一種頭孢唑肟鈉藥物粉針劑及其製備方法、及原料藥頭孢唑肟鈉的合成方法

2023-11-02 10:23:42 4

專利名稱：一種頭孢唑肟鈉藥物粉針劑及其製備方法、及原料藥頭孢唑肟鈉的合成方法
技術領域：
本發明屬於藥物合成及製劑領域，更具體地說，本發明涉及的是一種頭孢唑肟鈉藥物粉針劑及其製備方法、及原料藥頭孢唑肟鈉的合成方法。

背景技術：
頭孢唑肟鈉(ceftizoxime sodium)是由日本騰澤藥品工業公司開發，並於1982年首先在日本上市，商品名為ceftizox。本品屬第三代頭孢菌素抗生素，具廣譜抗菌作用，對多種革蘭陽性菌和格蘭陰性菌產生的廣譜內醯胺酶(包括青黴素酶和頭孢菌素酶)穩定。本品對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細菌有強大抗菌作用，銅綠假單胞菌等假單胞菌屬和不動桿菌屬以本品敏感性差。頭孢唑肟對流感嗜血桿菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。本品對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用較第一、第二代頭孢菌素為差，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和腸球菌對本品耐藥，各種鏈球菌對本品均高度敏感。消化球菌、消化鏈球菌和部分擬桿菌屬等厭氧菌對本品多呈敏感，艱難梭菌對本品耐藥。本品作用機制為本品通過抑制細菌細胞壁粘肽的生物合成而達到殺菌作用。由於其具有廣譜、高效、耐酶、低毒和能通過血腦屏障的特點，臨床上廣泛用於治療各種中、重度感染。
有關頭孢唑肟鈉的合成，US4427674報導了2條合成路線。第1條是以7-苯乙醯氨基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧苄酯為原料，在C7位側鏈引入2-順-甲氧亞氨基-2-(2-甲醯氨基)噻唑乙酸，之後脫去C4位引入側鏈的保護基團，得到頭孢唑肟酸，再與成鹽劑製得頭孢唑肟鈉，此路線多次脫去保護基團，延長了反應步驟，增加了操作程序及生產成本。第2條是以7-氨基-3-去甲基-3-頭孢烷酸(7-ANCA)為原料與氨噻肟乙酸直接縮合得頭孢唑肟酸再成鹽，此路線副反應較多，所得產物需經柱層析純化。
「頭孢唑肟鈉的合成」(參見張鳳霞，董傳明，竇振國的「頭孢唑肟鈉的和合成」，廣東藥學院學報，2007年6月第23卷第3期)結合國內實際情況，對上述第2條路線進行了改進，以7-ANCA為原料，與2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺-乙醯-苯並噻唑硫酯(AE-活性酯)縮合製得頭孢唑肟酸，再與成鹽劑反應得頭孢唑肟鈉。該方法採用活性酯法，工藝簡單，反應條件溫和，所得產物雜質少，產率高，且採用異辛酸鈉/乙醇溶液作為成鹽劑，有利於工業化生產，所得產品純度高，過量的異辛酸鈉易除去。
注射用頭孢唑肟為其鈉鹽(頭孢唑肟鈉)的粉針劑已廣泛用於臨床，是目前應用最廣泛的抗生素藥物，其製劑都是由頭孢唑肟鈉原料無菌分裝製得。大多數頭孢唑肟鈉原料存在純度不高，溶解後澄明度差、水溶液中穩定性差，副作用較大等問題。因而，嚴重影響了頭孢唑肟或其鹽的應用。
200810139625.0提供一種製備高純度頭孢唑肟或其鹽的方法、製備頭孢唑肟或其鹽的粉針劑的方法，和按照所述方法製備得到的高純度頭孢唑肟或其鹽和相應的粉針劑。該方法將通常用於物質分析與分離的技術的中亞層析柱與重結晶結合用於純化頭孢唑肟或其鹽尤其是鈉鹽，雖然獲得了高純度的頭孢唑肟鈉藥物，但層析柱的方法複雜，操作困難。
本申請人經過長期認真地研究發現，提供一種具有純度高、雜質的含量幾乎沒有、質量更優良更穩定、澄明度更好等優點的頭孢唑肟鈉藥物及其製備方法，以及原料成本較低，合成工藝難度較小，反應條件溫和，產量質量穩定可靠，產品的純度高、收率高的原料藥頭孢唑肟鈉的合成方法。


發明內容
本發明的第一目的在於提供一種頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，該粉針劑溶解後澄明度好，水溶液中穩定性好。
本發明的第二目的在於提供一種原料藥頭孢唑肟鈉的合成方法，該方法原料成本較低，合成工藝難度較小，反應條件溫和，產量質量穩定可靠。
本發明的第三目的在於提供一種頭孢唑肟鈉藥物粉針劑的製備方法，該方法不僅工藝簡單可行，而且所製備的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑溶解後澄明度好，水溶液中穩定性好。
為實現本發明的第一目的，本發明採用如下技術方案 一種頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其中，所述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑由100％頭孢唑肟鈉組成，其中所述的頭孢唑肟鈉是經預處理過的，所述的預處理為無菌精製和/或粉碎。
根據前述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其中，所述的無菌精製為在無菌室內，將頭孢唑肟鈉溶於水中，20～30℃攪拌10分鐘，再加入活性炭，20～30℃攪拌1小時，抽濾，濾液再經0.22μm濾膜濾過，攪拌下向濾液中慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，0～5℃冷藏析晶8～15小時，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥。
根據前述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其中，所述的粉碎為粉碎成粒徑為5-10μm的超微細粉。
根據前述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其中，所述的粉碎是先粗粉碎成75-180μm的細粉到極細粉，再超微粉碎成粒徑為5-10μm的超微細粉。
根據前述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其中，所述的頭孢唑肟鈉採用如下步驟製備 1)製備氨噻肟乙醯氯 先將二甲基甲醯胺、三氯氧磷和乙酸乙酯混合得到混合溶液，然後在冰水浴條件下往混合溶液中分批加入2-(2-亞氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酸(氨噻肟乙酸)，加畢反應，反應後在水浴條件下蒸乾溶劑，得到油狀物，將所得油狀物溶於丙酮中，得到氨噻肟乙醯氯溶液；
2)製備頭孢唑肟酸 向氫氧化鈉的水溶液中加入7-氨基-3-去甲頭孢烷酸，然後用氫氧化鈉調節pH值至鹼性，在冰鹽浴條件下滴加步驟1)所得到的氨噻肟乙醯氯溶液，滴畢，反應，反應後經後處理得到頭孢唑肟酸；
3)製備頭孢唑肟鈉粗品 將步驟2)所得到的頭孢唑肟酸溶於水中，在冰水浴條件下用氫氧化鈉調節pH值至7.0～7.5，然後加入活性炭，攪拌，抽濾，濾液攪拌下慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，冷藏析晶，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅減壓乾燥，得到頭孢唑肟鈉粗品； 4)製備頭孢唑肟鈉精品 在無菌室內，將步驟3)所得的頭孢唑肟鈉粗品溶於水中，再加入活性炭，攪拌，抽濾，濾液濾過，攪拌的條件下向濾液中慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，冷藏析晶，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅減壓乾燥，即得頭孢唑肟鈉精品。
