一種低成本高效率生產高純度茄尼醇的方法
2023-12-05 18:51:51 1
專利名稱：一種低成本高效率生產高純度茄尼醇的方法
技術領域：
本發明方法涉及天然產物化學領域，具體涉及一種低成本高效率生產高純度茄尼醇的方法。
背景技術：
茄尼醇是萜烯醇化合物，英文名為Solanesol，化學名為3、7、11、15、19、23、27、31、35——九甲基——2、6、10、14、18、22、26、30、34——三十六烷九烯—1—醇，分子式為C45H710。
茄尼醇是合成輔酶Q10和維生素K2的必需原料。研究表明它在臨床上顯示了較強的抗癌生物活性，能抗菌消炎，對於治療充血性心臟病所導致浮腫、肺充血、心絞痛、治療急慢性肝炎、亞急性肝壞死及治療壞血病、十二指腸潰瘍、壞死性牙周炎、凝血、止血等有較好作用。近期還發現它對愛滋病有顯著的輔助療效。
茄尼醇的精製純化方法已有文獻和專利報導，文獻J.Am.Chem.Soc.，1956，78，4780報導了最早由R.L.Rowland等人於1956年從菸葉中分離得到。
公開號為CN1534008A的專利介紹了一種從菸葉中提取純化茄尼醇的方法。此方法用正己烷於-27～-35℃冷凍結晶後，再用乙腈重結晶，乙腈用兩大，毒性強，價格貴，不滿足工業化生產使用。
公開號為CN1345711A的專利介紹了一種提純茄尼醇的方法，分別使用吸附色譜和凝膠滲透色譜法進行提純，以純度不低於70％的茄尼醇粗品為原料，正己烷溶解後，以正己烷、1，2-二氯乙烷和丙酮的混合溶液洗脫，以丙酮返洗，經兩次色譜分離，得到純度為95％的茄尼醇。該方法工藝較為繁瑣，使用三相混合流動相，回收時難以回收，回收使用問題比較大。另外，1，2-二氯乙烷和丙酮均有毒，由致癌作用，且凝膠填料價格昂貴。不符合工業化生產的要求。
公開號為CN1626489A的專利介紹了一種清潔製備高純度茄尼醇的方法。該方法以70％的茄尼醇為原料，製備純度為95.5％的茄尼醇純品。使用製備型高效液相色譜系統，以矽膠為填充，烴溶劑洗脫，洗脫液濃縮後採用真空乾燥，得到98.5％的茄尼醇純品。該工藝中使用過的矽膠在250～350℃加熱活化24～72小時，能耗大，而且每根柱子過程結束後均需將矽膠卸載出來活化，費工又費時，溶劑揮發造成汙染。該方法生產效率低下，能耗大，溶劑用量大，生產成本高，不利於工業化生產。
公開號為CN1724493A的專利介紹了一種連續中壓柱層析製備高純度茄尼醇的方法。該方法使用中性氧化鋁填充柱，以烴溶劑和丙酮的混合液洗脫，收集得到含量90％左右的茄尼醇，再經甲醇結晶得到含量95％以上的高純度茄尼醇。該方法不足之處在於丙酮與烴溶劑的沸點相差大，每次回收的溶劑均需要用TLC分析，很難達到轎準確的控制，會造成極性相差大，分離過程不穩定。另外，方法中使用待結晶物料50～80倍的甲醇來結晶，甲醇毒性大，大量使用不僅使生產成本增加，還存在汙染問題。
綜上所述，上述方法均存在諸多問題，生產效率低下，勞動強度大，生產成本高等，限制了在工業化生產中的應用。
發明內容
本發明的目的在於解決上述方法的缺陷，提供一種低成本高效率生產高純度茄尼醇的方法。
本發明提供一種低成本高效率生產高純度茄尼醇的方法，方法包括下列步驟(1)柱子的選擇首先用TLC薄層層析來分析各雜質的Rf數值情況以及各雜質點相對大小，再根據HPLC分析的待分離茄尼醇精品或過渡流分樣品中茄尼醇的準確含量，來選擇分離所需串聯柱子的根數及每根柱子不同的高徑比。
(2)裝填矽膠矽膠加入到6#溶劑油中，邊加邊攪拌，用齒輪泵從柱子上部加入，6#溶劑油通過柱子底部篩網過濾後回到原容器中分散矽膠，矽膠被填充到柱子內，直到矽膠裝滿柱子為止。
(3)上樣將待分離茄尼醇原料加熱至45～50℃，使呈熔融狀，保持溫度，用恆壓泵將其加入到第一根柱子內進行吸附。
(4)洗脫用小極性的乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓梯度洗脫，洗脫過程控制壓力恆定，根據雜質分離的難易程度控制流量大小。洗脫液分別從第一根柱子經串聯後依次從頂部進入第二、第三及後面的柱子內，從每根柱子底部取樣口取樣，TLC分析洗脫情況，控制各組分分別被吸附於相應的柱子內，儘可能不混入下一根柱子汙染其他組分，根據實際洗脫情況，當第一根柱子分離的組分分離完畢後，即可斷開連接，從第二根柱子頂部進洗脫液洗脫，依此類推，直到各組分被分配吸附到相對應的柱子內。
