臨床研究結果，我們注意到缺氧性肺血管收縮(hypoxicpulmonary vasoconstriction，HPV)和肺血管結構改建(remodeling)是高原病發生的中心環節(如

圖1所示)。原因在於第一，肺血管是機體對缺氧最敏感的組織，缺氧可導致肺血管收縮，久之發生肺血管壁結構改建，形成肺高壓。人初入高原，急性缺氧即可導致肺動脈壓升高，如果給氧可使肺動脈壓迅速恢復正常，這種現象被稱為缺氧性肺動脈增壓反應(hypoxic pulmonary pressureresponse HPPR)。它的基礎是缺氧性肺血管收縮。在肺動脈壓升高的早期，患者常無明顯的自覺症狀，並且急性期的肺動脈壓升高有利於提高肺的灌注，增加氧氣彌散面積是適應缺氧的機制，但長期持續性或間斷性缺氧可致肺動脈壓長期持續高於正常水平，稱之為缺氧性肺動脈高壓(hypoxic pulmonaryhyportension，HPH)。它常伴有肺血管壁改建，表現為肺小動脈肌化，中膜平滑肌增生肥厚，從收縮表型向合成表型轉變，其結果是血管壁變厚，血管腔縮小；於是血管壁的彈性降低，血流阻力加大，肺動脈壓進一步升高，並且這種改變不可逆轉，持續發展形成HPH。第二，肺高壓形成後，加重右心室負荷，增加右心室耗氧量，從而加重右心室缺氧，這又成為高原心臟病發生的關鍵環節；肺高壓也是形成壓力性肺水腫的重要因素，因此它與高原肺水腫密切相關；高原心臟病和肺水腫均可進一步加重機體缺氧程度，成為高原病發生的重要機制。第三，對高原土著動物(如高原鼠兔等)的研究表明，該類動物HPV反應很弱，肺血管壁薄，幾乎不發生改建，這恰恰證明了缺氧性肺血管反應在高原習服和適應中的關鍵作用。
從上述分析不能看出，防治高原病的關鍵在於有效防治HPH。對HPH的有效防治將有助於提高高原勞動者的勞動能力，提高駐軍的戰鬥能力和高原居民的健康水平，有利於對西部高原地區的徵服和利用，推動高原的經濟和軍事建設。
目前，國內外基礎和臨床工作者對HPV和肺血管結構改建機制進行了不懈的研究，所涉及的內容十分廣泛，包括植物神經因素、體液因素(如兒茶酚胺、腎上腺素能受體、組胺及其受體、前列腺素、血管緊張素、心鈉素等作用)、細胞因素機制(如內皮細胞收縮因子與內皮細胞舒張因子的比例、細胞K+通道、Ca2+通道等)、分子機制(如影響細胞增殖及表型改變的蛋白酶類的基因表達等)，其發生機制複雜仍未闡明。
在HPH的防治方面，總的狀況是遠遠落後於機制研究，至今還沒有突破性的預防和治療措施。目前的臨床上仍然主要採用血管擴張藥物治療肺動脈高壓，如α1受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、前列環素、硝酸酯類、NO、鉀離子通道開放劑、內皮素受體阻斷劑等。除了吸入NO具有良好的肺血管選擇性外，所用的其他藥物也往往直接作用於肺動脈以外的血管，造成副作用，有些藥物長期使用還有毒性。
在中國專利申請CN1679941A中公開了由牛磺酸和鹽酸精氨酸構成的11的組合物但目前並未見有涉及有關精氨酸和牛磺酸物組合物在製備抗缺氧藥物和保健品中的應用的相關文獻的報導。