根據前述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其中，所述的步驟1)具體包括 先將二甲基甲醯胺、三氯氧磷和乙酸乙酯混合得到混合溶液，然後在冰水浴控制溫度0～5℃條件下往混合溶液中分批加入2-(2-亞氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酸(氨噻肟乙酸)，加畢在0～5℃反應0.5～1.5小時，反應後在50℃水浴條件下蒸乾溶劑，得到油狀物，將所得油狀物溶於丙酮中，得到氨噻肟乙醯氯溶液。
根據前述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其中，所述的步驟2)具體包括 向氫氧化鈉的水溶液中加入7-氨基-3-去甲頭孢烷酸，再用氫氧化鈉調節pH值至12～13，在冰鹽浴降溫至-20～-10℃時滴加步驟1)所得到的氨噻肟乙醯氯溶液，滴畢，在-20～-10℃反應0.5小時，然後升溫至0℃再反應1小時，反應過程中控制pH值12～13，反應後經後處理得到頭孢唑肟酸。
根據前述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其中，所述的後處理具體包括 將反應完後得到的溶液用乙醚萃取，分液，棄去有機層，水層用鹽酸調pH值至1.5，再用乙酸乙酯萃取，有機層用氯化鈉溶液洗滌，分液，所得有機層用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮，析出固體，抽濾，烘乾得到頭孢唑肟酸。
根據前述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其中，所述的步驟3)具體包括 將步驟2)所得到的頭孢唑肟酸溶於水中，冰水浴控制溫度0～5℃，用氫氧化鈉調節pH值至7.0～7.5，然後加入活性炭，於20～30℃攪拌30分鐘，抽濾，濾液攪拌下慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，0～5℃冷藏析晶2小時，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥，得到頭孢唑肟鈉粗品。
根據前述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其中，所述的步驟4)具體包括 在無菌室內，將步驟3)所得的頭孢唑肟鈉粗品溶於水中，20～30℃攪拌10分鐘，再加入活性炭，20～30℃攪拌1小時，抽濾，濾液再經0.22μm濾膜濾過，攪拌下向濾液中慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，0～5℃冷藏析晶8-15小時，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥，即得頭孢唑肟鈉精品。
為實現本發明的第二目的，本發明採用如下技術方案 一種原料藥頭孢唑肟鈉的合成方法，該方法包括如下步驟 1)製備氨噻肟乙醯氯 先將二甲基甲醯胺、三氯氧磷和乙酸乙酯混合得到混合溶液，然後在冰水浴條件下往混合溶液中分批加入2-(2-亞氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酸(氨噻肟乙酸)，加畢反應，反應後在水浴條件下蒸乾溶劑，得到油狀物，將所得油狀物溶於丙酮中，得到氨噻肟乙醯氯溶液；
2)製備頭孢唑肟酸 向氫氧化鈉的水溶液中加入7-氨基-3-去甲頭孢烷酸，然後用氫氧化鈉調節pH值至鹼性，在冰鹽浴條件下滴加步驟1)所得到的氨噻肟乙醯氯溶液，滴畢，反應，反應後經後處理得到頭孢唑肟酸；
3)製備頭孢唑肟鈉粗品 將步驟2)所得到的頭孢唑肟酸溶於水中，在冰水浴條件下用氫氧化鈉調節pH值至7.0～7.5，然後加入活性炭，攪拌，抽濾，濾液攪拌下慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，冷藏析晶，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅減壓乾燥，得到頭孢唑肟鈉粗品； 4)製備頭孢唑肟鈉精品 在無菌室內，將步驟3)所得的頭孢唑肟鈉粗品溶於水中，再加入活性炭，攪拌，抽濾，濾液濾過，攪拌的條件下向濾液中慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，冷藏析晶，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅減壓乾燥，即得頭孢唑肟鈉精品。
所述的步驟1)具體包括 先將二甲基甲醯胺、三氯氧磷和乙酸乙酯混合得到混合溶液，然後在冰水浴控制溫度0～5℃條件下往混合溶液中分批加入2-(2-亞氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酸(氨噻肟乙酸)，加畢在0～5℃反應0.5～1.5小時，反應後在50℃水浴條件下蒸乾溶劑，得到油狀物，將所得油狀物溶於丙酮中，得到氨噻肟乙醯氯溶液。
所述的步驟2)具體包括 向氫氧化鈉的水溶液中加入7-氨基-3-去甲頭孢烷酸，再用氫氧化鈉調節pH值至12～13，在冰鹽浴降溫至-20～-10℃時滴加步驟1)所得到的氨噻肟乙醯氯溶液，滴畢，在-20～-10℃反應0.5小時，然後升溫至0℃再反應1小時，反應過程中控制pH值12～13，反應後經後處理得到頭孢唑肟酸。
所述的後處理具體包括 將反應完後得到的溶液用乙醚萃取，分液，棄去有機層，水層用鹽酸調pH值至1.5，再用乙酸乙酯萃取，有機層用氯化鈉溶液洗滌，分液，所得有機層用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮，析出固體，抽濾，烘乾得到頭孢唑肟酸。
所述的步驟3)具體包括 將步驟2)所得到的頭孢唑肟酸溶於水中，冰水浴控制溫度0～5℃，用氫氧化鈉調節pH值至7.0～7.5，然後加入活性炭，於20～30℃攪拌30分鐘，抽濾，濾液攪拌下慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，0～5℃冷藏析晶2小時，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥，得到頭孢唑肟鈉粗品。
所述的步驟4)具體包括 在無菌室內，將步驟3)所得的頭孢唑肟鈉粗品溶於水中，20～30℃攪拌10分鐘，再加入活性炭，20～30℃攪拌1小時，抽濾，濾液再經0.22μm濾膜濾過，攪拌下向濾液中慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，0～5℃冷藏析晶8-15小時，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥，即得頭孢唑肟鈉精品。
為實現本發明的第三目的，本發明採用如下技術方案 一種頭孢唑肟鈉藥物粉針劑的製備方法，該方法是將採用上述方法製得的頭孢唑肟鈉或市售的頭孢唑肟鈉進行無菌精製和/或粉碎後再進行無菌分裝。