分別用大極性的乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓梯度洗脫每一根柱子，將柱子內吸附的有機物全部洗脫出來，洗脫液分別回收溶劑，得到各組分，HPLC分析各組分茄尼醇的含量，收集98％含量的高純度茄尼醇，含量低的過渡組分回收再進行層析。
(5)柱子再生步驟(4)用大極性乙酸乙酯-6#溶劑油混合液洗脫完柱子後，柱子內矽膠基本無有機物吸附，通入熱的氮氣，壓出柱子內吸附的混合液溶劑，柱子即可重複使用。
本發明方法中步驟(1)所述的串聯柱子的根數為2～4根，其中分離精品時柱子為3～4根，分離過渡組分時為2～3根。
本發明方法中步驟(1)所述柱子的直徑為5～700mm，柱子的高度為200～2000mm，柱子的高徑比為1～5。
本發明方法中步驟(2)所述使用的矽膠為球形矽膠、塊狀矽膠、無定形矽膠。
本發明方法中步驟(2)所述使用的矽膠目數可以根據分離不同的樣品來選擇，可以為100～800目。
本發明方法中步驟(2)所述裝填矽膠時的柱壓為0.1～4MPa。
本發明方法中步驟(3)所述所使用的矽膠量與待分離的茄尼醇的量的比為3～8。
本發明方法中步驟(3)所述用恆壓泵上樣時的壓為0.1～4MPa。
本發明方法中步驟(4)所述用小極性乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓梯度洗脫時，乙酸乙酯在混合溶劑中所佔的比例為0.01～30％。
本發明方法中步驟(4)所述用小極性乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓梯度洗脫時，柱壓為0.1～4MPa。
本發明方法中步驟(4)所述用大極性乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓梯度洗脫時，乙酸乙酯在混合溶劑中所佔的比例為40～99％。
本發明方法中步驟(4)所述用大極性乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓梯度洗脫時，柱壓為0.1～4MPa。
本發明方法中步驟(5)所述熱的氮氣溫度為50～75℃。
通過本方法層析分離後，得到含量為98％的高純度茄尼醇，一次層析收率約85％，綜合收率達到95％以上。
本發明的優點在於方法簡單，溶劑用量少，柱子可以在洗脫過程中即可得到再生，可以多次重複使用，生產效率高，生產成本低，可用於規模化的工業生產。
具體實施例方式
實施例1
取含量為72.5％的茄尼醇精品3kg，取樣，TLC分析，樣品主要含有三個雜質點，其中兩個雜質Rf值分別為0.98、0.92，可以合併為一個組分，茄尼醇Rf值為0.55，另一雜質Rf值為0.25。據此，可以選擇3根柱子串聯使用即可達到分離，根據薄層上三雜質點的相對大小，可以初步估算吸附所用矽膠為10kg，三根柱子分別裝填1.2kg、6.3kg、2.5kg，柱子分別選用高徑比為1.3、2、3的柱子，第一根柱子用φ150×200mm，第二根柱子用φ250×500mm、第三根柱子用φ150×450mm的不鏽鋼耐壓柱。將10kg200～250目於240℃下活化3小時的無定形矽膠加入到60L6#溶劑油中，邊加邊攪拌，全部分散後，用泵分別壓入到三根柱子中，壓力控制1.5MPa，裝好後將三根柱子串聯。保持壓力，將3kg熔融的45℃的茄尼醇精品從第一根柱子進樣，全部樣品進入柱子後，用1％的乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓洗脫，保持1.5MPa的柱壓，控制流量為450ml/min，中間取樣，用TLC和HPLC控制洗脫組分分配情況，當第一根柱子內無茄尼醇並且Rf值為0.25的雜質全部吸附在第一根柱上時，斷開第一根柱子，檢測第二和第三根柱子的分配情況，此時基本也分配吸附完，全部斷開的柱子，分別用85％的乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓洗脫，分別收集並回收各柱子的洗脫液。