利莫那班在製備用於預防和治療2型糖尿病的藥物中的用途的製作方法

2023-12-05 17:55:56 1

專利名稱：：利莫那班在製備用於預防和治療2型糖尿病的藥物中的用途的製作方法利莫那班在製備用於預防和治療2型糖尿病的藥物中的用途本發明的目的為利莫那班在製備用於預防和治療2型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病和/或其併發症的藥物中的用途。2型糖尿病的特徵在於與胰島素敏感性或胰島素耐受性障礙相關的胰島素分泌障礙。胰島素耐受性可由高血糖和高水平的循環遊離脂肪酸和儲存的甘油三酯惡化。利莫那班為在歐洲專利656354中描述的N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基吡唑-3甲醯胺的國際通用名。從定量的和定性的觀點來看，用利莫那班的臨床研究表明其作用於攝入食物，並降低了肥胖患者的體重(G丄eFur,2003,35,FirstEuropeanWorkshoponCannabinoidResearch,Madrid,Spain,4-5April2003和HeshmatiH.M.等，ObesityResearch,2001,2(suppl.3),70。目前已經發現利莫那班具有抗糖尿病的性質，且其對與糖尿病有關的併發症起作用。因此，根據本發明，利莫那班可用於製備用於預防和治療2型糖尿病及其併發症的藥物。表述與糖尿病有關的併發症可理解為指-與糖尿病有關的心血管疾病；-神經病疾病，比如糖尿病性神經病、外周神經病、自發性心臟神經病(neuropathiescardiaquesautonomes);-腎臟病，比如糖尿病性腎病、糖尿病性腎小球病；-眼疾病，比如糖尿病性一見網膜病、黃斑水腫、青光眼；-血管病微血管病、大血管病、冠狀動脈病、外周動脈病。根據其一個方面，本發明的目的為利莫那班用於預防和治療與糖尿病有關的併發症的用途，所述併發症最特別地為外周神經病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、糖尿病性一見網膜病、血管病。根據本發明的藥物組合物包含有效量利莫那班和至少一種可藥用賦形劑。所述賦形劑是根據藥物劑型和預期的給藥方法從本領域技術人員已知的常用賦形劑中選擇的。在用於口服、舌下、皮下、肌肉、靜脈內、局部(topique,locale)、氣管內、鼻內、透皮或直腸給藥的本發明的藥物組合物中，活性成分可以用於給藥的與常規藥物賦形劑混合的單位形式給藥至動物和人類，以預防或治療2型糖尿病。用於給藥的適宜單位形式包括用於口服給藥的形式、用於舌下、口腔、氣管內、眼內、鼻內給藥的形式或用於吸入的形式、用於局部、透皮、皮下、肌肉內、或靜脈內給藥的形式、用於直腸給藥的形式和植入物，所述用於口服給藥的形式比如片劑、軟明膠膠嚢或硬明膠膠嚢、散劑、顆粒劑和口服溶液或混懸液。對於局部施用，可使用在乳膏劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑中的根據本發明的化合物。用於口服給藥的形成比如膠嚢或片劑為優選的。更特別地，膠嚢或片劑為優選的，其包含5至50mg的劑量，更特別地為10至30mg的劑量，特別為20mg的劑量的利莫那班。對於根據本發明的用途，利莫那班與可以與另一種選自下述治療種類之一的活性成分組合-降血脂藥或降膽固醇藥；-另一種抗糖尿病藥；-另一種抗肥胖劑。因此，本發明的目的也為藥物組合物，其包含大麻素CBi受體的拮抗劑和另一種活性成分的組合，所述拮抗劑衍生自吡唑，選自利莫那班和N-哌咬子基-5-(4-溴苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-乙基p比哇-3-曱醯胺，所述另一種活性成分選自下述治療種類之一-降血脂藥或降膽固醇藥；-另一種抗糖尿病藥。術語降血脂藥或降膽固醇藥應當理解為指選自下述的化合物氯貝特類，比如氯貝酸鋁、苄氯貝特、苯扎貝特、環丙貝特、克利貝特、氯貝丁酯、依託貝特、非諾貝特；他汀類(HMG-CoA還原酶抑制劑)，比如atorvastatine、氟伐他汀鈉、洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀，或化合物，比如阿昔莫司、煙酸鋁、阿扎膽醇、消膽胺、右旋曱狀腺素、美格魯託、煙酸戊四醇酯、尼可氯酯、煙酸、|3-谷甾醇、疏地醇。