以下是對本發明的詳細描述 一方面，本發明提供一種頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，該粉針劑溶解後澄明度好，水溶液中穩定性好。
一種頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其中，所述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑由100％頭孢唑肟鈉組成，其中所述的頭孢唑肟鈉是經預處理過的，所述的預處理為無菌精製和/或粉碎。
注射用無菌粉末簡稱粉針劑，是針對在水中不穩定的藥物而製備的一種劑型。其常規採用冷凍乾燥法製備，即將需要乾燥的藥物溶液預先凍結成固體，然後在低溫低壓條件下，從凍結狀態而不經過升華除去水分的一種乾燥方法，其適合對於熱敏感而在水溶液中不穩定的藥物。但是常規採用的製備注射用無菌粉末如凍乾粉針存在如下缺點凍乾粉末不均勻、色澤較差、純裝量存在差異，澄明度存在問題，製備的產品純度較低，物質的穩定性問題沒有得到完全解決，仍然不易長期保存等，而且凍乾粉針工藝比較複雜，成本較高。
普通的注射用無菌分裝製劑，顆粒粒徑較大，導致混合粉末均勻性較差，復溶慢，而且復溶後澄明度差，分裝過程中流動性較差，裝量差異較大。
綜上所述，可見目前市售的頭孢唑肟鈉藥物為注射用頭孢美唑鈉無菌粉末都存在著上述問題。
本發明人經過長期認真的研究，發現將無菌精製和/或粉碎技術應用於化學藥物的頭孢唑肟鈉藥物枛注射用頭孢唑肟鈉無菌粉末的製備中，可解決常規注射用頭孢唑肟鈉無菌粉末所存在的上述一系列問題，產生了意想不到的效果，獲得了具有純度高、雜質的含量幾乎沒有、質量更優良更穩定、澄明度更好等優點的頭孢唑肟鈉藥物。
根據前述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其中，所述的無菌精製為在無菌室內，將頭孢唑肟鈉溶於水中，20～30℃攪拌10分鐘，再加入活性炭，20～30℃攪拌1小時，抽濾，濾液再經0.22μm濾膜濾過，攪拌下向濾液中慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，0～5℃冷藏析晶8～15小時，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥。
本發明中採用活性炭吸附和乙醇結晶的方法對頭孢唑肟鈉進行精製處理後，可使原料藥頭孢唑肟鈉的純度更高，從而使得其頭孢唑肟鈉藥物粉針劑具有雜質的含量幾乎沒有，質量更優良更穩定、澄明度更好等優點。
根據前述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其中，所述的粉碎為粉碎成粒徑為5-10μm的超微細粉。
普通的注射用無菌分裝製劑，顆粒粒徑較大，導致混合粉末均勻性較差，復溶慢，而且復溶後澄明度差，分裝過程中流動性較差，裝量差異較大。
本發明中，將頭孢唑肟鈉粉碎成粒徑為5-10μm的超微細粉，從而使得混合粉末均勻性好，復溶快，而且復溶後澄明度好，分裝過程中流動性較好，無明顯的裝量差異。但如果粉末太細的話，靜電吸附較嚴重，也可能會不好分裝。本發明選擇5-10μm的超微細粉不僅不存在靜電吸附嚴重和不好分裝的問題，而且使得混合粉末均勻性好，復溶快，而且復溶後澄明度好，分裝過程中流動性較好，無明顯的裝量差異。
另一方面，本發明提供一種原料藥頭孢唑肟鈉的合成方法，該方法原料成本較低，合成工藝難度較小，反應條件溫和，產量質量穩定可靠。
一種原料藥頭孢唑肟鈉的合成方法，該方法包括如下步驟 1)製備氨噻肟乙醯氯 先將二甲基甲醯胺、三氯氧磷和乙酸乙酯混合得到混合溶液，然後在冰水浴條件下往混合溶液中分批加入2-(2-亞氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酸(氨噻肟乙酸)，加畢反應，反應後在水浴條件下蒸乾溶劑，得到油狀物，將所得油狀物溶於丙酮中，得到氨噻肟乙醯氯溶液；
2)製備頭孢唑肟酸 向氫氧化鈉的水溶液中加入7-氨基-3-去甲頭孢烷酸，然後用氫氧化鈉調節pH值至鹼性，在冰鹽浴條件下滴加步驟1)所得到的氨噻肟乙醯氯溶液，滴畢，反應，反應後經後處理得到頭孢唑肟酸；
3)製備頭孢唑肟鈉粗品 將步驟2)所得到的頭孢唑肟酸溶於水中，在冰水浴條件下用氫氧化鈉調節pH值至7.0～7.5，然後加入活性炭，攪拌，抽濾，濾液攪拌下慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，冷藏析晶，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅減壓乾燥，得到頭孢唑肟鈉粗品； 4)製備頭孢唑肟鈉精品 在無菌室內，將步驟3)所得的頭孢唑肟鈉粗品溶於水中，再加入活性炭，攪拌，抽濾，濾液濾過，攪拌的條件下向濾液中慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，冷藏析晶，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅減壓乾燥，即得頭孢唑肟鈉精品。
本發明採用先將氨噻肟乙酸、三氯氧磷和二甲基甲醯胺進行醯化，再進行縮合，然後成鹽，最後精製的方法製備頭孢唑肟鈉，其收率高，純度可大於99％。
所述的步驟1)具體包括 先將二甲基甲醯胺、三氯氧磷和乙酸乙酯混合得到混合溶液，然後在冰水浴控制溫度0～5℃條件下往混合溶液中分批加入2-(2-亞氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酸(氨噻肟乙酸)，加畢在0～5℃反應0.5～1.5小時，反應後在50℃水浴條件下蒸乾溶劑，得到油狀物，將所得油狀物溶於丙酮中，得到氨噻肟乙醯氯溶液。
其中所述的乙酸乙酯是乾燥的乙酸乙酯。
本發明中，在冰水浴控溫條件下分批加入2-(2-亞氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酸(氨噻肟乙酸)可使反應更加完全。
所述的步驟2)具體包括 向氫氧化鈉的水溶液中加入7-氨基-3-去甲頭孢烷酸，再用氫氧化鈉調節pH值至12～13，在冰鹽浴降溫至-20～-10℃時滴加步驟1)所得到的氨噻肟乙醯氯溶液，滴畢，在-20～-10℃反應0.5小時，然後升溫至0℃再反應1小時，反應過程中控制pH值12～13，反應後經後處理得到頭孢唑肟酸。
氫氧化鈉加入的過程中，並不能完全反應，本發明中先在-20～-10℃反應0.5小時，然後再升溫至0℃再反應1小時，從而使反應更加完全，並形成一個養晶的過程。
所述的後處理具體包括 將反應完後得到的溶液用乙醚萃取，分液，棄去有機層，水層用鹽酸調pH值至1.5，再用乙酸乙酯萃取，有機層用氯化鈉溶液洗滌，分液，所得有機層用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮，析出固體，抽濾，烘乾得到頭孢唑肟酸。
所述的步驟3)具體包括 將步驟2)所得到的頭孢唑肟酸溶於水中，冰水浴控制溫度0～5℃，用氫氧化鈉調節pH值至7.0～7.5，然後加入活性炭，於20～30℃攪拌30分鐘，抽濾，濾液攪拌下慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，0～5℃冷藏析晶2小時，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥，得到頭孢唑肟鈉粗品。
