三萜皂苷化合物在製備治療自身免疫學疾病的藥物中的應用的製作方法

2023-12-03 20:12:26 2

專利名稱：三萜皂苷化合物在製備治療自身免疫學疾病的藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及三萜皂苷化合物在製備治療自身免疫性疾病的藥物中的應用，特別是 涉及在製備治療移植排斥、支氣管哮喘、HBV、腎病綜合症、甲亢陰虛、系統性紅斑狼瘡的藥 物中的應用。
背景技術：
中藥是中醫防治疾病、健康保健的物質基礎和載體，蘊含了豐富的科學內涵和極 高的實用價值。隨著人類醫療保健事業的不斷發展和中醫藥走向世界的態勢日趨明顯，對 中醫藥資源的社會需求出現了前所未有的增長，供需矛盾日漸突出。合理開發和保護中藥 資源，實現中藥資源的可持續利用已成為中國政府和中醫藥行業的基本共識。從野生動植物中發現和尋找新結構、新化合物已成為一種趨勢。這些都在不同程 度上加大了中藥資源的壓力。加上長期以來對合理開發利用中藥資源的認識缺陷，不少地 區在不同程度上對中藥資源進行了掠奪式的過度採收、採獵，致使到目前，很多中藥資源瀕 臨滅絕。因此，如何正確有效的利用中藥用動植物資源，如何保證中藥資源的可持續開發和 利用等方面的問題亟待解決。三萜皂苷類化合物是存在於多種藥用植物中的一類具有三萜結構主體並在3位 羥基和觀位羧基上分別通過糖苷鍵和酯鍵連接有糖鏈的皂苷化合物。例如從地烏的根莖 中分離得到多種具有齊墩果酸主體結構的三萜皂苷，並發現這些化合物具有一定的抗癌活 性(張蘭天等，中國中藥雜誌，第33卷第14期，2008年7月1696-1699)。中國專利申請 公開CN1015^209A中公開了從多種植物中提取的齊墩果烷型三萜皂苷化合物在改善記憶 和學習能力方面的用途。目前三萜皂苷的來源主要從植物中獲得，而中藥資源短缺，原生態原料藥材無法 滿足供應，期望能用化學合成方法作為解決中藥資源短缺，保護中藥藥材資源的有效途 徑。而且，通過化學合成技術，合成其藥用活性成分，應是解決植物資源匱乏的重要手段之 一。且用化學合成技術合成具有不受資源限制、更適合相關藥品工業化生產的優勢。本 申請的發明人曾經以齊墩果酸和單糖為原料成功合成了地烏皂苷W3(中國專利申請公開 CN101100482A)。然而，天然存在的三萜皂苷類化合物通常連接有多條多糖鏈，且每條糖鏈 通常有三個以上的糖。這樣的結構使這類化合物的合成異常複雜，副產物多，最終收率較 低，難以進行大規模產業化應用。此外，三萜皂苷類化合物在其他疾病方面的應用還鮮有研究。移植排斥、支氣管哮喘、HBV、腎病綜合症、甲亢陰虛、系統性紅斑狼瘡與自身免疫 性疾病有關。目前利用西藥和中藥來治療自身免疫性疾病，利用西藥時，主要應用抗炎和調 節免疫兩類藥品，常用藥物有以下幾種1)非留體抗炎藥-此類藥物因可抑制前列腺素的合成而迅速產生抗炎、解熱、鎮 痛作用，對解除疼痛有較好效果，但不能改變疾病的病程。常見的有布洛芬、芬必得(緩釋布洛芬)、扶他林、阿司匹林、吲哚美辛等。在療效方面，該類藥品均只有70-80%有效。2)糖皮質激素類藥物-抗炎、抑制免疫炎症，應用糖皮質激素治療風溼病只能緩 解病情，停藥後易復發，且長期服用副作用較大，所以必須採用綜合治療，一般不作為首選 藥物。常見藥品有可的松、強的松、倍他米松等。3)免疫調節藥物(細胞毒藥物)-此類藥物通過不同途徑產生免疫抑制作用。它 們是系統性紅斑狼瘡、類風溼關節炎和血管炎的二線藥物，副作用雖較多且較嚴重，但改善 這些疾病的預後有很大的作用。常用的有環磷醯胺、甲氨蝶呤。中藥方面，治療風溼類疾病的產品比較複雜，各種不同種類、不同劑型均有涉及， 功能療效各異。可分為內服藥和外用藥兩類，內服藥可起到祛風溼、活氣血、扶正氣、調理髒 腑陰陽的目的，外用藥用於消腫止痛，控制病情。內服藥又可分為單味藥和複方製劑。單 味藥製劑一般含雷公藤、青藤鹼等免疫抑制成分，與西藥作用類似；複方製劑則功效相對較 寬，在劑型上形式多樣，包括片劑、膠囊、口服液、藥酒等多種形式。中藥除個別對性腺有抑 制外，多數副作用極小，適合長期服用。但中藥起效較慢，一般需4-8周才有比較明顯的效 果。外用藥方面，目前主要以貼膏為主，另有少部分乳霜、噴霧等產品形式，因其功效可迅速 緩解症狀，因此，是大多數風溼患者的首選、必選藥品。風溼類疾病是一種常見的自身免疫性疾病，可累及多個器官和組織。臨床發病率 高。由於其發病機理不完全清楚，目前尚無特效治療方法(盧君健，結締組織病中西醫診治 學，人民衛生出版社，1992 348)。臨床多採用皮質類固醇激素及細胞毒藥物等綜合治療，但 這常造成機體的非特異性免疫抑制等不良後果。申請人:合成的蜈蚣三七有效成分製劑應用於治療風溼類疾病。本製劑在治療風溼 類疾病時，是通過針對機體特定的免疫調節狀態來調節免疫，避免非特異性免疫抑制及藥 物的毒性作用，具有療效顯著、毒副作用小的優點。