得到0.72kg、0.41kg含少量的茄尼醇的雜質及1.87kg茄尼醇，檢測含量為98.03％，收率84.3％。三根柱子分別用60％的氮氣吹壓，直到柱子內無溶劑流出，柱子冷卻後可重複使用。用第一根和第三根柱子串聯，用50L6#溶劑油打循環，將柱子內氣泡全部趕盡，將0.72kg的過渡組分再次熔融後進樣，用回收的1％乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓洗脫，分配好以後用，斷開串聯，用回收的85％的乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓洗脫，分別收集並回收各柱子的洗脫液。得到0.3kg的茄尼醇和0.42kg雜質，茄尼醇含量為98.2％，總收率97.8％。
實施例2取含量為75.8％的茄尼醇精品3kg，使用實施例1中使用後處理好的柱子，加6#溶劑油循環排除氣泡，按照實施例1的方法操作，進樣後分別使用1％和85％乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓洗脫。最後得到2.23kg高純度茄尼醇，含量98.21％，總收率為96.3％。
實施例3取含量為65.8％的茄尼醇精品3kg，按照實例1的方法，TLC分析雜質情況，分別用第一根柱子φ200×200mm，第二根柱子用φ300×300mm、第三根柱子用φ200×400mm的不鏽鋼耐壓柱。將12kg300～500目於200℃下活化5小時的球形矽膠加入到60L6#溶劑油中，邊加邊攪拌，全部分散後，用泵分別壓入到三根柱子中，壓力控制1.2MPa，裝好後將三根柱子串聯。保持壓力，將3kg熔融的50℃的茄尼醇精品從第一根柱子進樣，全部樣品進入柱子後，用3％的乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓洗脫，保持1.2MPa的柱壓，控制流量為250ml/min，中間取樣，用TLC和HPLC控制洗脫組分分配情況，當第一根柱子內無茄尼醇並且Rf值為0.25的雜質全部吸附在第一根柱上時，斷開第一根柱子，檢測第二和第三根柱子的分配情況，此時基本也分配吸附完，全部斷開的柱子，分別用98％的乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓洗脫，分別收集並回收各柱子的洗脫液。得到0.85kg、0.52kg含少量的茄尼醇的雜質及1.63kg茄尼醇，檢測含量為98.15％。三根柱子分別用60％的氮氣吹壓，直到柱子內無溶劑流出，柱子冷卻後可重複使用。用第一根和第三根柱子串聯，用70L6#溶劑油打循環，將柱子內氣泡全部趕盡，將0.85kg的過渡組分再次熔融後進樣，用回收的3％乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓洗脫，分配好以後用，斷開串聯，用回收的98％的乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓洗脫，分別收集並回收各柱子的洗脫液。得到0.28kg的茄尼醇和0.57kg雜質，茄尼醇含量為98.03％，總收率96.8％。
本發明不限於上述任一個或類似實例。
權利要求
1.一種低成本高效率生產高純度茄尼醇的方法，其特徵在於該方法包括下列步驟(1)柱子的選擇首先用TLC薄層層析來分析各雜質的Rf數值情況以及各雜質點相對大小，再根據HPLC分析的待分離茄尼醇精品或過渡流分樣品中茄尼醇的準確含量，來選擇分離所需串聯柱子的根數及每根柱子不同的高徑比。(2)裝填矽膠矽膠加入到6#溶劑油中，邊加邊攪拌，用齒輪泵從柱子上部加入，6#溶劑油通過柱子底部篩網過濾後回到原容器中分散矽膠，矽膠被填充到柱子內，直到矽膠裝滿柱子為止。(3)上樣將待分離茄尼醇原料加熱至45～50℃，使呈熔融狀，保持溫度，用恆壓泵將其加入到第一根柱子內進行吸附。