所述的步驟4)具體包括 在無菌室內，將步驟3)所得的頭孢唑肟鈉粗品溶於水中，20～30℃攪拌10分鐘，再加入活性炭，20～30℃攪拌1小時，抽濾，濾液再經0.22μm濾膜濾過，攪拌下向濾液中慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，0～5℃冷藏析晶8-15小時，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥，即得頭孢唑肟鈉精品。
本發明中，將所製得的頭孢唑肟鈉粗品用活性炭吸附後再用乙醇結晶的方法進行精製可使頭孢唑肟鈉的純度大大提高，可大於99％。
再一方面，本發明提供一種頭孢唑肟鈉藥物粉針劑的製備方法，該方法不僅工藝簡單可行，而且所製備的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑溶解後澄明度好，水溶液中穩定性好。
一種頭孢唑肟鈉藥物粉針劑的製備方法，其中，所述的製備方法是將採用上述方法製得的頭孢唑肟鈉或市售的頭孢唑肟鈉進行無菌精製和/或粉碎後再進行無菌分裝。
注射用頭孢唑肟為其鈉鹽(頭孢唑肟鈉)的粉針劑已廣泛應用於臨床，是目前應用最廣泛的抗生素藥物，其製劑都是由頭孢唑肟鈉原料無菌分裝製得。大多數頭孢唑肟鈉原料存在純度不高，溶解後澄明度差、水溶液中穩定性差，副作用較大等問題。採用本發明方法製得的頭孢唑肟鈉純度大於99％，將採用本發明方法製得的頭孢唑肟鈉進行無菌精製和/或粉碎後再進行無菌分裝可解決上述問題。
本發明也可直接將市售的頭孢唑肟鈉原料藥進行無菌精製和/或粉碎後再進行無菌分裝，也可解決上述由於原料藥純度不高、粒徑較大帶來的一系列問題。
與現有技術相比，本發明具有如下優點 (1)本發明的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑色澤均勻、純度更高，雜質的含量特別少，幾乎沒有，刺激性減少； (2)本發明的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑提高了粉體的流動性，更有利於分裝； (3)本發明的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑的製備方法減小了分裝過程中造成的裝量差異； (4)本發明的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑溶解度好，復溶更快，復溶後澄明度更好； (5)本發明的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑質量更加穩定，可以長期保存； (6)本發明的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑的製備方法工藝比較簡單，易於操作； (7)本發明的頭孢唑肟鈉原料藥的合成方法原料成本較低，合成工藝難度較小，反應條件溫和，產品質量穩定可靠，產品的純度高，可達到99％以上。



圖1為本發明的原料藥頭孢唑肟鈉的合成工藝流程圖。

具體實施例方式 以下為本發明的具體實施方式
，所述的實施例是為了進一步描述本發明，而不是限制本發明。
[實施例1]製備氨噻肟乙醯氯 將25.2g二甲基甲醯胺、55.1g三氯氧磷、600ml乾燥乙酸乙酯投入燒瓶中。冰水浴控制溫度0～5℃，分批加入2-(2-亞氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酸(氨噻肟乙酸)68.1g，加完繼續0～5℃反應1小時。50℃水浴下減壓蒸乾溶劑，所得油狀物溶於80ml丙酮中備用。
[實施例2]製備頭孢唑肟酸 另一燒瓶中加入500ml水、14.1g氫氧化鈉，攪拌溶清。將7-氨基-3-去甲頭孢烷酸67.0g投入燒瓶中，再用5％的氫氧化鈉調pH值12～13。冰鹽浴降溫至-20～-10℃，將所製得氨噻肟乙醯氯溶液慢慢滴加到燒瓶中，反應過程中控制pH值12～13，約1小時滴加完。加完後繼續-20～-10℃反應半小時，然後升溫至0℃再反應1小時。
反應完後加入乙醚萃取兩次，每次用乙醚250ml，分液，棄去有機層。水層用10％鹽酸調水層pH值1.5，並用乙酸乙酯萃取兩次，每次用乙酸乙酯750ml，合併有機層。有機層用20％氯化鈉溶液洗兩次，每次用500ml，分液，有機層用150.0g無水硫酸鈉乾燥6小時以上。抽濾，減壓濃縮溶劑至剩約50ml，析出固體，抽濾，50℃烘乾得71.2g產品。收率55.5％。用C18柱，以磷酸氫二鈉檸檬酸緩衝液(取磷酸氫二鈉2.31g，檸檬酸1.42g，加水溶解並稀釋至1000ml，搖勻即得)-乙腈(92∶8)為流動相，檢測波長為254nm，檢測純度，大於97.0％。
[實施例3]製備頭孢唑肟鈉粗品 將71.0g頭孢唑肟酸、130ml水投入燒瓶中，冰水浴控溫0～5℃，用3摩爾/升的氫氧化鈉調節pH值7.0～7.5。加入10.0g活性炭，於20～30℃攪拌30分鐘。抽濾，濾液攪拌下慢慢加入1500ml無水乙醇，約30分鐘加完，析出大量白色沉澱。0～5℃冷藏析晶2小時，濾過，用100ml無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥，得到頭孢唑肟鈉粗品62.1g，收率82.7％。
[實施例4]製備頭孢唑肟鈉精品 無菌室內操作。將60.0g頭孢唑肟鈉粗品投入燒瓶中，加入110ml水，20～30℃攪拌10分鐘溶清。再加入6.0g活性炭，於20～30℃攪拌1小時。抽濾，濾液再經0.22μm濾膜濾過。攪拌下向濾液中慢慢加入1300ml無水乙醇，約30分鐘加完，析出大量白色沉澱。0～5℃冷藏析晶8小時以上，濾過，用130ml無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥，得到頭孢唑肟鈉精品46.9g，收率78.2％。用C18柱，以磷酸氫二鈉檸檬酸緩衝液(取磷酸氫二鈉2.31g，檸檬酸1.42g，加水溶解並稀釋至1000ml，搖勻即得)-乙腈(92∶8)為流動相，檢測波長為254nm，檢測純度，大於99.0％。
實施例5 (1)製備氨噻肟乙醯氯 將25.2g二甲基甲醯胺、55.1g三氯氧磷、600ml乾燥乙酸乙酯投入燒瓶中。冰水浴控制溫度0℃，分批加入2-(2-亞氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酸(氨噻肟乙酸)68.1g，加完繼續0℃反應1小時。50℃水浴下減壓蒸乾溶劑，所得油狀物溶於80ml丙酮中備用。
(2)製備頭孢唑肟酸 另一燒瓶中加入500ml水、14.1g氫氧化鈉，攪拌溶清。將7-氨基-3-去甲頭孢烷酸67.0g投入燒瓶中，再用5％的氫氧化鈉調pH值12。冰鹽浴降溫至-20℃，將所製得氨噻肟乙醯氯溶液慢慢滴加到燒瓶中，反應過程中控制pH值12，約1小時滴加完。加完後繼續-20℃反應半小時，然後升溫至0℃再反應1小時。
反應完後加入乙醚萃取兩次，每次用乙醚250ml，分液，棄去有機層。水層用10％鹽酸調水層pH值1.5，並用乙酸乙酯萃取兩次，每次用乙酸乙酯750ml，合併有機層。有機層用20％氯化鈉溶液洗兩次，每次用500ml，分液，有機層用150.0g無水硫酸鈉乾燥6小時以上。抽濾，減壓濃縮溶劑至剩約50ml，析出固體，抽濾，50℃烘乾得71.2g產品。收率55.5％。用C18柱，以磷酸氫二鈉檸檬酸緩衝液(取磷酸氫二鈉2.31g，檸檬酸1.42g，加水溶解並稀釋至1000ml，搖勻即得)-乙腈(92∶8)為流動相，檢測波長為254nm，檢測純度，大於97.0％。