術語其它的抗糖尿病藥應當理解為指石黃醯脲、雙胍(biguanidines)、a-葡萄糖苷酶抑制劑、迻哇烷二酮類、二甲雙胍類、比如阿卡波糖、醋磺已脲、氨磺丁醯、氯磺丙脲、格列本脲、格列波脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列哌酮、格列丁唑、格列嘧啶、磺環脲、曱福明、米格列醇、那格列奈、吡格列酮、瑞格列奈、羅西格列酮(rosiglitazone)、妥^立磺脲、曱苯石黃丁脲、伏才各列波闢唐。根據另一個特定的實施方案，本發明的目的為用於治療2型糖尿病的藥物組合物，其包含利莫那班和曱福明，或利莫那班和磺醯脲的組合，所述磺醯脲比如醋磺己脲、磺胺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列波脲、格列齊特、格列美脲、格列吡溱、妥拉磺脲、曱苯磺丁脲。根據本發明的另一個方面，利莫那班和其它組合的活性成分可以同時、分別或隨時間分開(6tal6edansletemps)給藥。術語"分別使用"應當理解為指同時給藥根據本發明的組合物的兩種化合物，每種都包含在不同的藥物劑型中。術語"隨時間分開使用"應當理解為指順次給藥根據本發明的組合物的第一個化合物，其包含在一個藥物劑型中，接著給藥根據本發明的組合物的第二個化合物，其包含在一個不同的藥物劑型中。在該"隨時間分開使用"的情況下，給藥根據本發明的組合物的第一個化合物和給藥根據本發明的相同組合物的第二個化合物之間的時間間隔通常不會超過24小時，如果存在於藥物製劑中的任一個化合物允許例如每周給藥，則所述時間間隔可以更長。包括或者單獨的根據本發明的組合物的一種組成化合物或者兩種化合物組合的藥物劑型可例如適於口服、鼻腔、非腸道或透皮給藥，所述劑型可以在如上所述各種類型用途中使用。而且，在"分別使用"和"隨時間分開使用，，的情況下，可設計兩種不同的藥物劑型以用於相同的給藥路線或不同的給藥途徑(口服和透皮或口服和鼻腔或非腸道和透皮等)。因此，本發明也涉及一種試劑盒，其包含利莫那班和另一種活性成分或當適宜時兩種組合的活性成分，其中利莫那班和所述活性成分或當適宜時兩種組合的活性成分在不同的隔室中，且有類似的或不同的包裝，並且經設計以同時、分別或隨時間分開給藥。實施例1:利莫那班對超重或肥胖類型的糖尿病患者的作用Rio-Diabetes臨床研究比較了20mg的劑量的利莫那班對安慰劑產品在減輕重量；改善糖基化的血紅蛋白(HbAlc)、糖血、胰島素血(insulin6mie)和脂質參數中的效果，該研究在通過單一療法(曱福明或橫醯脲)治療的患有2型糖尿病的1045例肥胖受試者中進行了12個月。對所有的患者規定了低熱值的飲食(不足600Kcal/天)，並且在治療開始期之前4周引入該飲食。用20mg的劑量的利莫那班處理12個月的受試者顯示出比在安慰劑組中觀察到的更多的重量減輕，為4.2±0.4kg(p<0.001)。在20mg利莫那班下，在HbAlc的水平減少方面，觀察到與安慰劑相比0.7土0.P/。的差異(pO.001)。該減少為在第9個月最大，然後保持至第12個月，而在6個月後重量損失似乎就穩定了。在20mg利莫那班組中觀察到在空腹下糖血減少0.64±1.96mmol/L,與之相比，在安慰劑組中其增加0.33±2.32mmol/L(p<0.001)。對於在空肚下的胰島素血，在20mg利莫那班下觀察到其減少0.7±9.9ylU/mL，與之相比，在安慰劑中其增加0.4±14.8|uIU/mL(p=0.247)。通過MatthewD.R.等在Diabetologica,1985,2B,412-419中描述的HOMA(內環境穩定模型評定)試驗評價胰島素耐受性。通過HOMA試驗評價的胰島素耐受性中的改善在20mg利莫那班下更客觀(-0.5±5.7%)，而安慰劑組誘導該胰島素耐受性衰退。至於脂質特徵，用20mg利莫那班觀察到HDL-c水平的增加比安慰劑的大8.4±1.2%(pO.OOl)。與安慰劑組相比，在治療組中甘油三酯的減少超過16.4±3.3%(pO週)。在該研究中，在對其中引入呈可共變的重量的對數回歸類型分析後，觀察到重量減輕約55%對HbAlc和HDL-c的改善和重量減輕約35%對甘油三酯的改善沒有影響。而且，在用20mg的劑量的利莫那班治療的患者中，觀察到收縮壓減少0.8+12.8mmHg(p=0.020),舒張壓減少1.9±8.2mmHg(p=0細)。因此，在用利莫那班治療的受試者中，代謝性參數比如HbAlc、HDL-c和甘油三酯的改善不僅與重量減輕有關，而且與所述產品的直"t妻效應有關。觀察到在研究期間無論是否接受抗糖尿病藥治療，利莫那班誘導了顯著的重量減輕與安慰劑組相比，利莫那班-曱福明組合中重量減輕的差異為4.3±0.4kg(p<0.001);在利莫那班-磺醯脲組合中，其為3.1±0.5kg(p<0.001)。