(4)洗脫用小極性的乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓梯度洗脫，洗脫過程控制壓力恆定，根據雜質分離的難易程度控制流量大小。洗脫液分別從第一根柱子經串聯後依次從頂部進入第二、第三及後面的柱子內，從每根柱子底部取樣口取樣，TLC分析洗脫情況，控制各組分分別被吸附於相應的柱子內，儘可能不混入下一根柱子汙染其他組分，根據實際洗脫情況，當第一根柱子分離的組分分離完畢後，即可斷開連接，從第二根柱子頂部進洗脫液洗脫，依此類推，直到各組分被分配吸附到相對應的柱子內。分別用大極性的乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓梯度洗脫每一根柱子，將柱子內吸附的有機物全部洗脫出來，洗脫液分別回收溶劑，得到各組分，HPLC分析各組分茄尼醇的含量，收集98％含量的高純度茄尼醇，含量低的過渡組分回收再進行層析。(5)柱子再生步驟(4)用大極性乙酸乙酯-6#溶劑油混合液洗脫完柱子後，柱子內矽膠基本無有機物吸附，通入熱的氮氣，壓出柱子內吸附的混合液溶劑，柱子即可重複使用。
2.根據權利要求1所述的一種低成本高效率生產高純度茄尼醇的方法，其特徵在於其中步驟(1)所述的串聯柱子的根數為2～4根，其中分離精品時柱子為3～4根，分離過渡組分時為2～3根。
3.根據權利要求1所述的一種低成本高效率生產高純度茄尼醇的方法，其特徵在於其中步驟(1)所述柱子的直徑為5～700mm，柱子的高度為200～2000mm，柱子的高徑比為1～5。
4.根據權利要求1所述的一種低成本高效率生產高純度茄尼醇的方法，其特徵在於其中步驟(2)所述使用的矽膠為球形矽膠、塊狀矽膠、無定形矽膠。
5.根據權利要求1所述的一種低成本高效率生產高純度茄尼醇的方法，其特徵在於其中步驟(2)所述使用的矽膠目數可以根據分離不同的樣品來選擇，可以為100～800目。
6.根據權利要求1所述的一種低成本高效率生產高純度茄尼醇的方法，其特徵在於其中步驟(2)所述裝填矽膠時的柱壓為0.1～4MPa。
7.根據權利要求1所述的一種低成本高效率生產高純度茄尼醇的方法，其特徵在於其中步驟(3)所述所使用的矽膠量與待分離的茄尼醇的量的比為3～8。
8.根據權利要求1所述的一種低成本高效率生產高純度茄尼醇的方法，其特徵在於其中步驟(3)所述用恆壓泵上樣時的壓為0.1～4MPa。
9.根據權利要求1所述的一種低成本高效率生產高純度茄尼醇的方法，其特徵在於其中步驟(4)所述用小極性乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓梯度洗脫時，乙酸乙酯在混合溶劑中所佔的比例為0.01～30％。
10.根據權利要求1所述的一種低成本高效率生產高純度茄尼醇的方法，其特徵在於其中步驟(4)所述用小極性乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓梯度洗脫時，柱壓為0.1～4MPa。
11.根據權利要求1所述的一種低成本高效率生產高純度茄尼醇的方法，其特徵在於其中步驟(4)所述用大極性乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓梯度洗脫時，乙酸乙酯在混合溶劑中所佔的比例為40～99％。
12.根據權利要求1所述的一種低成本高效率生產高純度茄尼醇的方法，其特徵在於其中步驟(4)所述用大極性乙酸乙酯-6#溶劑油混合液加壓梯度洗脫時，柱壓為0.1～4MPa。
13.根據權利要求1所述的一種低成本高效率生產高純度茄尼醇的方法，其特徵在於其中步驟(5)所述熱的氮氣溫度為50～75℃。
全文摘要
一種低成本高效率生產高純度茄尼醇的方法，該方法使用茄尼醇精品(含量＞60％)為原料，根據其中雜質分布情況，使用不同類型的串聯耐壓不鏽鋼層析柱，矽膠為載體，以文檔編號C07C29/76GK1931812SQ20061004871
公開日2007年3月21日 申請日期2006年10月9日 優先權日2006年10月9日
發明者王國平, 朱洪斌, 申醒, 朱錫英, 符濤 申請人:昆明通發實業有限公司