(3)製備頭孢唑肟鈉粗品 將71.0g頭孢唑肟酸、130ml水投入燒瓶中，冰水浴控溫0℃，用3摩爾/升的氫氧化鈉調節pH值7.0。加入10.0g活性炭，於20℃攪拌30分鐘。抽濾，濾液攪拌下慢慢加入1500ml無水乙醇，約30分鐘加完，析出大量白色沉澱。0℃冷藏析晶2小時，濾過，用100ml無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥，得到頭孢唑肟鈉粗品62.1g，收率82.7％。
(4)製備頭孢唑肟鈉精品 無菌室內操作。將60.0g頭孢唑肟鈉粗品投入燒瓶中，加入110ml水，20℃攪拌10分鐘溶清。再加入6.0g活性炭，於20℃攪拌1小時。抽濾，濾液再經0.22μm濾膜濾過。攪拌下向濾液中慢慢加入1300ml無水乙醇，約30分鐘加完，析出大量白色沉澱。0℃冷藏析晶8小時以上，濾過，用130ml無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥，得到頭孢唑肟鈉精品46.9g，收率78.2％。用C18柱，以磷酸氫二鈉檸檬酸緩衝液(取磷酸氫二鈉2.31g，檸檬酸1.42g，加水溶解並稀釋至1000ml，搖勻即得)-乙腈(92∶8)為流動相，檢測波長為254nm，檢測純度，大於99.0％。
實施例6 (1)製備氨噻肟乙醯氯 將25.2g二甲基甲醯胺、55.1g三氯氧磷、600ml乾燥乙酸乙酯投入燒瓶中。冰水浴控制溫度5℃，分批加入2-(2-亞氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酸(氨噻肟乙酸)68.1g，加完繼續5℃反應1小時。50℃水浴下減壓蒸乾溶劑，所得油狀物溶於80ml丙酮中備用。
(2)製備頭孢唑肟酸 另一燒瓶中加入500ml水、14.1g氫氧化鈉，攪拌溶清。將7-氨基-3-去甲頭孢烷酸67.0g投入燒瓶中，再用5％的氫氧化鈉調pH值13。冰鹽浴降溫至-10℃，將所製得氨噻肟乙醯氯溶液慢慢滴加到燒瓶中，反應過程中控制pH值13，約1小時滴加完。加完後繼續-10℃反應半小時，然後升溫至0℃再反應1小時。
反應完後加入乙醚萃取兩次，每次用乙醚250ml，分液，棄去有機層。水層用10％鹽酸調水層pH值1.5，並用乙酸乙酯萃取兩次，每次用乙酸乙酯750ml，合併有機層。有機層用20％氯化鈉溶液洗兩次，每次用500ml，分液，有機層用150.0g無水硫酸鈉乾燥6小時以上。抽濾，減壓濃縮溶劑至剩約50ml，析出固體，抽濾，50℃烘乾得71.2g產品。收率55.5％。用C18柱，以磷酸氫二鈉檸檬酸緩衝液(取磷酸氫二鈉2.31g，檸檬酸1.42g，加水溶解並稀釋至1000ml，搖勻即得)-乙腈(92∶8)為流動相，檢測波長為254nm，檢測純度，大於97.0％。
(3)製備頭孢唑肟鈉粗品 將71.0g頭孢唑肟酸、130ml水投入燒瓶中，冰水浴控溫5℃，用3摩爾/升的氫氧化鈉調節pH值7.5。加入10.0g活性炭，於30℃攪拌30分鐘。抽濾，濾液攪拌下慢慢加入1500ml無水乙醇，約30分鐘加完，析出大量白色沉澱。5℃冷藏析晶2小時，濾過，用100ml無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥，得到頭孢唑肟鈉粗品62.1g，收率82.7％。
(4)製備頭孢唑肟鈉精品 無菌室內操作。將60.0g頭孢唑肟鈉粗品投入燒瓶中，加入110ml水，30℃攪拌10分鐘溶清。再加入6.0g活性炭，於30℃攪拌1小時。抽濾，濾液再經0.22μm濾膜濾過。攪拌下向濾液中慢慢加入1300ml無水乙醇，約30分鐘加完，析出大量白色沉澱。5℃冷藏析晶8小時以上，濾過，用130ml無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥，得到頭孢唑肟鈉精品46.9g，收率78.2％。用C18柱，以磷酸氫二鈉檸檬酸緩衝液(取磷酸氫二鈉2.31g，檸檬酸1.42g，加水溶解並稀釋至1000ml，搖勻即得)-乙腈(92∶8)為流動相，檢測波長為254nm，檢測純度，大於99.0％。
實施例7 (1)製備氨噻肟乙醯氯 將25.2g二甲基甲醯胺、55.1g三氯氧磷、600ml乾燥乙酸乙酯投入燒瓶中。冰水浴控制溫度2℃，分批加入2-(2-亞氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酸(氨噻肟乙酸)68.1g，加完繼續2℃反應1小時。50℃水浴下減壓蒸乾溶劑，所得油狀物溶於80ml丙酮中備用。
(2)製備頭孢唑肟酸 另一燒瓶中加入500ml水、14.1g氫氧化鈉，攪拌溶清。將7-氨基-3-去甲頭孢烷酸67.0g投入燒瓶中，再用5％的氫氧化鈉調pH值12.5。冰鹽浴降溫至-15℃，將所製得氨噻肟乙醯氯溶液慢慢滴加到燒瓶中，反應過程中控制pH值12.5，約1小時滴加完。加完後繼續-15℃反應半小時，然後升溫至0℃再反應1小時。
反應完後加入乙醚萃取兩次，每次用乙醚250ml，分液，棄去有機層。水層用10％鹽酸調水層pH值1.5，並用乙酸乙酯萃取兩次，每次用乙酸乙酯750ml，合併有機層。有機層用20％氯化鈉溶液洗兩次，每次用500ml，分液，有機層用150.0g無水硫酸鈉乾燥6小時以上。抽濾，減壓濃縮溶劑至剩約50ml，析出固體，抽濾，50℃烘乾得71.2g產品。收率55.5％。用C18柱，以磷酸氫二鈉檸檬酸緩衝液(取磷酸氫二鈉2.31g，檸檬酸1.42g，加水溶解並稀釋至1000ml，搖勻即得)-乙腈(92∶8)為流動相，檢測波長為254nm，檢測純度，大於97.0％。
(3)製備頭孢唑肟鈉粗品 將71.0g頭孢唑肟酸、130ml水投入燒瓶中，冰水浴控溫2℃，用3摩爾/升的氫氧化鈉調節pH值7.2。加入10.0g活性炭，於25℃攪拌30分鐘。抽濾，濾液攪拌下慢慢加入1500ml無水乙醇，約30分鐘加完，析出大量白色沉澱。2℃冷藏析晶2小時，濾過，用100ml無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥，得到頭孢唑肟鈉粗品62.1g，收率82.7％。
(4)製備頭孢唑肟鈉精品 無菌室內操作。將60.0g頭孢唑肟鈉粗品投入燒瓶中，加入110ml水，25℃攪拌10分鐘溶清。再加入6.0g活性炭，於25℃攪拌1小時。抽濾，濾液再經0.22μm濾膜濾過。攪拌下向濾液中慢慢加入1300ml無水乙醇，約30分鐘加完，析出大量白色沉澱。2℃冷藏析晶8小時以上，濾過，用130ml無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥，得到頭孢唑肟鈉精品46.9g，收率78.2％。用C18柱，以磷酸氫二鈉檸檬酸緩衝液(取磷酸氫二鈉2.31g，檸檬酸1.42g，加水溶解並稀釋至1000ml，搖勻即得)-乙腈(92∶8)為流動相，檢測波長為254nm，檢測純度，大於99.0％。
實施例8 (1)製備氨噻肟乙醯氯 將25.2g二甲基甲醯胺、55.1g三氯氧磷、600ml乾燥乙酸乙酯投入燒瓶中。冰水浴控制溫度3℃，分批加入2-(2-亞氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酸(氨噻肟乙酸)68.1g，加完繼續3℃反應1小時。50℃水浴下減壓蒸乾溶劑，所得油狀物溶於80ml丙酮中備用。