發明內容
本發明的目的是提精氨酸和牛磺酸組合物在製備抗缺氧藥物和保健品中的新用途，它是一種安全、有效、可長期使用的抗缺氧藥物組合物，可以對抗缺氧和缺氧性肺動脈高壓HPH的發生。
進一步分析國內外相關文獻，我們注意到缺氧對人體的損傷機制中，存在三個重要環節第一，缺氧使全身各組織有氧代謝降低，線粒體氧化磷酸化障礙，ATP產生減少；第二，氧自由基產生增多，細胞Ca2+超載；第三，缺氧導致肺血管內皮細胞產生NO減少，不但導致肺血管收縮，而且也促進肺血管平滑肌增生。上述機制相互聯繫相互促進，形成惡性循環，推動了急慢性高原病的發生。
可見，防治高原病必須同時兼顧不同的機制，採取綜合措施。我們設想採用聯合用藥從增加NO產量、清除自由基、減輕Ca2+超載、加強細胞保護這些方面防治HPH，促進機體對高原習服。
我們選擇了L-精氨酸、牛磺酸和維生素C進行了探討。目前利用NO來防治肺動脈高壓的研究較熱門，它的治療效果確實有效，但直接吸入需控制時間和量容易產生毒副作用，而有些研究表明使用NO的前體L-精氨酸可以提高血漿NO產量，降低缺氧所致肺動脈壓，而且L-ARG是一種人體所需要的條件必須胺基酸，無毒副作用。維生素C是人體所必須的，它是非常有效的的自由基清除劑，其清除率可達100％，也是臨床上治療高原昏迷的主要用藥，我室以前的研究發現它還能增加線粒體能量代謝水平，提高線粒體呼吸控制率，增加組織ATP含量。牛磺酸是較強的細胞保護用藥，它具有減輕Ca2+超載、抗自由基作用，並且能提高缺氧時L-精氨酸的轉運能力，研究發現它還能抑制缺氧誘導的肺血管內皮細胞分泌內皮素合成分泌，抑制缺氧誘導的肺血管平滑肌增殖。這三種藥物均是機體內存在的天然分子，對人體均無毒害作用。我們期望這三種藥物的聯合運用，能對抗缺氧所致的細胞損傷、提高NO產量，從而達到促進習服和防治缺氧性肺動脈高壓的目的。
為實現上述目的，本發明採用的技術方案是篩選出牛磺酸和精氨酸的組合物用於製備抗缺氧藥物和保健品。
上述藥物組合物的粉劑經過混合，按常規工藝即可製備成藥學上可以接受的任何一種口服製劑。
具體實施例方式
一、不同藥物組合對抗缺氧的效果比較試驗為了明確藥物聯用的效果，在模擬5000m高原高原大鼠肺高壓和右心室肥大模型上，從下面幾個方面進行了一系列探討。
1.運用心導管插管，測量各組動物的肺動脈壓2.測定右心室肥大指數。
3.運用比色法測量各組血漿的乳酸脫氫酶、MDA及肺勻漿中NO的含量。
雄性wister大鼠由大坪醫院動物所提供，體重為200～250g左右，分為缺氧2周、4周、2大組，每大組分為缺氧對照組(H)、精氨酸組(L)、牛磺酸(T)、維生素C(V)、牛磺酸+維生素(TV)、牛磺酸+精氨酸(TL)、精氨酸+維生素C(VL)、精氨酸+牛磺酸+維生素C(TVL)及平原對照組(C)，每組8隻老鼠。
按重量份數比為牛磺酸1～5維生素C3～6精氨酸2～5。採用常規方法混合後藥學上能夠接收的口服劑型，如片劑、膠囊劑、衝劑、口服液等或食品添加劑。在對比試驗中每天每公斤體重口服劑量為牛磺酸400mg，維生素C300mg，精氨酸200mg，2周為一療程。結果見表1表1，不同藥物組合對抗缺氧的效果比較

表2不同藥物組合對缺氧大鼠血漿乳酸脫氫酶含量(LDH)的影響(n＝8 x±SE)

從上述試驗不難看出本發明由如下的特點1、牛磺酸、維生素C、L精氨酸及其組合具有抗缺氧損傷、抑制脂質過氧化、增加NO產量，具有減輕缺氧性肺動脈高壓和右心室肥大程度的效應，藥物聯用具有協同作用，兩種合用優於單獨用藥，三種聯用好於兩種合用(見對照試驗表。2、使用藥物通過對抗缺氧損傷具有促進習服的效果(參見表2)。從表2可以看出，缺氧對照組(H)在四周後LDH的含量有所下降，表明動物對缺氧由一定的適應，即產生醫學上說稱的習服的效果。使用藥物後缺氧兩周的動物LDH含量與缺氧四周對照組相當或更低，表明使用藥物具有促進對缺氧的適應即促習服作用。
二、具體製備實施例按常規方法製成的片劑每片含牛磺酸300mg，精氨酸500mg。配比關係按重量份數比為3∶5。
此外，按常用方法製成食品添加劑，添加於餅乾等食品中。
本發明不限於上述實施例。
權利要求
1.精氨酸和牛磺酸組合物在作為製備抗缺氧藥物和保健品中的應用。
全文摘要
本發明涉及精氨酸和牛磺酸組合物在製備抗缺氧藥物和保健品中的應用。所述組合物按常規工藝製備成藥學上可以接受的口服劑型和保健食品。本發明的特點是所述藥物組合具有抗缺氧損傷、抑制脂質過氧化、增加NO產量，具有減輕缺氧性肺動脈高壓和右心室肥大程度的效應。並且藥物具有促進對缺氧的適應即促習服作用。是預防高山病及防治肺動脈高壓的理想藥物。
文檔編號A61P43/00GK101073565SQ20061015336
公開日2007年11月21日 申請日期2005年3月15日 優先權日2005年3月15日
發明者許蜀閩, 王培勇, 劉健, 鄭綠珍 申請人:中國人民解放軍第三軍醫大學, 許蜀閩