也觀察到無論是利莫那班與甲福明組合還是利莫那班與磺醯脲組合，與安慰劑相比，觀察到類似的對HbAlc的結果，其具有的差異為0.7±0.1%(p<0.001).實施例2:利莫那班對肥胖大鼠中胰的保護作用在建立肥胖的Zucker大鼠中研究用利莫那班長期(12個月)治療的效果。fa/fa系肥胖Zucker大鼠的特徵在於患有飲食過多、肥胖、血脂異常症和2型糖尿病。在12個月後，用載體處理的fa/fa肥胖Zucker大鼠表現出明顯的胰肥大(+38%,p<0.05)。通過以劑量依賴性方式給藥利莫那班可以劑量依賴性方式逆轉該肥大分別在3mg/kg/天和在10mg/kg/天下為+17。/。和+l。/。。實施例3:利莫那班對大鼠中糖尿病神經病變模型的作用才艮據B.Rudas,Arzneimittelforschung1972;22:830-61,通過靜月永注射在檸檬酸緩衝劑中的streptozotocine溶液(55mg/kg)誘導糖尿病，所述緩衝劑包含0.1M檸檬酸鹽，pH4.5。五天後，從眶後竇取血，接著離心；測定每種動物血漿中的葡萄糖濃度。在誘導糖尿病和血糖過多後8周，評價機械靈敏度和靈敏的神經傳導速度(SNCV),在研究結束時再次測定。用以3或10mg/kg口月良給藥利莫那班進行該試^險。從注射streptozotodne後第7天開始每日處理動物，共處理7周的時間。用VonFrey細絲(麻醉計)通過測定爪對才幾械性傷害性刺激4敦回的閾值來確定對機械刺激的敏感性。使用硬的聚丙烯尖端向爪的足底表面施加一個力。記錄誘導^:回應答的該力。對於每種動物，以大約5分鐘間隔重複該試驗3次，計算平均值。根據P.DeKoning等在Peptides:1987;8(3):415—22中描述的方法測定SNCV。通過注射30mg/kg的戊巴比妥麻醉大鼠，藉助於單極電極連續刺激坐骨神經的神經和腓骨神經，所述刺激為分別在坐骨神經和腓骨神經切跡(notch)(踝)。用表面電極記錄足底弓的應答。通過從近端的潛伏期減去末端的潛伏期，並用該結果除去刺激電極和接收電極之間的距離來計算這些應答潛伏期的SNCV。糖尿病的大鼠表現出機械性痛覺過敏，其本身顯示出爪對機械性傷害性刺激應答的撤回閾值減少了約40%。該不足可通過在處理後7周用3或10mg/kgpo劑量的利莫那班處理來完全地逆轉(100%)。在相同的時期內，與對照大鼠相比，在糖尿病性大鼠中SNCV減少了22%;用10mg/kg的利莫那班處理部分地減少了(-12%)所述SNCV不足，其相當於所述不足逆轉了54.5%。這些結果顯示出在誘導糖尿病後8周的大鼠中，口服給藥利莫那班完全地逆轉了與糖尿病相關的疼痛症狀，且顯著地減少了坐骨神經中SNCV不足。因此，利莫那班在這些糖尿病神經病變處理模型中顯示出了功效。實施例4:藥物組合物為了給藥至患者，將利莫那班製備成藥物組合物，其通過溼法制粒來製備。tableseeoriginaldocumentpage8*聚乙晞吡咯烷酮為在歐洲藥典定義的，如下聚(1-(2-氧代-l-吡咯烷基)乙烯)，其由直鏈的1-乙烯基吡咯烷基-2-酮聚合物構成。所述片劑優選地使用適宜的賦形劑包衣。權利要求1.利莫那班在製備用於治療和預防2型糖尿病和/或其併發症的藥物中的用途。2.根據權利要求1的用途，其用於預防和治療2型糖尿病。3.根據權利要求1的用途，其用於預防和治療2型糖尿病的併發症。4.根據權利要求l的用途，其用於預防和治療糖尿病性神經病。5.根據權利要求l的用途，其用於預防和治療糖尿病性視網膜病。6.根據權利要求l的用途，其用於預防和治療血管病。7.根據權利要求1至6中任一項的用途，其中利莫那班與另一種選自下述治療種類之一的活性成分組合-降血脂藥或降膽固醇藥；-抗津唐尿病藥。8.根據權利要求1至7中任一項的用途，其中所用利莫那班的劑量為5mg至50mg。9.根據權利要求7的用途，其中利莫那班與曱福明組合。10.根據權利要求7的用途，其中利莫那班與磺醯脲組合。11.藥物組合物，包含利莫那班和另一種選自甲福明和磺醯脲的活性成分的組合。全文摘要本發明涉及利莫那班單獨或與另一種有效成分的組合在製備用於預防和治療2-型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病和/或其併發症的藥物中的用途。文檔編號A61P3/10GK101119727SQ200680005253公開日2008年2月6日申請日期2006年2月20日優先權日2005年2月21日發明者C·哈諾廷,P·羅森茲韋格申請人:賽諾菲-安萬特