(2)製備頭孢唑肟酸 另一燒瓶中加入500ml水、14.1g氫氧化鈉，攪拌溶清。將7-氨基-3-去甲頭孢烷酸67.0g投入燒瓶中，再用5％的氫氧化鈉調pH值12.8。冰鹽浴降溫至-18℃，將所製得氨噻肟乙醯氯溶液慢慢滴加到燒瓶中，反應過程中控制pH值12.8，約1小時滴加完。加完後繼續-18℃反應半小時，然後升溫至0℃再反應1小時。
反應完後加入乙醚萃取兩次，每次用乙醚250ml，分液，棄去有機層。水層用10％鹽酸調水層pH值1.5，並用乙酸乙酯萃取兩次，每次用乙酸乙酯750ml，合併有機層。有機層用20％氯化鈉溶液洗兩次，每次用500ml，分液，有機層用150.0g無水硫酸鈉乾燥6小時以上。抽濾，減壓濃縮溶劑至剩約50ml，析出固體，抽濾，50℃烘乾得71.2g產品。收率55.5％。用C18柱，以磷酸氫二鈉檸檬酸緩衝液(取磷酸氫二鈉2.31g，檸檬酸1.42g，加水溶解並稀釋至1000ml，搖勻即得)-乙腈(92∶8)為流動相，檢測波長為254nm，檢測純度，大於97.0％。
(3)製備頭孢唑肟鈉粗品 將71.0g頭孢唑肟酸、130ml水投入燒瓶中，冰水浴控溫3℃，用3摩爾/升的氫氧化鈉調節pH值7.3。加入10.0g活性炭，於28℃攪拌30分鐘。抽濾，濾液攪拌下慢慢加入1500ml無水乙醇，約30分鐘加完，析出大量白色沉澱。3℃冷藏析晶2小時，濾過，用100ml無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥，得到頭孢唑肟鈉粗品62.1g，收率82.7％。
(4)製備頭孢唑肟鈉精品 無菌室內操作。將60.0g頭孢唑肟鈉粗品投入燒瓶中，加入110ml水，28℃攪拌10分鐘溶清。再加入6.0g活性炭，於28℃攪拌1小時。抽濾，濾液再經0.22μm濾膜濾過。攪拌下向濾液中慢慢加入1300ml無水乙醇，約30分鐘加完，析出大量白色沉澱。3℃冷藏析晶8小時以上，濾過，用130ml無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥，得到頭孢唑肟鈉精品46.9g，收率78.2％。用C18柱，以磷酸氫二鈉檸檬酸緩衝液(取磷酸氫二鈉2.31g，檸檬酸1.42g，加水溶解並稀釋至1000ml，搖勻即得)-乙腈(92∶8)為流動相，檢測波長為254nm，檢測純度，大於99.0％。
製劑實施例1 (1)預處理 在無菌室內，將頭孢唑肟鈉溶於水中，20～30℃攪拌10分鐘，再加入活性炭，20～30℃攪拌1小時，抽濾，濾液再經0.22μm濾膜濾過，攪拌下向濾液中慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，0～5℃冷藏析晶8～15小時，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥得到頭孢唑肟鈉無菌粉末。
(2)無菌分裝 將上述得到的頭孢唑肟鈉無菌粉末無菌分裝於抗生素玻璃瓶中，每瓶裝量為0.5g(以C13H13N5O5S2計)。
製劑實施例2 (1)預處理 在無菌室內，將頭孢唑肟鈉溶於水中，20～30℃攪拌10分鐘，再加入活性炭，20～30℃攪拌1小時，抽濾，濾液再經0.22μm濾膜濾過，攪拌下向濾液中慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，0～5℃冷藏析晶8～15小時，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥得到頭孢唑肟鈉無菌粉末； 用球磨機擠壓預粉碎上步所得到的頭孢美唑鈉無菌粉末，粉碎成全部通過75-180μm的細粉到極細粉； (2)無菌分裝 將上述粉碎的頭孢唑肟鈉無菌粉末無菌分裝於抗生素玻璃瓶中，每瓶裝量為0.75g(以C13H13N5O5S2計)。
製劑實施例3 (1)預處理 在無菌室內，將頭孢唑肟鈉溶於水中，20～30℃攪拌10分鐘，再加入活性炭，20～30℃攪拌1小時，抽濾，濾液再經0.22μm濾膜濾過，攪拌下向濾液中慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，0～5℃冷藏析晶8～15小時，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥得到頭孢唑肟鈉無菌粉末； 用球磨機擠壓預粉碎上步所得到的頭孢美唑鈉無菌粉末，粉碎成粒徑為75-180μm的細粉到極細粉； 採用CWJ-45型超微粉碎機對上述預粉碎過的頭孢唑肟鈉粉末進行超微粉碎，粉碎成粒徑為5-10μm的超微細粉； 粉碎條件冷凍乾燥後的氮氣溫度為2℃，含水量0.65％，注入超微粉碎機時壓力位1.15MP，超微粉碎機的工作壓力位1.2MP，內部工作溫度為5℃，粉碎時間為90min。
(2)無菌分裝 將上述得到的頭孢唑肟鈉超微細粉無菌分裝於抗生素玻璃瓶中，每瓶裝量為1.0g(以C13H13N5O5S2計)。
製劑實施例4 (1)預處理 在無菌室內，將頭孢唑肟鈉溶於水中，20～30℃攪拌10分鐘，再加入活性炭，20～30℃攪拌1小時，抽濾，濾液再經0.22μm濾膜濾過，攪拌下向濾液中慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，0～5℃冷藏析晶8～15小時，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥得到頭孢唑肟鈉無菌粉末； 用球磨機擠壓預粉碎上步所得到的頭孢美唑鈉無菌粉末，粉碎成粒徑為75-180μm的細粉到極細粉； 採用CWJ-45型超微粉碎機對上述預粉碎過的頭孢唑肟鈉粉末進行超微粉碎，粉碎成粒徑為5-10μm的超微細粉； 粉碎條件冷凍乾燥後的氮氣溫度為2℃，含水量0.65％，注入超微粉碎機時壓力位1.15MP，超微粉碎機的工作壓力位1.2MP，內部工作溫度為5℃，粉碎時間為90min。
(2)無菌分裝 將上述得到的頭孢唑肟鈉超微細粉無菌分裝於抗生素玻璃瓶中，每瓶裝量為1.5g(以C13H13N5O5S2計)。
製劑實施例5 (1)預處理 在無菌室內，將頭孢唑肟鈉溶於水中，20～30℃攪拌10分鐘，再加入活性炭，20～30℃攪拌1小時，抽濾，濾液再經0.22μm濾膜濾過，攪拌下向濾液中慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，0～5℃冷藏析晶8～15小時，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥得到頭孢唑肟鈉無菌粉末； 用球磨機擠壓預粉碎上步所得到的頭孢美唑鈉無菌粉末，粉碎成粒徑為75-180μm的細粉到極細粉； 採用CWJ-45型超微粉碎機對上述預粉碎過的頭孢唑肟鈉粉末進行超微粉碎，粉碎成粒徑為5-10μm的超微細粉； 粉碎條件冷凍乾燥後的氮氣溫度為2℃，含水量0.65％，注入超微粉碎機時壓力位1.15MP，超微粉碎機的工作壓力位1.2MP，內部工作溫度為5℃，粉碎時間為90min。
(2)無菌分裝 將上述得到的頭孢唑肟鈉超微細粉無菌分裝於抗生素玻璃瓶中，每瓶裝量為2.0g(以C13H13N5O5S2計)。
試驗例1 1、重點項目考察方法 (1)外觀形狀樣品的外觀性狀應為白色至淡黃色結晶性粉末，無味或稍有異臭。
(2)酸鹼度取本品，加水製成每1mL中含0.1g的溶液，依法測定(中國藥典2005年版二部附錄VI H)，pH值應為6.0-8.0。