發明內容
本發明是為了至少部分解決上述問題而提出的。本發明的一個目的在於提供一種三萜皂苷化合物在製備治療自身免疫性疾病的 藥物中的應用，其中，所述三萜皂苷化合物為由以下化學通式I表示的三萜皂苷化合物
權利要求
1. 一種三萜皂苷化合物在製備治療自身免疫性疾病的藥物中的應用，其中，所述三萜 皂苷化合物為由以下化學通式I表示的三萜皂苷化合物
2.根據權利要求1所述的應用，其中，R1^R2都為甲基，且R3為氫原子，或隊和&中的 任意一個為甲基、另一個為氫原子，且R3為甲基。
3.根據權利要求1所述的應用，其中，R4為選自由L-鼠李糖、D-葡萄糖-(1— 2) -D-木 糖苷、D-葡萄糖、L-巖藻糖、D-甘露糖、L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖、D-木糖、D-核糖 和D-葡萄糖醛酸中的一種形成的糖苷基；R5為氫原子，或為選自由L-鼠李糖、D-葡萄 糖-(1 — 2)-D-木糖苷、D-葡萄糖、L-巖藻糖、D-甘露糖、L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖、D-木 糖、D-核糖和D-葡萄糖醛酸中的一種形成的取代基；當&為由上述糖或其衍生物形成的 取代基時，R4和&相同或不同。
4.根據權利要求1所述的應用，其中，R1A2都為甲基，且R3為氫原子，R4SL-鼠李糖， R5為氫原子；禮、R2都為甲基，且R3為氫原子，R4為L-鼠李糖，&為L-鼠李糖；禮、R2都為 甲基，且R3為氫原子，R4為D-葡萄糖-(1 — 2) -D-木糖苷形成的糖苷基，R5為氫原子；或 者R1A2都為甲基，且R3為氫原子，R4為D-葡萄糖-(1 — 2) -D-木糖苷形成的糖苷基，R5為 L-鼠李糖。
5.根據權利要求1所述的應用，其中，所述自身免疫性疾病為移植排斥、支氣管哮喘、 HBV、腎病綜合症、甲亢陰虛或系統性紅斑狼瘡。
6.一種治療自身免疫性疾病的藥物組合物，包含有效量的權利要求1 4中任一項所 限定的三萜皂苷化合物。
7.根據權利要求6所述的治療自身免疫性疾病的藥物組合物，為液體製劑、注射劑、散 齊U、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、片劑、栓劑、膏劑、凝聚劑、膜劑、氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑、緩釋與 控釋劑、經皮給藥系統、靶向製劑、粉劑、錠劑或扁囊劑。
8.根據權利要求6所述的治療自身免疫性疾病的藥物組合物，其中，所述治療自身免 疫性疾病的藥物的給藥途徑為口服、注射、直腸或胃腸外給藥以及外用局部給藥。
9.根據權利要求6所述的治療自身免疫性疾病的藥物組合物，其中，將權利要求1 4 中任一項所限定的三萜皂苷化合物與藥物載體澱粉製成膠囊劑來口服給藥。
10.根據權利要求6 8中任一項所述的治療自身免疫性疾病的藥物組合物，其中，所 述治療自身免疫性疾病的藥物組合物為治療移植排斥、支氣管哮喘、HBV、腎病綜合症、甲亢 陰虛或系統性紅斑狼瘡的藥物組合物。
全文摘要
本發明提供了一種三萜皂苷化合物在製備治療自身免疫性疾病的藥物中的應用，特別是在製備治療移植排斥、支氣管哮喘、HBV、腎病綜合症、甲亢陰虛或系統性紅斑狼瘡的藥物中的應用，其中，所述三萜皂苷化合物為由以下化學通式表示的三萜皂苷化合物在以下化學通式中R1、R2和R3中的任意兩個為甲基，且另一個為氫原子；R4為由五或六元單糖，或由所述五或六元單糖形成的二糖，或所述單糖或二糖的醛酸衍生物形成的糖苷基；R5為氫原子，或者為由五或六元單糖，或由所述五或六元單糖形成的二糖，或所述單糖或二糖的醛酸衍生物形成的取代基。根據本發明，提供了具有明顯的治療自身免疫性疾病作用的藥物。
文檔編號A61P37/02GK102068447SQ20111000666
公開日2011年5月25日 申請日期2011年1月10日 優先權日2011年1月10日
發明者劉軍, 廖一帆, 李婧, 江哲遒, 邴飛虹 申請人:武漢道一堂醫藥研究院