(3)溶液的澄清度與顏色取製劑實施例5的產品5瓶，分別按標示量加水製成每1mL中含0.1g的溶液，溶液應澄清無色；如顯渾濁，與1號濁度標準液(中國藥典2005年版二部附錄IX B)比較，不得更濃；如顯色，與黃色或黃綠色6號標準比色液(中國藥典2005年版二部附錄IX A)比較，不得更濃。
(4)有關物質取製劑實施例5的產品，加pH7.0緩衝液製成每1mL中含1.0mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加pH7.0緩衝液製成1mL中含10μg的溶液，作為對照溶液。照含量測定項下的方法試驗，精密量取對照溶液10μL注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20-25％；再精密量取上述兩種溶液各10μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時間的3倍，供試品溶如顯雜質峰，雜質峰面積總和應不得大於對照品溶液主峰面積的1.5倍(1.5％)。
(5)水分取製劑實施例5的產品，照水分測定法(中國藥典2005年版二部附錄VIIIM第一法A)測定，含水分不得過8.5％。
(6)含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。①色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以pH3.6的緩衝溶液(取枸櫞酸一水合物1.42g與磷酸氫二鈉1.73g溶於1000mL水中)-乙腈(9∶1)為流動相，流速1.5mL·min-1，檢測波長為254nm。理論塔板數按頭孢唑肟峰計算應不低於2000。②測定法取裝量差異項下的內容物適量，精密稱定，加pH7.0緩衝液(取磷酸二氫鉀3.63g與磷酸氫二鈉10.73g溶於1000mL水中)溶解並製成每1mL中約含0.2mg的溶液，精密量取10μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取頭孢唑肟對照品適量，同法測定，按外標法以峰面積計算供試品中C13H13N5O5S2的含量。
2、影響因素試驗按製劑實施例5的方法生產1批樣品(批號081216)。考察項目外觀性狀、酸鹼度、可見異物、澄清度與顏色、水分、含量及有關物質。放置條件照中國藥典2000年版二部附錄XIX c藥物穩定性試驗指導原則試驗，將注射用頭孢唑肟鈉分別在高溫、高溼和強光照射環境下試驗，照以上考察項目對樣品進行考察。
(1)光照試驗將樣品置YB-II型可見異物檢測儀下，照度為4500±500Lx，在第五、十天取樣測定各項指標。
(2)高溫試驗將樣品分別置於60℃、40℃恆溫條件下，在第五、十天取樣測定各項有關指標。
(3)高溼試驗將樣品置於RH92.5％恆溼條件下，在第五、十天取樣測定各項有關指標。影響因素試驗結果(見表1)。
表1、注射用頭孢唑肟鈉影響因素試驗結果
結論注射用頭孢唑肟鈉影響因素試驗結果表明在強光、60℃高溫條件下放置本品，其藥粉的外觀有顏色由白色逐漸的變黃現象，有關物質略有增加，其它各項指標均未見有變化，提示本品應避光照和高溫環境中保存。40℃高溫條件下藥粉的顏色沒有變化，其它各項指標均未見有變化，樣品保持穩定。高溼條件下經檢測各項指標均未見有變化，樣品保持穩定。
(3)加速試驗按製劑實施例5的方法生產三批樣品(規格2g，批號081202、081203、081204)在上市包裝條件下，置於相對溼度為75％±5％，溫度40℃±2℃的穩定性試驗箱中，分別於0、1、2、3、6月取樣，考察外觀性狀、含量、酸鹼度、可見異物、澄清度與顏色、水分及有關物質等。結果見表2。
表2、注射用頭孢唑肟鈉加速試驗結果
結論注射用頭孢唑肟鈉加速試驗結果表明於溫度40℃±2℃，相對溼度75％±5％的加速試驗條件下放置6個月，樣品外觀顏色較0月相比略有加深現象、酸鹼度、可見異物、澄清度與顏色、水分、有關物質和含量測定結果與0月結果相比較均無明顯變化，提示本品應避免高溫環境保存。
(4)長期試驗按製劑實施例5的方法生產三批樣品(規格2g，批號081102、081103、081104)在上市包裝條件下，於25±2℃、相對溼度60％±10％下放置留樣12個月，分別於0、3、6、9、12月取樣，考察外觀性狀、含量、酸鹼度、可見異物、澄清度與顏色、水分及有關物質。結果見表3。
表3、注射用頭孢唑肟鈉長期留樣考察結果
結論注射用頭孢唑肟鈉長期留樣試驗結果表明於溫度25℃±2℃，相對溼度60％±10％的加速試驗條件下放置12個月，樣品性狀、酸鹼度、可見異物、澄清度與顏色、水分、有關物質和含量測定結果與0月結果相比較均無明顯變化。
對本發明其它製劑實施例的產品也進行了相同的試驗，其結果相似。
比較例1 該比較例在於比較本發明的注射用頭孢唑肟鈉和市售的頭孢唑肟鈉的穩定性。
1、影響因素試驗比較 按製劑實施例5的方法生產1批樣品(批號081216)，同時取市售的注射用頭孢唑肟鈉。考察項目外觀性狀、酸鹼度、可見異物、澄清度與顏色、水分、含量及有關物質。放置條件照中國藥典2000年版二部附錄XIX c藥物穩定性試驗指導原則試驗，將注射用頭孢唑肟鈉分別在高溫、高溼和強光照射環境下試驗，照以上考察項目對樣品進行考察。
(1)光照試驗將樣品置YB-II型可見異物檢測儀下，照度為4500±500Lx，在第五、十天取樣測定各項指標。
(2)高溫試驗將樣品分別置於60℃、40℃恆溫條件下，在第五、十天取樣測定各項有關指標。
(3)高溼試驗將樣品置於RH92.5％恆溼條件下，在第五、十天取樣測定各項有關指標。影響因素試驗比較結果(見表4)。
表4、注射用頭孢唑肟鈉影響因素試驗比轉結果
結論注射用頭孢唑肟鈉影響因素試驗比較結果表明本發明的注射用頭孢唑肟鈉在強光、60℃高溫條件下放置本品，其藥粉的外觀有顏色由白色逐漸的變黃現象，有關物質略有增加，其它各項指標均未見有變化，提示本品應避光照和高溫環境中保存。40℃高溫條件下藥粉的顏色沒有變化，其它各項指標均未見有變化，樣品保持穩定。高溼條件下經檢測各項指標均未見有變化，樣品保持穩定。而市售的注射用頭孢唑肟鈉的酸鹼度、水分、有關物質和含量在上述條件下均有明顯的變化。
(2)加速試驗比較 取本發明製劑實施例5的方法生產的一批樣品和市售的注射用頭孢唑肟鈉，在上市包裝條件下，置於相對溼度75％±5％，溫度40℃±2℃的穩定性試驗箱中，分別於0、1、2、3、6月取樣，考察外觀性狀、含量、酸鹼度、可見異物、澄清度與顏色、水分及有關物質等。結果見表5。
表5、注射用頭孢唑肟鈉加速試驗比較結果
結論注射用頭孢唑肟鈉加速試驗比較結果表明於溫度40℃±2℃，相對溼度75％±5％的加速試驗條件下放置6個月，樣品外觀顏色較0月相比略有加深現象、酸鹼度、可見異物、澄清度與顏色、水分、有關物質和含量測定結果與0月結果相比較均無明顯變化。而市售的注射用頭孢唑肟鈉於溫度40℃±2℃，相對溼度75％±5％的加速試驗條件下放置6個月，不僅樣品外觀顏色較0月相比略有加深現象、酸鹼度、可見異物、澄清度與顏色、水分、有關物質和含量測定結果與0月結果相比較均有顯著的變化。可見，本發明的注射用頭孢唑肟鈉的穩定性優於市售的注射用頭孢唑肟鈉。
(3)長期試驗 取本發明製劑實施例5的方法生產的一批樣品和市售的注射用頭孢唑肟鈉，在上市包裝條件下，於25±2℃、相對溼度60％±10％下放置留樣12個月，分別於0、3、6、9、12月取樣，考察外觀性狀、含量、酸鹼度、可見異物、澄清度與顏色、水分及有關物質。結果見表6 表6、注射用頭孢唑肟鈉長期留樣考察比較結果
結論注射用頭孢唑肟鈉長期留樣試驗比較結果表明於溫度25℃±2℃，相對溼度60％±10％的加速試驗條件下放置12個月，樣品性狀、酸鹼度、可見異物、澄清度與顏色、水分、有關物質和含量測定結果與0月結果相比較均無明顯變化。而市售的注射用頭孢唑肟鈉於溫度25℃±2℃，相對溼度60％±10％的加速試驗條件下放置12個月，酸鹼度、水分、有關物質和含量均有顯著的變化。可見本發明中，將市售的頭孢唑肟鈉或採用本發明方法製得的頭孢唑肟鈉進行無菌精製和/或粉碎後再進行無菌分裝的方法所製得的注射用頭孢唑肟鈉的穩定性明顯優於市售的注射用頭孢唑肟鈉。
權利要求
1.一種頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其特徵在於，所述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑由100％頭孢唑肟鈉組成，其中所述的頭孢唑肟鈉是經預處理過的，所述的預處理為無菌精製和/或粉碎。
2.根據權利要求1所述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其特徵在於，所述的無菌精製為在無菌室內，將頭孢唑肟鈉溶於水中，20～30℃攪拌10分鐘，再加入活性炭，20～30℃攪拌1小時，抽濾，濾液再經0.22μm濾膜濾過，攪拌下向濾液中慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，0～5℃冷藏析晶8～15小時，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥。
3.根據權利要求1所述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其特徵在於，所述的粉碎為粉碎成粒徑為5-10μm的超微細粉。
4.根據權利要求1-3任意一項所述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其特徵在於，所述的頭孢唑肟鈉採用如下步驟製備
1)製備氨噻肟乙醯氯
先將二甲基甲醯胺、三氯氧磷和乙酸乙酯混合得到混合溶液，然後在冰水浴條件下往混合溶液中分批加入2-(2-亞氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酸(氨噻肟乙酸)，加畢反應，反應後在水浴條件下蒸乾溶劑，得到油狀物，將所得油狀物溶於丙酮中，得到氨噻肟乙醯氯溶液；
2)製備頭孢唑肟酸
向氫氧化鈉的水溶液中加入7-氨基-3-去甲頭孢烷酸，然後用氫氧化鈉調節pH值至鹼性，在冰鹽浴條件下滴加步驟1)所得到的氨噻肟乙醯氯溶液，滴畢，反應，反應後經後處理得到頭孢唑肟酸；
3)製備頭孢唑肟鈉粗品
將步驟2)所得到的頭孢唑肟酸溶於水中，在冰水浴條件下用氫氧化鈉調節pH值至7.0～7.5，然後加入活性炭，攪拌，抽濾，濾液攪拌下慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，冷藏析晶，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅減壓乾燥，得到頭孢唑肟鈉粗品；
4)製備頭孢唑肟鈉精品
在無菌室內，將步驟3)所得的頭孢唑肟鈉粗品溶於水中，再加入活性炭，攪拌，抽濾，濾液濾過，攪拌的條件下向濾液中慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，冷藏析晶，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅減壓乾燥，即得頭孢唑肟鈉精品。
5.根據權利要求4所述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其特徵在於，所述的步驟1)具體包括
先將二甲基甲醯胺、三氯氧磷和乙酸乙酯混合得到混合溶液，然後在冰水浴控制溫度0～5℃條件下往混合溶液中分批加入2-(2-亞氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酸(氨噻肟乙酸)，加畢在0～5℃反應0.5～1.5小時，反應後在50℃水浴條件下蒸乾溶劑，得到油狀物，將所得油狀物溶於丙酮中，得到氨噻肟乙醯氯溶液。
6.根據權利要求4所述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其特徵在於，所述的步驟2)具體包括
向氫氧化鈉的水溶液中加入7-氨基-3-去甲頭孢烷酸，再用氫氧化鈉調節pH值至12～13，在冰鹽浴降溫至-20～-10℃時滴加步驟1)所得到的氨噻肟乙醯氯溶液，滴畢，在-20～-10℃反應0.5小時，然後升溫至0℃再反應1小時，反應過程中控制pH值12～13，反應後經後處理得到頭孢唑肟酸。
7.根據權利要求6所述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其特徵在於，所述的後處理具體包括
將反應完後得到的溶液用乙醚萃取，分液，棄去有機層，水層用鹽酸調pH值至1.5，再用乙酸乙酯萃取，有機層用氯化鈉溶液洗滌，分液，所得有機層用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮，析出固體，抽濾，烘乾得到頭孢唑肟酸。
8.根據權利要求4所述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其特徵在於，所述的步驟3)具體包括
將步驟2)所得到的頭孢唑肟酸溶於水中，冰水浴控制溫度0～5℃，用氫氧化鈉調節pH值至7.0～7.5，然後加入活性炭，於20～30℃攪拌30分鐘，抽濾，濾液攪拌下慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，0～5℃冷藏析晶2小時，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥，得到頭孢唑肟鈉粗品。
9.根據權利要求4所述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑，其特徵在於，所述的步驟4)具體包括
在無菌室內，將步驟3)所得的頭孢唑肟鈉粗品溶於水中，20～30℃攪拌10分鐘，再加入活性炭，20～30℃攪拌1小時，抽濾，濾液再經0.22μm濾膜濾過，攪拌下向濾液中慢慢加入無水乙醇，加畢，析出沉澱，0～5℃冷藏析晶8-15小時，濾過，用無水乙醇淋洗，抽乾，濾餅30℃減壓乾燥，即得頭孢唑肟鈉精品。
10.一種頭孢唑肟鈉藥物粉針劑的製備方法，其特徵在於，所述的製備方法是將權利要求4-9任意一項所得的頭孢唑肟鈉經無菌精製和/或粉碎後再進行無菌分裝。
全文摘要
本發明涉及一種頭孢唑肟鈉藥物粉針劑及其製備方法、及原料藥頭孢唑肟鈉的合成方法。本發明所述的頭孢唑肟鈉藥物粉針劑由100％頭孢唑肟鈉組成，其中所述的頭孢唑肟鈉是經預處理過的，所述的預處理為無菌精製和/或粉碎。本發明所提供的頭孢唑肟鈉藥物具有純度高、雜質的含量幾乎沒有、質量更優良更穩定、澄明度更好等優點，原料藥頭孢唑肟鈉的合成方法原料成本較低，合成工藝難度較小，反應條件溫和，產量質量穩定可靠，產品的純度高、收率高。
文檔編號A61P31/00GK101606910SQ200910304558
公開日2009年12月23日 申請日期2009年7月20日 優先權日2009年7月20日
發明者李明華, 松 孫, 劉明霞 申請人:山東羅欣藥業股份有限公司